JPH07500113A - 薬物の改善された局所送達用の高皮膚浸透系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物の改善された局所送達用の高皮膚浸透系技術分野 本発明は薬物の局所投与用の組成物、特に経皮膚による薬物の高浸透性を有する このような組成物に関する。

発明の背景 皮膚の利便性及び大面積のために、それは皮膚、局所又は全身効果のいずれが望 まれるのであろうと薬物の投与用に有望な経路と長い間考えられてきた。

薬物投与の局所経路の利点には非経口治療のリスク及び不便さの回避；経口治療 に伴う可変的な吸収及び代謝の回避；生物学的半減期が短い薬理活性剤の使用を 可能にする薬物投与の継続性；全身投与時における胃腸刺激の減少可能性；通常 全身治療される疾患の皮膚発現の治療がある。

しかしながら、皮膚の不透過性は周知であり、病原体及び毒性化学物質の侵入と 生理液の漏出のバリヤとして働く。この不透過性は皮膚を形成していく上で正常 な生理学的変化の結果である。表皮における典型的な細胞は基底層で形成される 。細胞が表皮の基底層から移動し角質層の外層で脱落して廃棄されるのに典型的 には約３０日間要する。細胞が基底層から外方に移動するに従い、それは比較的 不透過性になるまで次第に角質化する。その結果は角質層、即ち実質的なバリア 性質のある極端に薄い表面層（１０ミクロン）である。角質層における細胞の細 胞エンベロープはセラミド類、ステロール類及び脂肪酸のような主に極性の脂質 となる傾向を有し、一方角質層細胞の細胞質は極性で水性のままである。細胞の 密集性にもかかわらず、角質層の約１５％は細胞間にあり、通常脂質ベースであ る。非常に短い期間で浸透が毛包及び皮脂器官から起きることが通常知られてい る；長期間浸透は細胞を経由して起きる（非極性経路）。表皮脂質バリヤ経由に よる多くの薬物の乏しい浸透性のせいで、局所経路により多くの薬物の臨床的に 有意な用量を送達する試みは今まで失敗に終わった。

薬物の内部送達の１経路は経皮投与による。薬物の経皮投与は薬物の更に局所的 な内部投薬のためだけではなく多くの場合において全身循環系で薬物の治療レベ ルに達するためにも使用できる。薬物のこのような治療レベルが経皮投与により 達成しうる場合には、他の投与経路にはないいくつかの潜在的な利点が存在する 。１回の継続的適用で長期間にわたり毒性レベル以下の治療レベルでコントロー ルされる薬物の徐放性全身送達は経皮薬物投与の利点であることが多い。薬物の 非経口投与に伴うことが多い望ましくない外来物質又は微生物による内部の薬物 の経口投与は望ましくないか又は実施しえないが、それは薬物が胃腸管の苛酷な 環境下で分解し、胃腸管がらの十分な吸収性を欠き又は胃腸管で胃腸不良もしく は組織障害を起こすからである。経口投与薬物の初回通過代謝は治療レベルに達 する上で要求される投薬量を増加させ、それにより一次薬物又は代謝産物いずれ かによる望ましくない副作用を増加させてしまう。長期間にわたる薬物の均一で 最適な全身レベルの維持は経口投与だと困難であることが多い。このような問題 は多くは経皮薬物投与により減少又は回避させることができる。

薬物の経皮投与における実質的に可能な利点にもがかわらず、比較的少数の薬物 だけがそうして投与されるにすぎない。皮膚はほとんどの薬物の通過にとりやっ かいなバリヤである。薬物を十分に経皮浸透させて標的内部組織で薬物の治療レ ベルに達するように皮膚浸透性増強ビヒクルを含有した組成物を提供することが しばしば必要とされる。薬物用のい（っかの皮膚浸透性増強ビヒクルが下記参考 文献中におけるものを含めて開示されている＝１９７０年１０月２７日付でＫｅ ｌｌｎｅｒに発行された米国特許第３．５３６，８１６号、１９７７年２月１日 付で５ｆｐｏｓに発行された米国特許第４，００６，２１８号、１９７８年１１ 月７日付でＷｅｎｍａｅｋｅｒｓに発行された米国特許第４，１２４，７２０号 、１９７８年１１月２１日付でＲｅｌ　！ｅｒに発行された米国特許第４．１２ ６゜６８１号；１９８１年１１月１０日付でＬｕｅｄｄｅｒｓに発行された米国 特許第４，２９９，８２６号、１９８１年１２月１５日付で旧ｅｉｎに発行され た米国特許第４，３０５．９３６号、１９８２年１月５日付でｌｎａｇｌ。

Ｍｕｒａｓａｔｓｕ　＆　Ｎａｇａｉに発行された米国特許第４，３０９゜４１ ４号、１９８２年７月６日付でＫｉｔａｏ　＆　Ｎ１５ｈｉｌｕｒａに発行され た米国特許第４，３３８．３０６号；１９８４年４月１０日付でＫａｋｅｙａ、 Ｋｉｔａｏ　＆　Ｎ１５ｈｉｓｕｒａに発行された米国特許第４．４４２，０９ ０号、１９８４年１１月２７日付でＫｉｔａｏ　＆　Ｎ１５ｈｉｌｕｒａに発行 された米国特許第４，４８５，０３３号、１９８５年８月２７日付でＣｏｏｐｅ ｒに発行された米国特許第４，５３７，７７６号；１９８５年１１月１２日付で Ｃｏｏｐｅｒ、Ｌｏｏｍａｎｓ　＆Ｐａｖｚｌｌこ発行された米国特許第４，５ ５２．８７２号、１９８５年１２月１０日付でＣｏｏｐｅｒに発行された米国特 許第４゜５５７．９３４号；１９８６年３月４日付でＣｈｅｎ、−Ｃｈｕｎ＆　 Ｅｎｓｃｏｒｅに発行された米国特許第４，５７３，９９５号；１９８６年１２ 月２日付でＡｕｎｇｓｔ　＆　ＤＩＬｕｏｃｉｏに発行された米国特許第４，６ ２６，５３９号、１９８７年１月２０日付でＫｏｎｎｏ、Ｋａｖａｔａ、Ａｒｕ ｇａ、５ｏｎｏｂｅ　＆　Ｍｉｔｏｍｉに発行された米国特許第４，６３７．９ ３０号、１９８７年９月２２日付でＫｉｇａｓａｖａ、０ｈｔａｎｉ、Ｔａｎａ ｋａ　＆　Ｈａｙａｓｈｉｄａに発行された米国特許第４，６９５，４６５号； １９８２年６月１３日付で公開されたＷｉｃｋｅｔｔ、Ｃｏｏｐｅｒ　＆Ｌｏｏ ｍａｎｓの名でＴｈｅ　Ｐｒｏｃｔｅｒ　＆　Ｇａｍｂｌｅ社の欧州特許出願筒 ４３，７３８号；１９８３年１２年子２月で公開されたＣｏｏｐｅｒの名でＴｈ ｅ　Ｐｒｏｃｔｅｒ　＆　Ｇａｍｂｌｅ社の欧州特許出願筒９５，８１３号、１ ９８７年６月１８日付で公開されたＢｏｄｏｒ及びＬｏｆ’ｔｓｏｎの名でＫｅ ｙ　ｐｈａｒｉ＋ａｃｅｕｔｔｃａｔｓ社のＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ３７／３ ４９０号明細書；Ｖａｓｈｌｔａｋｅ、Ｍ、、　Ｔ、＾ｎｍｏ、１．Ｔａｎａｋ ａ、Ｔ、Ａｒ１ｔａ　＆　Ｍ、Ｎａｋａｎｏ。

“Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｒｕｇｓ　ｆｒ ｏｍ　０１１ｙＶｅｈ　ｉ　ｃ　Ｉ　ｅｓ”（油性ビヒクルからの薬物の経皮吸 収）。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖ ｏｌ、８４．Ｎｏ、３（Ｍａｒｃｈ、１９７５）、ｐｐＪ９７−４０１；５ｈａ ｈｉ、Ｖ、、＆　Ｊ、Ｌ、Ｚａｔｚ。

”Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ’　Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　Ｆａｃｔｏｒｓ　ｏｎ　Ｐ ｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆｌｌｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ　ｔｈｒｏｕｇｈ 　Ｍｏｕｓｅ　５ｋｉｎ　”　（マウス皮膚経由によるヒドロコルチゾンの浸透 性に関する処方ファクターの効果）　、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ｐｈａｒｓ ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ。

Ｖｏ　１．６７　、　Ｎｏ、６　（Ｊ　ｕｎｅ、　１９７ｇ）　、　ｐｐ、７８ ９−７９２　；Ｃｏｏｐｅｒ　、　Ｅ、Ｒ，。

”Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　５ｋｉｎ　ＰｅｒｓｅａｂＩｌｉｔｙ　ｆｏｒ　Ｌｉｐ ｏｐｈｉｌｉｃＮｏ　Ｉ　ｅｃｕ　Ｉ　ｅｓ”（親油性分子に関する皮膚透過性 増加）。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｌ’　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　５ｃｌｅｎｃｅｓ、 Ｖｏｌ、７３．Ｎｏ、８（Ａｕｇｕｓｔ　、　１９Ｂ４）　、ｐｐ、　１１５３ −１１５８　；Ａｕｎｇｓｔ　、　Ｂ、Ｊ、　、　Ｎ、　Ｊ　、Ｒｏｇｅｒｓ＆ 　Ｅ、５ｈｅｆ’ｔｅｒ、”Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｌ’　Ｎａ１ｏｘｏｎ ｅ　Ｐｅｎｅｔｒａｔｌｏｎｔｈｒｏｕｇｈ　Ｈｕｍａｎ　５ｋｉｎ　Ｉｎ　Ｖ Ｉｔｒｏ　Ｕｓｉｎｇ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ。

Ｆａｔｔｙ　ＡＩｃｏｈｏｌｓ、５ｕｒｆａｃｔａｎｔｓ、５ｕｌｆ’ｏｘｉｄ ｅｓ　ａｎｄ＾５ｉｄｅｓ”（脂肪酸、脂肪アルコール、界面活性剤、スルホキ シド及びアミドを用いたインビトロでヒト皮膚経由によるナロキソン浸透性の増 強）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｌｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｓａｃｅｕ ｔｌｃｓ、Ｖｏｌ、３３（１９８Ｂ）、ｐｐ、２２５−２３４　；　Ｇｒｅｅｎ 、Ｐ、Ｇ。

＆　Ｊ、Ｈａｄｇｒａｆｔ、”Ｐａｃｉｌｉｔａｔｅｄ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｏ ｆ’　ＣａｔｉｏｎｉｃＤｒｕｇｓ　Ａｃｒｏｓｓ　ａ　Ｌｉｐｏｉｄａｌ　Ｍ ｅｍｂｒａｎｅ　ｂｙ　０１ｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　ａｎｄＬａｕｒｌｃ　Ａｃ１ｄ ”（オレイン酸及びラウリン酸によるリポイド膜を介したカチオン系薬物の移動 促進）。

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃ ｓ、Ｖｏｌ、３７（Ｊｕｌｙ。

１９８７）、ｐｐ、２５１−２５５゜ 本発明の目的は薬物の皮膚浸透性を高める新規組成物を提供することである。

本発明のもう１つの目的は標的内部組織で薬物の治療レベルに達するために十分 な皮膚浸透性増強を示すこのような組成物を提供することである。

本発明のもう１つの目的は特に低ｐＨを要する組成物において低皮膚刺激性のこ のような組成物を提供することである。

本発明の更にもう１つの目的は良好な安定性及び良好な化粧品性を有するこのよ うな組成物を提供することで本発明は： （ａ）安全有効量の医薬活性剤；及び （ｂ）約１，０００，０００〜約３０．０００．０００の分子量を有する非イオ ン系ポリアクリルアミド約０．０５〜約２０％； を含む、経皮膚で高い浸透性を有する局所適用向は医薬組成物に関する。

他で指摘されないかぎり、すべての濃度及び比率はここでは全組成物の重量によ り、すべての測定は２５℃で本発明は皮膚に局所適用することができかつ経皮膚 による薬物の改善された経皮浸透性を示すある特定の非イオン系ポリマーを含ん だ組成物に関する。これらの組成物は高い溶媒許容性も有し、即ち活性剤を溶解 するために必要であるアルコール及び他の水溶性成分のような溶媒を高レベルで 組成物中に含有させることができる。

薬物活性剤 本発明の組成物は安全有効量の薬物活性剤を含む。ここで用いられる“安全有効 量°という語句は健全な医学的判断の範囲内で（妥当な利益／危険比で）治療さ れる症状を有意に改善する上で十分に高く、但し重篤な副作用を避ける上で十分 に低い薬物の量を意味する。薬物の安全有効量は具体的な薬物、薬物を皮膚から 浸透させる組成物の能力、適用される組成物の量、治療される具体的な症状、治 療される患者の年齢及び身体条件、症状の程度、治療期間、併用療法の性質と類 似ファクターに応じて変わる。

本発明の組成物に存在する薬物化合物は、組成物の好ましくは約０．１〜約２０ 重量％、更に好ましくは約０．１〜約１０％、最も好ましくは約０．１〜約５％ である。薬物活性剤の混合物も用いてよい。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗アクネ薬がある。本発明で使用上好ま しい抗アクネ薬には、サリチル酸、イオウ、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸、 尿素、レゾルシノール及びＮ−アセチルシスティンのような角質溶解剤；レチン 酸及びその誘導体（例えば、シス及びトランス）のようなレチノイド−過酸化ベ ンゾイル、オクトピロクラス、エリトロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、ト リクロサン、アゼライン酸及びその誘導体、フェノキシエタノール及びフエノキ シブロノ々ノール、酢酸エチル、クリンダマイシンとメタロサイクリンのような 抗生物質及び抗微生物剤；フラビノイドのような皮脂抑制剤（ｓｅｂｏｓｔａｔ ）　；ヒドロキシ酸類；硫酸シムノール及びその誘導体、デオキシコール酸塩と コール酸塩のような胆汁酸塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ ）もある。ＮＳＡ　Ｉ　ＤＳは下記カテゴリー：プロピオン酸誘導体：酢酸誘導 体；フエナム酸誘導体；ビフェニルカルボン酸誘導体；オキシカム類から選択す ることができる。これらＮ５ＡＩＤＳのすべては参考のためここに組み込まれる １９９１年１月１５日付で発行された５ｕｎｓｈｉｎｅらの米国特許第４，９８ ５，４５９号明細書で詳細に記載されている。限定されないが、アスピリン、ア セトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサブロフエン、フル ルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インド プロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフ ェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スブロフエン、アルミノプロフェ ン、チアプロフェン酸、フルプロフェン及びブクロキシ酸を含めたプロピオン系 Ｎ５ＡＩＤＳが最も好ましい。ヒドロコルチゾン等を含めたステロイド系抗炎症 薬も有用である。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗ヒスタミン薬も含む。本発明の組成物 で含有上好ましい抗ヒスタミン薬としては、クロルフェニラミン、トリプロリジ ン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ピリラミン、フエニンダミン、プロ メタシン、シブ口へブタジン、アザタジン、フレマスチン、カルビノキサミン、 トリペレナミン、チルフェナジン、ｄ−クロルフェニラミン、プロムフエニラミ ン、クロルサイクリジン、ジフェニルビラリン、フェニラミン、フェニルトロキ サミン及びそれらの混合物の薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には鎮咳薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい鎮咳薬としてはデキストロメトルファン、コデ ィン、カラミフェン及びカルベタベンクンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には止痒薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい止痒薬としてはメトシリジン及びトリメプラシ ンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗コリン作動薬を含む。本発明の組成物 で含有上好ましい抗コリン作動薬としては、スコポラミン、アトロピン、ホマト ロピン、レボドパ、ジシクロミン、ヒオスシアミン、プロシフリジン、トリへキ シフエニジル及びエトプロパジンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には制吐及び抗悪心薬を含む。本発明の組成 物で含有上好ましい制吐及び抗悪工・薬としては、シフリジン、メタリジン、ク ロルプロマジン、ブクリジン、メトクロプラミド、プロクロルペラジン及びトリ メトベンザミドの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には食欲抑制薬を°　含む。本発明の組成物 で含有上好ましい食欲抑制薬としては、ベンズフェタミン、フエンチルミン、ク ロルフエンチルミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン及びフェンジンド ラジンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には中枢刺激薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい中枢刺激薬としては、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキス トロアンフェタミン及びメチルフエニデートの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗不整脈薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい抗不整脈薬としては、プロプラノロール、プロ力インアミド、シソ ピラミド、キニジン、エンカイニド、フレカナイド、メキシレチン及びトカイニ ドの薬学上許容される塩がある。本発明の組成物で含有上好ましい他の抗不整脈 薬としては、１９８７年１２月２９日付でＪａｒｒｅａｕ及びＫｏｅｎｌｇに発 行された米国特許第４，７１６，１７１号明細書で開示されたキニジン誘導体の 薬学上許容される塩があり、その明細書は参考のためその全体でここに組み込ま れる。このクラスに含まれる高度に好ましい化合物には、３Ｓ−ヒドロキシ−１ ０，１１−ジヒドロキニシン、３Ｒ−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロキニシ ン、３Ｒ−ヒドロキシ−〇−アセチルー１０．１１−ジヒドロキニシン及び３Ｓ −ヒドロキシ−０−アセチル−１０，１１−ジヒドロキニシン、特に３８−ヒド ロキシ−１０，１１−ジヒドロキニシンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤にはβ−アドレナリン遮断薬を含む。本発明 の組成物で含有上好ましいβ−アドレナリン遮断薬としてはメトプロロール、ア セブトロール、ベタキソロール、ラベクロール及びチモロールの薬学上許容され る塩がある。本発明の組成物で含有上更に好ましいβ−アドレナリン遮断薬とし ては、酒石酸メトプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸ベタキソロール、塩酸 ラベタロール及びマレイン酸チモロールがある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には強心薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい強心薬としてはミルリノン、アムリノン及びド ブタミンの薬学上許容される塩がある。本発明の組成物で含有上好ましい他の強 心薬には１４−アミノステロイド誘導体の薬学上許容される塩があり、その一部 は１９８２年４月２０日、１９８５年１１月１２日及び１９８６年４月２２日ｆ 寸で各々Ｊａｒｒｅａｕ及びＫｏｅｎｉｇに発行された米国特許第４，３２５゜ ８７９号、第４，５５２．８６８号及び第４，５８４゜２８９号明細書で開示さ れており、それらは各々参考のためそれら全体でここに組み込まれる。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には降圧薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい降圧薬としては、エナラプリル、クロニジン、 ヒドララジン、ミノキシジル（毛成長促進薬でもある）、グアナドレル、グアネ チジン、グアンファシン、メカミラミン、メチルドパ、パルギリン、フエノキシ ベンザミン及びプラゾシンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には利尿薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい利尿薬としてはアミロリド及びヒドロクロロチ アジドの薬学上許容される塩がある。本発明の組成物で含有上更に好ましい利尿 薬には塩酸アミロリドがある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には血管拡張薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい血管拡張薬としてはジルタゼム、アミオダロン、イソクスプリン、 ニリドリン、トラゾリン及びベラパミルの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には血管収縮薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい血管収縮薬としてはジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン及びメチ セルギドの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗潰瘍薬を含む。本発明の組成物で含有 上好ましい抗潰瘍薬としてはラニチジン及びシメチジンの薬学上許容される塩が ある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には麻酔薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、 クロルブロ力イン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、 ジクロニン、ヘキシル力イン、プロ力イン、コカイン、ケタミン、ブラモキシン 及びフェノールの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗うつ薬を含む。本発明の組成物で含有 上好ましい抗うつ薬としては、イミブラミン、デシブラミン、アミトリブチリン 、ノルトリブチリン、プロトリブチリン、ドキセピン、マブロチリン、フエネル ジン、トラニルシプロミン、トラゾドン及びトリブチリンの薬学上許容される塩 がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤にはトランキライザー及び鎮静薬を含む。本 発明の組成物で含有上好ましいトランキライザー及び鎮静薬としては、クロルジ アゼポキシド、ベナクチジン、ベンズキナミド、フルラゼパム、ヒドロキシジン 、ロキサピン及びプロマシンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗精神病薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい抗精神病薬としては、クロルプロチキセン、フルフェナジン、／Ｘ ロペリドール、モリンドン、チオリダジン及びトリフレオペラジンの薬学上許容 される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗微生物薬（抗菌、抗真菌、抗原生動物 及び抗ウィルス薬）を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい抗微生物薬としては、β−ラクタム薬、キノロ ン薬、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリトロマ イシン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カブレオマイシン、ク ロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダ マイシン、エタンブトール、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン 、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリ ン、ネオマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブ ラマイシン、ミコナゾール及びアマシファジンの薬学上許容される塩がある。本 発明の組成物で含有上好ましい抗微生物薬には、塩酸テトラサイクリン、エリト ロマイシンエストレート、ステアリン酸エリトロマイシン（塩）、硫酸アミカシ ン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カブレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジ ン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサ イクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾール 、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイ シン、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、マンデルツメテナミン、塩酸ミ ノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パロモマイシン、硫 酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、塩酸アマシフ ァジン、硫酸アマシファジン、トリクロサン、オクトピロクラス、パラクロロメ タキシレノール、二スタチン、トルナフテート及びクロトリマゾールもある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗新生物薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい抗新生物薬としては、プレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソル ビ、シン、メタロレタミン、プロカルバジン、キナクリン、タモキシフェン、ビ ンブラスチン及びビンクリスチンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗マラリア薬を含む。本発明の組成物で 含有上好ましい抗マラリア薬としてはクロロキン、ヒドロキシクロロキン、プリ マキン及びキニーネの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には筋肉弛緩薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい筋肉弛緩薬としては、シンナメドリン、シクロベンザプリン、フラ ボキセート、オルフェナドリン、パパベリン、メベベリン、イダベリン、リトド リン、デフエノキシレート、ダントロレン及びアズモレンの薬学上許容される塩 がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には鎮痙薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい鎮痙薬としては１９７４年１２月２４日付でｖ ｒｉｇｈｔ、５ｕｒｃｈ及びＧｏｌｄｅｎｂｕｒｇに発行された米国特許第３． ８５６，８２５号明細書で開示された化合物の薬学上許容される塩があり、その 明細書は参考のためその全体でここに組み込まれる。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には止瀉薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい止瀉薬としてはロベラミドの薬学上許容される 塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には骨活性薬を含む。本発明の組成物で含有 上好ましい骨活性薬としてはジホスホネート薬物化合物及びホスホノアルキルホ スフィネート薬物化合物の薬学上許容される塩があり、それらのプロドラッグエ ステルを含む。このような化合物は例えば１９７２年８月８日付でＰｒａｎｃｉ ｓに発行された米国特許第３，６８３，０８０号、１９８１年１２月８日付でＪ ａｒｙ、Ｒｌｈａｋｏｖａ　＆　Ｚｏｂａｃｏｖａに発行された第４，３０４． ７３４号；１９８７年８月１８日付でＢｅｎｅｄｉｃｔ　＆Ｊｏｈｎｓｏｎに発 行された第４，６８７，７６８号；１９８７年１２月８日付で５ｔａｈｌ　＆　 ５ｃｈｓｉｔｚに発行された第４，７１１，８８０号；１９８８年１月１２日付 でＢｏｓｉｅｓ　＆　Ｇａ１１に発行された第４，７１９，２０３号；１９８５ 年１２月１３日付で出願されたＢｅｎｅｄｉｃｔ　＆Ｐｅｒｋｉｎｓの同時係属 米国特許出願節８０８，５８４号１；１９８６年１２月１９日付で出願されたＥ ｂｅｔ　ｉ　ｎｏ　。

Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｗ　＆　ＭｃＯｓｋｅｒの第９４５，０６９号１；１９８６ 年１２月１９日付で出願されたＥｂｅｔｉｎｏ　＆Ｂｅｎｅｄｌｃｔの第９４５ ，０６８号　、１９８７年７月６日付で出願されたＥｂｅｔ　ｉ　ｎｏの第６９ ，６６６号１；１９７９年５月２日付で公開されたＢＩｕｓ、Ｈｅｗｐｅｌ　＆ 　ＷｏｒｍＳの欧州特許出願節１，５８４号、１９８１年４月１１日付で公開さ れた第３９，０３３号、１９８６年７月２日付で公開されたＢｅｎｅｄｉｃｔ　 ＆　Ｐｅｒｋｉｎｓの第１８６．４０５号；１９８７年１０月２８日付で公開さ れたＯｋｕ、Ｔｏｄｏ。

Ｋａｓａｈａｒａ、Ｎａｋａｗｕｒａ、Ｋａｙａｋｉｒｉ　＆　Ｈａｓ旧ｇｏｔ ｏ　の第２４３１１７３号明細書で開示されており、それらすべてが参考のため それら全体でここに組み込まれる（　対応出願に関して第２７頁参照）。

ジヒドロキシアセトン、インドール誘導体等を含めた無日光日焼は色比剤も本発 明で有用である。これらの無日光日焼は色比剤は参考のためここに組み込まれる Ｓｅｇａｒｉｎら、Ｃｏ５５ｅｔｉｃｓ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎ ｏｌｏｇｙｌＣｈａｐｔｅｒ　Ｖｌｌｌ、ｐａｇｅｓ　１８９以下で開示された ような慣用的日焼は止め剤並びにペプチド誘導体、酵母、パンテノール、イアミ ン及びキネチンのような創傷治癒剤と組合せて用いてもよい。

他の有用な皮膚活性剤としては限定されないがヒドロキノン、アスコルビン酸、 コウジ酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含めた皮膚漂白（又は淡色化）剤がある 。

非イオン系ポリアクリルアミド　本発明で有用な非イオン系ポリマーはポリアク リルアミド類と分岐又は非分岐の置換ポリアクリルアミド類である。これらのポ リマーは非置換であるか又は１もしくは２つのアルキル基（好ましくはｃ　−Ｃ ５）で置換されたアクリルアミド及びメタクリルアミドを含めた様々なモノマー から形成しつる非イオン系水分散性ポリマーである。アミド窒素が非置換である か又は１もしくは２つのＣ−Ｃアルキル基（好ましくはメチル、エチル又はプロ ピル）で置換されたアクリレートアミド類及びメタクリレートアミド類、例えば アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−メチルメ タクリルアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリ ルアミド、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド及びＮ、Ｎ−ジメチルアクリルア ミドが好ましい。これらのモノマーは参考のためその全体でここに組み込まれる １９９０年１０月１６日付で発行されたＢｏｌｌｃｈ、Ｊｒ、らの米国特許第４ ，９６３．３４８号明細書で一般的に開示されている。これらのコポリマーは場 合によりジアルケニル化合物のような慣用的な中性架橋剤を用いて形成される。

カチオン系ポリマー用のこのような架橋剤の使用は１９８６年１２月９日付で発 行されたＧｌｏｖｅｒらの米国特許第４，６２８．０７８号及び１９８６年７月 ８日付で発行されたＰｌｅｓｈｅｒらの米国特許第４，５９９，３７９号明細書 に開示されており、その双方が参考のためここに組み込まれる。これらの非イオ ン系コポリマーは約１、０００，０００以上、好ましくは 約１．５００，０００以上の分子量を有し、約３０．０００．０００以内の範囲 である。好ましくは、逆相乳化重合により合成される結果として、これらの非イ オン系ポリアクリルアミド類はポリアクリルアミドの水分散を容易にする上で役 立つ高いＨＬＢ界面活性剤（約７〜約１０のＨＬＢ）を含有した鉱油等のような 非水混和性溶媒に前分散される。セピック社（ＳｅｐｐｉｃＣｏｒｐｏｒａｔｉ ｏｎ）からセピゲル（Ｓｅｐｉｇｅｌ）として市販されているＣＴＦＡ名；ポリ アクリルアミド、イソパラフィン及びラウレス−７の非イオン系ポリマーがここ では使用上最も好ましい。

これらの非イオン系ポリアクリルアミド類は約０．０５〜約２０％、好ましくは 約０．０５〜５％、最も好ましくは約０．１〜約１０％のレベルで存在する。

ビヒクル　本発明の組成物は薬学上許容されるキャリア（又はビヒクル）成分と 一緒に使用される。ここで用いられる“薬学上許容されるキャリア成分”という 用語はヒト又はそれより下等の動物への投与に適した適合性固体又は液体フィラ ー希釈剤を意味する。ここで用いられる“適合性“という用語は通常の使用状況 下で本発明の組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がないように諸成 分が本発明の組成物の薬物化合物、ジオール類及び脂肪酸類と並びに互いに混和 しうることを意味する。薬学上許容されるキャリア成分はそれらを治療されるヒ ト又はそれより下等の動物への投与に適合させる上で勿論十分に高い純度かつ十 分に低い毒性でなければならない。

薬学上許容されるキャリア成分として機能しうる物質の一部例はポリエチレング リコール、グリセロール、エタノール、水、酸化防止剤、界面活性剤、キレート 化剤、保存剤、増粘剤と医薬処方で用いられる他の無毒の適合性物質である。

これらの組成物は１種以上の保湿剤／加湿剤も含有でき、それらの多くは医薬活 性剤として有用かもしれない。

様々な保湿剤／加湿剤が使用でき、約１〜約３０％、更に好ましくは約２〜約８ ％、最も好ましくは約３〜約５％のレベルで存在することができる。これらの物 質としてはソルビトール、グリセリン、ヘキサントリオール、プロピレングリコ ール、ヘキシレングリコール等のようなポリヒドロキシアルコール類；ポリエチ レングリコール；糖及びデンプン類；糖及びデンプン誘導体（例えば、アルコキ シル化グルコース）；Ｄ−パンテノール；ヒアルロン酸；ラクタミドモノエタノ ールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；それらの混合物がある。

本発明の組成物で使用上好ましい保湿剤／加湿剤はＣ−Ｃジオール及びトリオー ル類である。トリオ−ルのグリセリンが特に好ましい。本発明の組成物は組成物 の物理的及び／又は治療効果を変更する薬学上許容される任意成分を含有しても よい。このような任意成分としては例えば追加溶媒、乳化剤、ゲル化剤、芳香剤 、保存剤及び安定剤がある。しかしながら、このような任意物質は薬物活性剤の 経皮送達を過度に妨げてはならない。

本発明の組成物で有用な任意成分は参考のためここに組み込まれる下記特許文献 で記載されている：１９８２年１月１３日付で公開されたＶｉｃｋｅｔｔらの欧 州特許公開節４３．７３８号及び１９８５年１１月１２日付で発行されたＣｏｏ ｐｅｒらの米国特許第４．５５２，８７２号明細書。

ここで最も好ましい組成物はゲルタイプの組成物である。　もう１つの任意物質 は溶媒又は共溶媒物質である。

このような溶媒物質としては例えば短鎖アルコール及びエーテル類がある。好ま しい任意溶媒物質にはポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、エチ レングリコール七ノエチルエーテル、エタノール、イソプロパツール及びジメチ ルイソソルビドがある。水も本発明の組成物で溶媒又は共溶媒として用いてよい 。水が飽和系で用いられるならば、ゲル又はエマルジョンが形成されることが好 ましい。

最も好ましい組成物は約５以下、好ましくは約４以下、最も好ましくは約３以下 のｐＨを有する。

本発明の具体的な態様について記載されてきたが、ここで開示された組成物の様 々な変更及び修正が発明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者にと り明らかであろう。添付された請求の範囲では本発明の範囲内に属するすべての このような修正をカバーしていると考えられる。

試験方法 薬物の経皮浸透性は下記装置及び操作を用いて様々なビヒクルから調べて比較す ることが都合よい。

十分な厚さに切り取られたヒト腿皮膚が、すべての毛が剃られて皮膚が洗浄され た後に死体から得られる。次いで皮膚サンプルが１０％グリセリンノこ漬けられ 、凍結貯蔵される。グリセリンは角質化細胞及び／又は細胞間脂質マトリックス にダメージを与える可能性がある氷結晶の形成を防止する。急速解凍後、皮膚は １％抗菌−抗真菌溶液含有のハンクス平衡塩溶液で２４時間ならされる。次いで 皮膚は蒸留水で洗浄される。単一の皮膚ドナーが各実験に用いられ、使用のため の個々のセクション　、は角質層の一体性に基づき選択される（視覚測定）。選 択された領域はメスを用いて１　ｃｊに切断される。

試験は温度調節攪拌モジュールにいれたガラス拡散セルを用いて行われる。皮膚 セクションがそのセルにいれられ、レセプター相が加えられる。レセプター相は １％抗生物質−抗真菌溶液含有の５０％ハンクス平衡塩溶液である。各拡散セル は０．７９ａＪの露出面及び５−１のレセプター容量を有する。十分な処方（７ ５０μｇ）が無限用量条件を保証するために皮膚の表面に適用され、拡散セルが 製品蒸発を防ぐためプラスチックラップ又はバラフィルムでカバーされる。各サ ンプリング時にレセプター相が薬物含有量の分析用に取り出される。レセプター 相は沈降条件を維持するため各サンプリング時に補給される。好ましくは３〜６ 回重複して行い、サンプリング間隔は１．２．４＆６時間である。

浸透速度（流入）は１〜６時間の５時間間隔にわたり時間当たりで皮膚の測定面 から浸透する薬物の量として調べる。通常、定常状態には１時間前に達する。浸 透速度は通常薬物μｇ／皮膚ｃＪ／ｈｒとして表示される。

下記例は本発明の範囲内に属する態様について更に記載及び証明している。例は 単に説明目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多くの バリエーションが発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能である。

成分は化学又はＣＴＦＡ名で示されている。

抗アクネ組成物は下記成分を混ぜることにより製造する。

成　分　（％Ｗ／Ｖ） 精製水　５２Ｊ９５ アルコーノ凶ＤＡ　４０　４０．０００サリチル酸　２．０００ グリセリン　１．０００ アロエ・ベラゲル　ｏ、ｓｏ。

メントール　ｏ、ｔｏ。

ＥＤＴＡ二ナトリウム　０．００５ アルコールを適切なサイズの容器に加える。３ブレードパドルプロペラのあるラ イトニン（Ｌ１ｇｈｔｎ１ｎ’）ミキサーを用いてサリチル酸をアルコールに加 え、サリチル酸が溶解するまで低速（１００ｒｐｍ）でミックスする。メントー ルをアルコールに加え、溶解するまでミックスする。

別に、水を適切なサイズの容器に加える。アロエ・ベラゲル及びＥＤＴＡ二ナト リウムを水に加え、完全に溶解するまで低速（１００ｒｐ■）でミックスする。

次いで水相をアルコール相に加え、透明になるまでミックスする。

グリセリンを加え、透明になるまでミックスする。中速（３００ｒｐｍ）でミッ クスしながら、ポリアクリルアミド、Ｃイソパラフィン及びラウレス−７を加え て、ゲルを形成させる。得られたゲルを均一になるまで中速で抗アクネ及び／又 は鎮痛組成物は例１で前記されたように慣用的なミキシング技術を利用して下記 成分を混ぜることにより製造する。

成分　Ｃ％Ｖ／ｉｆ） 精製水　５５．０ イブプロフエン　２・０ アルコーノｌ、ＳＤＡ　４０　４０．０その組成物は優れた保湿、皮膚軟化、す りこみ及び吸収特性と一緒に改善された皮膚感触及び残留物特性だけではなくイ ブプロフェン活性剤の皮膚浸透性も示す。

例１１１ 皮膚障害用の角質溶解組成物は例１で前記されたように慣用的なミキシング技術 を利用して下記成分を混ぜることにより製造する。

成　分　αＶＡＩ） 水　８６．５ 尿素　１Ｏ００ ベンジルアルコール　０．５ その組成物は優れた保湿、皮膚軟化、すりこみ及び吸収特性と一緒に改善された 皮膚感触及び残留物特性だけではなく尿素活性剤の皮膚浸透性も示す。

例ｔＶ 無日光日焼は色比用の組成物は例Ｉで前記されたように慣用的なミキシング技術 を利用して下記成分を混ぜることにより製造する。

成　分　（％Ｖ／Ｉｆ） ベンジルアルコール　Ｏ−５ ジヒドロキシアセトン　３．０ グリセリン　２．０ その組成物は優れた保湿、皮膚軟化、すりこみ及び吸収特性と一緒に改善された 皮膚感触及び残留物特性だけではなくジヒドロキシアセトンの改善された皮膚浸 透性も示す。

（＊対応出願：米国特許第４，９０２，６７９号に対応するＵＳＳＮ第８０８５ ８４号；米国特許第４．８６８゜１６４号に対応するＵＳＳＮ第９４５０６９号 ；欧州特許第２７４．１５８号に対応するＵＳＳＮ第９４５０６８号：欧州出願 節２９８．５５３号に対応するＵＳＳＮ第６９６６６号） 国際調査報告　１１ＦＴ／ＩＫ　０５７Ｍ７□。

フロントベージの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。

Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、’ ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ　・□

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）安全有効量の医薬活性剤；及び（ｂ）１，０００，０００〜３０，０ ００，０００の分子量を有する非イオン系ポリアクリルアミド０．０５〜５％； を含む、経皮膚で高い浸透性を有する局所医薬組成物。
2. ２．ポリアクリルアミドが、非置換であるか又は１〜５の炭素原子を有する少く とも１つのアルキル基で置換されたアクリルアミド及びメタクリルアミドから選 択されるモノマーを含み、好ましくはポリアクリルアミドがアクリルアミド、メ タクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−メチルメタクリルアミド、Ｎ ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−イソ プロピルメタクリルアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドからなる群より 選択されるモノマーを含み、更に好ましくはポリアクリルアミドが１，５００， ０００以上の分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
3. ３．医薬活性剤が、抗アクネ薬、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症 薬、無日光日焼け点化剤、日焼け止め剤、倉傷治癒剤、皮膚漂白又は淡点化剤、 抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、止痒薬、抗コリン作動薬、制吐及び抗悪心薬、食欲抑 制薬、中枢刺激薬、坑不整脈薬、β−アドレナリン遮断薬、強心薬、降圧薬、利 尿薬、血管拡張薬、血管収縮薬、抗潰瘍薬、麻酔薬、抗うつ薬、トランキライザ ー、鎮静薬、抗精神病薬、抗微生物薬、抗新生物薬、抗マラリア薬、筋肉弛緩薬 、鎮痙薬、止瀉薬、骨活性薬とそれらの混合物からなる群より選択される、請求 項２に記載の組成物。
4. ４．医薬活性剤が、サリチル酸、イオウ、レゾルシノール、Ｎ−アセチルシステ イン、オクトピロックス、レチノイン酸及びその誘導体、過酸化ベンゾイル、エ リトロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、アゼライン酸及びその誘導体、フェ ノキシエタノール及びフェノキシプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシン 及びメクロサイクリン、フラビノイド類、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸、尿 素、硫酸シムノール及びその誘導体、デオキシコール酸塩及びコール酸塩とそれ らの混合物からなる群より選択されるアクネ活性剤である、請求項３に記載の組 成物。
5. ５．抗ヒスタミン薬が、マレイン酸クロルフェニラミン、タンニン酸クロルフェ ニラミン、塩酸トリプロリジン、シュウ酸トリブロリジン、塩酸ジフェンヒドラ ミン、アスコルビン酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、コハ ク酸ドキシルアミン、マレイン酸ピリラミン、塩酸ピリラミン、タンニン酸ピリ ラミン、酒石酸フェニンダミン、塩酸プロメタジン、塩酸シプロヘプタジン、マ レイン酸アザタジン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸カルビノキサミン、塩 酸カルビノキサミン、塩酸トリペレナミン、クエン酸トリペレナミン、マレイン 酸ｄ−クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフェニラミン、塩酸クロルサイク リジン及びそれらの混合物からなる群より選択され；鎮咳薬が、臭化水素酸デキ ストロメトルファン、クエン酸カルベタペンタン、リン酸コデイン、塩酸コデイ ンＮ−オキシド及びそれらの混合物からなる群より選択され：抗コリン作動薬が 、臭化水素酸スコポラミン、塩酸スコポラミン、硫酸アトロピン、粘液酸アトロ ピン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸ホマトロピン及びそれらの混合物からなる 群より選択され；制吐又は抗悪心薬が、塩酸シクリジン、塩酸メクリジン、塩酸 クロルプロマジン、マレイン酸クロルプロマジン及びそれらの混合物からなる群 より選択され；食欲抑制薬が、塩酸ベンズフェタミン、塩酸フェンテルミン、塩 酸クロルフェンテルミン、塩酸フェンフルラミン及びそれらの混合物からなる群 より選択され；抗微生物薬が、β−ラクタム薬、キノロン薬、シプロフロキサシ ン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリトロマイシン、アミカシン、ト リクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロル テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトー ル、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオ マイシン、メタサイタリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチ ルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾ ール、アマソファジン、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物からな る群より選択され；抗不整脈薬が、塩酸プロプラノロール、塩酸プロカインアミ ド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン及びそれらの混合物からなる群より選択 され；降圧薬が、マレイン酸エナラプリル、塩酸クロニジン、塩酸ヒドララジン 、硫酸ヒドララジン及びそれらの混合物からなる群より選択され；麻酔又は止痒 薬が、塩酸リドカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸クロルプロカイン、塩酸ジブカ イン、塩酸エチドカイン、塩酸メピバカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジクロニ ン、塩酸ヘキシルカイン及びそれらの混合物からなる群より選択され；骨活性薬 が、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸、３−アミノ −１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、オクタヒドロ−１−ピリジ ン−６，６−ジホスホン酸、２−（２′−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホ スホン酸、２−（３′−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホン酸、２−（ ２′−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、２−（ ３′−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−〔 ２′−（３′−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−〔 ２′−（１′、３′、ジアジニリデン）〕アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−〔２ −（３−メチルピペリジニリデン）〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸 又はそのエステル及びそれらの混合物からなる群より選択され；非ステロイド系 抗炎症薬が、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナム酸誘導体、ビフェニル カルボン酸誘導体、オキシカム類及びそれらの混合物からなる群より選択され、 好ましくは非ステロイド系抗炎症薬が、アスピリン、アセトアミノフェン、イブ プロフェン、ナプロキセン、ベノキサブロフェン、フルルビプロフェン、フェノ プロフェン、フエンブフエン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフ ェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフエン、ミロプロフェン、 チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、 フルプロフェン、ブクロキシ酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるプ ロピオン酸誘導体である、請求項３に記載の組成物。
6. ６．薬物活性剤がジヒドロキシアセトン、インドール誘導体及びそれらの混合物 からなる群より選択される無日光日焼け点化剤である、請求項３に記載の組成物 。
7. ７．日焼け止め活性剤を更に含む、請求項６に記載の組成物。