DE69228622T2 - Verwendung von 2-Hydroxycarbonsäure oder deren Derivaten enthaltende Zusammensetzung zur Linderung von Wechseln Nagelveränderungen - Google Patents

Verwendung von 2-Hydroxycarbonsäure oder deren Derivaten enthaltende Zusammensetzung zur Linderung von Wechseln Nagelveränderungen

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DE69228622T2
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Anmeldung betrifft topische Zusammensetzungen, enthaltend eine 2-Hydroxycarbonsäure oder eine verwandte Verbindung zur Verwendung beim Lindern oder Verbessern der dermatologischen Zeichen von Nagelveränderungen, die mit intrinsischem Altern wie auch mit durch extrinsische Faktoren wie Sonnenlicht, Strahlung, Luftverschmutzung, Wind, Kälte, Hitze, Feuchtigkeit, Chemikalien, Rauch und Zigarettenrauch hervorgerufenen Veränderungen oder Schäden verbunden sind.
    • Kurze Beschreibung des Standes der Technik
  • In unserem US-Patent Nr. 3,879,537 mit dem Titel "Behandlung ichthyosiformer Dermatosen" beschrieben und beanspruchten wir die Verwendung topischer Zusammensetzungen, die eine alpha- Hydroxysäure enthalten, um die Symptome von Ichtyosis zu lindern. In unserem US-Patent Nr. 3,920,835 mit dem Titel "Behandlung gestörter Keratinisierung" beschrieben und beanspruchten wir die Verwendung topischer Zusammensetzungen, die eine alpha-Hydroxysäure enthalten, um die Symptome von Akne zu lindern. In unserem US-Patent Nr. 3,984,566 mit dem Titel "Verfahren zum Lindern der Symptome von Schuppen" beschrieben und beanspruchten wir die Verwendung topischer Zusammensetzungen, die eine alpha-Hydroxysäure enthalten, um die Symptome von Schuppen zu lindern.
  • In unserem US-Patent Nr. 4,105,783 mit dem Titel "Therapeutische Behandlung trockener Haut", dem US-Patent Nr. 4,197,316 mit dem Titel "Behandlung trockener Haut" und dem US-Patent Nr. 4,380,549 mit dem Titel "Topische Behandlung trockener Haut" beschrieben und beanspruchten wir die Verwendung topischer Zusammensetzungen, die eine alpha-Hydroxysäure enthalten, um die Symptome trockener Haut zu lindern. In unserem US-Patent Nr. 4,234,599 mit dem Titel "Behandlung von Hautkeratosen mit alpha- Hydroxysäuren und verwandten Verbindungen" beschrieben und beanspruchten wir die Verwendung topischer Zusammensetzungen, die eine alpha-Hydroxysäure oder die verwandte Verbindung enthalten, um die Symptome aktinischer oder nichtaktinischer Hautkeratosen zu lindern. In unserem US-Patent Nr. 4,363,815 mit dem Titel "Alpha-Hydroxysäuren, alpha-Ketosäuren und ihre Verwendung in der Behandlung von Hautzuständen" beschrieben und beanspruchten wir die Verwendung von topischen Zusammensetzungen, die bestimmte alpha-Hydroxysäuren oder die verwandten Verbindungen enthalten, um Hautzustände, die durch Entzündung oder gestörte Keratinisierung charakterisiert sind, zu verbessern.
  • In einem Bericht von Albert M. Kligman, Gary L. Grove, Ryoij Hirose und James L. Leyden mit dem Titel "Topisches Tretinoin für lichtgealterte Haut", veröffentlicht in J. American Academy of Dermatology, Bd. 15, Seiten 836-859,. 886-887, 1986, wurde gefunden, daß die tägliche topische Applikation von 0,05% Tretinoin (auch als all-trans-Retinsäure bekannt) in einer Creme lichtgeschädigte Haut bessert. In einem anderen Bericht mit dem Titel "Topisches Tretinoin bessert lichtgealterte Haut: eine Träger-kontrollierte Doppel-Blind-Studie" von Jonathan S. Weiss, Charles N. Ellis, John T. Headington, Theresa Tincoff, Ted A. Hamilton und John J. Voorhees, veröffentlicht in J. American Medical Association Bd. 259, Seiten 527-532, 1988, wurde gezeigt, daß die 16-wöchige tägliche topische Applikation von 0,1% Tretinoin im Vergleich zu der Applikation von Träger allein lichtgealterte Haut bessert. Eine Nebenwirkung war eine Dermatitis, die bei 92% der an der Studie teilnehmenden Personen auftrat. Diese Dermatitis war durch fleckenhafte Hautrötung, lokale Schwellung, trockene Haut und leichte Schuppung charakterisiert. Die Patienten beschwerten sich über Brennen, Juckreiz oder Pruritus. In einem weiteren Bericht mit dem Titel "Topisches Tretinoin in der Behandlung alternder Haut" von Jonathan S. Weiss, Charles N. Ellis, John T. Headington und John J. Voorhees, veröffentlicht in J. American Academy of Dermatology, Bd. 19, Seiten 169-175, 1988, wurde gefunden, daß das topische Auftragen von 0,1%iger Tretinoin-Creme für einen Zeitraum von 8 bis 12 Monaten die klinischen Symptome der Hautalterung bessert. Die Nebenwirkungen waren Brennen in den Augen und leichte Hautirritationen.
  • Die US-Stammanmeldung Serial-No. 07/469,738 beschrieb zusätzlich zum Hauptgegenstand einige Zusammensetzungen, die Hydroxycarbonsäuren und die verwandten Ketocarbonsäuren für die topische Behandlung von Falten und altersbedingten Hautveränderungen enthalten. Die verwandte US-Anmeldung mit der Serial-No. 07/393,749 (deren Priorität in der EP-A-0413528 beansprucht wird) beschrieb zusätzlich zum Hauptgegenstand eine topische Behandlung mit einer Zusammensetzung, die bestimmte alpha-Hydroxysäuren oder die verwandten Verbindungen enthält, um Warzen, Nagelinfektionen, Altersflecken, Falten und altersbedingte Hautveränderungen zu lindern oder zu heilen. Eine Pilzinfektion kann jedoch nicht als "intrinsisches oder extrinsisches Altern" angesehen werden.
  • Die EP-A-273202 bezieht sich auf Zusatzstoffe, die die topischen Wirkungen therapeutischer Wirkstoffe verstärken. Die Zusammensetzungen sind kosmetische oder therapeutische dermatologische Agentien, wobei es das Ziel der Anwendung ist, die Haut zu verbessern. In ähnlicher Weise wird das therapeutische Potential von alpha-Hydroxysäuren in diesem Zusammenhang auch im Canadian Journal of Dermatology, Band 1 (5), Seiten 108 bis 112 beschrieben.
  • EP-A-403304 offenbart eine Shampoo-Zusammensetzung, die eine so geladene oberflächenaktive Substanz enthält, die ebenfalls 2- Hydroxyalkansäure und einen Puffer enthält, der die Aufnahme der 2-Hydroxyalkansäure steigert. Der Gebrauch dieser Zusammensetzung hat den Vorteil zunehmender Haarelastizität.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist folglich das Ziel dieser Erfindung, Verfahren und Zusammensetzungen bereitzustellen, die Zeichen von Nagelveränderungen, welche mit intrinsischem und/oder extrinsischem Altern verbunden sind, lindern können.
  • Wir haben nun gefunden, daß 2-Hydroxycarbonsäuren und ihnen verwandte Verbindungen ungewöhnliche Qualitäten haben, die im bisherigen Stand der Technik noch nicht offenbart wurden. Es hat sich erwiesen, daß topische Anwendungen von Zusammensetzungen, die eine 2-Hydroxycarbonsäure oder eine ihr verwandte Verbindung enthalten, sowohl kosmetische als auch klinische Anzeichen von Nagelveränderungen verbessern, die mit intrinsischem Altern oder den Schäden verbunden sind, die durch extrinsische Faktoren wie Sonnenlicht, Strahlung, Luftverschmutzung, Wind, Kälte, Feuchtigkeit, Hitze, Chemikalien, Rauch und Zigarettenrauch bedingt sind. Zu den Zeichen der Nagelveränderungen, die mit intrinsischem Altern und den Schäden verbunden sind, die durch extrinsische Faktoren verursacht werden, zählen Dünnerwerden, Brüchigkeit, Splittern, fehlender Oberflächenglanz, eine unebene Oberfläche und der Verlust von Biegsamkeit und Elastizität. 2-Hydroxycarbonsäuren und ihre verwandten Verbindungen, die bei der topischen Behandlung von durch intrinsisches und/oder extrinsisches Altern bedingten Nagelveränderungen verwendbar sind, zählen unter anderem 2-Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Methyl-2-hydroxypropansäure, 2-Phenyl-2- hydroxyessigsäure, 2-Phenyl-2-methyl-2-hydroxyessigsäure, 2-Phenyl-3-hydroxypropansäure, 2,2-Diphenyl-2-hydroxyessigsäure, 2-Hydroxybutan-1,4-disäure, 2,3-Dihydroxybutan-1,4-disäure, 2-Carboxy-2-hydroxypentan-1,5-disäure, 2-Ketopropansäure, Methyl-2-ketopropanoat, Ethyl-2-ketopropanoat und Gluconolacton.
  • Zusätzliche Gegenstände und Vorteile der Erfindung werden teilweise in der folgenden Beschreibung dargelegt und werden teilweise aus der Beschreibung erkennbar, oder sie werden beim Ausführen der Erfindung erkannt. Die Gegenstände und Vorteile dieser Erfindung können mittels der Zusammensetzungen und Verfahren, die im einzelnen in den beigefügten Ansprüchen erläutert werden, erkannt und erreicht werden.
    • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Hautalterung ist mit intrinsischen Faktoren mit oder ohne weitere Faktoren extrinsischer Herkunft verbunden. Intrinsisches Altern ist eine Folge innerer physiologischer Funktionen und ist ein inhärenter Alterungsprozeß lebender Wesen, unumkehrbar und nicht zu verhindern. Extrinsische Alterung auf der anderen Seite ist eine Folge äußerer Faktoren wie Sonnenlicht, Strahlung, Luftverschmutzung, Wind, Kälte, Feuchtigkeit, Hitze, Chemikalien, Rauch und Zigarettenrauch. Eine Veränderung, Verbesserung oder Linderung der mit intrinsischem oder extrinischem Altern von Nägeln assoziierten Anzeichen ist gemäß dieser Erfindung jetzt also möglich. Zudem kann es in einigen Fällen möglich sein, solche Anzeichen intrinsischen oder extrinsischen Alterns zu eliminieren.
  • Zu den Anzeichen von Nagelveränderungen, die mit intrinsischem Altern oder extrinsischen Faktoren verknüpft sind, zählen das Dünnerwerden der Nagelplatte, fehlender Oberflächenglanz, eine unebene Oberfläche von Nägeln; Brüchigkeit und Splittern der Nägel; und eine Verminderung der Biegsamkeit, Spannkraft und Elastizität von Nägeln.
  • Wir haben jetzt festgestellt, daß die Verwendung kosmetischer Zusammensetzungen, die eine 2-Hydroxycarbonsäure oder ihr verwandte Verbindungen enthalten, bei der Linderung der Anzeichen von Nagelveränderungen wirksam sind, die mit intrinsischem und/oder extrinsischem Alterun verbunden sind.
  • In bequemer Weise können die 2-Hydroxycarbonsäuren und die ihnen verwandten Verbindungen, die gemäß dieser Erfindung verwendet werden können, in drei Gruppen eingeteilt werden, nämlich (1) 2-Hydroxycarbonsäuren, (2) 2-Ketocarbonsäuren und deren Ester und (3) andere verwandte Verbindungen. Die verwandten Verbindungen können umfassen: Hydroxycarbonsäuren mit der Hydroxylgruppe an einer beliebigen anderen Stelle als an Position 2, zum Beispiel an Position 3, Position 4 oder Position 5, wie auch cyclische Hydroxycarbonsäuren (z. B. Ascorbinsäure und Chinasäure); außerdem können sie Ketocarbonsäuren und ihre Ester umfassen. Bevorzugte verwandte Verbindungen umfassen 3-Hydroxycarbonsäuren, 2-Ketocarbonsäuren und deren Ester.
    • Gruppe 1
  • Die erste Gruppe umfaßt organische Carbonsäuren, in welchen eine Hydroxygruppe an das Kohlenstoffatom in Position 2 gebunden ist. Die allgemeine Struktur solcher 2-Hydroxycarbonsäuren kann folgendermaßen dargestellt werden:
  • (Ra) (Rb) C (OH) COOH,
  • wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, F, Cl, Br, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nicht isomerer, geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Form mit 1 bis 29 Kohlenstoffatomen, und weiterhin Ra und Rb eine OH-, CHO-, COOH- und Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen tragen können. 2- Hydroxycarbonsäuren können als freie Säure oder in Lactonform oder in Salzform mit einer organischen Base oder einem anorganischen Alkali vorliegen. 2-Hydroxycarbonsäuren können als Stereoisomere in D-, L-, und DL-Form vorliegen, wenn Ra und Rb nicht identisch sind.
  • Typische Alkyl-, Aralkyl- und Arylgruppen für Ra und Ra umfassen Methyl-, Ethyl-, Propyl- Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl,-, Hexadecyl-, Benzyl- und Phenyl-Gruppen etc..
  • 2-Hydroxycarbonsäuren der ersten Gruppe können außerdem in weitere Untergruppen eingeteilt werden, die (1) Alkylhydroxycarbonsäuren, (2) Aralkyl- und Aryl-hydroxycarbonsäuren, (3) Polyhydroxy-carbonsäuren und (4) Hydroxy-polycarbonsäuren umfassen. Die folgenden sind repräsentative 2-Hydroxycarbonsäuren jeder Untergruppe.
    • (1) Alkyl-hydroxycarbonsäuren
  • 1. 2-Hydroxyethansäure (Glycolsäure, Hydroxyessigsäure)
  • (H) (H) C (OH) COOH
  • 2-Hydroxypropansäure (Milchsäure)
  • (CH&sub3;) (H) C (OH) COOH
  • 3. 2-Methyl-2-hydroxypropansäure (Methylmilchsäure)
  • (CH&sub3;) (CH&sub3;) C (OH) COOH
  • 4. 2-Hydroxybutansäure
  • (C&sub2;H&sub5;) (H) C (OH) COOH
  • 5. 2-Hydroxypentansäure
  • (C&sub3;H) (H) C (OH) COOH
  • 6. 2-Hydroxyhexansäure
  • (C&sub4;H&sub9;) (H) C (OH) COOH
  • 7. 2-Hydroxyheptänsäure
  • (C&sub5;H&sub1;&sub1;) (H) C (OH) COOH
  • 8. 2-Hydroxyoctansäure
  • (C&sub6;H&sub1;&sub3;) (H) C (OH) COOH
  • 9. 2-Hydroxynonansäure
  • (C&sub7;H&sub1;&sub5;) (H) C (OH) COOH
  • 10. 2-Hydroxydecansäure
  • (C&sub8;H&sub1;&sub7;) (H) C (OH) COOH
  • 11. 2-Hydroxyundecansäure
  • (C&sub9;H&sub1;&sub9;) (H) C (OH) COOH
  • 12. 2-Hydroxydodecansäure (alpha-Hydroxylaurinsäure)
  • (C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;) (H) C (OH) COOH
  • 13. 2-Hydroxytetradecansäure (alpha-Hydroxymyristinsäure)
  • (C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub5;) (H) C (OH) COOH
  • 14. 2-Hydroxyhexadecansäure (alpha-Hydroxypalmitinsäure)
  • (C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub9;) (H) C (OH) COOH
  • 15. 2-Hydroxyoctadecansäure (alpha-Hydroxystearinsäure)
  • (C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub3;) (H) C (OH) COOH
  • 16. 2-Hydroxyeikosansäure (alpha-Hydroxyarachidonsäure)
  • (C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub7;) (H) C (OH) COOH
  • 17. 2-Hydroxytetraeikosansäure (Cerebronsäure)
  • (C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub5;) (H) C (OH) COOH
  • 18. 2-Hydroxytetraeikosensäure (alpha-Hydroxynervonsäure)
  • (C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub3;) (H) C (OH) COOH
    • (2) Aralkyl- und Aryl-2-hydroxycarbonsäuren
  • 1. 2-Phenyl-2-hydroxyessigsäure (Mandelsäure)
  • (C&sub6;H&sub5;) (H) C (OH) COOH
  • 2. 2,2-Diphenyl-2-hydroxyessigsäure (Benzilsäure)
  • (C&sub6;H&sub5;) (C&sub6;H&sub5;) C (OH) COOH
  • 3. 3-Phenyl-2-hydroxypropansäure (Phenylmilchsäure)
  • (C&sub6;H&sub5;CH&sub2;) (C&sub6;H&sub5;) C (OH) COOH
  • 4. 2-Phenyl-2-methyl-2-hydroxyessigsäure (Atrolactinsäure)
  • (C&sub6;H&sub5;) (CH&sub3;) C (OH) COOH
  • 5. 2-(4'-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyessigsäure (4-Hydroxymandelsäure)
  • (HO-C&sub6;H&sub4;) (H) C (OH) COOH
  • 6. 2-(4'-Chlorophenyl)-2-hydroxyessigsäure (4-Chlormandelsäure)
  • (Cl-C&sub6;H&sub4;) (H) C (OH) COOH
  • 7. 2-(3'-Hydroxy-4'-methoxyphenyl)-2-hydroxyessigsäure (3-Hydroxy-4-methoxymandelsäure)
  • (HO-, CH&sub3;O-C&sub6;H&sub3;) (H) C (OH) COOH
  • 8. 2-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-2-hydxoxyessigsäure (4-Hydroxy-3-methoxymandelsäure)
  • (HO-, CH&sub3;O-C&sub6;H&sub3;) (H) C (OH) COOH
  • 9. 3-(2'-Hydroxyphenyl)-2-hydroxypropansäure [3-(2'-Hydroxyphenyl)-milchsäure]
  • (HO-C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;) (H) C (OH) COOH
  • 10. 3-(4'-Hydroxyphenyl)-2-hydroxypropansäure [3-(4'-Hydroxyphenyl)-milchsäure]
  • (HO-C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;) (H) C (OH) COOH
  • 11. 2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyessigsäure (3,4-Dihydroxymandelsäure)
  • (HO-, HO-C&sub6;H&sub3;) (H) C (OH) COOH
    • (3) Polyhydroxy-carbonsäuren
  • 1. 2,3-Dihydroxypropansäure (Glycerinsäure) (HOCH&sub2;) (H) C (OH) COOH
  • 2. 2,3,4-Trihydroxybutansäure (Isomere; Erythronsäure, Threonsäure)
  • (HOCH&sub2; HOCH) (H) C (OH) COOH
  • 3. 2,3,4,5-Tetrahydroxypentansäure (Isomere; Ribonsäure, Arabinsäure, Xylonsäure, Lyxonsäure)
  • (HOCH&sub2; HOCH HOCH) (H) C (OH) COOH
  • 4. 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexansäure (Isomere; Allonsäure, Altronsäure, Gluconsäure, Mannonsäure, Gulonsäure, Idonsäure, Galactonsäure, Talonsäure)
  • (HOCH&sub2; HOCH HOCH HOCH) (H) C (OH) COOH
  • 5. 2,3,4,5,6,7-Hexahydroxyheptansäure (Isomere; Glucoheptonsäure, Galactoheptonsäure etc.)
  • (HOCH&sub2; HOCH HOCH HOCH HOCH) (H) C (OH) COOH
    • (4) Hydroxy-polycarbonsäuren
  • 1. 2-Hydroxypropan-1,3-disäure (Tartronsäure)
  • (HOOC) (H) C (OH) COOH
  • 2. 2-Hydroxybutan-1,4-disäure (Äpfelsäure)
  • (HOOC CH&sub2;) (H) C (OH) COOH
  • 3. 2,3-Dihydroxybutan-1,4-disäure (Weinsäure)
  • (HOOC HOCH) (H) C (OH) COOH
  • 4. 2-Hydroxy-2-carboxypentan-1,5-disäure (Citronensäure)
  • (HOOC CH&sub2;)&sub2; C (OH) COOH
  • 5. 2,3,4,5-Tetrahydroxyhexan-1,6-disäure (Isomere; Saccharinsäure, Schleimsäure, etc.)
  • HOOC (CHOH)&sub4; COOH
  • Die 2-Hydroxycarbonsäuren können in anderen Formen als der der Säure vorliegen, z. B. in Salz- oder Lactonform. Typische Lactonformen, die gemäß dieser Erfindung verwendet werden können, umfassen beispielsweise Gluconolacton, Galactonolacton, Glucuronlacton, Galacturonlacton, Gulonolacton, Ribonlacton, Saccharinsäurelacton, Pantoyllacton, Glucoheptonlacton, Mannonolacton und Galactoheptonlacton.
    • Gruppe 2
  • Die zweite Gruppe, die mit den 2-Hydroxycarbonsäuren verwandte Zusammensetzungen umfaßt, schließt organische Carbonsäuren ein, in denen eine Ketogruppe an das Kohlenstoffatom in Position 2 der Säure gebunden ist. Die allgemeine Struktur solcher 2-Ketosäuren kann folgendermaßen dargestellt werden:
  • (RC) CO COO (Rd)
  • wobei Rc und Rd gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nicht isomerer, geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Form mit 1 bis 29 Kohlenstoffatomen, und weiterhin Rc F, Cl, Br, I, OH-, CHO-, COOH- und Alkoxygruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen tragen kann. Die alpha-Ketosäuren können als freie Säure oder in Esterform oder in Salzform mit einer organischen Base oder einem anorganischen Alkali vorliegen. Die typischen Alkyl-, Aralkyl- und Arylgruppen für Rc und Rd umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl, Benzyl und Phenyl.
  • Die der zweiten Gruppe zugehörigen beispielhaften 2- Ketocarbonsäuren und ihre Ester sind nachstehend aufgelistet:
  • 1. 2-Ketoessigsäure (Glyoxylsäure)
  • (H) CO COOH
  • 2. Methyl-2-ketoacetat (2-Ketoessigsäuremethylester)
  • (H) CO COOCH&sub3;
  • 3. 2-Ketopropansäure (Brenztraubensäure)
  • CH&sub3; CO COOH
  • 4. Methyl-2-ketopropanoat (Methylpyruvat)
  • CH&sub3; CO COOCH&sub3;
  • 5. Ethyl-2-ketopropanoat (Ethylpyruvat)
  • CH&sub3; CO COOC&sub2;H&sub5;
  • 6. Propyl-2-ketopropanoat (Propylpyruvat)
  • CH&sub3; CO COOC&sub3;H&sub7;
  • 7. 2-Phenyl-2-ketoessigsäure (Benzoylameisensäure)
  • C&sub6;H&sub5; CO COOH
  • 8. Methyl-2-phenyl-2-ketoacetat (Methylbenzoylformiat)
  • C&sub6;H&sub5; CO COOCH&sub3;
  • 9. Ethyl-2-phenyl-2-ketoacetat (Ethylbenzoylformiat)
  • C&sub6;H&sub5; CO COOC&sub2;H&sub5;
  • 10. 3-Phenyl-2-ketopropansäure (Phenylbrenztraubensäure)
  • C&sub6;H&sub5;CH&sub2; CO COOH
  • 11. Methyl-3-phenyl-2-ketopropanoat (Methylphenylpyruvat)
  • C&sub6;H&sub5;CH&sub2; CO COOCH&sub3;
  • 12. Ethyl-3-phenyl-2-ketopropanoat (Ethylphenylpyruvat)
  • C&sub6;H&sub5;CH&sub2; CO COOC&sub2;H&sub5;
  • 13. 2-Ketobutansäure
  • C&sub2;H&sub5; CO COOH
  • 14. 2-Ketopentansäure
  • C&sub3;H&sub7; CO COOH
  • 15. 2-Ketohexansäure
  • C&sub4;H&sub9; CO COOH
  • 16. 2-Ketoheptansäure
  • C&sub5;H&sub1;&sub1; CO COOH
  • 17. 2-Ketooctansäure
  • C&sub6;H&sub1;&sub3; CO COOH
  • 18. 2-Ketododecansäure
  • C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1; CO COOH
  • 19. Methyl-2-ketooctanoat
  • C&sub6;H&sub1;&sub4; CO COOCH&sub3;
    • Gruppe 3
  • Die dritte Gruppe, die ebenfalls verwandte Zusammensetzungen enthält, schließt unter anderem Hydroxycarbonsäuren, bei denen sich die Hydroxygruppe an einer anderen Position als in Position 2 befindet, und cyclische Hydroxycarbonsäuren ein. Die dieser Gruppe angehörenden Substanzen, die sich bequemer durch den Namen als durch allgemeine Strukturen identifizieren lassen, umfassen Ascorbinsäure, Chinasäure, Isocitronensäure, Tropasäure (2-Phenyl-3-hydroxypropansäure), Trethocansäure, 3-Chlormilchsäure, Citramalsäure, Agaricinsäure, Aleuritinsäure, Pantoinsäure, Lactobionsäure und Hexulosonsäure.
    • Spezifische Zusammensetzungen
  • Während 2-Hydroxycarbonsäuren und ihnen verwandte Verbindungen bei der topischen Behandlung zur Verbesserung oder Linderung von durch intrinsisches Altern und/oder Photoalterung hervorgerufenen Nagelveränderungen therapeutisch wirksam sind, sind bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksamer als andere. Soll eine bestimmte Verbindung der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden, müssen zwei Faktoren betrachtet werden, nämlich (a) Wirkstärke und (b) Konzentration. Wenn in bestimmten Fällen schnelle Ergebnisse bevorzugt werden, können die wirksamsten Verbindungen in den höchsten und sicheren Konzentrationen angewendet werden. Unter solchen Bedingungen wird die Behandlungszeit bei guten bis zu ausgezeichneten klinischen Ergebnissen erheblich verkürzt. In der Regel muß eine solche Behandlung unter Aufsicht eines Dermatologen oder eines geschulten Sachkundigen erfolgen - gewerblich, in der Klinik, im Hautpflegezentrum oder Schönheitssalon etc.. Ein solches Verfahren oder eine solche Behandlung kann ein Mikro- oder Halbmikropeeling, Epidermolyse oder oberflächliches Peeling und Dermolyse oder tieferes Peeling einschließen.
  • Beispiele stärker wirksamer 2-Hydroxycarbonsäuren und ihnen verwandter Verbindungen für die Formulierung in spezifischen Zusammensetzungen schließen 2-Hydroxyessigsäure, 2- Hydroxypropansäure, 2-Methyl-2-hydroxypropansäure, 2-Phenyl-2- hydroxyessigsäure, 2,2-Diphenyl-2-hydroxyessigsäure, 2-Phenyl-2- methyl-2-hydroxyessigsäure, 2-Phenyl-3-hydroxypropansäure, 2-Ketopropansäure, Methyl-2-ketopropanoat und Ethyl-2- ketopropanoat ein. Die Konzentration der 2-Hydroxycarbonsäure oder der ihr verwandten Verbindung, die in einer solchen spezifischen Zusammensetzung verwendet wird, kann von einer mittleren bis zu voller Stärke reichen, deshalb erfordern die Zubereitung und die Anwendung spezielle Handhabung und Verfahren.
  • Wenn die 2-Hydroxycarbonsäure oder die ihr verwandte Verbindung zur Anwendung in voller Stärke (gewöhnlich 85-100%) bei Raumtemperatur als Flüssigkeit vorliegt, wie z. B. 2-Hydroxypropansäure, 2-Ketopropansäure, Methyl-2-ketopropanoat und Ethyl-2-ketopropanoat, wird die flüssige Verbindung mit oder ohne gelbildendes Mittel direkt in einer Menge von 0,5 bis /ml in kleine Ampullen gegeben.
  • Wenn die 2-Hydroxycarbonsäure oder die ihr verwandte Verbindung zur Anwendung in voller Stärke bei Raumtemperatur in einer kristallinen oder festen Form vorliegt, wie z. B. 2-Hydroxyessigsäure, 2-Methyl-2-hydroxypropansäure, 2-Phenyl- 2-hydroxyessigsäure, 2,2-Diphenyl-2-hydroxyessigsäure und 2-Phenyl-3-hydroxypropansäure, wird die feste oder kristalline Verbindung zuerst in einer möglichst geringen Menge an Träger oder Trägersystem, hergestellt aus Wasser, Ethanol, Propylenglykol und/oder Butylenglykol mit oder ohne gelbildendes Mittel, aufgelöst. Zum Beispiel werden 70 g 2-Hydroxyessigsäure in 30 ml Wasser gelöst, und die so erhaltene Lösung mit 70%iger Stärke wird in Mengen von 0,5 bis 1 ml in kleine Ampullen gegeben. Wird ein gelbildendes Mittel verwendet, können 0,1 bis 2% Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Chitosan, Carbomer oder Polyquaternium- 10 zu obenstehender Lösung gegeben werden,
  • Um eine mittlere Stärke (gewöhnlich 20-50%) zuzubereiten, wird 2-Hydroxycarbonsäure oder die ihr verwandte Verbindung in bei Raumtemperatur entweder flüssiger oder fester Form zuerst in einem Träger oder Trägersystem, hergestellt aus Wasser, Aceton, Ethanol, Propylenglykol und/oder Butylenglykol, gelöst. Zum Beispiel werden 30 g 2-Hydroxyessigsäure oder 2-Ketopropansäure in 56 g Ethanol und 14 g Propylenglykol gelöst, und die so erhaltene 30%ige Lösung wird in Mengen von 7 bis 14 ml in Tropffläschchen gegeben.
    • Allgemeine Zubereitung von Zusammensetzungen
  • Die meisten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können als Lösung, Gel, Lotion, Creme, Salbe oder in einer anderen pharmazeutisch annehmbaren Form zubereitet werden. Um eine Zusammensetzung in gelöster Form für eine allgemeine Verwendung zuzubereiten, wird mindestens eine 2-Hydroxycarbonsäure oder eine ihr verwandte Verbindung in einer Lösung gelöst, die aus Ethanol, Wasser, Propylenglykol, Butylenglykol, Aceton oder einem anderen pharmazeutisch annehmbaren Träger hergestellt ist. Die Konzentration der 2-Hydroxycarbonsäure oder der verwandten Verbindung kann von 0,1 bis 100% reichen, wobei die bevorzugten Konzentrationen von 2 bis 25% für den Hausgebrauch reichen, während höhere Bereiche, z. B. von 70 bis 100%, für professionelle Anwendungen annehmbar sind, da hier professionelle Kontrolle gewährleistet ist. Solche Konzentrationen können aber auch von 25 bis 50% und von 50 bis 70% reichen, unter der Bedingung, daß Konzentrationen von 25% oder darüber im allgemeinen professionelle Kontrolle erfordern.
  • Bei der Zubereitung einer Zusammensetzung in Lotions-, Cremeas oder Salbenform wird mindestens eine 2-Hydroxycarbonsäure oder eine verwandte Verbindung zu Anfang in einem Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol, Butylenglykol und/oder Propylenglykol gelöst. Die so zubereitete Lösung wird dann auf gängige Art und Weise mit allgemein erhältlicher Creme- oder Salbengrundlage wie hydrophiler Salbe oder Rohvaseline (Petrolatum) gemischt. Die Konzentrationen der 2-Hydroxycarbonsäuren oder der ihnen verwandten Verbindungen, die in den Zusammensetzungen verwendet werden, sind die gleichen wie oben beschrieben.
  • Eine typische Gelzusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird zubereitet, indem mindestens eine der 2-Hydroxycarbonsäuren oder der verwandten Verbindungen in einem Träger gelöst wird, der aus Ethanol, Wasser, Butylenglykol und/oder Propylenglykol hergestellt ist. Ein gelbildendes Mittel wie Xanthangummi, Polyquaternium-10, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Chitosan, Hydroxypropylmethylcellulose, Ammonium-Glycyrrhizinat oder Carbomer wird der Lösung dann unter Schütteln/Rühren zugefügt. Die bevorzugte Konzentration des gelbildenden Mittels kann von 0,1 bis 2 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung reichen.
  • Nachstehend finden sich erläuternde Beispiele für erfindungsgemäße Zubereitungen und Zusammensetzungen. Obwohl die Beispiele nur ausgewählte Verbindungen und Zubereitungen verwenden, sollte klar sein, daß die folgenden Beispiele illustrativen Charakter haben und nicht beschränkend sind. Deshalb können alle vorgenannten 2-Hydroxycarbonsäuren und verwandten Verbindungen gemäß den Lehren dieser Erfindung gegeneinander ausgetauscht werden.
    • BEISPIEL 1
  • Eine typische Zusammensetzung in Form einer Lösung, die eine 2-Hydroxycarbonsäure oder verwandte Verbindung enthält, kann wie folgt formuliert werden.
  • 7 g 2-Hydroxyessigsäure-Kristalle (Glykolsäure-Kristalle) werden in 50 ml Wasser und 15 ml Propylenglykol gelöst. Ethanol wird der Lösung zugefügt, bis ein Gesamtvolumen von 100 ml erreicht ist. Die so gefertigte Zusammensetzung enthält 7% (Gew./Vol.) 2-Hydroxyessigsäure.
    • BEISPIEL 2
  • Eine typische Gelzusammensetzung, die eine 2-Hydroxycarbonsäure oder verwandte Verbindung enthält, kann wie folgt formuliert werden.
  • 5 g 2-Hydroxypropansäure (DL-Milchsäure), USP-Grad werden in 60 ml Wasser und 10 ml Butylenglykol gelöst, und unter Führen werden 0,3 g Chitosan oder Polyquaternium-10 zugefügt. Ethanol wird hinzugegeben, bis das Volumen 100 ml beträgt. Die Mischung wird gerührt, bis ein homogenes Gel erhalten ist. Das so gewonnene dünne Gel enthält 5% 2-Hydroxypropansäure.
    • BEISPIEL 3
  • Eine typische Öl-in-Wasser-Emulsion, die eine 2- Hydroxycarbonsäure oder verwandte Verbindung erhält, kann wie folgt formuliert werden.
  • 10 g 2-Methyl-2-hydroxypropansäure-Kristalle (Methylmilchsäure- Kristalle) werden in 20 ml Wasser gelöst, und 2 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid werden der Lösung zugefügt. Die Lösung wird mit soviel hydrophiler Salbe USP gemischt, daß ein Gesamtgewicht von 100 g erreicht wird. Die so zubereitete Creme enthält 10% Methyl-2-hydroxypropansäure.
    • BEISPIEL 4
  • Eine typische Wasser-in-Öl-Emulsion, die eine 2- Hydroxycarbonsäure oder verwandte Verbindung enthält, kann wie folgt formuliert werden.
  • 7 g Gluconolacton werden in 12 g Wasser gelöst, und 0,5 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid werden der Lösung zugefügt. Die Lösung wird mit genügend Wasser-in-Öl-Emulsion gemischt, daß ein Gesamtgewicht von 100 g erreicht wird. Die so formulierte, nicht wasserabwaschbare Creme enthält 7% Gluconolacton.
    • BEISPIEL 5
  • Eine typische Salbe, die eine 2-Hydroxycarbonsäure oder verwandte Verbindung enthält, kann wie folgt formuliert werden.
  • 10 g 2-Phenyl-2-hydroxyessigsäure-Kristalle (Mandelsäure- Kristalle) werden in 10 ml Ethanol gelöst, und die so entstandene Lösung wird mit 35 g Mineralöl und soviel weißem Petrolatum gemischt, daß das Gesamtgewicht 100 g beträgt. Die so formulierte Salbe enthält 10% 2-Phenyl-2-hydroxyessig.
    • BEISPIEL 6
  • Eine spezifische Zubereitung mit einer 2-Hydroxycarbonsäure oder einer verwandten Verbindung in voller Stärke oder mit Naher Konzentration kann wie folgt formuliert und zubereitet werden. Wenn die 2-Hydroxycarbonsäure oder verwandte Verbindung in voller Stärke bei Raumtemperatur in flüssiger Form vorliegt, wie z. B. 2-Hydroxypropansäure, 2-Ketopropansäure, Methyl-2- ketopropanoat und Ethyl-2-ketopropanoat, wird diese Verbindung direkt in einer Menge von 0,5 bis 1 ml in kleine Ampullen gegeben. Liegt die Verbindung in kristalliner oder fester Form vor, wie z. B. 2-Hydroxyessigsäure, 2-Methyl-2- hydroxypropansäure, 2-Phenyl-2-hydroxyessigsäure, 2-Phenyl-3- hydroxypropansäure, 2-Phenyl-2-methyl-2-hydroxyessigsäure und 2,2-Diphenyl-2-hydroxyessigsäure, wird sie zuerst in einer möglichst kleinen Menge eines geeigneten Trägersystems gelöst, ausgewählt unter Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Butylenglykol mit oder ohne gelbildendem Mittel. Beispielsweise werden 70 g 2-Hydroxyessigsäure in 30 ml Wasser gelöst, und die 70% starke 2-Hydroxyessigsäure wird mit oder ohne Zugabe von 0,5% Chitosan oder Polyquaternium-10 in Mengen von 1 bis 5 ml in kleine Ampullen abgefüllt.
    • BEISPIEL 7
  • Eine typische Zusammensetzung, die eine mittlere Stärke an 2- Hydroxycarbonsäure oder ihr verwandter Verbindung enthält, kann wie folgt formuliert werden.
  • 35 g Äpfelsäure, Weinsäure oder Citronensäure werden in 60 ml Wasser und 5 ml Propylenglykol gelöst. Die so hergestellte Lösung mit einer Stärke von 35% wird in Mengen von 5 bis 10 ml in Tropffläschchen abgefüllt.
    • TESTERGEBNISSE Biologische und pharmakologische Wirkungen
  • Die Haut kann in zwei große Bestandteile eingeteilt werden; Dermis und Epidermis. Die Dermis enthält Blutgefäße, Nerven, Kollagen, Elastin etc., und Fibroblastenzellen in der Dermis sind für die Biosynthese von Kollagen und Elastin verantwortlich. Die Epidermis enthält Nerven, jedoch kein Kollagen, Elastin und auch keine Blutgefäße.
  • Bei der Epidermis werden weiterhin zwei Zonen unterschieden; Malpighischicht und Hornschicht. Die Malpighischicht, lebendes Gewebe, wird weiterhin in Basalschicht, Stachelzellschicht und granuläre Schicht unterteilt. Die Hornschicht, totes Gewebe, wird auch Stratum corneum genannt. Im natürlichen Prozess bewegen sich die Basalzellen in der Basalschicht durch die Stachelzell- und die Körnerschicht und werden zu toten Zellen im Stratum corneum, Corneocyten genannt. Das Stratum corneum besteht aus näherungsweise 14 Schichten von Corneocyten. Bei normaler Haut dauert die Wanderung der Basalzellen aus der Basalschicht bis zum Rand der Körnerzellschicht und ihre Umwandlung zu Corneocyten etwa 14 Tage, und weitere 14 Tage dauert es, bis sie die äußerste Schicht des Stratum corneum erreicht haben. Dieser Prozeß der Corneocytenbildung wird Keratinisierung genannt, und Stratum corneum, Nagel und Haare sind die bei einem solchen Prozeß natürlich entstandenen Produkte. Das Stratum corneum ist dasjenige Hautgewebe, das man fühlt, wenn die Haut berührt wird. Für gewöhnlich dauert es ungefähr 28 Tage, bis die Zellen der Basalschicht im Zuge der Hautneubildung die Oberfläche erreichen.
  • Wie haben festgestellt, daß Zusammensetzungen, die niedrige Konzentrationen an 2-Hydroxycarbonsäure oder einer verwandten Verbindung enthalten, topisch auf die Haut aufgetragen die Kohäsion der Corneocyten im Stratum corneum vermindern. Dieser Effekt tritt überwiegend unter Corneocytenzellen der inneren Schichten des Stratum corneum auf, d. h. nahe der Verbindung zur Körnerzellschicht; und man findet keinen Effekt bei den Corneocyten in äußeren Schichten des Stratum corneum. Deshalb sind 2-Hydroxycarbonsäuren und ihnen verwandte Verbindungen keine typischen Keratolytica wie starke Säuren, starke Laugen, Thiole, Harnstoff und Lithiumsalze, die ein Zerfallen von Corneocyten in den äußeren Schichten des Stratum corneum verursachen.
  • Wir haben ferner festgestellt, daß Zusammensetzungen, die mittelere bis hohe Konzentrationen an 2-Hydroxycarbonsäure oder der verwandten Verbindung enthalten, beim topischen Auftragen auf die Haut tiefgehende vorteilhafte Wirkungen sowohl in der Dermis als auch in der Epidermis der Haut bewirken. Wie klinisch anhand von Greifzirkel- oder Schieblehren- und Mikrometertechniken gemessen wurde, wird die Haut dicker und wohlgenährt. Histometrische Techniken, die die mikroskopische Analyse von Gewebebiopsieproben nutzen, bestätigen, daß in der so Dermis die Biosynthese von neuem und mehr Kollagen und elastischen Fasern erfolgte.
  • Die biologischen und pharmakologischen Wirkungen von 2-Hydroxycarbonsäure oder deren verwandter Verbindungen geben zu erkennen, daß das topische Auftragen einer solchen Zusammensetzung die Anzeichen von Nagelveränderungen, die mit intrinsischem oder extrinsischem Altern einhergehen, verbessern oder lindern sollte.
    • Nagelbehandlungen
  • Zusammensetzungen, die zur Nagelpflege und -behandlung eine 2-Hydroxycarbonsäure oder ihr verwandte Verbindung in mittleren Konzentrationen, vorzugsweise zwischen 8 und 20% enthielten, wurden gemäß den Beispielen formuliert. Eine so hergestellte Lösung oder ein solches dünnes Gel wurde zweimal täglich topisch auf Ränder, Oberfläche und Grundfläche angegriffener Nägel aufgetragen. Nach einigen Monaten solcher Behandlung begannen sich die Zeichen der durch intrinsisches und extrinsisches Altern hervorgerufenen Nagelveränderungen merklich zu verbessern. Der Nagel glänzte und fühlte sich glatt an der Oberfläche an. Auch die Flexibilität und die Elastizität des Nagels nahmen infolge der Behandlung zu. Die Brüchigkeit nahm ab, und das Splittern von Nagelenden trat nur noch selten auf.
  • Dem Fachmann wird klar sein, daß man die Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung vielfältig modifizieren und abwandeln kann. Dementsprechend ist es vorgesehen, daß die vorliegende Erfindung derartige Modifizierungen und Abwandlungen mit umfaßt.

Claims (36)

1. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere 2-Hydroxycarbonsäuren, 2-Ketosäuren oder verwandte Verbindungen, wobei die verwandten Verbindungen ausgewählt sind aus der aus Ascorbinsäure, Chinasäure, Isocitronensäure, Tropasäure, Trethocansäure, 3- Chlormilchsäure, Cerebronsäure, Citramalsäure, Agaricinsäure, Aleuritinsäure, Pantoinsäure, Lactobionsäure und Hexulosonsäure bestehenden Gruppe, in einem topisch annehmbaren Träger für die topische Aufbringung auf die Nägel von Menschen oder Tieren zur Linderung von Anzeichen von Nägelveränderungen, die mit intrinsischem und/oder extrinsischem Altern verbunden sind.
2. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das extrinsische Altern Sonnenlicht, Bestrahlungen, Luftverschmutzung, Wind, Kälte, Feuchtigkeit, Wärme oder Hitze, Chemikalien, Rauch, Zigarettenrauchen, und zwar eines oder mehrere unter den vorstehend genannten, einschließt.
3. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Anzeichen von Nägelveränderungen, die mit intrinsischem und/oder extrinsischem Altern verbunden sind, das Dünnerwerden, Brüchigwerden, Splittern, Glanzverlust, unebene Oberfläche, Biegsamkeitsverlust, Elastizitätsverlust und Verlust der Spannkraft umfassen.
4. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure durch die allgemeine Struktur.
(Ra) (Rb) C (OH) COOH
dargestellt werden kann, worin Ra und Rb gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, F, Cl, Br, Alkyl-, Aralkyl- or Arylgruppen in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nicht isomerer, geradkettiger oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 29 Kohlenstoffatomen, und weiterhin Ra und Rb eine OH-, CHO-, COOH&supmin; und Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen tragen können, wobei die genannte 2-Hydroxycarbonsäure als freie Säure oder in Lactonform oder in Salzform mit einer organischen Base oder einem anorganischen Alkali vorliegen kann, sowie als Stereoisomere in D-, L- und DL-Form, wenn Ra und Rb nicht identisch sind.
5. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure in Salz- oder Lactonform vorliegt, vorzugsweise ausgewählt aus der aus Gluconolacton, Galactonolacton, Glucuronlacton, Galacturonlacton, Gulonlacton, Ribonolacton, Saccharinsäurelacton, Pantoyllacton, Glucoheptonlacton, Mannonlacton und Galactoheptonlacton bestehenden Gruppe.
6. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure eine Alkylhydroxycarbonsäure ist, vorzugsweise ausgewählt aus der aus 2-Hydroxyessigsäure (Glycolsäure), 2-Hydroxypropansäure (Milchsäure), 2-Methyl- 2-hydroxypropansäure (Methylmilchsäure), 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxypentansäure, 2-Hydroxyhexansäure, 2-Hydroxyheptansäure, 2-Hydroxyoctansäure, 2-Hydroxynonansäure, 2-Hydroxydecansäure, 2-Hydroxyundecansäure, 2-Hydroxydodecansäure (alpha-Hydroxylaurinsäure), 2-Hydroxytetradecansäure (alpha-Hydroxymyristinsäure), 2-Hydroxyhexadecansäure (alpha-Hydroxypalmitinsäure), 2-Hydroxyoctadecansäure (alpha-Hydroxystearinsäure), 2-Hydroxyeicosansäure (alpha-Hydroxyarachidonsäure), 2-Hydroxytetraeicosansäure (Cerebronsäure) und 2-Hydroxytetraeicosensäure (alpha-Hydroxynervonsäure) bestehenden Gruppe.
7. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure eine Aralkyl- or Aryl-2- hydroxycarbonsäure ist, vorzugsweise ausgewählt aus der aus 2-Phenyl-2-hydroxyessigsäure (Mandelsäure), 2,2-Diphenyl-2- hydroxyessigsäure (Benzilsäure), 3-Phenyl-2-hydroxypropansäure (Phenylmilchsäure), 2-Phenyl-2-methyl-2- hydroxyessigsäure (Atrolactinsäure), 2-(4'-Hydroxyphenyl)-2- hydroxyessigsäure, 2-(4'-Cnlorpnenyl)-2-hydroxyessigsäure, 2- (3'-Hydroxy-4'-methoxyphenyl)-2-hydroxyessigsäure, 2-(4'- Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-2-hydroxyessigsäure, 3-(2'- Hydroxyphenyl)-2-hydroxypropansäure, 3-(4'-Hydroxyphenyl)-2- hydroxypropansäure und 2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2- hydroxyessigsäure bestehenden Gruppe.
8. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure eine Polyhydroxycarbonsäure oder Hydroxypolycarbonsäure ist, vorzugsweise ausgewählt aus der aus 2,3-Dihydroxypropansäure (Glycerinsäure), 2,3,4- Trihydroxybutansäure (Isomere; Erythronsäure, Threonsäure), 2,3,4,5-Tetrahydroxypentansäure (Isomere; Ribonsäure, Arabinsäure, Xylonsäure, Lyxonsäure), 2,3,4,5,6- Pentahydroxyhexansäure (Isomere; Allonsäure, Altronsäure, Gluconsäure, Mannonsäure, Gulonsäure, Idonsäure, Galactonsäure, Talonsäure), 2,3,4,5,6,7- Hexahydroxyheptansäure (Isomere; Glucoheptonsäure, Galactoheptonsäure etc.) und Hydroxypropan-1,3-disäure (Tartronsäure), 2-Hydroxybutan-1,4-disäure (Äpfelsäure), 2,3- Dihydroxybutan-1,4-disäure (Weinsäure), 2-Hydroxy-2- carboxypentan-1,5-disäure (Citronensäure), 2,3,4,5- Tetrahydroxyhexan-1,6-disäure (Isomere; Saccharinsäure, Schleimsäure etc.) bestehenden Gruppe.
9. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-3, worin die verwandte Verbindung eine 2-Ketosäure der allgemeinen Formel
(Rc) CO COO (Rd)
umfaßt, worin Rc und Rd gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander unter H, einer Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nicht isomerer, geradkettiger oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 29 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, und weiterhin Rc eine F-, Cl-, Br-, I-, OH-, CHO-, COOH&supmin; und Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen tragen kann, wobei die genannte alpha-Ketosäure als freie Säure oder in Esterform oder in einer Salzform mit einer organischen Base oder einem anorganischen Alkali vorliegt.
10. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die 2-Ketosäure ausgewählt ist aus der aus 2-Ketoessigsäure (Glyoxylsäure), 2-Ketoessigsäuremethylester, 2-Ketopropansäure (Brenztraubensäure), 2-Ketopropansäuremethylester (Methylpyruvat), 2-Ketopropansäureethylester (Ethylpyruvate), 2-Ketopropansäurepropylester (Propylpyruvat), 2-Phenyl-2- ketoessigsäure (Benzoylameisensäure), 2-Phenyl-2- ketoessigsäuremethylester (Benzoylameisensäuremethylester), 2-Phenyl-2-ketoessigsäureethylester (Benzoylameisensäureethylester), 3-Phenyl-2-ketopropansäure (Phenylbrenztraubensäure), 3-Phenyl-2-ketopropansäuremethylester (Phenylbrenztraubensäuremethylester), 3-Phenyl-2-ketopropansäureethylester (Phenylbrenztraubensäureethylester), 2-Ketobutansäure, 2-Ketopentansäure, 2-Ketohexansäure, 2-Ketoheptansäure, 2-Ketooctansäure, 2-Ketododecansäure, und 2-Ketooctansäuremethylester bestehenden Gruppe.
11. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die genannte verwandte Verbindung ein 2-Ketocarbonsäureester ist.
12. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1- 3, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure oder verwandte Verbindung ausgewählt ist aus der aus Isocitronensäure, Methylmilchsäure, Mandelsäure, Chinasäure oder Chinolacton, Äpfelsäure, Brenztraubensäureethylester (Ethylpyruvat), Tropasäure, Ascorbinsäure oder Ascorbolacton, Benzilsäure, Ribonsäure oder Ribonolacton, Saccharinsäure oder Saccharolacton, Schleimsäure oder Mucolacton, Citramalsäure, Galactonsäure oder Galactonolacton, Gulonsäure oder Gulonlacton, Glucoheptonsäure oder Glucoheptonlacton, Pantoinsäure oder Pantolacton, Phenylmilchsäure, Gluconsäure oder Gluconolacton bestehenden Gruppe.
13. Verwendung einer oder mehrerer 2-Hydroxycarbonsäuren, 2- Ketosäuren oder verwandter Verbindungen, wobei die genannten verwandten Verbindungen ausgewählt sind aus der aus Ascorbinsäure, Chinasäure, Isocitronensäure, Tropasäure, Trethocansäure, 3-Chlormilchsäure, Cerebronsäure, Citramalsäure, Agaricinsäure, Aleuritinsäure, Pantoinsäure, Lactobionsäure und Hexulosonsäure bestehenden Gruppe, zusammen mit einem Träger, der für die topische Anwendung auf menschlichen oder tierischen Nägeln geeignet ist, für die Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur Linderung von Anzeichen von Nägelveränderungen, die mit intrinsischem und/oder extrinsischem Altern verbunden sind.
14. Verwendung nach Anspruch 13, worin das genannte extrinsische Altern Sonnenlicht, Bestrahlungen, Luftverschmutzung, Wind, Kälte, Feuchtigkeit, Wärme oder Hitze, Chemikalien, Rauch, Zigarettenrauchen, und zwar eines oder mehrere unter den vorstehend genannten, einschließt.
15. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, worin die Anzeichen von Nägelveränderungen, die mit intrinsischem und/oder extrinsischem Altern verbunden sind, das Dünnerwerden, Brüchigwerden, Splittern, Glanzverlust, unebene Oberfläche, Biegsamkeitsverlust, Elastizitätsverlust und Verlust der Spannkraft umfassen.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 13-15, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure durch eine allgemeine Strukturformel dargestellt werden kann:
(Ra) (Rb) C (OH) COOH
worin Ra und Rb gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, F, Cl, Br, Alkyl-, Aralkyl- or Arylgruppen in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nicht isomerer, geradkettiger oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 29 Kohlenstoffatomen, und weiterhin Ra und Rb eine OH-, CHO-, COOH&supmin; und Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen tragen können, wobei die genannte 2-Hydroxycarbonsäure als freie Säure oder in Lactonform oder in Salzform mit einer organischen Base oder einem anorganischen Alkali vorliegen kann, sowie als Stereoisomere in D-, L- und DL-Form, wenn Ra und Rb nicht identisch sind.
17. Verwendung nach Anspruch 16, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure in Salz- oder Lactanform vorliegt, vorzugsweise ausgewählt aus der aus Gluconolacton, Galactonolacton, Glucuronlacton, Galacturonlacton, Gulonlacton, Ribonolacton, Saccharinsäurelacton, Pantoyllacton, Glucoheptonlacton, Mannonlacton und Galactoheptonlacton bestehenden Gruppe.
18. Verwendung nach Anspruch 16, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure eine Alkylhydroxycarbonsäure ist, vorzugsweise ausgewählt aus der aus 2-Hydroxyessigsäure (Glycolsäure), 2-Hydroxypropansäure (Milchsäure), 2-Methyl-2- hydroxypropansäure (Methylmilchsäure), 2-Hydroxybutansäure, 2-Hydroxypentansäure, 2-Hydroxyhexansäure, 2-Hydroxyheptansäure, 2-Hydroxyoctansäure, 2-Hydroxynonansäure, 2-Hydroxydecansäure, 2-Hydroxyundecansäure, 2-Hydroxydodecansäure (alpha-Hydroxylaurinsäure), 2-Hydroxytetradecansäure (alpha-Hydroxymyristinsäure), 2-Hydroxyhexadecansäure (alpha-Hydroxypalmitinsäure), 2-Hydroxyoctadecansäure (alpha-Hydroxystearinsäure), 2-Hydroxyeicosansäure (alpha-Hydroxyarachidonsäure), 2-Hydroxytetraeicosansäure (Cerebronsäure) und 2-Hydroxytetraeicosensäure (alpha-Hydroxynervonsäure) bestehenden Gruppe.
19. Verwendung nach Anspruch 16, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure eine Aralkyl- or Aryl-2- hydroxycarbonsäure ist, vorzugsweise ausgewählt aus der aus 2-Phenyl-2-hydroxyessigsäure (Mandelsäure), 2,2-Diphenyl-2- hydroxyessigsäure (Benzilsäure), 3-Phenyl-2-hydroxypropansäure (Phenylmilchsäure), 2-Phenyl-2-methyl-2- hydroxyessigsäure (Atrolactinsäure), 2-(4'-Hydroxyphenyl)-2- hydroxyessigsäure, 2-(4'-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäure, 2- (3'-Hydroxy-4'-methoxyphenyl)-2-hydroxyessigsäure, 2-(4'- Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-2-hydroxyessigsäure, 3-(2'- Hydroxyphenyl)-2-hydroxypropansäure, 3-(4'-Hydroxyphenyl)-2- hydroxypropansäure und 2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2- hydroxyessigsäure bestehenden Gruppe.
20. Verwendung nach Anspruch 16, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure eine Polyhydroxycarbonsäure oder Hydroxypolycarbonsäure ist, vorzugsweise ausgewählt aus der aus 2,3-Dihydroxypropansäure (Glycerinsäure), 2,3,4- Trihydroxybutansäure (Isomere; Erythronsäure, Threonsäure), 2,3,4,5-Tetrahydroxypentansäure (Isomere; Ribonsäure, Arabinsäure, Xylonsäure, Lyxonsäure), 2,3,4,5,6- Pentahydroxyhexansäure (Isomere; Allonsäure, Altronsäure, Gluconsäure, Mannonsäure, Gulonsäure, Idonsäure, Galactonsäure, Talonsäure), 2,3,4,5,6,7- Hexahydroxyheptansäure (Isomere; Glucoheptonsäure, Galactoheptonsäure etc.) und Hydroxypropan-1,3-disäure (Tartronsäure), 2-Hydroxybutan-1,4-disäure (Äpfelsäure), 2,3- Dihydroxybutan-1,4-disäure (4~Ieinsäure), 2-Hydroxy-2- carboxypentan-1,5-disäure (Citronensäure), 2,3,4,5- Tetrahydroxyhexan-1,6-disäure (Isomere; Saccharinsäure, Schleimsäure etc.) bestehenden Gruppe.
21. Verwendung nach einem der Ansprüche 13-15, worin die verwandte Verbindung eine 2-Ketosäure der allgemeinen Formel
(Rc) CO COO (Rd)
umfaßt, worin Rc und Rd gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander unter H, einer Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nicht isomerer, geradkettiger oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 29 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, und weiterhin Rc eine F-, Cl-, Br-, I-, OH-, CHO-, COOH- und Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen tragen kann, wobei die genannte alpha-Ketosäure als freie Säure oder in Esterform oder in einer Salzform mit einer organischen Base oder einem anorganischen Alkali vorliegt.
22. Verwendung nach Anspruch 21, worin die 2-Ketosäure ausgewählt ist aus der aus 2-Ketoessigsäure (Glyoxylsäure), 2-Ketoessigsäuremethylester, 2-Ketopropansäure (Brenztraubensäure), 2-Ketopropansäuremethylester (Methylpyruvat), 2-Ketopropansäureethylester (Ethylpyruvate), 2-Ketopropansäurepropylester (Propylpyruvat), 2-Phenyl-2- ketoessigsäure (Benzoylameisensäure), 2-Phenyl-2- ketoessigsäuremethylester (Benzoylameisensäuremethylester), 2-Phenyl-2-ketoessigsäureethylester (Benzoylameisensäureethylester), 3-Phenyl-2-ketopropansäure (Phenylbrenztraubensäure), 3-Phenyl-2-ketopropansäuremethylester (Phenylbrenztraubensäuremethylester), 3-Phenyl-2-ketopropansäureethylester (Phenylbrenztraubensäureethylester), 2-Ketobutansäure, 2-Ketopentansäure, 2-Ketohexansäure, 2-Ketoheptansäure, 2- Ketooctansäure, 2-Ketododecansäure, und 2-Ketooctansäuremethylester bestehenden Gruppe.
23. Verwendung nach Anspruch 22, worin die genannte verwandte Verbindung ein 2-Ketocarbonsäureester ist.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 13-15, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure oder verwandte Verbindung ausgewählt ist aus der aus Isocitronensäure, Methylmilchsäure, Mandelsäure, Chinasäure oder Chinolacton, Äpfelsäure, Brenztraubensäureethylester (Ethylpyruvat), Tropasäure, Ascorbinsäure oder Ascorbolacton, Benzilsäure, Ribonsäure oder Ribonolacton, Saccharinsäure oder Saccharolacton, Schleimsäure oder Mucolacton, Citramalsäure, Galactonsäure oder Galactonolacton, Gulonsäure oder Gulonlacton, Glucoheptonsäure oder Glucoheptonlacton, Pantoinsäure oder Pantolacton, Phenylmilchsäure, Gluconsäure oder Gluconolacton bestehenden Gruppe.
25. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung 2-Hydroxyessigsäure (Glycolsäure) ist.
26. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung 2-Hydroxypropansäure (Milchsäure) ist.
27. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung 2-Hydroxy-2-carboxypentane-1,5- disäure (Citronensäure) ist.
28. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung 2-Methyl-2-hydroxypropansäure (Methylmilchsäure) ist.
29. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung Gluconolacton ist.
30. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung Chinasäure, Ribonolacton, Äpfelsäure, Mandelsäure, Benzilsäure, Galactonolacton, Ascorbinsäure, Brenztraubensäureethylester oder Tropasäure ist.
31. Verwendung nach einem der Ansprüche 13-17, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung 2-Hydroxyessigsäure (Glycolsäure) ist.
32. Verwendung nach einem der Ansprüche 13-17, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung 2-Hydroxypropansäure (Milchsäure) ist.
33. Verwendung nach einem der Ansprüche 13-17, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung 2-Hydroxy-2-carboxypentane-1,5-disäure (Citronensäure) ist.
34. Verwendung nach einem der Ansprüche 13-17, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung 2-Methyl-2-hydroxypropansäure (Methylmilchsäure) ist.
35. Verwendung nach einem der Ansprüche 13-17, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung Gluconolacton ist.
36. Verwendung nach einem der Ansprüche 13-17, worin die genannte 2-Hydroxycarbonsäure, 2-Ketosäure oder verwandte Verbindung Chinasäure, Ribonolacton, Äpfelsäure, Mandelsäure, Benzilsäure, Galactonolacton, Ascorbinsäure, Brenztraubensäureethylester oder Tropasäure ist.
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