ES2227590T3 - Esteres de alfa-hidroxiacidos para el envejecimiento de la piel. - Google Patents

Esteres de alfa-hidroxiacidos para el envejecimiento de la piel.

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ES2227590T3
ES2227590T3 ES96917991T ES96917991T ES2227590T3 ES 2227590 T3 ES2227590 T3 ES 2227590T3 ES 96917991 T ES96917991 T ES 96917991T ES 96917991 T ES96917991 T ES 96917991T ES 2227590 T3 ES2227590 T3 ES 2227590T3
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decyl
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Ruey J. Dr. Yu
Eugene J. Dr. Van Scott
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Abstract

LOS ESTERES DE ALFA HIDROXIACIDOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS, TRAS SU APLICACION TOPICA, INDUCIERON UN MAYOR ESPESOR DE LA PIEL DEBIDA A LA BIOSINTESIS NUEVA DE COMPONENTES DERMICOS, INCLUYENDO GLUCOSAMINOGLUCANOS, PROTEOGLUCANOS, COLAGENO Y ELASTINA. ESTOS EFECTOS DERMICOS RESULTAN DESEABLES Y BENEFICIOSOS PARA EL USO TOPICO Y EL TRATAMIENTO DE CAMBIOS INTEGUMENTARIOS RELACIONADOS CON EL ENVEJECIMIENTO, INCLUYENDO MANCHAS POR ENVEJECIMIENTO, ESTRIAS EN LA PIEL, ARRUGAS, FOTOENVEJECIMIENTO Y PIEL ENVEJECIDA.

Description

Ésteres de alfa-hidroxiácidos para el envejecimiento de la piel.
Esta solicitud se refiere a composiciones tópicas que emplean ésteres de alfahidroxiácidos y los compuestos relacionados, dichas composiciones efectúan cambios beneficiosos tanto en la dermis como en la epidermis de la piel. Esta solicitud también se refiere a procedimientos de tratamiento tópico de la piel para efectuar tales cambios beneficiosos, que incluyen aumento de la síntesis o de la modulación de glicosaminoglicanos, colágeno y fibras elásticas. Tales efectos dérmicos son deseables y beneficiosos para tratamiento tópico de cambios de la piel relativos al envejecimiento.
Descripción de la técnica anterior
En la patente de Estados Unidos Nº 3.879.537 de los presentes solicitantes, titulada "Tratamiento de dermatosis ictiosiforme" los autores describen y reivindican el uso de composiciones tópicas que contienen un alfahidroxiácido para aliviar los síntomas de ictiosis. En la patente de Estados Unidos Nº 3.920.835 de los presentes solicitantes, titulada "Tratamiento de queratinización alterada" los autores describen y reivindican el uso de las composiciones tópicas que contienen un alfahidroxiácido para aliviar los síntomas de acné. En la patente de Estados Unidos Nº 3.984.566 de los presentes solicitantes, titulada "Procedimiento de alivio de los síntomas de caspa" los autores describen y reivindican el uso de las composiciones tópicas que contienen un alfahidroxiácido para mejorar los síntomas de caspa.
En la patente de Estados Unidos Nº 4.105.783 de los presentes solicitantes, titulada "Tratamiento terapéutico de piel seca"; la patente de Estados Unidos Nº 4.197.316 titulada "Tratamiento de piel seca"; y la patente de Estados Unidos Nº 4.380.549 titulada "Tratamiento tópico de piel seca", los autores describen y reivindican el uso de composiciones tópicas que contienen un alfahidroxiácido para aliviar o mejorar los síntomas de la piel seca. En la patente de Estados Unidos Nº 4.234.599 de los presentes solicitantes, titulada "Tratamiento de queratosis cutánea con alfahidroxiácidos y compuestos relativos", los autores describieron y reivindicaron el uso de las composiciones tópicas que contienen un alfahidroxiácido o los compuestos relativos para aliviar los síntomas de queratosis cutánea actínica o no actínica. En la patente de Estados Unidos Nº 4.363.815 de los presentes solicitantes, titulada "Alfahidroxiácidos, alfacetoácidos y su uso en el tratamiento de afecciones cutáneas", los autores describen y reivindican el uso de las composiciones tópicas que contienen ciertos alfahidroxiácidos o los compuestos relativos para mejorar las afecciones cutáneas caracterizadas por inflamación o queratinización alterada.
Esta solicitud es una continuación en parte de las patentes de los presentes solicitantes 5.385.938 presentada el 23 de diciembre de 1986, vuelta a presentar el 19 de enero de 1990, 5.389.677 titulada "Aditivos que potencian las acciones tópicas de los agentes terapéuticos", y esta relacionada con la patente de los presentes solicitantes 5.091.171, presentada el 15 de agosto de 1989, titulada "Composiciones anfóteras y formas poliméricas de alfahidroxiácidos, y su uso terapéutico".
En la solicitud precursora 5.389.677 se describe además del asunto principal ciertas composiciones que contienen ácidos hidroxicarboxílicos y los ácidos cetocarboxílicos relacionados para tratamiento tópico de arrugas y cambios cutáneos asociados al envejecimiento. La solicitud relacionada 5.091.171 describió además del asunto principal un tratamiento tópico para aliviar o remediar verrugas, infecciones de uñas, manchas de la edad, arrugas y cambios en la piel relativos al envejecimiento con una composición que contiene ciertos alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados.
En una patente de Estados Unidos 5.547.988 muy reciente de los autores, presentada el 10 de abril de 1991, titulada "Composiciones que comprenden ácidos 2-hidroxicarboxílicos y los compuestos relacionados, y procedimientos para aliviar los signos de envejecimiento dermatológico", los autores describen y reivindican composiciones y el uso de tales composiciones que contienen ácido 2-hidroxicarboxílico o un compuesto relacionado para uso en el alivio o mejora de los signos dermatológicos de envejecimiento, incluyendo los cambios o daño a la piel, uña y pelo asociado al envejecimiento intrínseco, así como cambios o daño producidos por factores extrínsecos tales como la luz solar, radiación, polución de aire, viento, frío, calor, humedad, compuestos químicos, humo y el fumar cigarrillos.
En la patente más reciente de Estados Unidos Nº 5.385.938 de los presentes solicitantes, titulada "Procedimiento de uso de ácido glicólico para tratamiento de arrugas" y la patente de Estados Unidos Nº 5.389.677 titulada "Procedimiento de tratamiento de arrugas usando ácido glicólico", los autores describen y reivindican el uso de composiciones que contienen ácido glicólico para tratamiento tópico de arrugas en al piel.
En la patente de Estados Unidos Nº 3.806.593 titulada "Composiciones cosméticas higiénicas", se reivindicó que las composiciones que contienen lactato de etilo, lactato de isopropilo y/o mono- o di-lactato de glicerol y propilenglicol se pueden aplicar a la piel para prevenir la formación de acné o disminuir el acné ya establecido.
En la solicitud de patente europea 028 2289, la sal dicatiónica del monoéster del ácido cítrico que tiene 10 a 18 átomos de carbono en una composición tópica se ha descrito como un agente alisador y suavizante de la piel. Las sales dicatiónicas se seleccionan entre metales alcalinos, amonio, alcanolamonio, etc.
En la solicitud de patente internacional PCT WO 94/10970, el citrato de monoalquilo que tiene un grupo alquilo de 7 a 10 átomos de carbono se ha reivindicado como un agente solublizante en perfumería, cosmética, cuidado personal y productos domésticos.
Albert M. Kligman describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.877.805 que el fotoenvejecimiento o la piel dañada por el sol incluye la pérdida de fibras de colágeno, cambios anormales en las fibras elásticas y deterioro de los vasos sanguíneos pequeños en la dermis de la piel. Los componentes dérmicos que componen las fibras de la dermis llegan a ser más pequeños y más escasos con en incremento de la edad, usualmente en la piel facial dañada por el sol. Existe una gran pérdida de fibras de colágeno que dan como resultado la pérdida y facilidad de la capacidad de estirarse la piel; las fibras elásticas se hacen anormales de manera que la piel no se vuelve a romper prontamente después de haberse estirado.
En las anteriores descripciones de los presentes solicitantes, éstos describen que los alfahidroxiácidos, los alfacetoácidos y los compuestos relacionados eran terapéuticamente eficaces para diversas afecciones cosméticas y dermatológicas. Los autores describen que también fueron terapéuticamente eficaces los ésteres de los alfacetoácidos. Sin embargo, no se describió que los ésteres de alfahidroxiácidos fueran terapéuticamente eficaces para las afecciones cutáneas asociadas a la querartinización alterada.
El documento EP-A-0086070 se refiere a las composiciones cosméticamente aceptables para aplicaciones tópicas a la piel humana que comprenden por ejemplo lactato de alquilo (véase la página 9). Las composiciones son útiles para la prevención o tratamiento de acné u otros trastornos cutáneos (véase la página 1, líneas 1 a 4).
El documento US-A-4005189 se refiere a una composición desodorante que comprende ésteres de alfahidroxiácidos específicos como desodorante.
El documento JP-A-071318142 describe preparaciones externas cutáneas formuladas con alfahidroxiácidos capaces de prevenir y/o mejorar los síntomas de la edad en la piel tales como arrugas, enrojecimiento y manchas, o mejorando los síntomas de agrietamiento de la piel, y no producen irritación cutánea y sensibilización cutánea.
El objeto de la presente solicitud se ha logrado con el uso de una composición adecuada para aplicación tópica a la piel que comprende un éster de alfahidroxiácido seleccionado entre el grupo constituido por compuestos de la fórmula:
(Ra) (Rb) C (OH) COORc
en la que Ra y Rb independientemente se seleccionan entre el grupo constituido por H, F, Cl, I, Br, alquilo, aralquilo o grupo arilo de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, isomérica o no isomérica, o forma cíclica que tiene 1 a 29 átomos de carbono, y además Ra y Rb pueden llevar OH, CHO, COOH y grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono. Rc es un grupo alquilo, aralquilo o arilo de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, isomérica o no isomérica, o forma cíclica o de que tiene 1 a 19 átomos de carbono, y en la que el éster puede existir en forma de un estereoisómero en las formas D, L, y DL cuando Ra y Rb no son idénticos, y en la que cuando el éster contiene dos o más grupos carboxilo el éster puede existir como forma éster parcial o total, en el tratamiento de las afecciones cutáneas relativas al envejecimiento que efectúan cambios en al dermis.
Sumario de la invención
Los autores han descubierto que los ésteres de alfahidroxiácidos y los compuestos relacionados en aplicación tópica producen incremento sustancial en el espesor de la piel mediante la estimulación de la nueva síntesis de glicosaminaglicanos, proteoglicanos, colágeno y fibras elásticas como se muestra por los estudios histológicos. Tales acciones dérmicas son terapéuticamente beneficiosas para uso tópico de estos compuestos en la dirección y tratamiento de las afecciones cutáneas relativas al envejecimiento incluyendo manchas de la edad pigmentadas y no pigmentadas, líneas de la piel, arrugas, fotodaño, fotoenvejecimiento e intrínsecamente envejecimiento de la piel.
Los ejemplos de los compuestos anteriormente mencionados incluyen glicolato de etilo, lactato de metilo, tartrato de dietilo y citrato de trietilo. Los compuestos relativos incluyen tropato de etilo, isocitrato de etilo, ascorbato de etilo, quinato de etilo y citramalato de etilo.
Descripción detallada de la invención
Una descripción de la estructura de la piel y envejecimiento cutáneo es útil en la descripción de la presente invención sobre las acciones dérmicas y efectos producidos por los ésteres de alfahdroxiácidos y los compuestos relacionados. La piel humana comprende dos componentes principales, la epidermis externa y la dermis subyacente, que está situada por encima y los tejidos adiposos o de grasa subcutáneos.
La epidermis consta de cuatro capas distintas: estrato córneo, estrato granuloso, estrato espinoso y estrato basal; en la piel de las palmas de las manos y plantas de los pies solamente, existe normalmente una zona adicional llamada el estrato lúcido entre el estrato córneo y el estrato granuloso.
El estrato córneo o capa córnea está comprendido por numerosas células muertas aplastadas llamadas corneocitos. La capa granular, localizada por debajo del estrato córneo, contiene gránulos grandes o materiales queratinosos. La capa espinosa o capa de células espinosas se localiza por debajo de la capa granular y está compuesta de queratinocitos. La capa de células basales, localizada por debajo de la capa espinosa pero por encima de la dermis, es solamente la capa principal en la epidermis en la que las células vivas normalmente replican DNA y se dividen en células hijas.
Después de que se divide una célula basal, una de las células hijas migra hacia el interior de la capa espinosa donde la célula comienza a diferenciarse como un queratinocito, donde se inicia la síntesis de queratina. A medida que el queratinocito continúa moviéndose hacia el exterior y alcanza la capa granular, se sintetizan más materiales queratinosos como filamentos de queratina y gránulos grandes. El queratinocito pierde su núcleo en el camino a través de la capa granular e inmediatamente después muere para convertirse en un corneocito sin núcleo en el estrato córneo.
Normalmente, la capa granular tiene un espesor de pocas capas de células, y el estrato córneo puede tener un espesor de 14 - 25 capas de células. En condiciones normales y en la mayoría de las áreas de la piel, un queratinocito tarda 14 días para moverse hacia el exterior desde la capa de células basales a la capa granular, y un corneocito tarda 14 días en alcanzar la capa más externa del estrato córneo a cubrir; el tiempo total desde la capa de células basales a la superficie es aproximadamente 28 días. La secuencia entera de la diferenciación terminal epidérmica se llama queratinización.
La dermis está comprendida principalmente de colágeno, fibras elásticas, glicosaminoglicanos y proteoglicanos incluyendo ácido hialurónico, sulfato de dermatano y sulfato de condroitina anteriormente conocido como mucopolisacáridos. Los fibroblastos, las células predominantes de la dermis, sintetizan colágeno, fibras elásticas, proteoglicanos y glicosaminoglicanos. El colágeno completan aproximadamente el 77%, las fibras elásticas justifican el 2%, y los glicosaminoglicanos constituyen aproximadamente el 0,2% del peso seco de la dermis. El colágeno proporciona la resistencia a la tracción y las fibras elásticas proporcionan elasticidad a la dermis. Los glicosaminoglicanos se unen a agua para formar una masa gelatinosa entre el colágeno y las fibras elásticas, que actúan como un lubricante y absorbente de choques para la dermis durante el movimiento de la piel.
El envejecimiento cutáneo, aunque tiene concomitancias epidérmicas, parece estar implicado principalmente en los cambios dérmicos y subcutáneos, y está producido por (a) factores internos solos, como en el envejecimiento intrínseco y (b) factores externos, como en el envejecimiento extrínseco. El envejecimiento intrínseco también se conoce como envejecimiento natural o cronológico, y el envejecimiento extrínseco se llama a menudo fotoenvejecimiento. El "fotodaño" implica el daño cutáneo producido por la exposición crónica al sol. Estos términos se pueden describir como sigue.
El envejecimiento intrínseco de la piel, en la piel protegida al sol del brazo superior y abdomen, es un proceso degenerativo inherente debido a la degeneración de las funciones fisiológicas y al procedimiento debido a la degeneración de las funciones y capacidades fisiológicas. Tal proceso de envejecimiento puede incluir cambios cutáneos cualitativos y cuantitativos e incluye síntesis disminuida o defectuosa de colágeno y fibras elásticas, y proteoglicanos y glicosaminoglicanos en al dermis. Los signos de envejecimiento intrínseco incluyen adelgazamiento progresivo de la piel, dependiendo de las líneas de la piel y arrugas finas, superficie de la piel sin brillo, y pérdida de elasticidad y flexibilidad de la piel. Aunque el envejecimiento intrínseco de las criaturas vivas no es reversible ni evitable, la modificación y mejora de los signos de la piel asociados al proceso de envejecimiento se puede lograr mediante la dirección tópica.
El envejecimiento extrínseco de la piel es un proceso distintivo producido por factores externos que incluyen la luz solar, radiación, polución del aire, viento, frío, humedad, calor, compuestos químicos, humo y el fumar los cigarrillos.
El fotoenvejecimiento de la piel se puede definir como cambios cutáneos destructivos producidos por exposición crónica a la luz solar. Los signos de fotoenvejecimiento sobre la cara y el dorso de las manos incluyen arrugas gruesas y profundas debido a cambios y degeneración del colágeno y de las fibras elásticas; pérdida notable de la elasticidad y flexibilidad; superficie cutánea curtida y lesiones cutáneas con pigmentación anormal e incremento del número de manchas de la edad, manchas pigmentadas, manchones y nódulos. Histológicamente, las calidades y las cantidades de los tejidos de elastina y del colágeno cambian. La elastina normal en tejidos se reemplaza con elastina anormal caracterizada como elastosis solar, y las fibras colágenas normales disminuyen.
El fotodaño de la piel, también llamado daño solar, se puede definir como daño cutáneo producido por la exposición crónica a la radiación solar y está asociado al desarrollo de lesiones neoplásicas. Los trastornos cutáneos producidos por el fotodaño incluyen lesiones premalignas, carcinomas de las células basales, carcinomas de las células escamosas y melanomas malignos.
De acuerdo con la presente invención, los ésteres de alfahidroxiácidos y los compuestos relacionados se pueden clasificar en dos grupos, a saber (I) ésteres de alfahidroxiácidos y (II) ésteres de hidroxiácidos varios.
(I) Ésteres de hidroxiácidos
El primer grupo es un éster de ácido carboxílico orgánico en el que un grupo hidroxi se une al átomo de carbono en la posición alfa del ácido. La estructura genérica de tales ésteres se puede representar mediante la fórmula I siguiente:
(I)(Ra) (Rb) C (OH) COORc
en la que Ra y Rb independientemente se seleccionan entre el grupo constituido por H, F, Cl, I, Br, alquilo, aralquilo o grupo arilo de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, isomérica o no isomérica, o forma cíclica o de que tiene 1 a 29 átomos de carbono, y además Ra y Rb pueden llevar OH, CHO, COOH y grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono. Rc es alquilo, aralquilo o grupo arilo de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, isomérica o no isomérica, o forma cíclica o de que tiene 1 a 19 átomos de carbono. Los ésteres pueden existir en forma de estereoisómeros en las formas D, L, y DL cuando Ra y Rb no son idénticos. Cuando un compuesto contiene dos o más grupos carboxilo el éster puede existir como forma éster parcial o total, tal como tartrato de monoetilo y tartrato de dietilo; citrato de monoetilo, citrato de dietilo y citrato de trietilo.
Así pues, cuando Ra y Rb son alquilo, pueden estar independientemente dentro de cualquiera de los grupos de C1 - C5, C6 - C10, C11 - C15, C16 - C20, C21 - C25 y C26 - C29. Cuando Rc es alquilo, puede estar dentro de cualquiera de los grupos de C1 - C5, C6 - C10, C11 - C15 y C16 - C19. Los compuestos dentro d e la invención incluyen por lo tanto todas las posibles combinaciones de Ra, Rb y Rc. Incluido dentro de lo anteriormente mencionado es un subgénero de compuestos que tiene Ra, Rb y Rc independientemente seleccionado entre C1 - C12.
Típicamente los grupos alquilo, aralquilo y arilo para Ra, Rb y Rc incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo, bencilo, y fenilo.
Los ésteres de alfahidroxiácidos del primer grupo se pueden además dividir en (a) ésteres alquiílicos de hidroxiácidos, (b) ésteres aralquílicos y arílicos de hidroxiácidos, (c) ésteres de polihidroxiácidos, (d) ésteres de hidroxipoliácidos y (e) ésteres de polihidroxipoliácidos. Los siguientes son ésteres de alfahidroxiácidos representativos en cada subgrupo. Aunque no se han enumerado específicamente por el nombre, los presentes inventores contemplan específicamente cada uno y todo éster en el que el éster del alfahidroxiácido contiene un sustituyente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo, bencilo y/o fenilo. Así pues, por ejemplo, para los ésteres de ácido glicólico enumerados en el compuesto (a) 1 más adelante, los inventores específicamente contemplan y poseen procedimientos y composiciones que emplean glicolato de metilo, glicolato de etilo, glicolato de propilo, glicolato de isopropilo, glicolato de butilo, glicolato de pentilo, glicolato de octilo, glicolato de decilo, glicolato de dodecilo, glicolato de hexadecilo, glicolato de bencilo y glicolato de fenilo. De manera similar, cuando son posibles dos o más sustituyentes, tales como con los ésteres de hidroxipoliácidos y polihidroxipoliácidos descritos más adelante, las di- y tri-: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo, bencilo y/o fenilo sustituciones se contemplan específicamente.
(a) Ésteres alquílicos de hidroxiácidos
1.
Ésteres del ácido 2-hidroxietanoico (ésteres del ácido glicólico); glicolato de metilo, glicolato de etilo y glicolato del propilo.
2.
Ésteres del ácido 2-hidroxipropanoico (ésteres del ácido láctico); lactato de metilo, lactato de etilo, lactato de propilo, etc.
3.
Ésteres 2-metílicos del ácido 2-hidroxipropanoico (ésteres de ácido metilláctico); metillactato de metilo, metillactato de etilo y metillactato de propilo.
4.
Ésteres del ácido 2-hidroxibutanoico, alfahidroxibutanoato de metilo, alfahidroxibutanoato de etilo y alfahidroxibutanoato de propilo.
5.
Ésteres del ácido 2-hidroxipentanoico, alfahidroxipentanoato de metilo, alfahidroxipentanoato de etilo y alfahidroxipentanoato de propilo.
6.
Ésteres del ácido 2-hidroxihexanoico, alfahidroxihexanoato de metilo, alfahidroxihexanoato de etilo y alfahidroxihexanoato de propilo.
7.
Ésteres del ácido 2-hidroxiheptanoico, alfahidroxiheptanoato de metilo, alfahidroxiheptanoato de etilo y alfahidroxiheptanoato de propilo.
8.
Ésteres del ácido 2-hidroxioctanoico, alfahidroxioctanoato de metilo, alfahidroxioctanoato de etilo y alfahidroxioctanoato de propilo.
9.
Ésteres del ácido 2-hidroxinonanoico, alfahidroxinonanoato de metilo, alfahidroxinonanoato de etilo y alfahidroxinonanoato de propilo.
10.
Ésteres del ácido 2-hidroxidecanoico, alfahidroxidecanoato de metilo, alfahidroxidecanoato de etilo y alfahidroxidecanoato de propilo.
11.
Ésteres del ácido 2-hidroxiundecanoico, alfahidroxiundecanoato de metilo, alfahidroxiundecanoato de etilo y alfahidroxiundecanoato de propilo.
12.
Ésteres del ácido 2-hidroxidodecanoico (ésteres del ácido alfahidroxilaúrico); alfahidroxilaurato de metilo, alfahidroxilaurato de etilo y alfahidroxilaurato de propilo.
13.
Ésteres del ácido 2-hidroxitetradecanoico (ésteres del ácido alfahidroximirístico); alfahidroximiristato de metilo, alfahidroximiristato de etilo y alfahidroximiristato de propilo.
14.
Ésteres del ácido 2-hidroxihexadecanoico (ésteres del ácido alfahidroxipalmítico); alfahidroxipalmitato de metilo, alfahidroxipalmitato de etilo y alfahidroxipalmitato de propilo.
15.
Ésteres del ácido 2-hidroxioctadecanoico (ésteres del ácido alfahidroxiesteárico); alfahidroxiestearato de metilo, alfahidroxiestearato de etilo y alfahidroxiestearato de propilo.
16.
Ésteres del ácido 2-hidroxieicosanoico (ésteres del ácido alfahidroxiaraquidónico); alfahidroxiaraquidonato de metilo, alfahidroxiaraquidonato de etilo y alfahidroxiaraquidonato de propilo.
17.
Ésteres del ácido 2-hidroxitetraeicosanoico (ésteres del ácido cerebrónico); cerebronato de metilo, cerebronato de etilo y cerebronato de propilo.
18.
Ésteres del ácido 2-hidroxitetraeicosenoico (ésteres del ácido alfahidroxinervónico); alfahidroxinervonato de metilo, alfahidroxinervonato de etilo y alfahidroxinervonato de propilo.
(b) Ésteres aralquílicos y arílicos de ácidos 2-hidroxicarboxílicos
1.
Ésteres 2-fenílicos del ácido 2-hidroxietanoico (ésteres del ácido mandélico); mandelato de metilo, mandelato de etilo y mandelato de propilo.
2.
Ésteres 2,2-difenílicos del ácido 2-hidroxietanoico (ésteres del ácido bencílico); bencilato de metilo, bencilato de etilo y bencilato de propilo.
3.
Ésteres 3-fenílicos del ácido 2-hidroxipropanoico (ésteres del ácido fenilláctico); fenillactato de metilo, fenillactato de etilo y fenillactato de propilo.
4.
Ésteres 2-fenil 2-metílicos del ácido 2-hidroxietanoico (ésteres del ácido atroláctico); atrolactato de metilo, atrolactato de etilo y atrolactato de propilo.
(c) Ésteres de polihidroxiácidos
1.
Ésteres del ácido 2,3-dihidroxipropanoico (ésteres de ácido glicérico); glicerato de metilo, glicerato de etilo, glicerato de propilo, glicerato de bencilo, glicerato de fenilo, etc.
2.
Ésteres del ácido 2,3,4-trihidroxibutanoico (isómeros; ésteres del ácido eritrónico, ésteres del ácido treónico); eritronato de metilo, eritronato de etilo, treonato de metilo y treonato de etilo.
3.
Ésteres del ácido 2,3,4,5-tetrahidroxipentanoico (isómeros; ésteres de ácido ribónico, ésteres del ácido arabinoico, ésteres del ácido xilónico, ésteres del ácido lixónico); ribonato de metilo, ribonato de etilo, arabinoato de metilo, arabinoato de etilo, xilonato de metilo, xilonato de etilo, lixonato de metilo y lixonato de etilo.
4.
Ésteres del ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoico (isómeros; ésteres de ácido alónico, ésteres del ácido altrónico, ésteres del ácido glucónico, ésteres del ácido manoico, ésteres del ácido gulónico, ésteres del ácido idónico, ésteres del ácido galactónico, ésteres del ácido talónico); alonato de metilo, alonato de etilo, altronato de metilo, altronato de etilo, gluconato de metilo, gluconato de etilo, manoato de metilo, manoato de etilo, gulonato de metilo, gulonato de etilo, idonato de metilo, idonato de etilo, galactonato de metilo, galactonato de etilo, talonato de metilo y talonato de etilo.
5.
Ésteres del ácido 2,3,4,5,6,7-hexahidroxiheptanoico (isómeros; ésteres de ácido glucoheptónico, ésteres del ácido galactoheptónico, etc.); glucoheptonato de metilo, glucoheptonato de etilo, galactoheptonato de metilo y galactoheptonato de etilo.
6.
Ésteres del ácido glicerurónico; gliceruronato de metilo, gliceruronato de etilo y gliceruronato de propilo.
7.
Ésteres del ácido eritrurónico; eritruronato de metilo, eritruronato de etilo y eritruronato de propilo.
8.
Ésteres del ácido treurónico; treuronato de metilo, treuronato de etilo y treuronato de propilo.
9.
Ésteres del ácido riburónico; riburonato de metilo, riburonato de etilo y riburonato de propilo.
10.
Ésteres del ácido arabinurónico; arabinuronato de metilo, arabinuronato de etilo y arabinuronato de propilo.
11.
Ésteres del ácido xilurónico; xiluronato de metilo, xiluronato de etilo y xiluronato de propilo.
12.
Ésteres del ácido lixurónico; lixuronato de metilo, lixuronato de etilo y lixuronato de propilo.
13.
Ésteres del ácido alurónico; aluronato de metilo, aluronato de etilo y aluronato de propilo.
14.
Ésteres del ácido altrurónico; altruronato de metilo, altruronato de etilo y altruronato de propilo.
15.
Ésteres del ácido glucurónico; glucuronato de metilo, glucuronato de etilo y glucuronato de propilo.
16.
Ésteres del ácido manurónico; manuronato de metilo, manuronato de etilo y manuronato de propilo.
17.
Ésteres del ácido gulurónico; guluronato de metilo, guluronato de etilo y guluronato de propilo.
18.
Ésteres del ácido idurónico; iduronato de metilo, iduronato de etilo y iduronato de propilo.
19.
Ésteres del ácido galacturónico; galacturonato de metilo, galacturonato de etilo y galacturonato de propilo.
20.
Ésteres del ácido talurónico; taluronato de metilo, taluronato de etilo y taluronato de propilo.
(d) Ésteres de hidroxipoliácidos
1.
Ésteres del ácido 2-hidroxipropano-1,3-dioico; (ésteres del ácido tartrónico); tartronato de metilo, tartronato de etilo y tartronato de propilo.
2.
Ésteres del ácido 2-hidroxibutano-1,4-dioico; (ésteres del ácido malónico); malato de monometilo, malato de dimetilo, malato de monoetilo, malato de dietilo, malato de monopropilo y malato de dipropilo.
3.
Ésteres del ácido 2,3-dihidroxibutano-1,4-dioico; (ésteres del ácido tartárico); tartarato de monometilo, tartarato de dimetilo, tartarato de monoetilo, tartarato de dietilo, tartarato de monopropilo y tartarato de dipropilo.
4.
Ésteres del ácido 3-hidroxi-3-carboxipentano-1,5-dioico; (ésteres del ácido cítrico); citrato de monometilo, citrato de dimetilo, citrato de trimetilo, citrato de monoetilo, citrato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de monopropilo y citrato de dipropilo y citrato de tripropilo.
(e) Ésteres de polihidroxipoliácidos
1.
Ésteres del ácido 2,3,4,5-tetrahidroxihexano-1,6-dioico; (isómeros; ésteres del ácido sacárido o ácido glucárico, ésteres del ácido múcico o ácido galactárico); glucarato de monometilo, glucarato de dimetilo, glucarato de monoetilo, glucarato de dietilo, glucarato de monopropilo, glucarato de dipropilo, galactarato de monometilo, galactarato de dimetilo, galactarato de monoetilo, galactarato de dietilo, galactarato de monopropilo, galactarato de dipropilo, y galactarato de dripropilo.
(II) Ésteres de hidroxiácidos varios
Este un grupo éster del ácido carboxílico orgánico en el que un grupo hidroxilo se une al átomo de carbono distinto del que está en posición alfa del ácido, por ejemplo, ésteres de betahidroxiácidos. También incluye ésteres de hidroxiácidos sustituidos, de hidroxiácidos varios y ésteres de cetoácidos que no están fácilmente representados por la estructura genérica anterior. Este grupo de compuestos incluye lo siguiente:
1.
Ésteres del ácido 3-hidroxibutanoico (ésteres del ácido \beta-hidroxibutanoico); 3-hidroxibutanoato de metilo, 3-hidroxibutanoato de etilo y 3-hidroxibutanoato de propilo.
2.
Ésteres del ácido ascórbico y del ácido isoascórbico; ascorbato de metilo, ascorbato de etilo y ascorbato de propilo.
3.
Ésteres del ácido químico; quinato de metilo, quinato de etilo y quinato de propilo.
4.
Ésteres del ácido isocítrico; éster monometílico del ácido isocítrico, éster dimetílico del ácido isocítrico, éster trimetílico del ácido isocítrico, éster monoetílico del ácido isocítrico, éster dietílico del ácido isocítrico, éster trietílico del ácido isocítrico, éster monopropílico del ácido isocítrico, éster dipropílico del ácido isocítrico y éster tripropílico del ácido isocítrico.
5.
Ésteres del ácido trópico; tropato de metilo, tropato de etilo y tropato de propilo.
6.
Ésteres del ácido tretocánico; tretocanato de metilo, tretocanato de etilo y tretocanato de propilo.
7.
Ésteres del ácido 3-cloroláctico; 3-clorolactato de metilo, 3-clorolactato de etilo y 3-clorolactato de propilo.
8.
Ésteres del ácido citramálico; éster monometílico del ácido citramálico, éster dimetílico del ácido citramálico, éster trimetílico del ácido citramálico; éster monoetílico del ácido citramálico, éster dietílico del ácido citramálico, éster trietílico del ácido citramálico; éster monopropílico del ácido citramálico, éster dipropílico del ácido citramálico y éster tripropílico del ácido citramálico.
9.
Ésteres del ácido agarícico; agaricato de metilo, agaricato de etilo y agaricato de propilo.
10.
Ésteres del ácido aleurítico; aleuritato de metilo, aleuritato de etilo y aleuritato de propilo.
11.
Ésteres del ácido pantoico; pantoato de metilo, pantoato de etilo y pantoato de propilo.
12.
Ésteres del ácido lactobiónico; lactobionato de metilo, lactobionato de etilo y lactobionato de propilo.
13.
Ésteres del ácido piscídico; (ésteres del ácido p-hidroxibenciltartárico); piscidato de monometilo, piscidato de dimetilo, piscidato de monoetilo, piscidato de dietilo, piscidato de monopropilo y piscidato de dipropilo.
14.
Ésteres del ácido hexulosónico; (ésteres del ácido 2-ceto-3,4.5.6-tetrahidroxihexanoico); hexulonato de metilo, hexulonato de etilo y hexulonato de propilo.
Además de los ésteres de alfahidroxiácidos anteriores y los compuestos relativos, los alfahidroxiácidos libres pueden también inducir aumento de espesor de la piel debido a la biosíntesis de glicosaminoglicanos, proteoglicanos, colágeno y elastina. Estos alfahidroxiácidos libres incluyen todos los hidroxiácidos precursores, ácido piscídico (ácido p-hidroxibenciltartárico), ácido lactobiónico, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, ácido quínico, ácido isocítrico, ácido trópico y ácido citramálico.
Ciertos ésteres usados en la presente invención pueden formar una lactona. Estos ésteres incluyen alfahidroxiácidos parcialmente esterificados que tienen dos o más grupos carboxilo, por ejemplo, monoetilcitratolactona, monoetilisocitratolactona, monoetilglucaratolactona, o monoetilgalactaratolactona.
Las composiciones que contienen los ésteres usados en la presente invención se pueden aplicar directamente la piel para tratamiento de los cambios de piel relativos al envejecimiento que incluyen manchas de la edad pigmentadas y no pigmentadas, líneas de la piel, arrugas y fotoenvejecimiento sin ninguna activación externa o estimulación de la piel. Mediante cambios que afectan positivamente a la dermis, se producirán cambios visibles en la piel. Por ejemplo, arrugas y líneas de la piel se reducirán visiblemente o se erradicarán, la piel aparecerá más rolliza y más rellena, y por lo tanto la piel parecerá más joven o más juvenil.
Los autores también han encontrado que las composiciones usadas en la presente invención se pueden aplicar a la piel después de la activación o estimulación de la piel mediante factores externos, por ejemplo, fotoestimulación por la luz solar, activación de la piel a partir de estimulación fisiológica o patológica o sustancia química.
Las composiciones que contienen ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relativos pueden incorporar una sustancia química que actúa como un activador de la piel. Tal activador puede ser un alfahidroxiácido, alfacetoésteres, o cualquier otro compuesto que puede provocar la estimulación de la piel. Los alfahidroxiácidos, alfacetoácidos y los compuestos relacionados descritos más adelante, pueden estar en la forma de un ácido libre o una sal o un producto de reacción con un agente anfótero o seudoanfótero. Tales activadores incluyen ácido glicólico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido meilláctico, ácido pirúvico, piruvato de etilo, y muchos otros alfahidroxiácios como se describe más completamente más adelante, retinaldehídos, ácido retinoico ("retina-A"), ácido nicotínico. En general, la cantidad de activador de la piel usada es menor que la de los ésteres usados en la composición. Cuando se emplean alfahidroxiácidos, alfacetoácidos, y los compuestos relacionados, la concentración variará entre al menos aproximadamente un o dos por ciento hasta como mucho cinco o diez por ciento o más.
Las composiciones usadas en la presente invención pueden contener uno o más ésteres para magnificar el efecto terapéutico de los agentes tópicos no relacionados que están presentes en la composición. Se cree que tal incorporación da como resultado eficacias terapéuticas magnificadas que no se deben a simples efectos aditivos. Los agentes tópicos que se pueden incorporar en la composición incluyen: agentes (distintos de los ésteres usados en la presente invención) que mejoran o erradican manchas de la edad pigmentadas o no pigmentadas, queratosis y arrugas; agentes antiacné; agentes antiprurito y antixeróticos; agentes antiinflamanatorios; agentes de filtración solar y antifotosensibles; eliminadores de verrugas; agentes aclaradores de la piel; agentes despigmentadores; anestésisos y analgésicos locales; corticosteroides; retinoides; vitaminas; hormonas; y antimetabolitos.
Algunos ejemplos de los agentes tópicos incluyen aciclovir, anfotericinas, clorhexidina, clotrimazol, cetoconazol, econazol, miconazol, metronidazol, minociclina, nistatina, neomicina, canamicina, fenitoína, octildimetilPABA, metoxicinamato de octilo, PABA y otros ésteres, salicilato de octilo, oxibenzona, dioxibenzona, tocoferol, acetato de tocoferilo, sulfuro de selenio, piritiona de cinc, ácido salicílico, difenhidramina, pramoxina, lidocaína, procaína, eritromicina, tetraciclina, clindamicina, crotamitón, hidroquinona y sus ésteres de monometílicos y bencílicos, naproxeno, ibuprofeno, cromolin, ácido retinoico, retinol, palmitato de retinilo, acetato de retinilo, alquitrán de carbón, griseofulvina, hidrocortisona, 21-acetato de hidrocortisona, 17-valerato de hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, valerato de metasona, dipropionato de betametasona, acetonida de triamcinolona, fluocinonida, propionato de clobetasol, minoxidilo, dipiridamol, difenilhidantoína, peróxido de benzoílo, 5-fluorouracilo, acetato de vitamina A (acetato de retinilo) y acetato de vitamina A (acetato de tocoferilo).
Preparación general de las composiciones
En la mayoría de los casos las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de solución, gel, loción, crema, pomada, pomada, bálsamo, pulverización u otra forma tópicamente aceptable, aunque en algunos casos, los ésteres de esta invención se pueden usar directamente sin formulación. Para preparar una composición en forma de solución para uso general, al menos un éster se disuelve en una solución preparada a partir de etanol, agua, propilenglicol, butilenglicol u otro vehículo tópicamente aceptable.
La concentración del éster usado puede variar entre un mínimo de aproximadamente 1% ó 2% hasta un máximo de 100%, los intervalos de concentración preferidos estando al menos entre 3%, 4% ó 5% como mínimo. Como se ejemplifica más adelante, las concentraciones en los intervalos de 40%, 50%, 60%, o más se pueden emplear rutinariamente. De hecho, los ésteres tales como glicolato de etilo y citrato de trietilo que están en forma líquida a temperatura ambiente se pueden aplicar tópicamente a la piel al 100% de concentración. Así pues, los intervalos típicos estarán entre aproximadamente 1,%, 2%, 3%, 4% o 5% como mínimo hasta 100% como máximo, y dentro de ese rango variará entre 5% y 10%, entre 10% y 20%, entre 20% y 40%, entre 40% y 60%, entre 60% y 80%, entre 80% y 100%.
En la preparación de una composición en forma de loción, crema, pomada, bálsamo o pulverización, al menos un éster se disuelve inicialmente en un disolvente tal como etanol, butilenglicol, propilenglicol o nonoxinol. La solución así preparada se mezcla después de una manera convencional con composiciones comúnmente disponibles tales como emulsión de aceite en agua, emulsión de agua en aceite, pomada hidrófila, vaselina líquida, base de bálsamo o formulación en pulverización. La concentración del éster usada en las composiciones son las mismas que se han descrito anteriormente.
Las composiciones de gel usadas en la presente invención se pueden formular disolviendo al menos un éster en un vehículo preparado disolviendo al menos un éster en un vehículo preparado a partir de etanol, agua, butilenglicol, y/o propilenglicol. Un agente gelificante tal como goma de xantano, policuaternario-10, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa quitosan, hidroxipropilmetilcelulosa, glicirricinato amoniacal o carbómero se añade después a la solución con agitación. La concentración preferida del agente gelificante puede variar entre 0,1 y 2 por ciento de peso de la composición total. La concentración del éster usado en las composiciones son las mismas que se han descrito anteriormente.
Para preparar una composición de trabajo, se incorpora en cualquiera de las formulaciones anteriores disolviendo o mezclando el agente en la composición.
La duración del tratamiento necesario para efectuar cambios perceptibles en la dermis dependerá de varios factores, incluyendo el tipo y concentración del éster de AHA empleado, la frecuencia de aplicación, el tipo de piel que se está tratando, y el grado de envejecimiento natural, fotoenvejecimiento y/o fotodaño actual. Generalmente, el tiempo requerido para lograr cambios perceptibles en la dermis, medido mediante la técnica descrita en los ejemplos más adelante, será de al menos uno o dos meses, o quizás al menos tres meses, cuatro meses o más dependiendo de los factores mencionados anteriormente (especialmente la concentración del éster y frecuencia de aplicación). El tratamiento se puede continuar indefinidamente. Los ésteres de AHA se deben aplicar periódicamente, preferiblemente una vez o dos veces al día, aunque se contemplan las aplicaciones de tiempos más pequeños que diarios.
Para lograr un efecto visiblemente apreciable, por ejemplo una reducción en una arruga facial o en una línea de la piel (algunas veces denominada una línea fina o arruga fina), puede llevar aproximadamente el mismo tiempo o un poco de tiempo más. Así pues, en un mes, dos meses, tres meses o más, se puede lograr una reducción visible en las líneas de la piel y arrugas y lograr una apariencia más joven o más juvenil sobre la piel facial y la piel de otras áreas del cuerpo. Tal efecto se puede denominar efecto antienvejecimiento.
Se pueden usar diferentes combinaciones de los ésteres de acuerdo con esta invención. Tales tratamientos también se pueden combinar con los tratamientos que utilizan otros compuestos antienvejecimiento tales como alfahidroxiácidos, alfacetoácidos ésteres de alfacetoácidos y los compuestos relacionados, y los productos de reacción de los mismos, como se describe en la patente de los autores de Estados Unidos 5.091.171. Esos compuestos proporcionan el beneficio adicional de la queratinización adicional de mejora de la queratinización y por lo tanto disminuyen la incidencia de la piel seca. Las partes de esa patente que enumeran los compuestos de utilidad para antienvejecimiento se incorporan expresamente en esta memoria descriptiva como referencia, especialmente la descripción que comienza en la columna 5, línea 48, hasta la columna 11, línea 53, y las relaciones de tales compuestos en las reivindicaciones 9 - 20. Incluidos dentro de esos compuestos, por ejemplo, están ácidos glicólico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido glucónico y gluconolactona, ácido metilláctico, ácido mandélico, ácido galacturónico y galacturonolactona, ácido quínico y quinolactona, ácido tartárico, ácido málico, piruvato de etilo, ácido trópico, ácido ascórbico y ácido isoascórbico y sus lactonas e isómeros, ácido bencílico, ácido 2-fenilláctico, ácido 3-fenilláctico, ácido ribónico y ribonolactona, ácido sacárico y sacarolactona, ácido múcico y mucolactona, ácido citramálico, ácido galactónico y galactonolactona, ácido gulónico y gulonolactona, ácido glucurónico y glucuronolactona, ácido pantoico y pantolactona, ácido glucoheptónico. De nuevo, cuando se emplean los alfahidroxiácidos, los alfacetoácidos y los compuestos relacionados, la concentración variará entre al menos aproximadamente uno o dos por ciento hasta como mucho cinco o diez por ciento o más.
Tales otros compuestos antienvejecimiento, que se pueden considerar "activadores" como de ha descrito anteriormente, se pueden aplicar simultáneamente con los ésteres de esta invención, o se pueden aplicar en diferentes momentos. Cuando se realiza una aplicación simultánea, el éster u otro compuesto puede estar en la misma o diferentes composiciones.
Ejemplos
Los siguientes son ejemplos ilustrativos de las formulaciones y composiciones y de los ensayos clínicos usados según esta invención. Aunque los ejemplos utilizan solamente compuestos y formulaciones seleccionadas, se debe entender que los ejemplos siguiente son ilustrativos y sin limitación. Por lo tanto, cualquiera de los ésteres anteriormente mencionados se puede sustituir según las enseñanzas de esta invención en los siguientes ejemplos. En algunos casos, los ésteres de alfahidroxiácidos se combinaron con un alfahidroxiácido, alfacetoácido o los compuestos relacionados como se describe en la patente de Estados unidos 5.091.171.
Con el fin de medir y determinar los efectos dérmicos producidos por los ésteres de alfahidroxiácidos y los compuestos relacionados sobre la aplicación tópica se usaron los procedimientos siguientes.
El espesor de la piel se midió como sigue. La piel se agarró con una bisagra metálica de 2 x 6 cm, las caras internas de la cual se recubrieron con una tela de esmeril para evitar que la piel se resbalara, y se apretó manualmente hasta el umbral de molestia del paciente. Se midió el espesor combinado de dos capas de piel entera incluyendo el espesor de las dos hojas de la bisagra con calibres micrométricos de ingeniería. El espesor de las dos hojas de la bisagra se restó para determinar el espesor de la capa de piel real.
Los estudios histológicos se realizaron como sigue. Se obtuvieron especimenes de 4 mm de biopsia por punción de piel a partir de piel control y tratada en los sitios en los que se habían realizado las mediciones del espesor de la piel. Estos especimenes se trataron para microscopía óptica. Adicionalmente, se tomaron especimenes de 3 mm de biopsia por punción de piel de estos sitios para estudios de microscopía electrónica.
Los especimenes para microscopía óptica se colocaron en formalina tamponada al 10%, se diseccionaron, se empaparon en parafina y se cortaron en secciones de 5 micrómetros. Las secciones se tiñeron con hematoxilina y eosina; hierro coloidal para evaluar los glicosaminoglicanos dérmicos; tinte de Verhoeff - van Gieson para tejido elástico; tricromo de Masson para evaluar el colágeno; y Fontana - Masson para evaluar el pigmento melanina.
Para microscopía electrónica, las muestras de tejido se fijaron en glutaraldehído tamponado al 4%. Después de lavar en tampón cacadilato 0,1 molar, los especimenes se post - fijaron en tetróxido de osmio al 2% durante 2 horas, y se deshidrataron en etanol graduado y después óxido de propileno, seguido de inclusión en Taab Epon 812. Las secciones ultra delgadas se cortaron con un ultramicrotomo Porter - Blum MT2B, se tiñeron con acetato de uracilo y subnitrato de bismuto, y se examinaron mediante un microscopio electrónico Hitachi H - 7000.
El espesor epidérmico se midió mediante análisis de imágenes sobre hematoxilina incluida en parafina y secciones teñidas con eosina. Las mediciones histométricas del espesor medio de la epidermis se realizaron usando un sistema de análisis de imágenes Southern Micro. El espesor medio de la epidermis se expresó como el área de la longitud de la epidermis/horizontal. Se determinó la longitud horizontal mayor de 2 mm en cada individuo. El espesor de la dermis papilar se midió usando análisis de imágenes como se ha descrito anteriormente.
Ejemplo 1
Una composición en crema que contenía citrato de trietilo al 30% se formuló como sigue.
Se disolvieron 30 gramos de citrato de trietilo en 5 ml de propilenglicol. La solución así preparada se mezcló con 65 g de pomada hidrófila hasta que se obtuvo una crema consistente. La crema tenía un pH de 2,6.
Ejemplo 2
Una composición en solución que contenía éster del ácido glicólico al 10% se formuló como sigue.
Se disolvieron 10 gramos de 2-hidroxietanoato de metilo (glicolato de metilo) en 70 ml de etanol y 20 ml de propilenglicol. La composición en solución así preparada contenía glicolato de metilo al 10% p/v.
Ejemplo 3
Una composición en solución que contenía éster del ácido glicólico al 25% se formuló como sigue.
Se disolvieron 25 gramos de 2-hidroxietanoato de etilo (glicolato de etilo) en 60 ml de etanol y 15 ml de butilenglicol. La composición en solución así preparada contenía glicolato de etilo al 25% p/v.
Ejemplo 4
Una composición en solución que contenía éster del ácido cítrico al 25% p/v se formuló como sigue.
Se disolvieron 50 gramos de 2-hidroxipropano-1,2,3-trioato de trietilo (citrato de trietilo) en 40 ml de etanol y 10 ml de butilenglicol. La composición en solución así preparada contenía citrato de trietilo al 50% p/v.
Ejemplo 5
Una composición en solución que contenía éster del ácido acético al 80% p/v se formuló como sigue.
Se disolvieron 80 gramos de L-2-hidroxipropanoato de etilo (lactato de etilo) en 20 ml de etanol. La composición en solución así preparada contenía lactato de etilo al 80% p/v.
Ejemplo 6
Una composición en solución que contenía éster del ácido metilacético al 95% p/v se formuló como sigue.
Se disolvieron 95 gramos de 2,2-dimetil-2-hidroxietanoato de metilo (\alpha-hidroxiisobutirato de etilo) en 5 ml de etanol. La composición en solución así preparada contenía \alpha-hidroxiisobutirato de etilo al 95% p/v.
Ejemplo 7
Una composición líquida que contenía éster del ácido tartárico al 100% o de título completo se formuló como sigue.
Se envasaron 20 gramos de L-2,3-dihidroxibutano-1,4-dioato de dietilo (tratrato de dietilo) en forma líquida a temperatura ambiente, título completo (mayor que 98%), punto de ebullición 278 - 282ºC, densidad 1,21, en una botella dispensadora de plástico de una onza (29, 6 ml). La composición así preparada contenía tartrato de dietilo de título completo.
Ejemplo 8
Una composición en solución que contenía éster del ácido mandélico al 5% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 5 gramos de DL-2-fenil-2-hidroxietanoato de etilo (mandelato de etilo) en 10 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 85 g de pomada hidrófila, calidad USP y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía mandelato de etilo al 5% p/v.
Ejemplo 9
Una composición en crema que contenía éster del ácido mandélico al 10% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 10 gramos de DL-2-fenil-2-hidroxietanoato de metilo (mandelato de metilo) en 20 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 70 g de pomada hidrófila, calidad USP y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía mandelato de metilo al 10% p/v.
Ejemplo 10
Una composición en crema que contenía éster del ácido metilacético al 30% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 30 gramos de 2,2-dimetil-2-hidroxietanoato de etilo (\alpha-hidroxiisobutirato de etilo) en 10 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 60 g de pomada hidrófila, calidad USP y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía \alpha-hidroxiisobutirato de etilo al 30% p/v.
Ejemplo 11
Una composición en crema que contenía éster del ácido \beta-hidroxibutírico al 40% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 40 gramos de L-2-metil-3-hidroxipropanoato de metilo (L-\beta-hidroxiisobutirato de metilo) en 10 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 50 g de pomada hidrófila, calidad USP y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía L-\beta-hidroxiisobutirato de metilo al 40% p/v.
Ejemplo 12
Una composición en pomada que contenía éster del ácido glicólico al 10% en emulsión agua en aceite se preparó como sigue.
Se disolvieron 10 gramos de 2-hidroxietanoato de etilo (glicolato de etilo) en 10 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 80 g de una emulsión típica de agua en aceite y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La pomada acuosa no lavable así preparada contenía glicolato de etilo al 10% p/v.
Ejemplo 13
Una composición en gel que contenía éster del ácido glicólico al 15% se preparó como sigue.
Se disolvieron 15 gramos de 2-hidroxietanoato de metilo (glicolato de metilo) en 40 ml de etanol, 15 ml de propilenglicol y 29 ml de agua. Se añadió 1 g de metilcelulosa y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una composición en gel uniforme. La composición en gel así preparada contenía glicolato de metilo al 15% p/v.
Ejemplo 14
Una composición en solución que contenía éster del ácido tartárico al 50% se preparó como sigue.
Se disolvieron 50 gramos de L-2,3-hidroxibutano-1,4-dioato de dietilo (tartrato de dietilo) en 40 ml de etanol y 10 ml de propilenglicol. La composición en solución así preparada contenía tartrato de dietilo al 50% p/v.
Ejemplo 15
Una composición en crema que contenía éster del ácido láctico al 20% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 20 gramos de L-2-hidroxipropanoato de metilo (L-lactato de metilo) en 15 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 65 g de una emulsión típica de aceite en agua y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía L-lactato de metilo al 20% p/v.
Ejemplo 16
Una composición en crema que contenía éster del ácido glicólico al 30% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 30 gramos de 2-hidroxietanoato de metilo (glicolato de metilo) en 15 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 55 g de una emulsión típica de aceite en agua y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía glicolato de metilo al 30% p/v.
Ejemplo 17
Una composición en crema que contenía éster del ácido cítrico al 40% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 40 gramos de 2-hidroxipropano-1,2,3-trioato de trietilo (citrato de trietilo) en 10 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 50 g de una emulsión típica de aceite en agua y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía citrato de trietilo al 40% p/v.
Ejemplo 18
Una composición en solución que contenía éster del ácido metilacético al 75% se preparó como sigue.
Se disolvieron 75 gramos de 2,2-dimetil-2-hidroxietanoato de etilo (\alpha-hidroxiisobutirato de etilo) en 20 ml de etanol y 5 ml de propilenglicol. La composición en solución así preparada contenía \alpha-hidroxiisobutirato de etilo al 75% p/v.
Ejemplo 19
Una composición en solución que contenía éster del ácido treónico al 70% se preparó como sigue.
Se disolvieron 70 gramos de 3,4-O-isopropilideno-L-treonato de metilo en 24 ml de etanol y 6 ml de propilenglicol. La composición en solución así preparada contenía 3,4-O-isopropilideno-L-treonato de metilo al 70% p/v.
Ejemplo 20
Una composición en crema que contenía éster del ácido cítrico al 13,8% y activador al 4,5% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 13,8 gramos (0,05 moles) de 2-hidroxipropano-1,2,3-trioato de trietilo (citrato de trietilo) y 4,5 g (0,05 moles) de ácido DL-2-hidroxipropanoico (ácido DL-láctico) en 21,7 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 60 g de una emulsión típica de aceite en agua y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía citrato de etilo al 13,3% p/v y ácido DL-láctico al 4,5% como activador.
Ejemplo 21
Una composición en crema que contenía éster del ácido láctico al 5,2% y activador al 4,5% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 5,2 gramos (0,05 moles) de L-2-hidroxipropanoato de metilo (L-lactato de metilo) y 4,5 g (0,05 moles) de ácido DL-2-hidroxipropanoico (ácido DL-láctico) en 20,3 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 70 g de una emulsión típica de aceite en agua y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía L-lactato de metilo al 5,2% p/v y ácido DL-láctico al 4,5% como activador.
Ejemplo 22
Una composición en crema que contenía éster del ácido glicólico al 4,5% y activador al 3,8% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 4,5 gramos (0,05 moles) de 2-hidroxietanoato de metilo (glicolato de metilo) y 3,8 g (0,05 moles) de ácido 2-hidroxietanoico (ácido glicólico) en 21,7 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 70 g de una emulsión típica de aceite en agua y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía glicolato de metilo al 4,5% p/v y ácido glicólico al 3,8% como
activador.
Ejemplo 23
Una composición en crema que contenía éster del ácido metilláctico al 6,6% y activador al 8,9% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 6,6 gramos (0,05 moles) de 2,2-dimetil-2-hidroxietanoato de metilo (\alpha-hidroxiisobutirato de metilo) y 8,9 g (0,05 moles) de lactona del ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoico (gluconolactona) en 15 ml de agua. Después la solución se mezcló con 70 g de una emulsión típica de aceite en 15 ml de agua y 9,5 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 60 g de una emulsión típica de aceite en agua y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía \alpha-hidroxiisobutirato de metilo al 6,6% p/v y gluconolactona al 8,9% como activador.
Ejemplo 24
Una composición en crema que contenía éster del ácido cítrico al 13,8% y activador al 5,8% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 13,8 gramos (0,05 moles) de 2-hidroxipropano-1,2,3-trioato de trietilo (citrato de trietilo) y 5,8 g (0,05 moles) de 2-cetopropanoato de etilo (piruvato de etilo) en 10,4 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 70 g de una emulsión típica de aceite en agua y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía citrato de trietilo al 13,3% p/v y piruvato de etilo al 5,8% como activador.
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Ejemplo 25
Una composición en crema que contenía éster del ácido tartárico al 10,3% y activador al 5,8% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 10,3 gramos (0,05 moles) de L-2,3-dihidroxibutano-1,4-dioato de dietilo (tartrato de dietilo) y 5,8 g (0,05 moles) de 2-cetopropanoato de etilo (piruvato de etilo) en 13,9 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 70 g de una emulsión típica de aceite en agua y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía tartrato de dietilo al 10,3% p/v y piruvato de etilo al 5,8% como activador.
Ejemplo 26
Una composición en crema que contenía éster del ácido mandélico al 9,0% y activador al 7,6% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 9,0 gramos (0,05 moles) de DL-2-fenil-2-hidroxietanoato de etilo (mandelato de etilo) y 7,6 g (0,05 moles) de ácido DL-2-fenil-2-hidroxietanoico (ácido mandélico) en 23,6 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 60 g de una emulsión típica de aceite en agua y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía mandelato de etilo al 9,0% p/v y ácido mandélico al 7,6% como activador.
Ejemplo 27
Una composición en crema que contenía éster del ácido \beta-hidroxibutírico al 5,9% y activador al 4,5% en emulsión aceite en agua se preparó como sigue.
Se disolvieron 5,9 gramos (0,05 moles) de L-2-metil-3-hidroxipropanoato de metilo (L-\beta-hidrosxibutirato de metilo) y 4,5 g (0,05 moles) de ácido DL-2-hidroxipropanoico (ácido DL-láctico) en 19,6 ml de propilenglicol. Después la solución se mezcló con 70 g de una emulsión típica de aceite en agua y se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una consistencia uniforme. La composición en crema así preparada contenía L-\beta-hidrosxibutirato de metilo al 5,9% p/v y ácido DL-láctico al 4,5% como activador.
Ejemplo 28
A una mujer, de 78 años de edad, se le trató su antebrazo izquierdo durante dos meses con loción placebo aplicada tópicamente dos veces al día. Se aplicó citrato de trietilo al 100% tópicamente dos veces al día a su antebrazo derecho. Se midió el espesor de la piel como se ha descrito anteriormente. Mientras que la piel del antebrazo izquierdo permaneció sin cambio, la piel del antebrazo derecho incrementó su espesor en 18%. Esto muestra que el, citrato de trietilo al 100% en aplicación tópica aumentaba el espesor de la piel un 18%. La piel del sitio tratado también mostró números decrecientes de manchas de la edad y otras manchas pigmentadas.
Ejemplo 29
A una mujer, de 63 años de edad, se le trató su antebrazo derecho durante dos meses con loción placebo aplicada tópicamente dos veces al día. Se aplicó citrato de trietilo al 100% tópicamente dos veces al día a su antebrazo izquierdo. Se midió el espesor de la piel como se ha descrito anteriormente. Mientras que la piel del antebrazo derecho permaneció sin cambio, la piel del antebrazo izquierdo incrementó su espesor en 7%. Esto muestra que el, citrato de trietilo al 100% en aplicación tópica aumentaba el espesor de la piel un 7%.
Ejemplo 30
A una mujer, de 53 años de edad, se le trató su antebrazo izquierdo durante dos meses con loción placebo aplicada tópicamente dos veces al día. Se aplicó citrato de trietilo al 100% tópicamente dos veces al día a su antebrazo derecho. Se midió el espesor de la piel como se ha descrito anteriormente. Mientras que la piel del antebrazo izquierdo permaneció sin cambio, la piel del antebrazo derecho incrementó su espesor en 12%. Esto muestra que el, citrato de trietilo al 100% en aplicación tópica aumentaba el espesor de la piel un 12%.
Ejemplo 31
A una mujer, de 71 años de edad, se le trató su antebrazo derecho durante dos meses con loción placebo aplicada tópicamente dos veces al día. Se aplicó citrato de trietilo al 100% tópicamente dos veces al día a su antebrazo izquierdo. Se midió el espesor de la piel como se ha descrito anteriormente. Mientras que la piel del antebrazo derecho permaneció sin cambio, la piel del antebrazo izquierdo incrementó su espesor en 30%. Esto muestra que el, citrato de trietilo al 100% en aplicación tópica aumentaba el espesor de la piel un 30%. La piel del sitio tratado también mostró números decrecientes de manchas de la edad y otras manchas pigmentadas.
Ejemplo 32
A una mujer, de 73 años de edad, se le trató su antebrazo izquierdo durante dos meses con loción placebo aplicada tópicamente dos veces al día. Se aplicó citrato de trietilo al 100% tópicamente dos veces al día a su antebrazo derecho. Se midió el espesor de la piel como se ha descrito anteriormente. Mientras que la piel del antebrazo izquierdo permaneció sin cambio, la piel del antebrazo derecho incrementó su espesor en 13%. Esto muestra que el, citrato de trietilo al 100% en aplicación tópica aumentaba el espesor de la piel un 13%.
Ejemplo 33
A una mujer, de 73 años de edad, se le trató su antebrazo izquierdo durante dos meses con loción placebo aplicada tópicamente dos veces al día. Se aplicó tartrato de dietilo al 100% tópicamente dos veces al día a su antebrazo derecho. Se midió el espesor de la piel como se ha descrito anteriormente. Mientras que la piel del antebrazo izquierdo permaneció sin cambio, la piel del antebrazo derecho incrementó su espesor en 6%. Esto muestra que el, tartrato de dietilo al 100% en aplicación tópica aumentaba el espesor de la piel un 6%.
Ejemplo 34
A un hombre, de 73 años de edad, se le trató su antebrazo derecho durante un mes con loción placebo aplicada tópicamente dos veces al día. Se aplicó mandelato de metilo al 30% tópicamente dos veces al día a su antebrazo izquierdo. Se midió el espesor de la piel como se ha descrito anteriormente. Mientras que la piel del antebrazo derecho permaneció sin cambio, la piel del antebrazo izquierdo incrementó su espesor en 12%. Esto muestra que el mandelato de metilo al 30% en aplicación tópica aumentaba el espesor de la piel un 12%.
Resultados de los ensayos
Algunos de los resultados de los ensayos de la presente invención se han descrito en las secciones anteriores incluyendo los ejemplos anteriormente mencionados. Las descripciones y discusiones presentadas en esta sección se consideran como complementarias y como resumen de los resultados de los ensayos anteriores.
Las composiciones que contienen ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados con o sin un activador se aplicaron típicamente dos veces al día a un antebrazo y un vehículo placebo al otro antebrazo de voluntarios o pacientes durante diversos períodos de tiempo. Tanto durante como al final de los períodos de ensayo, se midió el espesor de la piel de los sitios tratados incluyendo la piel tratada con el vehículo placebo según el procedimiento anteriormente mencionado. Al final de los períodos de ensayo, se obtuvieron especímenes de 4 mm de biopsia por perforación a partir de tanto la piel control, como tratada en los sitios donde se han realizado las mediciones de la piel. Estos especímenes se trataron para microscopía óptica. Adicionalmente, se tomaron especímenes de 3 mm de biopsia por perforación de estos sitios para estudios de microscopía electrónica. Todos los especímenes se tiñeron y se trataron como se ha descrito previamente en esta memoria descriptiva.
En general, la medición histométrica usando análisis de imágenes mostró un incremento de espesor de la epidermis en la piel tratada con ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados. Las mediciones histológicas también mostraron un incremento de espesor de la dermis papilar en la piel tratada con ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados.
Los resultados del espesor de la piel entera medido mediante calibres micrométricos se muestran a continuación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
Incremento en espesor de la piel del antebrazo después de la aplicación tópica de ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados
1
En la tabla anterior se aprecia que las composiciones que contienen ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados en aplicaciones tópicas han producido un incremento de espesor de la piel tratada, mientras que no hay cambios perceptibles en el espesor de la piel tratada con el vehículo placebo.
Las composiciones que contienen ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados incorporados con un activador que incluye piruvato de etilo, etc., parecen proporcionar resultados más rápidamente.
Las secciones histológicas con aumento de 10x, a partir de especímenes de biopsia de la piel tratada con ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados y teñidos con hierro coloidal, mostraron un incremento el la producción de glicosaminoglicanos comparado con la piel control tratada con vehículo placebo.
Las secciones histológicas con aumento de 20x, a partir de especímenes de biopsia de la piel tratada con ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados y teñidos con hematoxilina y eosina o tricromo de Gomori, mostraron incremento en la producción de fibras de colágeno comparado con la piel control tratada con vehículo placebo.
Las secciones histológicas con aumento de 10x, a partir de especímenes de biopsia de la piel tratada con ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados y teñidos con tinte de Verhoeff - van Gieson, mostraron una disposición más ordenada y uniformidad de las fibras de elastina comparados con la piel control tratada con vehículo placebo.
Basándose en estudios electromicroscópicos, la piel tratada con las composiciones que contenían ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados mostraron una distribución más uniforme y menor densidad y aglomeración de gránulos de melanina en las capas de células basales en la confluencia dérmica - epidérmica.
Los estudios histoquímicos mostraron que no había signos perceptibles de inflamación en la epidermis o dermis de la piel tratada con ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados, en contraste con los hallazgos encontrados en la piel tratada con ácido retinoico.
Como se ha mencionado anteriormente, las fibras de colágeno proporcionan resistencia a la tracción de al piel, las fibras elásticas proporcionan elasticidad a la dermis, y los glicosaminoglicanos se unen al agua para formar una masa gelatinosa entre el colágeno y las fibras elásticas que actúan como un lubricante y un absorbente de choque para la dermis. Cuando la piel envejece, las fibras de colágeno disminuyen en número, las fibras elásticas se llegan a fragmentar y están menos organizadas, y la dermis está menos hidratada por los glicosaminoglicanos. Cuando la piel fotoenvejece, los gránulos de melanina se llegan a aglomerar e incrementan en densidad, dando como resultado la formación de manchas de la edad y otras manchas pigmentadas. Por lo tanto, la piel envejecida muestra signos de manchas de la edad, líneas en la piel, arrugas finas y gruesas, y cambios en la piel asociados al envejecimiento y fotoenvejecimiento.
En general, las composiciones que contienen ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados tienen un pH mayor que el de los alfahidroxiácidos precursores. Tal atributo es beneficioso para la formulación de compuestos cosméticos así como composiciones dermatológicas. Además, las composiciones que contienen ésteres de alfahidroxiácidos o los compuestos relacionados parecen ser formulaciones de liberación lenta en las que los ingredientes activos (alfahidroxiácidos libres) se liberan después de la penetración percutánea en la piel.
Basándose en lo anterior, los ésteres de alfahidroxiácidos y los compuestos relacionados son beneficiosos para la dirección tópica así como para el tratamiento de manchas de la edad, líneas de la piel, arrugas finas y gruesas, y cambios en la piel asociados al envejecimiento y fotoenvejecimiento. Producen un efecto antienvejecimiento que hace que la piel se vea más joven y más juvenil.
Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar diversas modificaciones y variaciones a las composiciones y procedimientos usados en esta invención.

Claims (27)

1. Uso de una composición adecuada para aplicación tópica a la piel que comprende un éster del alfahidroxiácido seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos de fórmula
(Ra) (Rb) C(OH) COORc
en la que Ra y Rb independientemente se seleccionan entre el grupo constituido por H, F, Cl, I, Br, alquilo, aralquilo o grupo arilo de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, isomérica o no isomérica, o forma cíclica que tiene 1 a 29 átomos de carbono, y además Ra y Rb pueden llevar OH, CHO, COOH y grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono. Rc es un grupo alquilo, aralquilo o arilo de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, isomérica o no isomérica, o forma cíclica o de que tiene 1 a 19 átomos de carbono, y en la que el éster puede existir en forma de un estereoisómero en las formas D, L, y DL cuando Ra y Rb no son idénticos, y en la que cuando el éster contiene dos o más grupos carboxilo el éster puede existir como forma éster parcial o total, en el tratamiento de las afecciones de la piel relativas al envejecimiento para efectuar cambios en al dermis.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento de las afecciones de la piel relativas al envejecimiento es para reducir la presencia de manchas de la edad pigmentadas y no pigmentadas.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento de las afecciones de la piel relativas al envejecimiento es para efectuar un incremento sustancial en el espesor de la piel.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento de las afecciones de la piel relativas al envejecimiento es para estimular la síntesis de un componente dérmico seleccionado entre el grupo constituido por glicosaminoglicanos, proteoglicanos, colágeno y fibras elásticas.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento de las afecciones de la piel relativas al envejecimiento es para efectuar una disminución perceptible de las líneas de la piel.
6. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento de las afecciones de la piel relativas al envejecimiento es para efectuar una disminución perceptible de arrugas.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha afección de la piel relativa al envejecimiento es piel fotoenvejecida.
8. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha afección de la piel relativa al envejecimiento es piel fotodañada.
9. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha afección de la piel relativa al envejecimiento es piel envejecida intrínsecamente.
10. El uso según la reivindicación 1, en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre los grupos de C1 - C5, C6 - C10, C11 - C15, C16 - C20, C21 - C25 y C26 - C29, y en el que Rc se selecciona independientemente de los grupos de C1 - C5, C6 - C10, C11 - C15 y C16 - C19.
11. El uso según la reivindicación 1, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo, bencilo, y fenilo.
12. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho éster del alfahidroxiácido se selecciona entre el grupo constituido por:
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido glicólico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido láctico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido metilláctico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxibutanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxipentanoiico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxihexanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxiheptanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxioctanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxinonanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxidecanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxiundecanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxidodecanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2- hidroxitetradecanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxihexadecanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxioctadecanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-hidroxieicosanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2- hidroxitetraeicosanoico; y
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2- hidroxitetraeicosenoico.
13. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho éster del alfahidroácido es un éster araquílico o arílico del ácido 2-hidroxicarboxílico seleccionado entre el constituido por:
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-fenil 2- hidroxietanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2,2-difenil 2- hidroxietanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 3-fenil 2- hidroxipropanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido 2-fenil 2-metil 2- hidroxietanoico;
14. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho éster del alfahidroxiácido es un éster del polihidroxiácido seleccionado entre el grupo constituido por:
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido 2,3-dihidroxipropanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido 2,3,4-trihidroxibutanoico y sus isómeros incluyendo ácido eritrónico y ácido treónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido 2,3,4,5-tetrahidroxipentanoico y sus isómeros incluyendo ácido ribónico, ácido arabinoico, ácido xilónico y ácido lixónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoico y sus isómeros que incluyen ácido alónico, ácido altrónico, ácido glucónico, ácido manoico, ácido gulónico, ácido idónico, ácido galactónico, y ácido talónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido 2,3,4,5,6,7-hexahidroxiheptanoico y sus isómeros que incluyen ácido glucoheptónico y ácido galactoheptónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido glicerurónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido eritrurónico; etc;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido treurónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido riburónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido arabinurónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido xilurónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido lixurónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido alurónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido altrurónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido glucurónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido manurónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido gulurónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido idurónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido galacturónico; y
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido talurónico.
15. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho éster del alfahidroxiácido es un éster del hidroxiácido seleccionado entre el grupo constituido por:
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido 2- hidroxipropano-1,3-dioico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos, bencílicos, dimetílicos, dieetílicos, dipropílicos, diisopropílicos, dibutílicos, dipentílicos, dioctílicos, didecílicos, didodecílicos, difenílicos y dibencílicos del ácido 2-hidroxibutano-1,4-dioico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos, bencílicos, dimetílicos, dieetílicos, dipropílicos, diisopropílicos, dibutílicos, dipentílicos, dioctílicos, didecílicos, didodecílicos, difenílicos y dibencílicos del ácido 2,3-dihidroxibutano-1,4-dioico; y
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos, bencílicos, dimetílicos, dieetílicos, dipropílicos, diisopropílicos, dibutílicos, dipentílicos, dioctílicos, didecílicos, didodecílicos, difenílicos, dibencílicos; trimetílicos, trietílicos, tripropílicos, trisopropílicos, tributílicos, tripentílicos, trioctílicos, tridecílicos, tridrodecílicos, trifenílicos y tribencílicos del ácido 3-hidroxi-3-carboxipenano- 1,5-dioico.
16. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho éster del alfahidroxiácido es el éster del polihidroxipoliácido.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que dicho éster del polihidroxipoliácido se selecciona entre el grupo constituido por los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos, bencílicos, dimetílicos, dieetílicos, dipropílicos, diisopropílicos, dibutílicos, dipentílicos, dioctílicos, didecílicos, didodecílicos, difenílicos y dibencílicos del ácido 2,3,4,5-tetrahidroxihexano-1,6-dioico y sus isómeros que incluyen ácido glucárico y ácido galactárico.
18. Uso de una composición adecuada para aplicación tópica a la piel que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido 3-hidroxibutanoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido isoascórbico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido quiníco;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos, bencílicos, dimetílicos, dieetílicos, dipropílicos, diisopropílicos, dibutílicos, dipentílicos, dioctílicos, didecílicos, didodecílicos, difenílicos, dibencílicos, trimetílicos, trietílicos, tripropílicos, trisopropílicos, tributílicos, tripentílicos, trioctílicos, tridecílicos, tridrodecílicos, trifenílicos y tribencílicos del ácido isocítrico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido trópico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido tretocánico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido 3-cloroláctico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos, bencílicos, dimetílicos, dieetílicos, dipropílicos, diisopropílicos, dibutílicos, dipentílicos, dioctílicos, didecílicos, didodecílicos, difenílicos, dibencílicos, trimetílicos, trietílicos, tripropílicos, trisopropílicos, tributílicos, tripentílicos, trioctílicos, tridecílicos, tridrodecílicos, trifenílicos y tribencílicos del ácido citramálico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido agarícico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido aleurítico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido pantoico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos y bencílicos del ácido lactobiónico;
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, fenílicos, bencílicos, dimetílicos, dieetílicos, dipropílicos, diisopropílicos, dibutílicos, dipentílicos, dioctílicos, didecílicos, didodecílicos, difenílicos y dibencílicos del ácido piscídico; y
los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, pentílicos, octílicos, decílicos y dodecílicos del ácido hexulosónico.
en el tratamiento de las afecciones de la piel relativas al envejecimiento que efectúan cambios en la dermis o epidermis.
19. El uso según la reivindicación 1, en el que la concentración del éster del alfahidroxiácido empleado es al menos un cinco por ciento en peso.
20. El uso según la reivindicación 1, en el que la concentración del éster del alfahidroxiácido empleado es al menos un diez por ciento en peso.
\newpage
21. El uso según la reivindicación 1, en el que la composición además comprende un alfahidroxiácido seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos de fórmula:
(Ra) (Rb) C(OH)COOH
en la que Ra y Rb independientemente se seleccionan entre el grupo constituido por H, F, Cl, I, Br, alquilo, aralquilo o grupo arilo de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, isomérica o no isomérica, o forma cíclica que tiene 1 a 29 átomos de carbono, y además Ra y Rb pueden llevar OH, CHO, COOH y grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono,
en la que el ácido puede existir en forma de un estereoisómero en las formas D, L, y DL cuando Ra y Rb no son idénticos, y pueden existir en una forma lactona cuando contiene dos o más grupos hidroxi, y
en la que el alfahidroxiácido puede existir en forma de sal o producto de reacción con un compuesto anfótero o seudoanfótero.
22. El uso según la reivindicación 21, en el que dicho alfahidroxiácido está presente en la misma composición que el éster del alfahidroxiácido.
23. El uso según la reivindicación 21, en el que dicho alfahidroxiácido está presente en una composición diferente que la composición que comprende el éster del alfahidroxiácido.
24. El uso según la reivindicación 21, en el que la concentración de dicho alfahidroxiácido es al menos un uno por ciento en peso.
25. El uso según la reivindicación 21, en el que la concentración de dicho alfahidroxiácido es al menos un tres por ciento en peso.
26. El uso según la reivindicación 1, en el que la composición además comprende un compuesto cosmético o un agente tópicamente activo.
27. El uso según la reivindicación 26, en el que dicho agente tópicamente activo se selecciona entre el grupo constituido por aciclovir, anfotericinas, clorhexidina, clotrimazol, cetoconazol, econazol, miconazol, metronidazol, minociclina, nistatina, neomicina, canamicina, fenitoína, octildimetilPABA, metoxicinamato de octilo, PABA y otros ésteres, salicilato de octilo, oxibenzona, dioxibenzona, tocoferol, acetato de tocoferilo, sulfuro de selenio, piritiona de cinc, elastina soluble, difenhidramina, pramoxina, lidocaína, procaína, eritromicina, tetraciclina, clindamicina, crotamitón, hidroquinona y sus ésteres monometílicos y bencílicos, naproxeno, ibuprofeno, cromolin, ácido retinoico, retinol, palmitato de retinilo, acetato de retinilo, alquitrán de carbón, griseofulvina, hidrocortisona, 21-acetato de hidrocortisona, 17-valerato de hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, valerato de metasona, dipropionato de betametasona, acetonida de triamcinolona, fluocinonida, propionato de clobetasol, minoxidilo, dipiridamol, difenilhidantoína, peróxido de benzoílo y 5-fluorouracilo.
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