<Desc/Clms Page number 1>
NOUVEAUX SALICYLATES LIPOPHILES D'AMMONIUMS QUATERNAIRES, LEUR UTILISATION EN COSMETIQUE
ET EN DERMOPHARMACIE
La présente invention est relative à de nouveaux salicylates lipophiles comportant au moins un groupement ammonium quaternaire, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant.
On a décrit dans l'état de la technique l'utilisation de différents sels d'hexadécyl triméthylammonium dont le salicylate comme agent germicide. Voir en particulier SHELTON et al., J. A. C. S.
(1946), 68, 753 ainsi que GAUTIER et al., Bull. Soc.
Chim. France (1955), 634 et Broh-Kahn, Intern. Rec.
Med. (1960), 173, 219.
La demanderesse vient de découvrir, ce qui fait l'objet de l'invention, de nouveaux salicylates lipophiles d'ammoniums quaternaires.
Elle a constaté en particulier que ces composés étaient particulièrement actifs en tant qu'agents bactéricides et kératolytiques, dans le traitement de dermatoses infectieuses ou non, pouvant être d'origine bactérienne, fongique ou/et liées à l'implantation de certaines levures à caractère pathogène. Notamment, ces nouveaux composés présentent
<Desc/Clms Page number 2>
l'intérêt de pouvoir être utilisés dans le traitement de l'acné, des comédons, du psoriasis et de prévenir des infections cutanées dont l'apparition est un phénomène secondaire à un stress cutané quelconque tel que les coupures, les brûlures, les érythèmes solaires ou les inflammations diverses. En outre, ils présentent de bonnes propriétés antipelliculaires et désodorisantes.
La demanderesse a découvert, également, que certains composés présentent de bonnes propriétés d'absorption de lumière de rayonnement UV.
De plus, ces composés peuvent être utilisés avantageusement en ophthalmologie et pour le traitement des infections buccales et les inflammations des muqueuses nasales et plus généralement pour le traitement des maladies virales. Ces composés présentent par ailleurs des propriétés spermicides.
Ces composés présentent, par ailleurs, de bonnes propriétés d'agents conservateurs. Certains, parmi ces composés, peuvent être utilisés pour leurs propriétés tensioactives et de stabilisant de mousse.
La demanderesse a découvert, notamment, que ces nouveaux composés présentaient un intérêt particulier dans le traitement de l'acné.
L'acné, comme cela est bien connu, est un désordre cutané, polymorphe, survenant à la puberté et régressant spontanément dans la grande majorité des cas, vers 20 à 25 ans. L'acné concerne, chez les individus touchés, toutes les zones riches en glandes sébacées (le front, la face, les ailes du nez, le torse, le dos) à l'exception du cuir chevelu.
L'étiopathogénie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosébacé par suite d'une diskératinisation de la zone de l'infundibilum du canal.
<Desc/Clms Page number 3>
Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la rhéologie du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu, tels que pH, tension de vapeur d'oxygène, etc...
Cete modification permet l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées, principalement le PROPIONIBACTERIUM ACNES, qui est une souche anaérobie ou aéro-tolérante.
L'hyperprolifération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéases ou hyaluronidases, d'origine bactérienne, qui provoquent une lyse du sac folliculaire et ainsi la libération des composés inflammatoires au sein du derme et déclenchent la réaction de type inflammatoire de l'organisme.
Si la nature des composés inflammatoires est à l'heure actuelle non déterminée, leur origine bactérienne semble faire peu de doute, expliquant le bon succès thérapeutique dans l'acné inflammatoire de composés antibactériens tant par voie orale que par voie topique.
On a préconisé, dans ce but, très souvent des agents antibactériens, comme les antibiotiques tels que l'érythromycine, la tétracycline, la clindamycine, dans le traitement de l'acné. Ces composés donnent des résultats excellents, mais leur utilisation trop poussée rend les souches de PROPIONIBACTERIUM ACNES résistantes à ces mêmes antibiotiques, de telle sorte que le traitement répété peut s'avérer peu efficace.
La demanderesse a découvert que les nouveaux salicylates lipophiles d'ammoniums quaternaires avaient une activité antibactérienne in vitro vis-à-vis du PROPIONIBACTERIUM ACNES, similaire à celle des antibiotiques utilisés antérieurement, sans pour autant induire des phénomènes de résistance bactérienne.
<Desc/Clms Page number 4>
Les nouveaux salicylates lipophiles d'ammoniums quaternaires sont particulièrement plus actifs sur les souches de PROPIONIBACTERIUM ACNES que le salicylate d'hexadécyltriméthylammonium, ainsi que d'autres dérivés d'ammoniums quaternaires à contre anion organique connus de l'état de la technique.
Les salicylates lipophiles d'ammoniums quaternaires conformes à l'invention présentent également l'avantage d'être peu agressifs pour la peau. Ces nouveaux composés sont par ailleurs plus aptes à pénétrer le stratum corneum dans le cas d'une application topique.
L'invention a donc pour objet, à titre de composés nouveaux, des salicylates lipophiles quaternaires définis ci-après.
Un autre objet de l'invention est constitué par des compositions de traitement thérapeutique contenant les composés définis ci-dessus.
L'invention a également pour objet une composition et un procédé de traitement cosmétique à base de ces composés.
D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent.
Les salicylates lipophiles d'ammoniums quaternaires qui constituent l'objet principal de l'invention, sont des composés répondant essentiellement à la formule :
EMI4.1
dans laquelle :
<Desc/Clms Page number 5>
(i) R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, désignent un radical alkyle ou alkylecycloalkyle saturé ou insaturé, en C1 à C22, pouvant éventuellement être interrompu par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupements éther, thioéther, sulfoxyde, ester, amide, sulfonamide, carbamate, uréido et/ou pouvant porter en bout de chaîne ou dans la chaîne, un ou plusieurs groupement (s) hydroxyle (s) ou halogène (s) ;
EMI5.1
(ii) R3 et/ou R désigne (nt) un groupement :
a-EOC2H3ROCH2CHOH-C dans lequel :
0 n'- 4 et p désigne ¯0 ou 1, Rg désigne H ou un radical alkyle, alkényle, alkylcycloalkyle ou alkylaryle en C- ; a Cig, les groupements alkyles pouvant être linéaires ou ramifiés et les cycles aliphatiques ou aromatiques pouvant éventuellement porter un ou plusieurs substituant (s) alkyle ou alcoxy en C1 à C4 ;
R7 désigne H, CH3 ou CH20H.
Quand R7 désigne CH20H, Rg est alors différent de H et p est égal à 1.
Dans les autres cas, p = O.
Le groupement (OC2H3R7) peut désigner l'un et/ou l'autre des enchaînements suivants :
EMI5.2
R1 et R2 ont les significations désignées au paragraphe (i) ; (iii) R4 désigne le groupement :
EMI5.3
dans lequel n désigne 0 ou 1, auquel cas, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, R6
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
e représente un hydrogène, un hydroxyle, un halogène, un reste alkyle ou hydroxyalkyle ou un reste acyle en C1 à C18 ; (iv) R1 et R2 forment un hétérocycle aromatique, (auquel cas, R3 n'existe pas) répondant à la formule :
EMI6.2
dans laquelle R4 a les significations-indiquées cidessus ;
(v) R1 et R2 forment un hétérocycle non aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou un atome d'azote ou un atome de soufré ; auquel cas
R4 représente un groupement défini ci-dessus et R3 représente un groupement défini dans (i) également ; (vi) R1, R2 et R3 forment ensemble avec un ou plusieurs atomes d'azote des dérivés polycycliques tels que le diazabicyclo-octane ou l'hexaméthylène tétramine, R4 représente dans ce cas un groupement défini ci-dessus sous (i) et (iii).
D'une manière générale, les groupements ammonium sont tels qu'au maximum deux des radicaux R1 à R4 sont constitués de 12 ou plus de 12 atomes de carbone consécutifs.
Dans les différents cas évoqués ci-dessus, Ri désigne un groupement :
EMI6.3
- i- (CH2) n-CH3 0 n variant de 0 à 10 inclus.
<Desc/Clms Page number 7>
Les composés conformes à l'invention sont préparés de préférence à partir d'un sel, tel que plus particulièrement, le carbonate des ammoniums quaternaires correspondants, solubilisé en milieu alcoolique, et de préférence dans le méthanol auquel on ajoute le dérivé d'acide salicylique lipophile choisi solubilisé également dans un alcool tel que l'éthanol ou le méthanol, ou encore dans un éther comme le tétrahydrofuranne. La réaction démarre toute seule et est suivie d'un dégagement de gaz carbonique.
Des composés préférés sont notamment choisis parmi les composés suivants : octanoyl-5 salicylate d'hexadécyltriméthylammonium, décanoyl- & salicylate d'hexadécyltriméthylammonium, dodécanoyl-5 salicylate d'hexadécyltriméthylammonium, octanoyl-5 salicylate d'hexadécylpyridinium, décanoyl-5 salicylate d'hexadécylpyridinium, dodécanoyl-5 salicylate d'hexadécylpyridinium, octanoyl-5 salicylate de benzyl diméthyl hexadécylammonium, décanoyl-5 salicylate de benzyldiméthyl hexadécylammonium, dodécanoyl-5 salicylate de benzyldiméthyl hexadécylammonium,
EMI7.1
décanoyl-5 salicylate de benzyltriméthylammonium, décanoyl-5 salicylate d'hexadécyldiméthyl hydroxyéthyl ammonium, dodécanoyl-5 salicylate de tétraméthylammonium,
décanoyl-5 salicylate de dodécyléthyldiméthylammonium, décanoyl-5 salicylate de triméthyl ss-hydroxyéthylammonium, dodécanoyl-5 salicylate de triméthyl ss-hydroxyéthylammonium, dodécanoyl-5 salicylate de N-hexadécyl N-méthylimidazolinium, décanoyl-5 salicylate de N-dodécyl N-méthylmorpholinium,
EMI7.2
dodecanoyl-5 salicylate de N-méthyl N-octylpipéridinium, dodecanoyl-5 salicylate d'azonia-1'aza-4'bicyclo '. 2'. 2 ! 1 octyl hexadécane, octanoyl-5 salicylate de benzéthonium, dodécanoyl-5 salicylate de benzéthonium, octanoyl-5 salicylate de N- (chloro-3 allyle) hexaminium,
<Desc/Clms Page number 8>
dodécanoyl-5 salicylate de N- (chloro-3 allyle) hexaminium.
Les compositions pharmaceutiques, objet de l'invention, sont essentiellement caractérisées par le fait qu'il s'agit de compositions topiques contenant dans un milieu pharmaceutiquement acceptable et approprié pour une application topique, au moins l'un des composés répondant à la formule (I) ci-dessus.
Ces compositions sont particulièrement appropriées pour le traitement de diverses dermatoses telles que l'acné.
Les compositions peuvent se présenter sous forme de solution ou dispersion aqueuse ou anhydre, ou bien sous forme d'émulsion ou suspension, contenant au moins un composé répondant à la formule (I) dans des concentrations comprises entre 0,001 et 15% en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence comprises entre 0,05 et 5%.
Ces compositions peuvent contenir des véhicules et adjuvants pharmaceutiquement acceptables, bien connus dans l'état de la technique. On peut par exemple préparer des solutions en utilisant un ou plusieurs solvant (s) organique (s) acceptable (s) du point de vue physiologique, choisi (s), en plus de l'eau, parmi les solvants tels que l'acétone, l'éthanol, l'alcool isopropylique, les éthers de glycol, tels que les produits vendus sous la dénomination de"Dowanol", les polyglycols et polyéthylèneglycols, les esters, de préférence les lactates d'éthyle ou d'isopropyle, d'alkyle en C1-C4, d'acides à courte chaîne, les triglycérides d'acides gras, tels que les produits commercialisés sous la dénomination de"Miglyol", le myristate d'isopropyle, les huiles animales, minérales, végétales et les polysiloxanes.
<Desc/Clms Page number 9>
Les compositions conformes à l'invention peuvent également renfermer des agents épaississants tels que la cellulose et/ou des dérivés de la cellulose à raison de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. Elles peuvent également contenir des gommes comme la gomme de xanthane, de guar, de caroube, la gomme arabique ou bien des polyéthylène glycols, des bentones et des montmorillonites, etc...
Ces compositions conformes à l'invention, peuvent également contenir, en association, des agents antiacnéiques tels que les dérivés rétinoïques, les agents antibactériens, les anti-inflammatoires, les stéroïdiens à action non hormonale,-notamment la pregnénolone, déjà connue pour le traitement et les soins de la peau, dont les propriétés sont décrites dans le brevet américain US-A-2 791 534.
On peut ajouter, si nécessaire, un adjuvant choisi parmi les agents anti-oxydants, les tensio-actifs, d'autres agents conservateurs, des agents filmogènes, des kératolytiques ou comédolytiques, des parfums et des colorants.
Par exemple, parmi les anti-oxydants, on peut citer la t-butylhydroxyquinone, le butyl hydroxyanisole, le butyl hydroxytoluène et l'0 (-tocophérol et ses dérivés.
Les formes galéniques principalement conditionnées pour la voie topique, se présentent sous forme de crèmes, de laits, de gels, de dispersions ou microémulsions, de lotions plus ou moins épaissies, de tampons imbibés, de pommades, de sticks ou bien sous forme de formulations aérosols en forme de spray ou de mousse, ou encore sous forme de pain de savon.
Un objet de l'invention réside dans l'utilisation des composés de formule I pour la préparation de telles compositions destinées au
<Desc/Clms Page number 10>
traitement des dermatoses.
Les compositions conformes à l'invention peuvent également être utilisées pour le traitement cosmétique de la peau, notamment comme agents
EMI10.1
c comédolytiques, kératolytiques, antisolaires, édolytiques, e verrulytiques ou comme agents traitants pour les cheveux ou le cuir chevelu.
Ces compositions peuvent adopter des formes similaires à celle indiquée ci-dessus et contenir des adjuvants habituellement utilisés en cosmétique dans des compositions destinées aux soins et au traitement cosmétique de la peau.
Le procédé de traitement cosmétique consiste à appliquer une telle composition sur la peau.
L'activité antibactérienne des composés conformes à l'invention a été étudiée par la méthode de dilution en vue de déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (C. M. I. ) suivant la méthode décrite et employée par G. A. DENYS et al., Antimicrobial Agent's and Chemotherapy (1983) 23,335-337, et J. J. LEYDEN et al., J. Am. Acad. Dermatol. (1983) (1) 41-5, en utilisant comme souche de PROPIONIBACTERIUM ACNES, la souche ATCC 6919.
Les concentrations minimales inhibitrices
EMI10.2
(C. M. I.) exprimées en ug/ml (DMSO) des salicylates lipophiles d'ammoniums quaternaires, conformes à l'invention, figurent dans le tableau I.
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
** ne répondant pas 3 Tableau Ia : Tests CMI la Témoins foÏe la formule 1 No Nom du composé sur R, R Kg R cmi 1 2 3 R4 5 --nef/ml) L Salicylate de N-hexadécyl N, N, N-triméthy1ammonium * 21 -CH3 -ca3 -CH3 n-C161133 H 2 Laurate d'hexadêcyltrintéthylammonium * 26 1 3 Stéarate d'hexadéxyl- 3 triniétliylanuonium 25 oyl 4 Octanoyl-5 salicylate -an' saliclate d'hexadécyl triméthylammonium 8-Cil ! !.,-CH..-CH"'. 1633''"7"l5 trlfflh y d'he adéyl 5 Décanoyl-5 salicylate 5Décanovl¯5 saljcylate d'hexadëcyl triméthynmlonium 2, 3-CH .-CH-CH3 n'C1633"C9 l9 6 Dodécanoyl-5 salicylate rnr3', 2-3 d'hexadécyl timéthylannonium 3, 2-CH-CH-CH n-C 6H-CO-nCH 3 3 7 Octanoyl-5 salicylate 2 4 n-C H-CO-NC H d'hexadécylpyridinium 2, 4 ''N-'16 33-CO-nCyH.5 +2, 4 8 Décanoyl-5 salycilate"-x 1. 2 d'hexadécylpyridinium 1', 2 < 'S-'n-C,,-H.,.,-CO-nC,, H, n 16 33 9 Dodécanoyl-5 salicylate,--.
d'hexadécylpyridinium 1, il"23 - - - 10 octanoyl-5 salicylate de benzyldiméthyl hexadécyl amronium 0, 54 -CH3 -CH3 n-Cl6H33 -C'O--s1 C7H 15 3 3 16 33 H 2ammonium/ > 7 15 11 Décanoyl-5 salicylate de benzyldiméthyl hexadécy 1 -carO ammonium 1, 5-CH3-CH3 n 16H33 2 ''"919 2 -
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
Tableau Ib : Tests CMI sur AIICC No Nom du composé sur c p p R p < g/ml) "34" 12 Dodécanoyl-5 salicylate de benzyldiméthyl hexadécylamonium 1-CH-CH3 n-C H-CHO)'-nll"23 1 13 Décanoyl-5 salicylate de benzyl triméthylammoniun 3, 2''-CH,.-CH--CH-CH. y-0)-CO-r'CqH Q 14 Dëcanoyl-5 salicylate d'hexadécyl diméthyl n- CI6H33 hydroxyéthylammoniun 3, 6-CH--CH..-CH2CH2""16 33-co-nCg ! ! g 3. 3 2 2 9 19.
15 Dodécanoyl-5 salicylate de tétraméthylamnoniun 2, col 23 16 Décanoyl-5 salicylate de dodécyl éthyl dimé- 6, 2 -CH -CH -C2HS n-C12H2S Co-nC9H 19 thylammonium 17 Décanoyl-5 salicylate de trimêthylJB-hydroxy 11-CH-CH..-CH-C H 0H' '"9 ig 3 3 3 2 4 9 19 âthylammonium Dodecanoyl-5 salicylate de trirnéthyl p-hydroxv 4, 8-CH-CH-CM-C H 011-o-nc 11"23 éthylarnmonium 3 3 -3
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
Tableau le : Tests CMI Témoins -..
Ne Nom du composé sur RI 6919 R3 R4 RS cmi 1 2 3 4 5 Salicylate de Salicylate de 19 N- (2-hydroxyéthyl) N, N, NtrJLmêthylamnonium > loo-CH-CH--CH-CHCHOI ! n L) o < -të'cànôyJL-5"''""' 20 salicylate de. -N---\ n7l (5H33 N-hexadëcylN-mëthyl"'-N-CH. n-CH-co-nc H imidazolinium 1 D' de 21 salicylate de N-dodécyl N-méthyl 9 morpholiniun -CU3 n-C12II25 -co-nC91l19 dodecane j 22 salicylate de N-méthyl N-octyl / ) pipéridinium 3 8 17 il 23 Dodécanoyl-5 "-"salicyiate d'azonia-1',----. aza-4'bicyclo (2', 2', 20' /---... octyl liexadécc-ine oètyl hexaùécanc \/ Octanoyl-5 salicylate CaH17"i (OCH2CHif -cn2 24 de benzéthonium 1, 2-CH-CH C H- < p- (OCH CHJ--CH-Q-CO-nC H 3 3 Dodécanoyl-5 1 f Dodécanoyl-5 r. aH17f (OCH2CH2) f -CH2-@
25 salicylate de 2 -CH -CH CO-nC11H23 benzéthonium 3 3
<Desc/Clms Page number 14>
Il ressort de ce tableau que les salicylates lipophiles conformes à l'invention sont nettement plus actifs sur la souche PROPIONIBACTERIUM ACNES que les salicylates antérieurement préconisés dans l'état de la technique.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer, d'une part les procédés de préparation des composés conformes à l'invention, et d'autre part des compositions pharmaceutiques et cosmétiques mettant en oeuvre ces composés.
EXEMPLE DE PREPARATION 1
Préparation d'octanoyl-5 salicylate de Nhexadécyl N, N, N-triméthylammonium : composé n 4 (tableau I).
A une solution de 2,62 g (4,16 mmoles) de carbonate d'hexadécyltriméthylammonium dissous dans 15 ml de méthanol, sont ajoutés 2 g (7,57 mmoles) d'acide octanoyl-5 salicylique dissous préalablement dans 15 ml de méthanol ; le mélange est agité l heure à température ambiante puis'le solvant est évaporé et le résidu solide blanc obtenu est recristallisé dans un mélange acétone/ éther diéthylique pour conduire à 3,8 g (91,5% de rendement) d'octanoyl-5 salicylate d'hexadécyltriméthyl ammonium.
EMI14.1
F = 130 C (acétone/éther diéthylique) Analyse élémentaire : C34H61N04 ; M = 547, 9
EMI14.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 74,54 <SEP> 11,22 <SEP> 2,56
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 74,48 <SEP> 11,31 <SEP> 2, <SEP> 6, <SEP> 2
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
Les spectres de RMN IH et l3C confirment la structure attendue avec les valeurs caractéristiques du cation ammonium et de l'anion octanoyl-5 salicylate.
EXEMPLE DE PREPRATION 2
Préparation du décanoyl-5 salicylate de Nhexadécyl N, N, N-triméthylammonium : composé nO 5.
A une solution de 2,2 g (3,5 mmoles) de carbonate d'hexadécyltriméthylammonium dissous dans 15 ml de méthanol, sont ajoutés 2 g (6,85 mmoles) d'acide décanoyl-5 salicylique dissous préalablement dans 15 ml d'éthanol ; le mélange est agité 1 heure à température ambiante, puis les solvants sont évaporés et le résidu solide blanc obtenu est recristallisé dans un mélange acétone/éther diéthylique pour conduire à 3,8 g (96% de rendement) de décanoyl-5 salicylate d'hexadécyltriméthyl ammonium.
F = 130 C (acétone/éther diéthylique)
Analyse élémentaire : C36H65N04 : M = 575, 9
EMI15.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 75,08 <SEP> 11,37 <SEP> 2,43
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 75,05 <SEP> 11,42 <SEP> 2,44
<tb>
Les spectres de RMN lE et 13C confirment la structure attendue avec les valeurs caractéristiques du cation ammonium quaternaire et de l'anion décanoyl-5 salicylate.
<Desc/Clms Page number 16>
EXEMPLE DE PREPARATION 3
Préparation du dodécanoyl-5 salicylate de Nhexadécyl N, N, N-triméthylammonium : composé n 6.
A une solution de 2 g (3,18 mmoles) de carbonate d'hexadécyltriméthylammonium dissous dans 15 ml de méthanol, sont ajoutés 2 g (6,25 mmoles) d'acide dodécanoyl-5 salicylique dissous préalablement dans 15 ml d'éthanol ; le mélange est agité l heure à température ambiante, puis les solvants sont évaporés et le résidu solide blanc obtenu est recristallisé dans un mélange acétone/éther diéthylique pour conduire-à 3, 5 g (93 % de rendement) de dodécanoyl-5 salicylate d'hexadécyltriméthylammonium.
EMI16.1
F = 1300C (acétone/éther diéthylique) Analyse élémentaire : C38H69N04 ; M = 604
EMI16.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 75, <SEP> 57 <SEP> ll, <SEP> 52 <SEP> 2,32
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 75,17 <SEP> ll, <SEP> 61 <SEP> 2,5
<tb>
Le spectre de RMN du 13C confirme la structure attendue avec les valeurs caractéristiques du cation
EMI16.3
ammonium quaternaire et de l'anion dodécanoyl-5 salicylate.
Le spectre UV (éthanol) démontre une absorption max SO nm ; le coefficient d'extinction molaire < & = 14080.
<Desc/Clms Page number 17>
EXEMPLE DE PREPARATION 4
Préparation de l'octanoyl-5 salicylate de Nhexadécylpyridinium-monohydrate : composé n 7.
A une solution de 2,5 g (3,79 mmoles) de carbonate d'hexadécylpyridinium dissous dans 15 ml de méthanol, sont ajoutés 2 g (7,57 mmoles) d'acide octanoyl-5 salicylique dissous préalablement dans 15 ml de méthanol, le mélange est agité l heure à température ambiante, puis le résidu brut marron obtenu est filtré et le filtrat est évaporé à sec pour conduire à 4,2 g (98% de rendement) d'octanoyl-5 salicylate d'hexadécylpyridinium.
EMI17.1
Analyse élémentaire : CgHgyNO. lHO ; M = 585, 9
EMI17.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 73,8 <SEP> 10, <SEP> 15 <SEP> 2, <SEP> 39
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 73,22 <SEP> 9,77 <SEP> 2,31
<tb>
Le spectre de RMN du 13C confirme la structure attendue avec les valeurs caractéristiques du cation ammonium quaternaire et de l'anion octanoyl-5 salicylate.
EMI17.3
Le spectre UV (éthanol) démontre une absorption l max = 279 nm ; le coefficient d'extinction molaire E = 21450.
EXEMPLE DE PREPARATION 5
Préparation du décanoyl-5 salicylate de N- hexadécylpyridinium-sesquihydrate : composé n 8.
A une solution de 2, 3 g (3,44 mmoles) de carbonate d'hexadécylpyridinium dissous dans 15 ml de
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
méthanol, sont ajoutés 2 g (6, 85 mmoles) d'acide décanoyl-5 salicylique dissous préalablement dans 15 ml d'éthanol : le mélange est agité l heure à température ambiante, puis les solvants sont évaporés et le résidu marron obtenu est recristallisé dans un mélange acétone/ éther diéthylique pour conduire à 3, 9 g (96% de rendement) de décanoyl-5 salicylate d'hexadécylpyridinium.
EMI18.2
F = 730C (acétone/éther diéthylique) Analyse élémentaire : CgHiNO, l, 5H20 : M = 622, 9
EMI18.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 73,27 <SEP> 10, <SEP> 36--2, <SEP> 25
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 73,64 <SEP> 9, <SEP> 64 <SEP> 1,82
<tb>
Le spectre de RMN du 13C confirme la structure attendue avec les valeurs caractéristiques du cation ammonium quaternaire aromatique et du décanoyl-5 salicylate.
EXEMPLE DE PREPARATION 6
Préparation du dodécanoyl-5 salicylate de Nhexadécylpyridinium-hydrate : composé n 9.
A une solution de 2, 1 g (3, 14 mmoles) de carbonate d'hexadécylpyridinium dissous dans 15 ml de méthanol, sont ajoutés 2 g (6,25 mmoles) d'acide dodécanoyl-5 salicylique dissous préalablement dans 15 ml d'éthanol ; le mélange est agité 1 heure à température ambiante, puis les solvants sont évaporés et le résidu marron obtenu est recristallisé dans un mélange acétone/ éther diéthylique pour conduire à 3,7 g (95% de rendement) de dodécanoyl-5 salicylate d'hexadécylpyridinium.
<Desc/Clms Page number 19>
F = 79 C (acétone/éther diéthylique) Analyse élémentaire : C40H6SN04, 1H20 ;
M = 642
EMI19.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 74,84 <SEP> 10,52 <SEP> 2,18
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 74,61 <SEP> 10,12 <SEP> 1,96
<tb>
Le spectre de RMN du 13C confirme la structure attendue avec les valeurs caractéristiques du cation ammonium quaternaire aromatique et du dodécanoyl-5 salicylate.
Le spectre Of (éthanol) démontre une absorption 4 aux = 279 nm ; le coefficient d'extinction molaire é = 18910.
EXEMPLE DE PREPARATION 7
Préparation de l'octanoyl-5 salicylate de Nbenzyl N, N-diméthyl N-hexadécylammonium : composé n"10.
A une solution de 3 g (3,84 mmoles) de carbonate de benzyldiméthyl hexadécylammonium dissous dans 15 ml de méthanol, sont ajoutés 2 g (7,57 mmoles) d'acide octanoyl-5 salicylique dissous préalablement dans 15 ml de méthanol ; le mélange est agité 1 heure à température ambiante, puis le solvant est évaporé et le résidu blanc est recristallisé dans un mélange acétone/ éther diéthylique pour conduire à 4,5 g (95% de rendement) d'octanoyl-5 salicylate de benzyldiméthylhexadécylammonium.
<Desc/Clms Page number 20>
F = 1140C (acétone/éther diéthylique) Analyse élémentaire : C40H6SN04 ; M = 623, 9
EMI20.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 77,00 <SEP> 10,50 <SEP> 2,24
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 77,02 <SEP> 10,58 <SEP> 2,38
<tb>
Le spectre de RMN du 13C confirme la structure attendue avec les signaux caractéristiques du cation ammonium quaternaire et de l'octanoyl-5 salicylate.
EMI20.2
Les composés des exemples n 8 à 21 sont 2 préparés d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 1 à 7.
EXEMPLE DE PREPARATION 8
Préparation du décanoyl-5 salicylate de Nbenzyl N, N-diméthyl N-hexadécylammonium : composé n 11.
F = 1130C (acétone/éther diéthylique)
Analyse élémentaire : C42H69N04 ; M = 652
EMI20.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 77,37 <SEP> 10,67 <SEP> 2,15
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 77,22 <SEP> 10,69 <SEP> 2,25
<tb>
EXEMPLE DE PREPARATION 9
Préparation du dodécanoyl-5 salicylate de Nbenzyl N, N-diméthyl N-hexadécylammonium : composé n 12.
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
F = ll70C (acétone/éther diéthylique) Analyse élémentaire : C44H73N04 : M = 680, 08
EMI21.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 77,71 <SEP> 10,82 <SEP> 2,06
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 77,15 <SEP> 10, <SEP> 81 <SEP> 2,08
<tb>
Le spectre UV (éthanol) démontre une absorption #max = 281 nm ; le coefficient d'extinction molaire 17720.
EXEMPLE DE PREPARATION 10
Préparation du décanoyl-5 salicylate de Nbenzyl N, N, N-triméthylammonium : composé n 13.
EMI21.3
F = 1350C (acétone/éther diéthylique) Analyse élémentaire : C27H3gN04 ; M = 441, 6
EMI21.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 73,43 <SEP> 8, <SEP> 9 <SEP> 3, <SEP> 17
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 73, <SEP> 01 <SEP> 8,74 <SEP> 3,18
<tb>
EXEMPLE DE PREPARATION 11
EMI21.5
1
Préparation du décanoyl-5 salicylate de Nhexadécyl N,N-diméthyl N,ss-hydroxyéthylammonium : composé n 14.
Analyse élémentaire : C37H68NO5, 1/2H2O ;
M = 615, 96
EMI21.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 72,15 <SEP> 11, <SEP> 29 <SEP> 2,12
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 72,51 <SEP> 10, <SEP> 85 <SEP> 2,27
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
EXEMPLE DE PREPARATION 12
Préparation du dodécanoyl-5 salicylate de N, N, N, N-tétraméthylammonium : composé nO l5.
F = 97 C (acétone/éther diéthylique)
Analyse élémentaire : C23H40N04 ; M = 390, 15
EMI22.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 70,8 <SEP> 10, <SEP> 33 <SEP> 3,59
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 70,27 <SEP> 9,87 <SEP> 3,38
<tb>
EXEMPLE DE PREPARATION 13
Préparation du dodécanoyl-5 salicylate de triméthyl ss-hydroxyéthylammonium : composé n 18.
EMI22.2
F = 67 C (méthanol/éther diéthylique) Analyse élémentaire : C24H4lNOS ; M = 423, 6
EMI22.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 68,05 <SEP> 9,76 <SEP> 3,31
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 68,09 <SEP> 9,59 <SEP> 2,69
<tb>
Spectre UV (éthanol) =/\maux=280 nm ; #=16640
EXEMPLE DE PREPARATION 14
Préparation du décanoyl-5 salicylate de triméthyl ss-hydroxyéthylammonium : composé nO l7.
EMI22.4
Analyse élémentaire : C22H3SN053/4H20 ; M = 407, 6
EMI22.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 64,82 <SEP> 9,51 <SEP> 3,43
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 64,75 <SEP> 9,36 <SEP> 3,01
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
EXEMPLE DE PREPERATION 15
Préparation du décanoyl-5 salicylate de diméthyl éthyl dodécyl ammonium : composé no 16.
F = 650C (acétone/éther diéthylique)
Analyse élémentaire : C33H59NO4,H2O;
M = 551,9
EMI23.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 71,8 <SEP> 11,14 <SEP> 2,62
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 72,07 <SEP> 10, <SEP> 74 <SEP> 2,33
<tb>
EXEMPLE DE PREPARATION 16.
Préparation du dodécanoyl-5 salicylate de
EMI23.2
N-hexadécyl N-méthyl imidazolinium : composé n 20.
F = 820C (acétone/éther diéthylique) Analyse élémentaire : CgHeeOLSHO ; M = 654
EMI23.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 71,62 <SEP> 10,62 <SEP> 4,28
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 71,82 <SEP> 10,68 <SEP> 4,02
<tb>
Spectre UV (éthanol) : #max=281 nm ; < ==15385 EXEMPLE DE 17 Préparation du dodécanoyl-5 salicylate
EMI23.4
d'azonia-l'aza-4'bicyclo [2'. 2'. 2 octy1 hexadécane : composé nO 23.
F = 960C (acétone/êther diéthylique) Analyse élémentaire : C4. iH724'R20 7 M = 675
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 72,95 <SEP> 11,04 <SEP> 4,15
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 72,57 <SEP> 10, <SEP> 93 <SEP> 4,3
<tb>
EXEMPLE DE PREPARATION 18
EMI24.2
Préparation du dodécanoyl-5 salicylate de N-mêthyl, N-octyl pipéridinium : composé nO 22.
F= 450C (acétone/éther diéthylique) Analyse élémentaire : C33H57N04z0, 5 H20 : M = 540, 9
EMI24.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculé <SEP> % <SEP> 73,28 <SEP> 10, <SEP> 81 <SEP> 2,59
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 73,31 <SEP> 11, <SEP> 02 <SEP> 2,7
<tb>
EXEMPLE DE PREPARATION 19
Préparation du décanoyl-5 salicylate de Ndodécyl, N-méthyl morpholinium : composé n 21.
F = 780C (acétone/éther diéthylique)
Analyse élémentaire : C34H59NO5 ; M = 561, 8
EMI24.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 72,68 <SEP> 10, <SEP> 58 <SEP> 2,49
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 72,58 <SEP> 10, <SEP> 68 <SEP> 2,6
<tb>
Les exemples suivants sont destinés à illustrer plus particulièrement des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques mettant en oeuvre les composés conformes à l'invention.
<Desc/Clms Page number 25>
EXEMPLE DE PREPARATION 20
Préparation d'octanoyl-5 salicylate de benzéthonium.
A un solution de 3,7 g (4,2 mmoles) de carbonate de benzéthonium dissous dans 100 ml de méthanol, sont ajoutés 2,2 g (8,4 mmoles) d'acide octanoyl-5 salicylique dissous préalablement dans 100 ml de méthanol ; le mélange est agité 1 heure à température ambiante, puis la solution est filtrée et le filtrat est évaporé à sec pour conduire à 5,5 g (98% de rendement) d'octanoyl-5 salicylate de benzéthonium.
EMI25.1
Analyse élémentaire : CHGIOg. HO : PM ='712
EMI25.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 70,85 <SEP> 9,20 <SEP> 1,97
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 70,93 <SEP> 9,07 <SEP> 2,07
<tb>
Le spectre de RMN du 13C confirme la structure attendue avec les valeurs caractéristiques du cation ammonium quaternaire et de l'anion octanoyl salicylate.
EXEMPLE DE PREPARATION 21
Préparation du dodécanoyl-5 salicylate de benzéthonium.
A une solution de 2,82 g (3,2 mmoles) de carbonate de benzéthonium dissous dans 100 ml de méthanol, sont ajoutés 2 g (6,4 mmoles) d'acide
EMI25.3
dodécanoyl-5 salicylique dissous préalablement dans 100 ml d'éthanol ; le mélange est agité 1 heure à température ambiante, puis la solution est filtrée et le filtrat est évaporé à sec pour conduire à 4,5 g (97% de rendement) de dodécanoyl-5 salicylate de benzéthonium.
<Desc/Clms Page number 26>
Analyse élémentaire :
C46H69NOg, H20 ; PM = 750
EMI26.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> % <SEP> 73,66 <SEP> 9,54 <SEP> 1,87
<tb> Trouvé <SEP> % <SEP> 73,60 <SEP> 9,48 <SEP> 1,85
<tb>
Le spectre de RMN du 13C confirme la structure attendue avec les valeurs caractéristiques du cation ammonium quaternaire et de l'anion dodécanoyl-5 salicylate.
EMI26.2
Le terme benzéthonium désigne : N, N-diméthyl N-2-2-fjt- (1, 1, 3, 3-tétraméthylbutyl) phénoxyjéthoxyjéthyd benzèneméthaminium, ou benzyldiméthyl [2-[J- (p-1, 1, 3, 3-tétraméthylbutylphénoxy) e ethoxy éthy ammonium.
1 9
<Desc/Clms Page number 27>
Compositions pharmaceutiques et cosmétiques
EXEMPLE 1
On prépare la composition suivante :
EMI27.1
<tb>
<tb> - <SEP> Hydroxypropylcellulose <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Décanoyl-5 <SEP> salicylate <SEP> d'hexadécyltriméthylammonium <SEP> 3,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Isopropanol <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
EXEMPLE 2 On prépare la composition suivante :
EMI27.2
<tb>
<tb> - <SEP> Hydroxypropylcellulose <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Lactate <SEP> d'éthyle <SEP> 15,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Dodécanoyl-5 <SEP> salicylate <SEP> d'hexadécyltriméthylammonium <SEP> 2,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Isopropanol <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
EXEMPLE 3 On prépare la composition suivante :
EMI27.3
<tb>
<tb> - <SEP> Hydroxypropylcellulose <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Butylhydroxytoluène <SEP> 0,02 <SEP> g
<tb> - <SEP> Décanoyl-5 <SEP> salicylate <SEP> de <SEP> benzyltriméthylammonium <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
EXEMPLE 4 On prépare la composition suivante :
EMI27.4
<tb>
<tb> - <SEP> Hydroxypropylcellulose <SEP> 1,5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Butylhydroxytoluène <SEP> 0,01 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
<tb>
<tb> - <SEP> Triglycérides <SEP> d'acides <SEP> gras <SEP> en
<tb> C8-C12 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Dodécanoyl-5 <SEP> salicylate <SEP> d'hexadécylpyridinium <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Isopropanol <SEP> qsp <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
Les compositions des exemples 1 à 4 se présentent sous forme de gel et sont particulièrement destinées au traitement topique de l'acné.
EXEMPLE 5
On prépare la composition suivante :
EMI28.2
<tb>
<tb> - <SEP> Isopropanol <SEP> 46, <SEP> 0 <SEP> 9
<tb> - <SEP> Dodécanoyl-5 <SEP> salicylate <SEP> d'hexadécyltriméthylammonium <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triglycérides <SEP> d'acides <SEP> gras <SEP> en
<tb> CS-C12 <SEP> 49, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
EXEMPLE 6 On prépare la composition suivante :
EMI28.3
<tb>
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> 69, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Lactate <SEP> d'éthyle <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> decanol-5 <SEP> salicylate <SEP> d'hexadécylpyridinium <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triglycérides <SEP> d'acides <SEP> gras <SEP> en
<tb> Ca-C12 <SEP> 20,0 <SEP> g
<tb>
EXEMPLE 7 On prépare la composition suivante :
EMI28.4
<tb>
<tb> - <SEP> Isopropanol <SEP> 47,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Acétone <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Lactate <SEP> d'éthyle <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
<tb>
<tb> - <SEP> Decanoyl-5 <SEP> salicylate <SEP> de <SEP> benzyltriméthylammonium <SEP> 3,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triglycérides <SEP> d'acides <SEP> gras <SEP> en
<tb> CS-C12 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
EXEMPLE 8 On prépare la composition suivante :
EMI29.2
<tb>
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> 95,08 <SEP> g
<tb> - <SEP> Butylhydroxytoluène <SEP> 0,02 <SEP> g
<tb> - <SEP> Octanoyl-5 <SEP> salicylate <SEP> d'hexadécyltriméthylammonium <SEP> 4,0 <SEP> g
<tb>
Ces compositions des exemples 5, 6, 7 et 8 se présentent sous forme de lotion particulièrement efficace dans le traitement de l'acné.
EXEMPLE 9
On prépare la composition suivante :
EMI29.3
<tb>
<tb> - <SEP> Vaseline <SEP> blanche <SEP> 50,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Huile <SEP> de <SEP> vaseline <SEP> 15,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Paraffine <SEP> raffinée <SEP> 32,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Dodécanoyl-5 <SEP> salicylate <SEP> d'hexadécyltriméthylammonium <SEP> 3,0 <SEP> g
<tb>
Cette composition se présente sous forme de stick approprié pour le traitement de l'acné.
EXEMPLE 10
EMI29.4
<tb>
<tb> - <SEP> Vaseline <SEP> blanche <SEP> 50,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Huile <SEP> de <SEP> vaseline <SEP> 13,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> Paraffine <SEP> raffinée <SEP> 32,0 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
<tb>
<tb> - <SEP> Dodécanoyl-5 <SEP> salicylate <SEP> de <SEP> triméthyl
<tb> ss-hydroxyéthylammonium <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb>
Cette composition se présente sous forme de stick approprié pour la protection des lèvres contre le rayonnement solaire.