ITBS20060194A1 - Composizione per un trattamento farmaceutico a base di trietil citrato e adapalene - Google Patents
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Description
A-350
DESCRIZIONE
del BREVETTO per INVENZIONE INDUSTRIALE
avente per titolo
“COMPOSIZIONE PER UN TRATTAMENTO FARMACEUTICO A BASE DI
TRIETIL CITRATO E ADAPALENE”
a nome Gianfranco de Paoli Ambrosi, residente in 25087 in Salò (Brescia), Via Cure del Lino,32 elettivamente domiciliato agli effetti di Legge presso lo studio BIESSE S.r.l. in 25122 Brescia, Corso Matteotti 42.
Inventore designato: Gianfranco de PAOLI AMBROSI
Domada No. Depositata il
===000===
Campo dell’invenzione
La presente invenzione ha per oggetto una nuova composizione che contiene trietil citrato in combinazione con adapalene, inclusi i sali e gli esteri, per un impiego farmaceutico, per uso orale in forma di capsule, compresse, opercoli, 5 sciroppo, sospensione, soluzioni, polveri, granuli, microcapsule, microsfere, nanosfere, forme farmaceutiche a rilascio controllato, per uso parenterale, per uso oculare, per uso topico.
Stato dell’arte
L’acne è un disordine cutaneo di natura cronica che interessa l’unità 10 pilosebacea ed interessa circa l’80% dei giovani adulti e degli adolescenti. La terapia dell’acne può rappresentare una sfida in quanto la risposta ai diversi trattamenti può avere una ampia variabilità in funzione della risposta del singolo soggetto ed in genere richiede lunghi tempi di trattamento.
Se non opportunamente trattata l’acne può portare a formazioni di cicatrici il cui impatto psicologico può diventare rilevante sulla qualità della vita del singolo soggetto e ne può compromettere le relazioni interpersonali.
L’eziologia dell’acne non è stata ben definita, anche se è comunemente 5 valutata come un evento multifattoriale caratterizzato da abnorme differenziazione follicolare con ipercheratinizzazione, aumentata produzione sebacea con seborrea, colonizzazione batterica ed infiammazione.
L’acne può essere considerata una patologia cutanea di tipo infiammatorio che tende ad evidenziarsi durante la pubertà sotto l’influsso degli androgeni. Lo 10 sviluppo della patologia è di norma correlato ad una iper produzione di sebo con iperplasia della ghiandola sebacea e con iper cheratinizzazione della parte distale del follicolo pilifero. Il risultato di tale evento è la formazione del comedone, composto di sebo e cheratina. In tale situazione si genera un microambiente in grado di favorire la colonizzazione batterica del Propionibacterium acnes. La 15 colonizzazione batterica gioca un ruolo particolare, anche se non univoco, nella genesi della fase infiammatoria attraverso la liberazione di fattori chemiotattici, citochine ed enzimi, tra cui le lipasi.
Ruolo degli acidi grassi liberi nell’eziopatogenesi dell’acne e di altre forme 20 infiammatorie della cute
I lipidi della superficie cutanea possono essere di origine epidermica o sebacea ed in ordine di concentrazione decrescente sono composti da: trigliceridi e dai loro prodotti di idrolisi (digliceridi, monogliceridi e acidi grassi liberi), esteri cerosi, squalene steroli, ed esteri di steroli.
La composizione media dei lipidi di superficie nell’adulto è la seguente: trigliceridi 41%, esteri cerosi 25%, acidi grassi liberi 16,4%, squalene 12%, di gliceridi 2,2%, esteri del colesterolo 2,1%, colesterolo 1,4%.
I lipidi cutanei giocano un ruolo rilevante nell’eziopatogenesi dell’acne, in 5 particolare gli acidi grassi liberi. Gli acidi grassi, sia esterificati che non, contengono pressappoco in eguali proporzioni la stessa quantità di acidi grassi saturi ed insaturi. I doppi legami degli acidi grassi insaturi sono principalmente in posizione ∆ 6 on ∆ 8. Questi acidi grassi sono di origine sebacea.
Gli acidi grassi liberi non sono evidenziabili dai lipidi isolati dalla 10 ghiandola sebacea, ma sono evidenziabili in quantità variabili sulla superficie cutanea. Ciò significa che l’origine degli acidi grassi liberi sulla superficie cutanea è ottenuta dall’idrolisi dei trigliceridi. Il rapporto quantitativo tra trigliceridi ed acidi grassi liberi è inversamente proporzionale e piccole quantità di intermedi dell’idrolisi dei trigliceridi (di gliceridi e monogliceridi) sono evidenziabili a 15 livello della superficie cutanea.
Un’altra possibile origine degli acidi grassi liberi è dall’idrolisi degli esteri cerosi e dagli esteri del colesterolo. E’ stato dimostrato che l’idrolisi dei trigliceridi è causata dalle lipasi di origine batterica.
Gli acidi grassi liberi, particolarmente quelli con catena C10e C12, 20 producono uno stato infiammatorio.
Nella terapia dell’acne esistono due strade principali per controllare la formazione di acidi grassi liberi: ridurre la produzione di sebo, mediante ad esempio antiandrogeni quali il cipropterone, o ridurre la carica batterica, inibendo quindi il rilascio di lipasi, mediante l’utilizzo di antibiotici. Entrambe le strade, 25 però, possono presentare specifici inconvenienti; la prima ha limitazioni di ordine sessuale, e infatti la terapia non può essere effettuata sul sesso maschile, e la seconda trova una particolare limitazione nel rischio di insorgenza di resistenza batterica (fenomeno sempre più comune).
E’ stato dimostrato dall’inventore e riferito per esempio nella domanda di 5 brevetto per invenzione BS2005A000154 che il trietil citrato è in grado di inibire l’idrolisi dei trigliceridi e si comporta come substrato preferenziale nei confronti delle lipasi. Tale invenzione giustifica l’utilizzo del trietil citrato in associazione con l’adapalene per ottenere risultati ancora migliori e poter affrontare efficacemente nel suo complesso l’eziopatogenesi di acne, seborrea, iper-10 cheratinizzazione, colonizzazione batterica ed infiammazione.
TRIETIL CITRATO
15
Il trietil citrato è l’estere etilico dell’acido citrico, denominazione EINECS: Trietil-2-idrossipropan-1,2,3-tricarbossilato, CAS number 201-070-7; formula bruta C12H20O7; peso molecolare 276,29. Esso è un composto oleoso solubile in acqua (sino ad una concentrazione del 4,5%) e nei lipidi. Da ricerche 20 precedentemente effettuate dall’inventore, e come detto più sopra, il trietil citrato è in grado di inibire la colonizzazione batterica nonché l’idrolisi dei trigliceridi. E’ stato anche dimostrato che in associazione con etil linoleato (WO 03/061766) è in grado di ridurre drasticamente la seborrea (sino al 68%), di esplicare una attività comedolitica e di agire velocemente ed in modo efficace sulle differenti 25 lesioni acneiche (papule, pustole, cisti).
ADAPALENE
APALENE
5 L’adapalene (6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxypheny]-2-naphthanoic acid) è un composto simile ai retinoidi il quale, sia in vitro, che in vivo, ha dimostrato di esplicare attività antitinfiammatoria. Il meccanismo d’azione dell’adapalene è correlato alla sua capacità di legarsi a specifici recettori nucleari dell’acido retinoico. Applicato topicacamente, l’adapalene esercita una marcata azione 10 comedolitica ed esplica una marcata azione nei confronti dell’ipercheratinizzazione e della differenziazione epidermica con effetto normalizzante.
L’adapalene modifica la risposta infiammatoria cellulo-mediata nell’acne e, applicato topicamente, è comedolitico nel modello del topo rhino ed ha effetti 15 anche sugli anormali processi di cheratinizzazione epidermica e di differenziazione, entrambi presenti nella patogenesi dell'acne vulgaris. Il meccanismo di azione dell’adapalene viene proposto in una normalizzazione della differenziazione delle cellule epiteliali follicolari, che risulta in una ridotta formazione del microcomedone.
20 L’adapalene è superiore ai retinoidi di riferimento in test standard antiinfiammatori condotti sia in vivo che in vitro. Meccanicisticamente, esso inibisce la risposta chemiotattica e chemiocinetica dei leucociti polimorfonucleati umani ed anche il metabolismo dell'acido arachidonico diretto ai mediatori proinfiammatori attraverso la lipossidazione. Questo profilo suggerisce che la 25 componente infiammatoria cellulo-mediata presente nell'acne possa essere modificata dall'adapalene. Studi su pazienti umani forniscono una evidenza clinica del fatto che l’adapalene per via cutanea è efficace nel ridurre le componenti infiammatorie dell'acne (papule e pustole).
Scopo dell’Invenzione
5 La presente invenzione è stata concepita sulla base delle considerazioni sopra riportate ed è quindi un suo scopo quello di fornire una composizione farmaceutica per trattamenti dermatologici da utilizzare preferibilmente per uso topico (in forma di emulsioni acqua in olio, emulsioni olio in acqua, geli monofasici, geli monofasici submicellari, soluzioni monofasiche sia acquose che 10 alcoliche, creme, latti, pomate, unguenti) e che potrà anche essere veicolata in forma di tamponi imbevuti, spray, ecc.
Una variante preferita della presente invenzione sarà la composizione di trietil citrato e adapalene formulata in forma di emulsione olio in acqua, gel monofasico, lozione alcolica e destinata preferibilmente al trattamento della 15 seborrea e/o dell’acne in fase comedonica e/o infiammatoria.
Sulla base delle ricerche compiute dall’inventore la composizione a base di trietil citrato e adapalene è in grado di conferire una più marcata attività terapeutica ed è destinata preferenzialmente al trattamento di patologie dermatologiche con componente infiammatoria scelte tra: acne comune, 20 comedoni, acne polimorfa, acne nodulocistica, acne conglobata, acne secondaria indotta da radiazioni solari, da farmaci, acne occupazionale, ictiosi e forme ictiosiformi, sindrome di Darier, cheratosi actinica, cheratosi piliare, leucoplasia e forme leuplasiformi, lichen planus, cheratosi attinica e lesioni attiniche di varia origine, rosacea.
La composizione contenente come ingredienti attivi di trietil citrato ed adapalene in combinazione rappresenta una innovazione concettuale e sostanziale, particolarmente ma non esclusivamente, nella terapia dell’acne tanto di moderata quanto di severa intensità.
5 Descrizione Dettagliata dell’Invenzione
Nella presente invenzione il trietil citrato e l’adapalene potranno essere utilizzati in concentrazioni variabili in funzione della forma farmaceutica da realizzare. Il trietil citrato può essere utilizzato in una concentrazione variabile da 0,05% p/p a 99,9% p/p, preferibilmente da 0,5% p/p a 45% p/p, mentre 10 l’adapalene può essere utilizzato in quantità da 0,02% p/p a 2,0% p/p, preferibilmente da 0,1% p/p a 0,5% p/p.
ESEMPI di preparazioni a base di trietil citrato ed adapalene
PREPARAZIONE 1 – soluzione monofasica idroalcolica
N° Descrizione % in peso
15 01 Trietil citrato 4,50%
02 Adapalene 0,10%
03 alcool etilico 45,0%
04 acqua qba 100%
Metodo di preparazione: sciogliere 02) in 03); alla soluzione ottenuta aggiungere 20 01), sotto agitazione portare a volume di 100 con 04)
PREPARAZIONE 2 – gel monofasico
N° Descrizione % in peso
01 Trietil citrato 4,5%
25 02 Adapalene 0,20
03 Alcool etilico 10,00
04 Carbomer 1,0%
05 sodio idrato qba pH 6
06 Acqua demineralizzata qba 100,00
5 Metodo di preparazione: sciogliere 02) in 03), miscelare 01) alla soluzione ottenuta; miscelare 06) alla soluzione ottenuta; disperdere 04) nella soluzione ottenuta; neutralizzare con 05). Tutta l’operazione da effettuarsi sotto agitazione.
PREPARAZIONE 3 – emulsione olio in acqua, conconcentrazione idrosolubile di 10 trietil citrato < 4,5%)
N° Descrizione % in peso
Fase A)
01 Steareth 2 3,0%
02 Stereth 21 2,0%
15 03 PPG-15 searyl ether 8,0%
04 Butilidrossitoluolo 0,01%
Fase B)
05 Trietil citrato 4,0%
06 Adapalene 0,15%
20 07 Alcool etilico 10,00
08 Acqua demineralizzata 5,0%
Fase C)
09 Glicole propilenico 1,5%
10 Fenossietanolo 0,8%
25 11 Metil parabene sale di sodio 0,25%
12 Acqua qba 100%
Metodo di preparazione: Fase A) miscelare 01+02+03+04 e scaldare a 75°C; Fase B) sciogliere 06. in 07, quindi miscelare 05, quindi miscelare 0.8; Fase C) sciogliere 11 in 12; alla soluzione ottenuta miscelare 10+09 e scaldare sino a 5 75°C.
Alla temperatura di 75°C unire la Fase A) alla Fase C). Lasciare sotto agitazione diseranso, ed alla temperatura di 35°C unire la Fase B).
PREPARAZIONE 4 – emulsione olio in acqua, con concentrazione liposolubile di 10 trietil citrato > 4,5%
N° Descrizione % in peso
Fase A)
01 Steareth 2 3,0%
02 Stereth 21 2,0%
15 03 PPG-15 searyl ether 8,0%
04 Butilidrossitoluolo 0,01%
05 trietil citrato 10,0%
Fase B)
06 Adapalene 0,3%
20 07 Alcool etilico 10,00
08 Acqua demineralizzata 5,0%
Fase C)
09 Glicole propilenico 1,5%
10 Fenossietanolo 0,8%
25 11 Metil parabene sale di sodio 0,25%
12 Acqua qba 100%
Metodo di preparazione: Fase A) miscelare 01+02+03+04+05 e scaldare a 75°C; Fase B) sciogliere 06 in 07, quindi miscelare 0.8; Fase C) sciogliere 11 in 12; alla soluzione ottenuta miscelare 10+09. e scaldare sino a 75°C.
5 Alla temperatura di 75°C unire la Fase A) alla Fase C). Lasciare sotto agitazione diseranso ed alla temperatura di 35°C unire la Fase B).
PREPARAZIONE 5 – soluzione concentrata di trietil citrato
N° Descrizione % in peso
10 01 Trietil citrato 40,0%
02 Adapalene 0,3%
03 Alcol etilico qba 100,0%
Metodo di preparazione: sciogliere 02 in 03; alla soluzione ottenuta miscelare 01.
Claims (7)
- R I V E N D I C A Z I O N I 1. Una composizione ad uso farmaceutico contenente come principi attivi trietil citrato ed adapalene.
- 2. Una composizione secondo la rivendicazione 1, la quale contiene trietil 5 citrato in una quantità in peso da 0,05% p/p a 99,9% p/p, e adapalene in una quantità da 0,02% p/p al 2% p/p.
- 3. Una composizione secondo la rivendicazione 2, la quale contiene trietil citrato in una quantità in peso preferibilmente da 0,5% p/p a 45% p/p e adapalene in una quantità da 0,1% p/p a 0,5% p/p. 10
- 4. Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 per l’uso nel trattamento di patologie cutanee di origine infiammatoria, causate da infezioni batteriche, o da alterato metabolismo lipidico.
- 5. Una composizione secondo la rivendicazione 4, in cui dette patologie cutanee includono acne comune, comedoni, acne polimorfa, acne nodulocistica, 15 acne conglobata, acne secondaria indotta da radiazioni solari, acne indotta da farmaci, acne occupazionale, ictiosi e forme ictiosiformi, sindrome di Darier, cheratosi actinica, cheratosi piliare, leucoplasia e forme leuplasiformi, lichen planus, cheratosi attinica e lesioni attiniche di varia origine, rosacea.
- 6. Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, per 20 l’uso nel trattamento dell’invecchiamento cutaneo, cronologico e foto indotto.
- 7. Composizione per un trattamento farmaceutico a base di trietil citrato e adapalene, come sostanzialmente sopra descritta, illustrata e rivendicata per gli scopi specificati. Brescia, 08 Novembre 2006
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