DE69633443T2 - Alphahydroxysäureester zur bekämpfung der hautalterung - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung betrifft topische Zusammensetzungen unter Verwendung von Alpha-Hydroxysäureestern und damit verwandten Verbindungen, wobei die Zusammensetzungen positive Änderungen sowohl in der Dermis als auch in der Epidermis der Haut bewirken. Die Anmeldung betrifft auch Verfahren zur topischen Behandlung der Haut, um solche positiven Änderungen, einschließlich der erhöhten Synthese oder Modulation von Glykosaminglykanen, Collagen und elastischen Fasern, zu bewirken. Solche dermalen Wirkungen sind gewünscht und positiv bei der topischen Behandlung von alterungsbedingten Hautveränderungen.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • In unserem US-Patent Nr. 3,879,537 mit dem Titel „Behandlung von Ichthyosis artigen Dermatosen" wurde die Verwendung von topischen Zusammensetzungen enthaltend eine Alpha-Hydroxysäure zur Linderung der Symptome der Ichthyosis beschrieben und beansprucht. In unserem US-Patent Nr. 3,920,835 mit dem Titel „Behandlung von Dyskeratose" wurde die Verwendung von topischen Zusammensetzungen enthaltend eine Alpha-Hydroxysäure zur Linderung der Symptome von Akne beschrieben und beansprucht. In unserem US-Patent Nr. 3,984,566 mit dem Titel „Verfahren zur Linderung der Symptome von Schuppen" wurde die Verwendung von topischen Zusammensetzungen enthaltend eine Alpha-Hydroxysäure zur Verbesserung der Symptome von Schuppen beschrieben und beansprucht.
  • In unserem US-Patent Nr. 4,105,783 mit dem Titel „Therapeutische Behandlung von trockener Haut"; US-Patent Nr. 4,197,316 mit dem Titel „Behandlung von trockener Haut"; und US-Patent Nr. 4,380,549 mit dem Titel „Topische Behandlung von trockener Haut" wurde die Verwendung von topischen Zusammensetzungen enthaltend eine Alpha-Hydroxysäure zur Linderung oder Verbesserung der Symptome von trockener Haut beschrieben und beansprucht. In unserem US-Patent Nr. 4,234,599 mit dem Titel „Behandlung von Hautkeratosen mit Alpha-Hydroxysäuren und verwandten Verbindungen" wurde die Verwendung von topischen Zusammensetzungen enthaltend eine Alpha-Hydroxysäure oder damit verwandte Verbindung zur Linderung der Symptome von aktinischen oder nicht-aktinischen Hautkeratosen beschrieben und beansprucht. In unserem US-Patent Nr. 4,363,815 mit dem Titel „Alpha-Hydroxysäuren, Alpha-Ketosäuren und ihre Verwendung zur Behandlung von Hautzuständen" wurde die Verwendung von topischen Zusammensetzungen enthaltend bestimmte Alpha-Hydroxysäuren oder verwandte Verbindungen zur Verbesserung von Hautzuständen gekennzeichnet durch Entzündung oder Dyskeratose beschrieben und beansprucht.
  • Diese Anmeldung ist eine „Continuation-In-Part" unserer US-Patente Nr. 5,385,938, eingereicht am 23. Dezember 1986, nochmals eingereicht am 19. Januar 1990, Nr. 5,389,677 mit dem Titel „Additive, die die topische Wirkung von therapeutischen Mitteln verstärken" und steht in Zusammenhang mit unserem US-Patent Nr. 5,091,171, eingereicht am 15. August 1989, mit dem Titel „Amphorere Zusammensetzungen und polymere Formen von Alpha-Hydroxysäuren und ihre therapeutische Anwendung".
  • Die Stammanmeldung, US-Patent Nr. 5,389,677, beschreibt zusätzlich zum Hauptgegenstand bestimmte Zusammensetzungen enthaltend Hydroxykarbonsäuren und die damit verwandten Ketokarbonsäuren zur topischen Behandlung von Falten und Hautveränderungen im Zusammenhang mit dem Altern. Das damit zusammenhängende US-Patent Nr. 5,091,171 beschreibt zusätzlich zum Hauptgegenstand eine topische Behandlung zur Linderung oder Entfernung von Warzen, Nagelinfektionen, Altersflecken, Falten und alterungsbedingten Hautveränderungen mit einer Zusammensetzung enthaltend bestimmte Alpha-Hydroxysäuren oder verwandte Verbindungen.
  • In unserem jüngeren US-Patent 5,547,988, eingereicht am 10. April 1991, mit dem Titel „Zusammensetzungen umfassend 2-Hydroxycarbonsäuren und verwandte Verbindungen, und Verfahren zum Lindern von Zeichen dermatologischer Alterung" wurden Zusammensetzungen und die Verwendung solcher Zusammensetzungen enthaltend 2-Hydroxycarbonsäuren oder verwandte Verbindungen zur Verwendung bei der Linderung oder Verbesserung der dermatologischen Zeichen von Alterung, einschließlich Änderungen oder Schädigung von Haut, Nägeln und Haar, verbunden mit intrinsischem Altem, sowie Änderungen oder Schädigungen hervorgerufen durch extrinsische Faktoren, wie Sonnenlicht, Bestrahlung, Luftverschmutzung, Wind, Kälte, Hitze, Feuchtigkeit, Chemikalien, Rauch und Zigarettenrauchen, beschrieben und beansprucht.
  • In unserem jüngsten US-Patent Nr. 5,385,938 mit dem Titel „Verwendung von Glykolsäure zur Behandlung von Falten" und US-Patent Nr. 5,389,677 mit dem Titel „Verfahren zur Behandlung von Falten unter Verwendung von Glykolsäure", wurde die Verwendung von Zusammensetzungen enthaltend Glykolsäure zur topischen Behandlung von Hautfalten beschrieben und beansprucht.
  • In US-Patent Nr. 3,806,593 mit dem Titel „Hygienisch kosmetische Zusammensetzungen" wurde beansprucht, dass Zusammensetzungen, enthaltend Ethyllaktat, Isopropyllaktat und/oder Glyzerinmono- oder dilaktat und Propylenglykol auf die Haut aufgebracht werden können zur Verhinderung der Bildung von Akne oder zur Verminderung von bereits aufgetretener Akne.
  • In der europäischen Patentanmeldung Nr. 0282289 wurde das Dikationsalz von Zitronensäuremonoester mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen in einer topischen Zusammensetzung beschrieben als hautglättendes und weichmachendes Mittel. Die Dikation-Salze werden gewählt aus Alkalimetallen, Ammonium, Alkanolammonium, etc.
  • In der internationalen PCT-Anmeldung WO 94/10970 wurde Monoalkylcitrat mit einer Alkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen als Lösungsvermittler in Parfümerie-, Kosmetik-, Körperpflege- und Haushaltsprodukten beansprucht.
  • Albert M. Kligman beschreibt in US-Patent Nr. 4,877,805, dass Lichtalterung oder sonnengeschädigte Haut einen Verlust an Kollagenfasern, abnormale Veränderungen in den elastischen Fasern und eine Zerstörung von kleinen Blutgefässen in der Dermis der Haut umfasst. Die dermalen Komponenten, die die Fasern der Dermis bilden, werden kleiner und spärlicher mit zunehmenden Alter, üblicherweise in sonnengeschädigter Gesichtshaut. Es tritt ein starker Verlust an Kollagenfasern auf, was zu Schlaffheit und leichter Dehnbarkeit der Haut führt; die elastischen Fasern werden abnormal so dass sich die Haut nicht sofort wieder zusammenzieht, nachdem sie gedehnt worden ist.
  • In unseren bisherigen Veröffentlichungen wurde beschrieben, dass Alpha-Hydroxysäuren, Alpha-Ketosäuren und verwandte Verbindungen, bei verschiedenen kosmetischen und dermatologischen Zuständen therapeutisch wirksam sind. Es wurde berichtet, dass Alpha- Ketosäureester ebenfalls therapeutisch wirksam sind. Es wurde jedoch nicht beschrieben, ob Alpha-Hydroxysäureester bei Hautzuständen, die mit gestörter Keratinisierung verbunden sind, therapeutisch wirksam sind.
  • EP-A-0086070 betrifft kosmetisch annehmbare Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf menschlicher Haut, die beispielsweise Alkyllaktat umfassen (siehe Seite 9). Die Zusammensetzungen sind geeignet zur Prophylaxe oder Behandlung von Akne oder anderen Hauterkrankungen (siehe Seite 1, Zeilen 1 bis 4).
  • US-A-4005189 betrifft eine Deodorantzusammensetzung umfassend spezielle Alpha-Hydroxysäureester als Deodorant.
  • JP-A-071318142 beschreibt äußerlich anzuwendende Hautpräparate, die mit Alpha-Hydroxysäuren formuliert wurden, welche Hautalterungssymptome, wie Falten, Rauhigkeit und Flecken, verhindern und/oder verbessern können, Symptome rissiger Haut verbessern können und keine Hautirritation und Hautsensibilisierung bewirken.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wurde erzielt durch die Verwendung einer für die topische Anwendung auf der Haut geeigneten Zusammensetzung, umfassend einen Alpha-Hydroxysäureester gewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel: (Ra) (Rb) C (OH) COORc worin Ra und Rb unabhängig von einander gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, I, Br, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, geradkettiger oder verzweigtkettiger oder zyklischer Form mit 1 bis 29 Kohlenstoffatomen, und worin Ra und Rb zusätzlich OH, CHO, COOH und Alkoxygruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen tragen können, Rc eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, geradkettiger oder verzweigtkettiger oder zyklischer Form mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen ist, und
    worin der Ester als Stereoisomer in D-, L- und DL-Form vorliegen kann wenn Ra und Rb nicht identisch sind, und
    worin der Ester in Teilester- oder in Vollesterform vorliegen kann, wenn der Ester zwei oder mehrere Carboxylgruppen aufweist, für die Behandlung von alterungsbedingten Hautzuständen, um Änderungen in der Dermis zu bewirken.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde nun herausgefunden, dass Alpha-Hydroxysäureester und damit verwandte Verbindungen bei der topischen Anwendung einen deutlichen Anstieg der Hautdicke bewirken durch Stimulierung der Neubildung von Glykosaminoglykanen, Proteoglykanen, Kollagen und elastischen Fasern, wie durch histologische Studien gezeigt wurde. Solche dermalen Vorgänge sind therapeutisch vorteilhaft für die topische Anwendung dieser Verbindungen bei der Therapie und Behandlung von alterungsbedingten Hautzuständen, einschließlich pigmentierten und nichtpigmentierten Altersflecken, Hautlinien, Falten, Schädigung durch Licht, Lichtalterung und intrinsischer Hautalterung.
  • Beispiele für die vorstehend genannten Verbindungen umfassen Ethylglykolat, Methyllaktat, Diethyltartrat und Triethylcitrat. Die verwandten Verbindungen umfassen Ethyltropat, Ethylisocitrat, Ethylascorbat, Ethylchinat und Ethylcitramalat.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Eine Diskussion der Hautstruktur und der kutanen Alterung ist hilfreich bei der Beschreibung der Auswirkung der vorliegenden Erfindung auf dermale Vorgänge und bezüglich durch Alpha-Hydroxysäureester und verwandte Verbindungen erzeugte Wirkungen. Die menschliche Haut ist aus zwei grundsätzlichen Komponenten zusammengesetzt, der äußeren Epidermis und der darunterliegenden Dermis, die oberhalb der subkutanen Adipose oder Fettgeweben angeordnet ist.
  • Die Epidermis besteht aus vier voneinander verschiedenen Schichten: Stratum comeum, Stratum granulosum, Stratum spinosum und Stratum basale; nur in der Haut der Handflächen und Fusssohlen gibt es normalerweise eine zusätzliche Zone, die Stratum lucidum genannt wird und die sich zwischen Stratum corneum und Stratum granulosum befindet.
  • Das Stratum comeum oder die Hornschicht setzt sich zusammen aus einer Vielzahl von abgeflachten toten Zellen, genannt Corneozyten. Die gekörnte Schicht, unterhalb dem Stratum comeum angeordnet, enthält große Körner aus keratinischen Materialien. Die spinöse Schicht oder Stachelzellenschicht ist unterhalb der granularen Schicht angeordnet und aus Keratinozyten zusammengesetzt. Die Basalzellenschicht, angeordnet unterhalb der spinösen Schicht aber oberhalb der Dermis, ist die einzige Hauptschicht in der Epidermis, in der lebende Zellen üblicherweise DNA replizieren und sich in Tochterzellen teilen.
  • Nachdem sich eine Basalzelle geteilt hat, wandert eine der Tochterzellen in die spinöse Schicht, in der sich die Zelle zu einem Keratinozyten differenziert, in dem die Synthese von Keratin angeregt wird. Wenn der Keratinozyt weiter nach außen wandert und die granulare Schicht erreicht, wird mehr keratinisches Material in Form von Keratinfasern und großen Körnern synthetisiert. Der Keratinozyt verliert seinen Kern beim Durchgang durch die granulare Schicht, stirbt daraufhin und wird ein Korneozyt ohne Kern im Stratum corneum.
  • Normalerweise weist die granulare Schicht eine Dicke von wenigen Zellschichten auf, und das Stratum comeum kann 14 bis 25 Zellschichten dick sein. Unter normalen Bedingungen und in den meisten Hautbereichen benötigt ein Keratenozyt 14 Tage für die Wanderung von der Basalenzellschicht nach außen zur granularen Schicht, und ein Korneozyt benötigt 14 Tage um die äußerste Schicht des Strateum comeum zu erreichen und abgestoßen zu werden; die Gesamtzeit von der Basalenzellschicht zur Oberfläche beträgt etwa 28 Tage. Die Gesamtsequenz der äußeren epidermalen Differenzierung wird Keratinisierung genannt.
  • Die Dermis ist hauptsächlich aus Kollagen, elastischen Fasern, Glykosaminoglykanen und Proteoglykanen einschließlich Hyaluronsäure, Dermatansulfat und Chondroitinsulfat, früher als Mucopolysaccharide bezeichnet, zusammengesetzt. Fibroblasten, die vorherrschenden Zellen der Dermis, synthetisieren Kollagen, elastische Fasern, Proteoglykane und Glykosaminoglykane. Kollagen macht etwa 77 %, elastische Fasern etwa 2 % und Glykosaminoglykane etwa 0,2 % des Trockengewichts der Dermis aus. Kollagen verleit der Dermis Zugfestigkeit und die elastischen Fasern verleihen Elastizität. Die Glykosaminoglykane binden Wasser um eine gelatinöse Masse zwischen Kollagen und elastischen Fasern zu bilden, die als Gleitmittel und stoßabsorbierendes Mittel für die Dermis während der Bewegung der Haut wirkt.
  • Die Hautalterung, die epidermale Begleiterscheinungen aufweist, umfasst anscheinend hauptsächlich dermale und subkutane Veränderungen und wird verursacht durch (a) interne Faktoren, wie bei der intrinsischen Alterung, und (b) externe Faktoren, wie bei der extrensischen Alterung. Intrinsische Alterung ist auch bekannt als natürliche oder chronologische Alterung, und extrensische Alterung wird oft auch als Lichtalterung bezeichnet. „Lichtschädigung" impliziert Hautschädigungen, die durch chronische Sonnenbestrahlung verursacht werden. Diese Termini werden nachstehend beschrieben.
  • Intrinische Hautalterung, in der sonnengeschützten Haut des Oberarms und des Unterleibs, ist ein inhärenter degenerativer Prozess verursacht durch abklingende physiologische Funktionen und Fähigkeiten. Ein solcher Alterungsprozess kann qualitative und quantitative Hautveränderungen umfassen und umfasst eine verringerte oder schadhafte Synthese von Kollagen, elastischen Fasern, Proteoglykanen und Glykosaminoglykanen in der Dermis. Zeichen von intrinsischer Alterung umfassen progressives Dünnerwerden der Haut, Vertiefung von Hautlinien und feinen Falten, glanzlose Hautoberfläche und Verlust der Hautelastizität und -rückstellfähigkeit. Obwohl die intrinsische Alterung von Lebewesen weder reversibel noch verhinderbar ist, kann eine Veränderung oder Verbesserung der mit einem solchen Alterungsprozess verbundenen Hautzeichen durch topische Behandlung erreicht werden.
  • Extrensische Hautalterung ist ein charakteristischer Prozess, der durch externe Faktoren verursacht wird, die Sonnenlicht, Bestrahlung, Luftverschmutzung, Wind, Kälte, Feuchtigkeit, Hitze, Chemikalien, Rauch und Zigarettenrauchen umfassen.
  • Lichtalterung der Haut kann definiert werden als destruktive kutane Veränderung, verursacht durch chronische Bestrahlung mit Sonnenlicht. Zeichen von Lichtalterung im Gesicht und auf den Handrücken umfassen grobe und vertiefte Falten, bedingt durch Änderungen und Degeneration von Kollagen und elastischen Fasern; deutlichen Verlust an Elastizität und Rückstellfähigkeit; lederartige Hautoberfläche und krankhafte Hautveränderungen mit abnormaler Pigmentierung und erhöhter Zahl von Altersflecken, pigmentierten Flecken, Pusteln und Knötchen. Histologisch sind die Qualität und Quantität von Elastin- und Kollagengeweben verändert. Normales Elastin in Geweben wird ersetzt durch abnormales Elastin, als Solarelastose bezeichnet, und die normalen Kollagenfasern werden verringert.
  • Lichtschädigung der Haut, auch als Sonnenschädigung bezeichnet, kann definiert werden als kutane Schädigung verursacht durch chronische Bestrahlung mit Sonnenlicht, und ist verbunden mit der Entwicklung von krankhaften neoplastischen Veränderungen. Hauterkrankungen verursacht durch Lichtschädigung umfassen premaligne Veränderungen, Basalzellencarcinome, schuppenförmige Zellcarcinome und maligne Melanome.
  • Erfindungsgemäß können die Alpha-Hydroxysäureester und damit verwandten Verbindungen in zwei Gruppen eingeteilt werden, nämlich (I) Alpha-Hydroxysäureester und (II) verschiedene Hydroxysäureester.
  • (I) Alpha-Hydroxysäureester
  • Die erste Gruppe sind Ester einer organischen Carbonsäure, in der eine Hydroxygruppe an das Kohlenstoffatom der Säure in α-Position gebunden ist. Die generische Struktur solcher Ester kann durch die folgende Formel (I) dargestellt werden: (Ra) (Rb) C (OH) COORc (1)worin Ra und Rb unabhängig von einander gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, I, Br, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, geradkettiger oder verzweigtkettiger oder zyklischer Form mit 1 bis 29 Kohlenstoffatomen, und worin Ra und Rb zusätzlich OH, CHO, COOH und Alkoxygruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen tragen können. Rc ist eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, geradkettiger oder verzweigtkettigter oder zyklischer Form mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen. Die Ester können als Stereoisomere in D-, L- und DL-Form vorliegen, wenn Ra und Rb nicht identisch sind. Wenn eine Verbindung zwei oder mehr Carboxylgruppen aufweist, kann der Ester in Teilester- oder in Vollesterform vorliegen, beispielsweise als Monoethyltartrat und Diethyltartrat; Monoehtylcitrat, Diethylcitrat und Triethylcitrat.
  • Wenn Ra und Rb Alkyl sind, können sie folglich unabhängig voneinander aus einer beliebigen Gruppe aus C1-C5, C6-C10, C11-C15, C16-C20, C21-C25 und C26-C29 gewählt werden. Wenn Rc Alkyl ist, kann es aus einer der Gruppen aus C1-C5, C6-C10, C11-C15 und C16-C19 gewählt werden. Verbindungen der Erfindung umfassen folglich alle möglichen Kombinationen aus Ra, Rb und Rc. In der vorhergehenden Aufzählung eingeschlossen ist eine Untergruppe aus Verbindungen mit Ra, Rb und Rc, die unabhängig voneinander aus C1-C12 gewählt werden.
  • Typische Alkyl-, Aralkyl- und Arylgruppen für Ra, Rb und Rc umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Hexadecyl, Benzyl und Phenyl.
  • Alpha-Hydroxysäureester der ersten Gruppe können weiter eingeteilt werden in (a) Alkyl-Hydroxysäureester, (b) Aralkyl- und Aryl-Hydroxysäureester, (c) Polyhydroxysäureester, (d) Hydroxypolysäureester und (e) Polyhydroxypolysäureester. Die folgenden sind repräsentative Alpha-Hydroxysäureester jeder Untergruppierung. Obwohl nicht jede Spezies durch ihren Namen speziell genannt wird, meinen die Erfinder der vorliegenden Erfindung jeden solchen Ester, in dem der Alpha-Hydroxysäureester einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Hexadecyl-, Benzyl- und/oder Phenylsubstituenten aufweist. Beispielsweise fassen die Erfinder für die Glykolsäureester, die nachstehend bei Verbindung (a)1 genannt werden, die folgenden ins Auge und besitzen Verfahren und Zusammensetzungen die folgende enthalten: Methylglycolat, Ethylglycolat, Propylglycolat, Isopropylglycolat, Butylglycolat, Pentylglycolat, Octylglycolat, Decylglycolat, Dodecylglycolat, Hexadecylglycolat, Benzylglycolat und Phenylglycolat. In ähnlicher Weise sind, wenn zwei oder mehr solche Substituenten möglich sind, wie bei den nachstehend beschriebenen Hydroxypolysäuren und Polyhydroxypolysäureestern die Di- und Tri-: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Hexadecyl-, Benzyl- und/oder Phenylsubstitutionen insbesondere umfasst.
  • (a) Alkyl-Hydroxysäureester
    • 1. 2-Hydroxyethansäureester (Glycolsäureester); Methylglycolat, Ethylglycolat und Propylglycolat.
    • 2. 2-Hydroxypropansäureester (Milchsäureester); Methyllactat, Ethyllactat, Propyllactat, etc.
    • 3. 2-Methyl-2-hydroxypropansäureester (Methylmilchsäureester); Methylmethyllactat, Ethylmethyllactat und Propylmethyllactat.
    • 4. 2-Hydroxybutansäureester; Methyl-alpha-hydroxybutanoat, Ethyl-alpha-hydroxybutanoat und Propyl-alpha-hydroxybutanoat.
    • 5. 2-Hydroxypentansäureester; Methyl-alpha-hydroxypentanoat, Ethyl-alpha-hydroxypentanoat und Propyl-alpha-hydroxypentanoat.
    • 6. 2-Hydroxyhexansäureester; Methyl-alpha-hydroxyhexanoat, Ethyl-alpha-hydroxyhexanoat und Propyl-alpha-hydroxyhexanoat.
    • 7. 2-Hydroxyheptansäureester; Methyl-alpha-hydroxyheptanoat, Ethyl-alpha-hydroxyheptanoat und Propyl-alpha-hydroxyheptanoat.
    • 8. 2-Hydroxyoctansäureester; Methyl-alpha-hydroxyoctanoat, Ethyl-alpha-hydroxyoctanoat und Propyl-alpha-hydroxyoutanoat.
    • 9. 2-Hydroxynonansäureester; Methyl-alpha-hydroxynonanoat, Ethyl-alpha-hydroxynonanoat und Propyl-alpha-hydroxynonanoat.
    • 10. 2-Hydroxydecansäureester; Methyl-alpha-hydroxydecanoat, Ethyl-alpha-hydroxydecanoat und Propyl-alpha-hydroxydecanoat.
    • 11. 2-Hydroxyundecansäureester; Methyl-alpha-hydroxyundecanoat, Ethyl-alpha-hydroxyundecanoat und Propyl-alpha-hydroxyundecanoat.
    • 12. 2-Hydroxydodecansäureester (alpha-Hydroxylaurinsäureester); Methyl-alpha-hydroxylaurat, Ethyl-alpha-hydroxylaurat und Propyl-alpha-hydroxylaurat.
    • 13. 2-Hydroxytetradecansäureester (alpha-Hydroxymyristinsäureester); Methyl-alpha-hydroxymyristat, Ethyl-alpha-hydroxymyristat und Propyl-alpha-hydroxymyristat.
    • 14. 2-Hydroxyhexadecansäureester (alpha-Hydroxypalmitinsäureester); Methyl-alpha-hydroxypalmitat, Ethyl-alpha-hydroxypalmitat und Propyl-alpha-hydroxypalmitat.
    • 15. 2-Hydroxyoctadecansäureester (alpha-Hydroxystearinsäureester); Methyl-alpha-hydroxystearat, Ethyl-alpha-hydroxystearat und Propyl-alpha-hydroxystearat.
    • 16. 2-Hydroxyeicosansäureester (alpha-Hydroxyarachidonsäureester); Methyl-alpha-hydroxyarachidonat, Ethyl-alpha-hydroxyarachidonat, und Propyl-alpha-hydroxyarachidonat.
    • 17. 2-Hydroxytetraeicosansäureester (Cerebronsäureester); Methylcerebronat, Ethylcerebronat und Propylcerebronat.
    • 18. 2-Hydroxytetraeicosensäureester (alpha-Hydroxynervonsäureester); Methyl-alpha-hydroxynervonat, Ethyl-alpha-hydroxynervonat und Propyl-alpha-hydroxynervonat.
  • (b) Aralkyl- und Aryl-2-Hydroxycarbonsäureester
    • 1. 2-Phenyl-2-hydroxyethansäureester (Mandelsäureester); Methylmandelat, Ethylmandelat und Propylmandelat.
    • 2. 2,2-Diphenyl-2-hydroxyethansäureester (Benzilsäureester); Methylbenzilat, Ethylbenzilat und Propylbenzilat.
    • 3. 3-Phenyl-2-hydroxypropansäureester (Phenylmilchsäureester); Methylphenyllactat, Ethylphenyllactat und Propylphenyllactat.
    • 4. 2-Phenyl-2-methyl-2-hydroxyethansäureester (Atromilchsäureester); Methylatrolactat, Ethylatrolactat und Propylatrolactat.
  • (c) Polyhydroxysäureester
    • 1. 2,3-Dihydroxypropansäureester (Glycerinsäureester); Methylglycerat, Ethylglycerat, Propylglycerat, Benzylglycerat, Phenylglycerat, etc.
    • 2. 2,3,4-Trihydroxybutansäureester (Isomere; Erythronsäureester, Threonsäureester); Methylerythronat, Ethylerythronat, Methylthreonat und Ethylthreonat.
    • 3. 2,3,4,5-Tetrahydroxypentansäureester (Isomere; Ribonsäureester, Arabinsäureester, Xylonsäureester, Lyxonsäureester); Methylribonat, Ethylribonat, Methylarabinoat, Ethylarabinoat, Methylxylonat, Ethylxylonat, Methyllyxonat und Ethyllyxonat.
    • 4. 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexansäureester (Isomere; Allonsäureester, Altronsäureester, Gluconsäureester, Mannonsäureester, Gulonsäureester, Idonsäureester, Galactonsäureester, Talonsäureester); Methylallonat, Ethylallonat, Methylaltronat, Ethylaltronat, Methylgluconat, Ethylgluconat, Methylmannoat, Ethylmannoat, Methylgulonat, Ethylgulonat, Methylidonat, Ethylidonat, Methylgalactonat, Ethylgalactonat, Methyltalonat und Ethyltalonat.
    • 5. 2,3,4,5,6,7-Hexahydroxyheptansäureester (Isomere; Glucoheptonsäureester, Galactoheptonsäureester, etc.); Methylglucoheptonat, Ethylglucoheptonat, Methylgalactoheptonat und Ethylgalactoheptonat.
    • 6. Glyceruronsäureester; Methylglyceruronat, Ethylglyceruronat und Propylglyceruronat.
    • 7. Erythruronsäureester; Methylerythruronat, Ethylerythruronat und Propylerythruronat.
    • 8. Threuronsäureester; Methylthreuronat, Ethylthreuronat und Propylthreuronat.
    • 9. Riburonsäureester; Methylriburonat, Ethylriburonat und Propylriburonat.
    • 10. Arabinuronsäureester; Methylarabinuronat, Ethylarabinuronat und Propylarabinuronat.
    • 11. Xyluronsäureester; Ethylxyluronat, Ethylxyluronat und Propylxyluronat.
    • 12. Lyxuronsäureester; Methyllyxuronat, Ethyllyxuronat und Propyllyxuronat.
    • 13. Alluronsäureester; Methylalluronat, Ethylalluronat und Propylalluronat.
    • 14. Altruronsäureester; Methylaltruronat, Ethylaltruronat und Propylaltruronat.
    • 15. Glucuronsäureester; Methylglucuronat, Ethylglucuronat und Propylglucuronat.
    • 16. Mannuronsäureester; Methylmannurat, Ethylmannurat und Propylmannurat.
    • 17. Guluronsäureester; Methylguluronat, Ethylguluronat und Propylguluronat.
    • 18. Iduronsäureester; Methyliduronat, Ethyliduronat und Propyliduronat.
    • 19. Galacturonsäureester; Methylgalacturonat, Ethylgalacturonat und Propylgalacturonat.
    • 20. Taluronsäureester; Methyltaluronat, Ethyltaluronat und Propyltaluronat.
  • (d) Hydroxypolysäureester
    • 1. 2-Hydroxypropan-1,3-disäureester (Tartronsäureester); Methyltartronat, Ethyltartronat und Propyltartronat.
    • 2. 2-Hydroxybutan-1,4-disäureester (Apfelsäureester); Monomethylmalat, Dimethylmalat, Monoethylmalat, Diethylmalat, Monopropylmalat und Dipropylmalat.
    • 3. 2,3-Dihydroxybutan-1,4-disäureester (Weinsäureester); Monomethyltartarat, Dimethyltartarat, Monoethyltartarat, Diethyltartarat, Monopropyltartarat und Dipropyltartarat.
    • 4. 3-Hydroxy-3-carboxypentan-1,5-disäureester (Zitronensäureester); Monomethylcitrat, Dimethylcitrat, Trimethylcitrat, Monoethylcitrat, Diethylcitrat, Triethylcitrat, Monopropylcitrat, Dipropylcitrat und Tripropylcitrat.
  • (e) Polyhydroxypolysäureester
    • 1. 2,3,4,5-Tetrahydroxyhexan-1,6-disäureester (Isomere; Saccharin- oder Glucarsäureester, Mucinsäure- oder Galactarsäureester); Monomethylglucarat, Dimethylglucarat, Monoethylglucarat, Diethylglucarat, Monopropylglucarat, Dipropylglucarat, Monomethylgalactarat, Dimethylgalactarat, Monoethylgalactarat, Diethylgalactarat, Monopropylgalactarat, Dipropylgalactarat und Dipropylgalactarat.
  • (II) Verschiedene Hydroxysäureester
  • Diese Gruppe umfasst organische Carbonsäureester in denen eine Hydroxylgruppe an ein anderes Kohlenstoffatom als das in Alpha-Position der Säure gebunden ist, beispielsweise Beta-Hydroxysäureester. Sie umfasst auch substituierte Hydroxysäuren, verschiedene Hydroxysäureester und Alpha-Ketosäureester, die nicht unmittelbar von der oben angegebenen generischen Struktur umfasst werden. Diese Gruppe von Verbindungen umfasst die folgenden:
    • 1. 3-Hydroxybutansäureester (β-Hydroxybutansäureester); Methyl-3-hydroxybutanoat, Ethyl-3-hydroxybutanoat und Propyl-3-hydroxybutanoat.
    • 2. Ascorbinsäure- und Isoascorbinsäureester; Methylascorbat, Ethylascorbat und Propylascorbat.
    • 3. Chinasäureester; Methylchinat, Ethylchinat und Propylchinat.
    • 4. Isozitronensäureester; Isozitronensäuremonomethylester, Isozitronensäuredimethylester, Isozitronensäuretrimethylester; Isozitronensäuremonoethylester, Isozitronensäurediethylester, Isozitronensäuretriethylester; Isozitronensäuremonopropylester, Isozitronensäuredipropylester und Isozitronensäuretripropylester.
    • 5. Tropasäureester; Methyltropat, Ethyltropat und Propyltropat.
    • 6. Trethocansäureester; Methyltrethocanat, Ethyltrethocanat und Propyltrethocanat.
    • 7. 3-Chlormilchsäureester; Methyl-3-chlorlactat, Ethyl-3-chlorlactat und Propyl-3-chlorlactat.
    • 8. Citramalsäureester; Citramalsäuremonomethylester, Citramalsäuredimehtylester, Citramalsäuretrimethylester; Citramalsäuremonoethylester, Citramalsäurediethylester, Citramalsäuretriethylester; Citramalsäuremonopropylester, Citramalsäuredipropylester, Citramalsäuretripropylester.
    • 9. Agaricinsäureester; Methylagaricat, Ethylagaricat und Propylagaricat.
    • 10. Aleuritinsäureester; Methylaleuritat, Ethylaleuritat und Propylaleuritat.
    • 11. Pantoinsäureester; Methylpantoat, Ethylpantoat und Propylpantoat.
    • 12. Lactobionsäureester; Methyllactobionat, Ethyllactobionat und Propyllactobionat.
    • 13. Piscidinsäureester (p-Hydroxybenzylweinsäureester); Monomethylpiscidat, Dimethylpiscidat, Monoethylpiscidat, Diethylpiscidat, Monopropylpiscidat und Dipropylpiscidat.
    • 14. Hexulosonsäureestser (2-Keto-3,4,5,6-tetrahydroxyhexansäureester); Methylhexulosonat, Ethylhexulosonat und Propylhexulosonat.
  • Zusätzlich zu den oben angegebenen Alpha-Hydroxysäureestem und verwandten Verbindungen können auch freie Alpha-Hydroxysäuren eine erhöhte Hautdicke induzieren, bedingt durch die Biosynthese von Glycosaminoglycanen, Proteoglycanen, Kollagen und Elastin. Diese freien Alpha-Hydroxysäuren umfassen alle Stamm-Hydroxysäuren, Piscidinsäure (p-Hydroxybenzylweinsäure), Lactobionsäure, Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Chinasäure, Isozitronensäure, Tropasäure und Citramalsäure.
  • Bestimmte Ester, die in der Erfindung verwendet werden, können ein Lacton bilden. Diese Ester umfassen teilweise veresterte Alpha-Hydroxysäuren mit zwei oder mehr Carboxylgruppen, beispielsweise Monoethylcitrat-Lacton, Monoethylisocitrat-Lacton, Monoethylglucarat-Lacton oder Monoethylgalactarat-Lacton.
  • Zusammensetzungen, die die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Ester enthalten, können direkt auf die Haut zur Behandlung von altersbedingten Hautveränderungen, einschließlich pigmentierten und nicht pigmentierten Altersflecken, Hautlinien, Falten und Lichtalterung ohne externe Aktivierung oder Stimulierung der Haut aufgetragen werden. Durch das Bewirken von positiven Veränderungen in der Dermis werden sichtbare Veränderungen der Haut auftreten. Beispielsweise werden Falten und Hautlinien sichtbar reduziert oder entfernt, die Haut erscheint praller und voller, und die Haut nimmt somit ein jüngeres und jugendlicheres Aussehen an.
  • Es wurde auch herausgefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen auf die Haut nach einer Hautaktivierung oder -stimulierung durch externe Faktoren aufgetragen werden kann, beispielsweise Fotostimulierung durch Sonnenlicht, Hautaktivierung durch physiologische oder pathologische Stimulierung oder chemische Substanzen.
  • Zusammensetzungen enthaltend Alpha-Hydroxysäureester oder verwandte Verbindungen können eine chemische Substanz enthalten, die als Hautaktivator wirkt. Solche Aktivatoren können Alpha-Hydroxysäuren, Alpha-Ketoester oder irgend eine andere Verbindung sein, die eine Hautstimulierung hervorrufen kann. Die Alpha-Hydroxysäuren, Alpha-Ketosäuren und verwandte Verbindungen, die nachstehend beschrieben werden, können in Form einer freien Säure oder als Salz oder als Reaktionsprodukt mit einem amphoteren oder pseudoamphoteren Mittel vorliegen. Solche Aktivatoren umfassen Glykolsäure, Milchsäure, Zitro nensäure, Methylmilchsäure, Brenztraubensäure, Ethylpyruvat und viele andere Alpha-Hydroxysäuren, wie nachstehend genauer beschrieben wird, Retinaldehyde, Retinsäure, („Retin-A"), Nikotinsäure. Im Allgemeinen ist die verwendete Menge an Hautaktivator geringer als die der in der Zusammensetzung verwendeten Ester. Wenn Alpha-Hydroxysäuren, Alpha-Ketosäuren und verwandte Verbindungen verwendet werden, liegt die Konzentration im Bereich von mindestens etwa 1 bis 2 % bis zu 5 oder 10 % oder höher.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen können einen oder mehrere Ester enthalten, um den therapeutischen Effekt von nicht damit verwandten topischen Mitteln, die in der Zusammensetzung vorliegen, zu erhöhen. Es wird angenommen, dass ein solches Einarbeiten zu erhöhten therapeutischen Wirkungen führt, die nicht nur einfache Additionswirkungen sind. Die topischen Mittel, die in die Zusammensetzung eingearbeitet werden können, umfassen: Mittel (andere als die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Ester), die pigmentierte oder nicht pigmentierte Alterflecken, Keratosen und Falten verbessern oder entfernen; antimikrobielle und Antiakne-Mittel; Juckreiz lindernde und austrocknungsverhindernde Mittel; entzündungshemmende Mittel; Sonnenschutz- und antifotosensitive Mittel; Warzenentfemungsmittel; hautaufhellende Mittel; pigmententfernende Mittel; Lokalanästhetika und Analgesika; Corticosteroide; Retinoide; Vitamine; Hormone; und Antimetaboliten.
  • Einige Beispiele von topischen Mitteln umfassen Acyclovir, Amphotericine, Chlorhexidin, Clotrimazol, Ketoconazol, Econazol, Miconazol, Metronidazol, Minocyclin, Nystatin, Neomycin, Kanamycin, Phenytoin, Octyldimethyl-PABA, Octylmethoxycinnamat, PABA und andere Ester, Octylsalicylat, Oxybenzon, Dioxybenzon, Tocopherol, Tocopherylacetat, Selensulfid, Zinkpyrithion, Salicylsäure, Diphenhydramin, Pramoxin, Lidocain, Procain, Erythromycin, Tetracyclin, Clindamycin, Crotamiton, Hydrochinon und seine Monomethyl- und Benzylether, Naproxen, Ibuprofen, Cromolyn, Tretinoin (retinoic acid), Retinol, Retinylpalmitat, Retinylacetat, Kohlenteer, Griseofulvin, Hydrocortison, Hydrocortison-21-acetat, Hydrocortison-17-valerat, Hydrocortison-17-butyrat, Betamethasonvalerat, Betamethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Fluocinonid, Clobetasolpropionat, Minoxidil, Dipyridamol, Diphenylhydantoin, Benzoylperoxid, 5-Fluoruracil, Vitamin A-Acetat (Retinylacetat) und Vitamin E-Acetat (Tocopherylacetat).
  • Allgemeine Herstellung von Zusammensetzungen
  • In den meisten Fällen können die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen als Lösung, Gel, Lotion, Creme, Salbe, Balsam, Spray oder in einer anderen topisch akzeptablen Form formuliert werden, obwohl die Ester der Erfindung in einigen Fällen auch direkt ohne Formulierung verwendet werden können. Um eine Zusammensetzung in Form einer Lösung für den allgemeinen Gebrauch herzustellen, wird mindestens ein Ester in einer Lösung, hergestellt aus Ethanol, Wasser, Propylenglykol, Butylenglykol oder einem anderen topisch akzeptablen Träger gelöst.
  • Die Konzentration des verwendeten Esters kann im Bereich von einem Minimum von etwa 1 % oder 2 % bis zu einem Maximum von 100 % vorliegen, wobei der bevorzugte Konzentrationsbereich bei mindestens 3 %, 4 % oder 5 % beginnt. Wie nachstehend in den Beispielen angegeben wird, können Konzentrationen in den Bereichen von 40 %, 50 %, 60 % oder mehr routinemäßig eingesetzt werden. Tatsächlich können Ester, wie Ethylglykolat und Triethylcitrat, die bei Raumtemperatur in flüssiger Form vorliegen, topisch auf die Haut in einer Konzentration von 100 % aufgebracht werden. Folglich sind typische Bereiche von etwa 1 %, 2 %, 3 %, 4 % oder 5 % als Minimum bis 100 % als Maximum, und innerhalb dieses Bereichs gibt es Bereiche von 5 % bis 10 %, von 10 % bis 20 %, von 20 % bis 40 %, von 40 % bis 60 %, von 60 % bis 80 %, von 80 % bis 100 %.
  • Bei der Zubereitung einer Zusammensetzung in Form einer Lotion, einer Creme, einer Salbe, eines Balsams oder eines Sprays wird zuerst mindestens ein Ester in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, Butylenglykol, Propylenglykol oder Nonoxynol, gelöst. Die so hergestellte Lösung wird dann in üblicher Weise mit üblicherweise erhältlichen Zusammensetzungen, wie einer Öl-in-Wasser-Emulsion, einer Wasser-in-Öl-Emulsion, einer hydrophilen Salbengrundlage, Petrolatum, einer Balsambasis oder einer Sprayformulierung, gemischt. Die Konzentration des in der Zusammensetzung verwendeten Esters ist wie oben angegeben.
  • In der vorliegenden Erfindung verwendete Gelzusammensetzungen können formuliert werden durch Lösen mindestens eines Esters in einem Träger, hergestellt aus Ethanol, Wasser, Butylenglykol und/oder Propylenglykol. Ein Geliermittel, wie Xanthangummi, Polyquaternium-10, Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Chitosan, Hydroxypropylmethylzellulose, Amminsalz von Glycyrrhizinat oder Carbomer wird anschließend unter Rühren zu der Lösung gegeben. Die bevorzugte Konzentration des Geliermittels kann in dem Bereich von 0,1 bis 2 Gew. % der gesamten Zusammensetzung liegen. Die Konzentration des verwendeten Esters in der Zusammensetzung ist wie oben angegeben.
  • Zur Herstellung einer aktivierten (actuated) Zusammensetzung wird ein topisches Mittel in eine beliebige der oben angegebenen Formulierungen durch Lösen oder Vermischen des Mittels in die Zusammensetzung eingearbeitet.
  • Die Dauer der Behandlung, die notwendig ist um merkliche Veränderungen in der Dermis zu bewirken, hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Art und Konzentration des eingesetzten AHA-Esters, der Häufigkeit der Anwendung, der Art des behandelten Hauttyps und dem Grad der natürlichen Alterung, Lichtalterung und/oder der vorliegenden Lichtschädigung. Im Allgemeinen ist die Zeit, die notwendig ist um merkliche Änderungen der Dermis zu bewirken, wie sie mit der in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Technik gemessen wird, mindestens ein oder zwei Monate oder vielleicht mindestens drei Monate, vier Monate oder mehr, abhängig von den oben angegebenen Faktoren (insbesondere der Konzentration des Esters und der Häufigkeit der Anwendung). Die Behandlung kann über einen unbegrenzten Zeitraum fortgesetzt werden. Die AHA-Ester sollten regelmäßig aufgebracht werden, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, obwohl auch seltenere Anwendungen als täglich in Erwägung gezogen werden.
  • Um einen sichtbaren Effekt zu erzielen, beispielsweise eine sichtbare Verringerung bei einer Gesichtsfalte oder Hautlinie (manchmal auch als feine Linie oder feine Falte bezeichnet) wird etwa derselbe Zeitraum oder etwas länger benötigt. Folglich kann man innerhalb eines Monats, innerhalb zwei Monaten, drei Monaten oder mehr, eine sichtbare Verringerung von Hautlinien und Falten erzielen und ein jüngeres oder jugendlicheres Erscheinungsbild der Gesichtshaut und der Haut an anderen Körperstellen erzielen. Eine solche Wirkung kann als Anti-Aging-Wirkung bezeichnet werden.
  • Verschiedene Kombinationen der Ester können erfindungsgemäß verwendet werden. Solche Behandlungen können auch kombiniert werden mit Behandlungen unter Anwendung anderer alterungshemmender (Anti-Aging) Verbindungen, wie Alpha-Hydroxysäuren, Alpha-Ketosäuren, Alpha-Ketosäureestern und verwandten Verbindungen, sowie Reaktionspro dukten davon, wie in unserem US-Patent 5,091,171 beschrieben. Solche Verbindungen haben den weiteren Vorteil der Verbesserung der Keratinisierung, wodurch das Auftreten von trockener Haut verringert wird. Die Teile dieses Patents, die die geeigneten Verbindungen für Anti-Aging auflisten, werden hierin ausdrücklich durch Bezugnahme aufgenommen, insbesondere die Beschreibung, beginnend in Spalte 5, Zeile 48 bis Spalte 11, Zeile 53 und die Nennung solcher Verbindungen in den Ansprüchen 9 bis 20. Umfasst von diesen Verbindungen werden beispielsweise Glykolsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Glukonsäure und Glukonolacton, Methylmilchsäure, Mandelsäure, Galakturonsäure und Galakturonolacton, Chinasäure und Chinolacton, Weinsäure, Äpfelsäure, Ethylpyruvat, Topasäure, Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure und ihre Lactone und Isomere, Benzilsäure, 2-Phenylmilchsäure, 3-Phenylmilchsäure, Ribonsäure und Ribonolacton, Saccharinsäure und Saccharolacton, Mucinsäure (Schleimsäure) und Mucolacton, Citramalsäure, Galactonsäure und Galactonolacton, Gulonsäure und Gulonolacton, Glucuronsäure und Glucuronolacton, Pantoinsäure und Pantonolacton und Glucoheptonsäure. Wenn Alpha-Hydroxysäuren, Alpha-Ketosäuren und verwandte Verbindungen eingesetzt werden, liegt die Konzentration wiederum im Bereich von mindestens etwa 1 oder 2 % bis zu 5 oder 10 % oder darüber.
  • Solche anderen alterungshemmenden (anti-aging) Verbindungen, die als die oben diskutierten „Aktivatoren" angesehen werden können, können gleichzeitig mit den erfindungsgemäßen Estern angewendet werden oder sie können zu anderen Zeiten angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erfolgt, können der Ester und die andere Verbindung in derselben oder in verschiedenen Zusammensetzungen vorliegen.
  • Beispiele
  • Die folgenden sind erläuternde Beispiele für Formulierungen und Zusammensetzungen und klinische Tests, die gemäß dieser Erfindung angewendet werden. Obwohl in den Beispielen nur ausgewählte Verbindungen und Formulierungen verwendet werden, sind sie so zu verstehen, dass sie erläuternd und nicht beschränkend sind. Deshalb kann jeder beliebige der vorher genannten Ester gemäß der Lehre dieser Erfindung in den folgenden Beispielen eingesetzt werden. In einigen Fällen wurden die Alpha-Hydroxysäureester mit einer Alpha-Hydroxysäure, Alpha-Ketosäure oder einer verwandten Verbindung, wie in US-Patent 5,091,171 beschrieben, kombiniert.
  • Um die dermalen Wirkungen, die durch die Alpha-Hydroxysäureester und verwandte Verbindungen bei der topischen Anwendung hervorgerufen werden zu messen, wurden die folgenden Verfahren angewendet.
  • Die Hautdicke wurde wie folgt gemessen. Die Haut wurde mit einer 2 × 6 cm Metallzange, deren innere Oberflächen mit Schmirgelleinen überzogen waren, um ein Wegrutschen der Haut zu verhindern, gegriffen und manuell gedrückt, um das Unbehagen des Patienten in Grenzen zu halten. Die gesamte Dicke der zwei Gesamt-Hautschichten, einschließlich der Dicke der beiden Zangenbacken wurde mit einer technischen Schraublehre gemessen. Die Dicke der zwei Zangenbacken wurde abgezogen, um die tatsächliche Dicke von zwei Hautschichten zu bestimmen.
  • Histologische Studien wurden wie folgt durchgeführt. 4 mm Stanzbiopsie-Hautproben wurden aus Kontrollstellen und behandelter Haut an den Stellen erhalten, an denen die Hautdickenmessungen erfolgten. Diese Proben wurden für die Lichtmikroskopie behandelt. Außerdem wurden 3 mm Stanzbiopsie-Hautproben von diesen Stellen für elektronenmikroskopische Studien entnommen.
  • Die Proben für die Lichtmikroskopie wurden in 10 %iges gepuffertes Formalin gegeben, in zwei Teile geteilt, in Paraffin eingebettet und in 5 μm Schnitte geschnitten. Die Schnitte wurden mit Hematoxylin und Eosin; kolloidalem Eisen zur Bestimmung der dermalen Glykosaminoglykane; Verhoeff-van Gieson Farbe für die elastischen Gewebe; Masson's Trichrom zur Bestimmung von Kollagen; und Fontana-Masson zur Bestimmung der Melaninpigmente gefärbt.
  • Für die Elektronenmikroskopie wurden die Gewebeproben in 4 %igem gepufferten Glutaraldehyd fixiert. Nach dem Waschen in 0,1 molarem Cacodylatpuffer wurden die Proben in 2 %igem Osmiumtetroxid 2 Stunden nachfixiert und in abgestuftem (graded) Ethanol und anschließend in Propylenoxid dehydratisiert, gefolgt durch Einbetten in Taab Epon 812. Ultradünne Schnitte wurden mit einem Porter-Blum MT2B Ultramikrotom geschnitten, mit Uranylacetat und Bismuthsubnitrat gefärbt und mit einem Hitachi H-7000 Elektronenmikroskop untersucht.
  • Die epidermale Dicke wurde gemessen durch Bildanalyse von in Paraffin eingebetteten, mit Hematoxylin und Eosin gefärbten Schnitten. Die histometrischen Messungen der mittleren Dicke der Epidermis wurden durchgeführt unter Verwendung eines Southern Micro Image Analysis Systems. Die mittlere Dicke der Epidermis wurde ausgedrückt als Fläche der Epidermis/horizontale Länge. Für jedes Individuum wurde eine horizontale Länge von mehr als 2 mm angenommen. Die Dicke der papillaren Dermis wurde unter Verwendung einer Bildanalyse, wie oben beschrieben, gemessen.
  • Beispiel 1
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 30 % Tirethylcitrat wurde wie folgt formuliert.
  • 30 g Triethylcitrat wurden in 5 ml Propylenglykol gelöst. Die so hergestellte Lösung wurde mit 65 g einer hydrophilen Salbe vermischt, bis eine Cremekonsistenz erhalten wurde. Die Creme wies einen pH Wert von 2,6 auf.
  • Beispiel 2
  • Eine Lösungszusammensetzung enthaltend 10 % Glykolsäureester wurde wie folgt formuliert.
  • 10 g Methyl-2-hydroxyethanoat (Methylglycolat) wurden in 70 ml Ethanol und 20 ml Propylenglycol gelöst. Die so hergestellte Lösungszusammensetzung enthielt 10 % w/v Methylglycolat.
  • Beispiel 3
  • Eine Lösungszusammensetzung enthalten 25 % Glykolsäureester wurde wie folgt formuliert.
  • 25 g Ethyl-2-hydroxyethanoat (Ethylglycolat) wurden in 60 ml Ethanol und 15 ml Butylenglycol gelöst. Die so hergestellte Lösungszusammensetzung enthielt 25 % w/v Ethylglycolat.
  • Beispiel 4
  • Eine Lösungszusammensetzung enthaltend 50 % Zitronensäureester wurde wie folgt formuliert.
  • 50 g Triethyl-2-hydroxypropan-1,2,3-trioat (Triethylcitrat) wurden in 40 ml Ethanol und 10 ml Propylenglycol gelöst. Die so hergestellte Lösungszusammensetzung enthielt 50 % w/v Triethylcitrat.
  • Beispiel 5
  • Eine Lösungszusammensetzung enthaltend 80 % Milchsäureester wurde wie folgt formuliert.
  • 80 g Ethyl-L-2-hydroxypropanoat (Ethyllactat) wurden in 20 ml Ethanol gelöst. Die so hergestellte Lösungszusammensetzung enthielt 80 % w/v Ethyllactat.
  • Beispiel 6
  • Eine Lösungszusammensetzung enthaltend 95 % Methylmilchsäureester wurde wie folgt formuliert.
  • 95 g Methyl-2,2-dimethyl-2-hydroxyethanoat (Methyl-α-hydroxyisobutyrat) wurden in 5 ml Ethanol gelöst. Die so hergestellte Lösungszusammensetzung enthielt 95 % w/v Methyl-α-hydroxyisobutyrat.
  • Beispiel 7
  • Eine flüssige Zusammensetzung enthaltend 100 % Weinsäureester oder Weinsäureester in voller Stärke wurde wie folgt hergestellt.
  • 20 g Diethyl-L-2,3-dihydroxybutan-1,4-dioat (Diethyltartrat) in bei Raumtemperatur flüssiger Form, volle Stärke (mehr als 98 %), Siedepunkt 278° – 282° C, Dichte 1,21, wurden in eine 1 Unze-Kunststoffdosierflasche verpackt. Die so verpackte Zusammensetzung enthielt Diethyltartrat mit voller Stärke.
  • Beispiel 8
  • Eine Lösungszusammensetzung enthaltend 5 % Mandelsäureester in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 5 g Ethyl-DL-2-phenyl-2-hydroxyethanoat (Ethylmandelat) wurden in 10 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 85 g einer hydrophilen Salbe, USP-Reinheit, vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine gleichmäßige Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 5 % w/v Ethylmandelat.
  • Beispiel 9
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 10 % Mandelsäureester in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 10 g Methyl-DL-2-phenyl-2-hydroxyethanoat (Methylmandelat) wurden in 20 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 70 g einer hydrophilen Salbe, USP-Reinheit, vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine gleichmäßige Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 10 % w/v Methylmandelat.
  • Beispiel 10
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 30 % Methylmilchsäureester in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 30 g Ethyl-2,2-dimethyl-2-hydroxyethanoat (Ethyl-α-hydroxyisobutyrat) wurden in 10 ml Propylenglycol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 60 g einer hydrophilen Salbe, USP-Reinheit, vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 30 % w/v Ethyl-α-hydroxyisobutyrat.
  • Beispiel 11
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 40 % ß-Hydroxyisobutansäureester in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 40 g Methyl-L-2-methyl-3-hydroxypropanoat (Methyl-L-β-hydroxyisobutyrat) wurden in 10 ml Propylenglykol gelöst. Die Mischung wurde dann mit 50 g einer hydrophilen Salbe, USP-Reinheit, vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 40 % w/v Methyl-L-β-hydroxyisobutyrat.
  • Beispiel 12
  • Eine Salbenzusammensetzung enthaltend 10 % Glykolsäureester in einer Wasser-in-Öl-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 10 g Ethyl-2-hydroxyethanoat (Ethylglycolat) wurden in 10 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 80 g einer typischen Wasser-in-Öl-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte, mit Wasser nicht abwaschbare Salbe enthielt 10 % w/v Ethylglycolat.
  • Beispiel 13
  • Eine Gelzusammensetzung enthaltend 15 % Glykolsäureester wurde wie folgt formuliert.
  • 15 g Methyl-2-hydroxyehtanoat (Methylglycolat) wurden in 40 ml Ethanol, 15 ml Propylenglykol und 29 ml Wasser gelöst. 1 g Methylcellulose wurde zugegeben und die Mischung wurde gerührt bis eine gleichmäßige Gelzusammensetzung erhalten wurde. Die so hergestellte Gelzusammensetzung enthielt 15 % w/v Methylglycolat.
  • Beispiel 14
  • Eine Lösungszusammensetzung enthaltend 50 % Weinsäureester wurde wie folgt hergestellt.
  • 50 g Diethyl-L-2,3-dihydroxybutan-1,4-dioat (Diethyltartrat) wurden in 40 ml Ethanol und 10 ml Propylenglykol gelöst. Die so hergestellte Lösungszusammensetzung enthielt 50 % w/v Diethyltartrat.
  • Beispiel 15
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 20 % Milchsäureester in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 20 g Methyl-L-2-hydroxypropanoat (Methyl-L-lactat) wurden in 15 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 65 g einer typischen Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 20 % w/v Methyl-L-lactat.
  • Beispiel 16
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 30 % Glykolsäureester in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 30 g Methyl-2-hydroxyethanoat (Methylglycolat) wurden in 15 ml Propylenglycol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 55 g einer typischen Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 30 % w/v Methylglycolat.
  • Beispiel 17
  • Eine Cremezusammensetzung enthalten 40 % Zitronensäureester in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 40 g Triethyl-2-hydroxypropan-1,2,3-trioat (Triethylcitrat) wurden in 10 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 50 g einer typischen Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 40 % w/v Triethylcitrat.
  • Beispiel 18
  • Eine Lösungszusammensetzung enthaltend 75 % Methylmilchsäureester wurde wie folgt hergestellt.
  • 75 g Ethyl-2,2-dimethyl-2-hydroxyethanoat (Ethyl-α-Hydroxyisobutyrat) wurden in 20 ml Ethanol und 5 ml Propylenglykol gelöst. Die so hergestellte Lösungszusammensetzung enthielt 75 % w/v Ethyl-α-Hydroxyisobutyrat.
  • Beispiel 19
  • Eine Lösungszusammensetzung enthaltend 70 % Threonsäureester wurde wie folgt hergestellt.
  • 70 g Methyl-3,4-O-isopropyliden-L-threonat wurden in 24 ml Ethanol und 6 ml Propylenglykol gelöst. Die so hergestellte Lösungszusammensetzung enthielt 74 % w/v Methyl-3,4-O-isopropyliden-L-threonat.
  • Beispiel 20
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 13,8 % Zitronensäureester und 4,5 % Aktivator in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 13,8 g (0,05 Mol) Triethyl-2-hydroxypropan-1,2,3-trioat (Triethylcitrat) und 4,5 g (0,05 Mol) DL-2-Hydroxypropansäure (DL-Milchsäure) wurden in 21,7 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 60 g einer typischen Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 13,8 % w/v Ethylcitrat und 4,5 % DL-Milchsäure als Aktivator.
  • Beispiel 21
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 5,2 % Milchsäureester und 4,5 % Aktivator in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wir folgt hergestellt.
  • 5,2 g (0,05 Mol) Methyl-L-2-hydroxypropanoat (Methyl-L-lactat) und 4,5 g (0,05 Mol) DL-2-Hydroxypropansäure (DL-Milchsäure) wurden in 20,3 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 70 g einer typischen Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt, bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 5,2 % w/v Methyl-L-lactat und 4,5 % DL-Milchsäure als Aktivator.
  • Beispiel 22
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 4,5 % Glykolsäureester und 3,8 % Aktivator in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 4,5 g (0,05 Mol) Methyl-2-hydroxyethanoat (Methylglykolat) und 3,8 g (0,05 Mol) 2-Hydroxyethansäure (Glykolsäure) wurden in 21,7 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 70 g einer typischen Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 4,5 % w/v Methylglykolat und 3,8 % Glykolsäure als Aktivator.
  • Beispiel 23
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 6,6 % Methylmilchsäureester und 8,9 % Aktivator in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 6,6 g (0,05 Mol) Methyl-2,2-dimethyl-2-hydroxyethanoat (Methyl-α-hydroxyisobutyrat) und 8,9 g (0,05 Mol) 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexansäurelacton (Gluconolacton) wurden in 15 ml Wasser und 9,5 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 60 g einer typischen Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 6,6 % w/v Methyl-α-hydroxyisobutyrat und 8,9 % Gluconolacton als Aktivator.
  • Beispiel 24
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 13,8 % Zitronensäureester und 5,8 % Aktivator in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 13,8 g (0,05 Mol) Triethyl-2-hydroxypropan-1,2,3-Trioat (Triethylcitrat) und 5,8 g (0,05 Mol) Ethyl-2-ketopropanoat (Ethylpyruvat) wurden in 10,4 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 70 g einer typischen Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 13,8 % w/v Triethylcitrat und 5,8 % Ethylpyruvat als Aktivator.
  • Beispiel 25
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 10,3 % Weinsäureester und 5,8 % Aktivator in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 10,3 g (0,05 Mol) Diethyl-L-2,3-dihydroxybutan-1,4-dioat (Diethyltartrat) und 5,8 g (0,05 Mol) Ethyl-2-ketopropanoat (Ethylpyruvat) wurden in 13,9 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 70 g einer typischen Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 10,3 % w/v Diethyltartrat und 5,8 % Ethylpyruvat als Aktivator.
  • Beispiel 26
  • Eine Cremezusammensetzung enthalten 9,0 % Mandelsäureester und 7,6 % Aktivator in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wie folgt hergestellt.
  • 9,0 g (0,05 Mol) Ethyl-DL-2-phenyl-2-hydroxyethanoat (Ethylmandelat) und 7,6 g (0,05 Mol) DL-2-Phenyl-2-hydroxyethansäure (Mandelsäure) wurden in 23,6 ml Propylenglykol gelöst.
  • Die Lösung wurde dann mit 60 g einer typischen ÖL-in-Wasser-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 9,0 % w/v Ethylmandelat und 7,6 % Mandelsäure als Aktivator.
  • Beispiel 27
  • Eine Cremezusammensetzung enthaltend 5,9 % β-Hydroxybutansäureester und 4,5 % Aktivator in einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde wir folgt hergestellt.
  • 5,9 g (0,05 Mol) Methyl-L-2-methyl-3-hydroxypropanoat (Methyl-L-β-hydroxyisobutyrat) und 4,5 g (0,05 Mol) DL-2-Hydroxypropansäure (DL-Milchsäure) wurden in 19,6 ml Propylenglykol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 70 g einer typischen Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt und das Mischen wurde fortgesetzt bis eine einheitliche Konsistenz erhalten wurde. Die so hergestellte Cremezusammensetzung enthielt 5,9 % w/v Methyl-L-β-hydroxyisobutyrat und 4,5 % DL-Milchsäure als Aktivator.
  • Beispiel 28
  • Eine Frau, Alter 78, behandelte ihren linken Unterarm zwei Monate mit einer Placebolotion, die zweimal täglich topisch aufgetragen wurde. Sie trug 100 % Triethylcitrat zweimal täglich auf ihren rechten Unterarm auf. Die Hautdicke wurde wie vorher beschrieben gemessen. Während die Haut des linken Unterarms unverändert blieb erhöhte sich die Hautdicke des rechten Unterarms um 18 %. Dies zeigt, dass 100 % Triethylcitrat bei topischer Anwendung die Hautdicke um 18 % erhöhte. Die Haut des behandelten Bereichs zeigte auch eine verringerte Zahl an Altersflecken und anderen pigmentierten Flecken.
  • Beispiel 29
  • Eine Frau, Alter 63, behandelte ihren rechten Unterarm zwei Monate mit einer Placebolotion die zweimal täglich topisch aufgetragen wurde. Sie trug 100 % Triethylcitrat zweimal täglich auf ihren linken Unterarm auf. Die Hautdicke wurde wie vorher beschrieben gemessen. Während die Haut des rechten Unterarms unverändert blieb erhöhte sich die Hautdi cke des linken Unterarms um 7 %. Dies zeigt, dass 100 % Triethylcitrat bei topischer Anwendung die Hautdicke um 7 % erhöhte.
  • Beispiel 30
  • Eine Frau, Alter 53, behandelte ihren linken Unterarm zwei Monate mit einer Placebolotion die zweimal täglich topisch aufgetragen wurde. Sie trug 100 % Triethylcitrat zweimal täglich auf ihren rechten Unterarm auf. Die Hautdicke wurde wie vorher beschrieben gemessen. Während die Haut des linken Unterarms unverändert blieb erhöhte sich die Hautdicke des rechten Unterarms um 12 %. Dies zeigt, dass 100 % Triethylcitrat bei topischer Anwendung die Hautdicke um 12 % erhöhte.
  • Beispiel 31
  • Eine Frau, Alter 71, behandelte ihren rechten Unterarm zwei Monate mit einer Placebolotion die zweimal täglich topisch aufgetragen wurde. Sie trug 100 % Triethylcitrat zweimal täglich auf ihren linken Unterarm auf. Die Hautdicke wurde wie vorher beschrieben gemessen. Während die Haut des rechten Unterarms unverändert blieb erhöhte sich die Hautdicke des linken Unterarms um 30 %. Dies zeigt, dass 100 % Triethylcitrat bei topischer Anwendung die Hautdicke um 30 % erhöhte. Die Haut des behandelten Bereichs zeigte auch eine verringerte Zahl an Altersflecken und anderen pigmentierten Flecken.
  • Beispiel 32
  • Eine Frau, Alter 73, behandelte ihren linken Unterarm zwei Monate mit einer Placebolotion die zweimal täglich topisch aufgetragen wurde. Sie trug 100 % Triethylcitrat zweimal täglich auf ihren rechten Unterarm auf. Die Hautdicke wurde wie vorher beschrieben gemessen. Während die Haut des linken Unterarms unverändert blieb erhöhte sich die Hautdicke des rechten Unterarms um 13 %. Dies zeigt, dass 100 % Triethylcitrat bei topischer Anwendung die Hautdicke um 13 % erhöhte.
  • Beispiel 33
  • Eine Frau, Alter 73, behandelte ihren linken Unterarm zwei Monate mit einer Placebolotion die zweimal täglich topisch aufgetragen wurde. Sie trug 100 % Diethyltartrat zweimal täglich auf ihren rechten Unterarm auf. Die Hautdicke wurde wie vorher beschrieben gemessen. Während die Haut des linken Unterarms unverändert blieb erhöhte sich die Hautdicke des rechten Unterarms um 6 %. Dies zeigt, dass 100 % Diethyltartrat bei topischer Anwendung die Hautdicke um 6 % erhöhte.
  • Beispiel 34
  • Ein Mann, Alter 73, behandelte seinen rechten Unterarm zwei Monate mit einer Placebolotion die zweimal täglich topisch aufgetragen wurde. Er trug 30 % einer Methylmandelat-Lotion zweimal täglich auf seinen linken Unterarm auf. Die Hautdicke wurde wie vorher beschrieben gemessen. Während die Haut des rechten Unterarms unverändert blieb erhöhte sich die Hautdicke des linken Unterarms um 12 %. Dies zeigt, dass 30 % Methylmandelat bei topischer Anwendung die Hautdicke um 12 % erhöhte.
  • Testergebnisse
  • Einige Testergebnisse der vorliegenden Erfindung wurden in den vorherigen Teilen einschließlich den vorher genannten Beispielen beschrieben. Die Beschreibungen und Diskussionen, die in diesem Teil dargestellt werden, sind als Ergänzung und Zusammenfassung der vorher genannten Testergebnisse anzusehen.
  • Die Zusammensetzungen enthaltend Alpha-Hydroxysäureester oder verwandte Verbindungen mit oder ohne Aktivator wurden zweimal täglich auf einen Unterarm und ein Placeboträger wurde auf den anderen Unterarm von Freiwilligen oder Patienten über verschiedene Zeiträume topisch aufgebracht. Sowohl während der Testzeiträume als auch am Ende davon wurde die Hautdicke der behandelten Stellen einschließlich der Haut, die mit dem Placeboträger behandelt wurde, gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren gemessen. Am Ende des Testzeitraums wurden 4 mm Stanzbiopsie-Proben sowohl von der Kontrollstelle als auch von der behandelten Haut an den Stellen entnommen, an denen die Hautdickenmessung durchgeführt wurde. Diese Proben wurden für die Lichtmikroskopie bearbeitet.
  • Außerdem wurden aus diesen Stellen 3 mm Stanzbiopsie-Hautproben entnommen für elektornenmikroskopische Studien. Alle Proben wurden wie hierin vorstehend beschrieben gefärbt und behandelt.
  • Im Allgemeinen zeigten die histometrischen Messungen unter Verwendung von Bildanalysen eine erhöhte Dicke der Epidermis bei der mit Alpha-Hydroxysäureestern oder verwandten Verbindungen behandelten Haut. Die histologische Messung zeigte auch eine erhöhte Dicke der papillaren Dermis der mit Alpha-Hydroxysäureestem oder verwandten Verbindungen behandelten Haut.
  • Die Ergebnisse der gesamten Hautdickemessungen durch eine Schraublehre werden nachstehend gezeigt.
  • Erhöhung der Dicke der Unterarmhaut nach topischem Aufbringen von Alpha-Hydroxysäureestern oder verwandten Verbindungen
    Figure 00310001
  • Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass Zusammensetzungen enthaltend Alpha-Hydroxysäureester oder verwandte Verbindungen bei der topischen Anwendung zu einer erhöhten Dicke der behandelten Haut führten, während es keine messbaren Änderungen der Dicke der mit dem Placeboträger behandelten Haut gab. Zusammensetzungen enthaltend Alpha-Hydroxysäureester oder verwandte Verbindungen, die einen Aktivator einschließlich Ethylpyruvat, etc. enthielten, zeigten offensichtlich schnellere Ergebnisse.
  • Histologische Schnitte mit einer Vergrößerung von 10 × der Biopsieproben der mit Alpha-Hydroxysäureestern oder verwandten Verbindungen behandelten Haut, die mit kolloidem Eisen gefärbt wurden, zeigten eine erhöhte Produktion von Glykosaminoglykanen, verglichen mit der mit dem Placeboträger behandelten Kontrollhaut.
  • Histologische Schnitte mit einer Vergrößerung von 20 × aus Biopsieproben der mit Alpha-Hydroxysäuren oder verwandten Verbindungen behandelten Haut, die mit Hematoxylin und Eosin oder Gomori-Trichrom behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Produktion von Kollagenfasern, verglichen mit der mit dem Placeboträger behandelten Haut.
  • Histologische Schnitte mit einer Vergrößerung von 10 × von Biopsieproben der mit Alpha-Hydroxysäureestern oder verwandten Verbindungen behandelten Haut, die mit Verhoeffvan Gieson Farbe gefärbt wurden, zeigten eine geordnetere Anordnung und Gleichmäßigkeit von Elastinfasern, verglichen mit der mit dem Placeboträger behandelten Haut.
  • Basierend auf elektronenmikroskopischen Studien zeigte die mit Zusammensetzungen enthaltend Alpha-Hydroxysäureester oder verwandte Verbindungen behandelte Haut eine gleichmäßigere Verteilung und geringere Dichte und Zusammenklumpung von Melaninkörnchen in den Basalzellschichten in der Verbindung von Dermis-Epidermis.
  • Histochemische Studien zeigten, dass es keine messbaren Zeichen von Entzündung in der Epidermis oder Dermis der mit Alpha-Hydroxysäureestem oder verwandten Verbindungen behandelten Haut gab, im Gegensatz zu Aufzeichnungen über Beobachtungen bei mit Retinolsäure behandelter Haut.
  • Wie vorher diskutiert, verleihen Kollagenfasern der Haut Zugfestigkeit, elastische Fasern geben der Dermis Rückstellfähigkeit und Glykosaminoglykane binden Wasser um eine gelantinöse Masse zwischen dem Kollagen und den elastischen Fasern zu bilden, die als Gleitmittel und stoßabsorbierendes Mittel für die Dermis wirkt. In alternder Haut sinkt die Zahl der Kollagenfasern, die elastischen Fasern brechen und werden weniger geordnet und die Dermis wird weniger durch Glykosaminoglykane hydratisiert. In lichtgealterter Haut verklumpen die Melaninkörnchen und ihre Dichte erhöht sich, was zur Bildung von Altersflecken und anderen pigmentierten Flecken führt. Deshalb zeigt alternde Haut Zeichen von Altersflecken, Hautlinien, feinen und groben Falten und Hautveränderungen die mit dem Altem und Lichtaltern verbunden sind.
  • Im Allgemeinen weisen Zusammensetzungen enthaltend Alpha-Hydroxysäureester oder verwandte Verbindungen einen höhere pH-Wert auf als die zugehörigen Alpha-Hydroxysäuren. Dieser Beitrag ist vorteilhaft für die Formulierung von kosmetischen und dermatologischen Zusammensetzungen. Außerdem sind Zusammensetzungen enthaltend Alpha-Hydroxysäureester oder verwandte Verbindungen anscheinend Formulierungen mit langsamer Freisetzung, so dass die aktiven Inhaltsstoffe (freie Alpha-Hydroxysäuren) nach der percutanen Penetration in die Haut freigesetzt werden.
  • Auf der Grundlage des oben Gesagten sind Alpha-Hydroxysäureester und verwandte Verbindungen vorteilhaft für die topische Behandlung sowie die Behandlung von Altersflecken, Hautlinien, feinen und groben Falten und Hautänderungen, die mit der Alterung und Lichtalterung verbunden sind. Sie erzeugen einen alterungshemmenden (anti-aging) Effekt, der die Haut jünger und jugendlicher aussehen lässt.
  • Für den Fachmann wird deutlich, dass verschiedene Modifikationen und Variationen in den Zusammensetzungen und Verfahren, die in dieser Erfindung angewendet werden, durchgeführt werden können.

Claims (27)

  1. Verwendung einer für die topische Anwendung auf der Haut geeigneten Zusammensetzung umfassend einen Alphahydroxysäureester gewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel: (Ra) (Rb) C (OH) COORc worin Ra und Rb unabhängig von einander gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, I, Br, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, geradkettiger oder verzweigtkettiger oder zyklischer Form mit 1 bis 29 Kohlenstoffatomen, und worin Ra und Rb zusätzlich OH, CHO, COOH und Alkoxygruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen tragen können; Rc eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, geradkettiger oder verzweigtkettiger oder zyklischer Form mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen ist, und worin der Ester als Stereoisomer in D-, L- und DL-Form vorliegen kann wenn Ra und Rb nicht identisch sind und worin der Ester in Teilester- oder in Vollestertorm vorliegen kann, wenn der Ester zwei oder mehrere Carboxylgruppen aufweist, für die Behandlung von alterungsbedingten Hautzuständen, um Änderungen in der Dermis zu bewirken.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Behandlung der alterungsbedingten Hautzustände zur Reduzierung der Anwesenheit von pigmentierten und nichtpigmentierten Altersflecken dient.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Behandlung von alterungsbedingten Hautzuständen einer deutlichen Erhöhung der Hautdicke dient.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Behandlung der alterungsbedingten Hautzustände der Stimulierung der Synthese einer Hautkomponente, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycosaminoglycanen, Proteoglycanen, Collagen und elastischen Fasern dient.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Behandlung von alterungsbedingten Hautzuständen einer messbaren Verringerung von Hautlinien dient.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Behandlung von alterungsbedingten Hautzuständen einer messbaren Verringerung von Falten dient.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, worin der alterungsbedingte Hautzustand lichtgealterte Haut ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, worin der alterungsbedingte Hautzustand lichtgeschädigte Haut ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, worin der alterungsbedingte Hautzustand intrinsisch gealterte Haut ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, worin Ra und Rb unabhängig von einander gewählt werden aus den Gruppen C1-C5, C6-C10, C11-C15, C16-C20, C21-C25 und C26-C29, und worin Rc unabhängig gewählt wird aus den Gruppen C1-C5, C6-C10, C11-C15 und C16-C19.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, worin Ra, Rb und Rc unabhängig von einander gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Hexadecyl, Benzyl und Phenyl.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Alphahydroxysäureester ein Alkylhydroxysäureester ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von Glycolsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von Milchsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von Methylmilchsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxybutansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxypentansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxyhexansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxyheptansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxyoctansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxynonansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxydecansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxyundecansäure: den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxydodecansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxytetradecansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxyhexadecansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxyoctadecansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxyeicosansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxytetraeicosansäure und den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Hydroxytetraeicosensäure.
  13. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Alphahydroxysäureester ein Aralkyl- oder Aryl-2-Hydroxycarbonsäureester ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Phenyl-2-Hydroxyethansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2,2-Diphenyl-2-Hydroxyethansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 3-Phenyl-2-Hydroxypropansäure und den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von 2-Phenyl-2-Methyl-2-Hydroxyethansäure.
  14. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Alphahydroxysäureester ein Polyhydroxysäureester ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von 2,3-Dihydroxypropansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von 2,3,4-Trihydroxybutansäure und ihren Isomeren, einschließlich Erythronsäure und Threonsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von 2,3,4,5-Tetrahydroxypentansäure und ihren Isomeren, einschließlcih Ribonsäure, Arabinsäure, Xylonsäure und Lyxonsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexansäure und ihren Isomeren, einschließlich Allonsäure, Altronsäure, Gluconsäure, Mannonsäure, Gulonsäure, Idonsäure, Galactonsäure und Talonsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von 2,3,4,5,6,7-Hexahydroxyheptansäure und ihren Isomeren einschließlich Glucoheptonsäure und Galactoheptonsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Glyceruronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Erythruronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Threuronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Riburonsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Arabinuronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Xyluronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Lyxuronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Alluronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Altruronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Glucuronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Mannuronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Guluronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Iduronsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Galacturonsäure; und den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Taluronsäure.
  15. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Alphahydroxysäureester ein Hydroxypolysäureester ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von 2-Hydroxypropan-1,3-disäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dipentyl-, Dioctyl-, Didecyl-, Didodecyl-, Diphenyl- und Dibenzylestern von 2-Hydroxybutan-1,4-disäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dipentyl-, Dioctyl-, Didecyl-, Didodecyl-, Diphenyl- und Dibenzylestern von 2,3-Dihydroxybutan-1,4-disäure und den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dipentyl-, Dioctyl-, Didecyl-, Didodecyl-, Diphenyl-, Dibenzyl-, Trimethyl-, Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl-, Tributyl-, Tripentyl-, Trioctyl-, Tridecyl-, Tridodecyl-, Triphenyl- und Tribenzylestern von 3-Hydroxy-3-carboxypentan-1,5-disäure.
  16. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Alphahydroxysäureester ein Polyhydroxypolysäureester ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, worin der Polyhydroxypolysäureester gewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dipentyl-, Dioctyl-, Didecyl-, Didodecyl-, Diphenyl- und Dibenzylestern von 2,3,4,5-Tetrahydroxyhexan-1,6-disäure und ihren Isomeren, einschließlich Glucarsäure und Galactarsäure;
  18. Verwendung einer für die topische Anwendung auf der Haut geeigneten Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus: den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von 3-Hydroxybutansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylester von Chinasäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dipentyl-, Dioctyl-, Didecyl-, Didodecyl-, Diphenyl-, Dibenzyl-, Trimethyl-, Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl-, Tributyl-, Tripentyl-, Trioctyl-, Tridecyl-, Tridodecyl-, Triphenyl- und Tribenzylestern von Isozitronensäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Tropasäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Trethocansäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von 3-Chlormilchsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dipentyl-, Dioctyl-, Didecyl-, Didodecyl-, Diphenyl-, Dibenzyl-, Trimethyl-, Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl-, Tributyl-, Tripentyl-, Trioctyl-, Tridecyl-, Tridodecyl-, Triphenyl- und Tribenzylestern von Citramalsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Agaricinsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Aleuritinsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Pantoinsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl- und Benzylestern von Lactobionsäure; den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dipentyl-, Dioctyl-, Didecyl-, Didodecyl-, Diphenyl- und Dibenzylestern von Piscidinsäure und den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylestern von Hexulosonsäure, in der Behandlung von alterungsbedingten Hautzuständen, um Änderungen in der Dermis oder Epidermis zu bewirken.
  19. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Konzentration des eingesetzten Alphahydroxysäureesters mindestens 5 Gew. % beträgt.
  20. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Konzentration des eingesetzten Alphahydroxysäureesters mindestens 10 Gew.-% beträgt.
  21. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung außerdem eine Alphahydroxysäure, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der folgenden Formel, umfasst: (Ra) (Rb) C (OH) COOH worin Ra und Rb unabhängig von einander gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, I, Br, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, geradkettiger oder verzweigtkettiger, oder zyklischer Form mit 1 bis 29 Kohlenstoffatomen, und worin Ra und Rb zusätzlich OH, CHO, COOH und Alkoxygruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen tragen können; Rc eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, geradkettiger oder verzweigtkettiger oder zyklischer Form mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen ist, worin die Säure als Stereoisomer in D-, L-, und DL-Form vorliegen kann, wenn Ra und Rb nicht identisch sind, und in einer Lactonform vorliegen kann, wenn sie zwei oder mehr Hydroxygruppen enthält, und worin die Alphahydroxysäure als Salz oder Reaktionsprodukt mit einer amphoteren oder pseudoamphoteren Verbindung vorliegen kann.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, worin die Alphahydroxysäure in derselben Zusammensetzung wie der Alphahydroxysäureester vorliegt.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, worin die die Alphahydroxysäure in einer anderen Zusammensetzung als der Zusammensetzung, enthaltend den Alphahydroxysäureester, vorliegt.
  24. Verwendung nach Anspruch 21, worin die Konzentration der Alphahydroxysäure mindestens 1 Gew.-% beträgt.
  25. Verwendung nach Anspruch 21, worin die Konzentration der Alphahydroxysäure mindestens 3 Gew.-% beträgt.
  26. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung außerdem ein kosmetisch oder topisch aktives Mittel enthält.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, worin das topisch aktive Mittel gewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Acyclovir, Amphotericinen, Chlorhexidin, Clotrimazol, Ketoconazol, Econazol, Miconazol, Metronidazol, Minocyclin, Nystatin, Neomycin, Kanamycin, Phenytoin, Octyldimethyl-PABA, Octylmethoxycinnamat, PABA und anderen Estern, Octylsalicylat, Oxybenzon, Dioxybenzon, Tocopherol, Tocopherylacetat, Selensulfid, Zinkpyrithion, löslichem Elastin, Diphenhydramin, Pramoxin, Lidocain, Procain, Erythromycin, Tetracyclin, Clindamycin, Crotamiton, Hydrochinon und seinen Monomethyl- und Benzylethern, Naproxen, Ibuprofen, Cromolyn, Tretinoin, Retinol, Retinylpalmitat, Retinylacetat, Kohlenteer, Griseofulvin, Hydrocortison, Hydrocortison-21-acetat, Hydrocortison-17-valerat, Hydrocortison-17-butyrat, Betamethasonvalerat, Betamethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Fluocinonid, Clobetasolpropionat, Minoxidil, Dipyridamol, Diphenylhydantoin, Benzoylperoxid und 5-Fluoruracil.
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