LU83073A1

LU83073A1 - Nouvelles compositions anti-microbiennes pour le traitement topique de l'acne vulgaire

Info

Publication number: LU83073A1
Application number: LU83073A
Authority: LU
Inventors: W Bever
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1980-01-24
Filing date: 1981-01-21
Publication date: 1981-06-04
Also published as: NZ196042A; CA1149283A; US4446145A; FR2474312B1; NL191754C; ZA81503B; GB2068228B; FR2474312A1; IE50683B1; IE810124L; AU545646B2; SE8100394L; GB2068228A; NL191754B; JPS56110619A; IT8147606A0; DE3102000C2; BE887099A; DE3102000A1; NL8100316A

Description

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La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions anti-microbiennes pour le traitement topique de l’acné vulgaire.

Des compositions, qui contiennent du peroxyde de 5 benzoyle comme ingrédient actif, sont considérées comme étant parmi les plus efficaces pour le traitement de l'acné vulgaire (voir par exemple J.J. Leyden et A.M. Kligman, Drugs, 12, 292-300 (1976)). Pour améliorer l'effet du péroxyde'de benzoyle, on ajoute fréquemment, 10 aux compositions, d'autres substances connues contre l'acné. Par exemple, comme cela est décrit par S. Hurwitz dans Cutis 17, 585-590 (1976), il y a une augmentation sensible de l'effet thérapeutique quand on utilise du péroxyde de benzoyle en combinaison avec de l'acide 15 rétinoïque. Cependant, ces compositions présentent des inconvénients considérables parce qu'elles provoquent fréquemment des dermatites par contact allergique et/ou parce qu'elles sont, dans certains cas, extrêmement irritantes et desséchantes, nécessitant la modification 20 de la fréquence ou de la durée des applications ou bien de la concentration des ingrédients actifs dans la composition.

En particulier, pour le traitement de patients ayant , des lésions inflammatoires, le péroxyde de benzoyle „ 25 est souvent utilisé en combinaison avec des antibiotiques administrés par voie orale, comme de la tétracycline, de l'érythromycine et analogues. Cependant, de nombreuses questions ont été posées, concernant la sécurité d'un usage à court et à long terme d'antibiotiques administrés 30 parvDie orale dans le traitement de l'acné. Par ailleurs, en règle générale, il est souhaitable d'éviter une thérapie orale dans le traitement des maladies de peau à chaque fois que l'on dispose d'une modalité de traitement topique efficace. Des compositions, appropriées 35 pour l'administration topique et qui contiennent du péroxyde de benzoyle en combinaison, par exemple, avec de l'érythromycine, sont décrites dans le brevet français ‘ 2 t ‘ ~

No. 2 378- 523. Ces compositions sont connues comme réduisant le nombre de Propionibacterium acnes, organisme principal mis en cause dans les zones souffrant d'acné.

W.J. Cunliffe et D. Gould dans British Journal of 5 Clinical Practice, Suppl, à ^2 (8), 15 (1978)ont décrit une expérience où une crème, contenant 2% de nitrate · de miconazole, a été essayée pour le traitement de 4 l’acné. Bien que l'on ait noté un effet positif, on a trouvé que les nombres de Propionibacterium acnes et de 10 staphylococcus epidermis sur la peau n'étalait pas modifiés, malgré l'activité in vitro du miconazole vis-à-vis de Propionibacterium acnes.

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour le traitement topique de l'acné 15 vulgaire , lesquelles compositions n'irritentjas et ont, en comparaison avec celles connues, une activité antiacné améliorée. Ces compositions contiennent un véhicule inerte acceptable en pharmacie et, comme ingrédients actifs, une quantité pharmaceutiquement acceptable de 20 péroxyde de benzoyle et une quantité anti-microbienne efficace d'un composé chimique choisi dans le groupe consistant en un dérivé d'azole ayant pour formule : rS 1 R*

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(CH9)--C - R (I) >3 R·5 30 et ses sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie, où : Q est un élément choisi dans le groupe consistant en CH et N ; 55 ri est 0 ou le nombre entier 1 ; R est un élément choisi dans le groupe consistant ί* 1 3 en alcanoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, phényle et phényl-alcoyle inférieur, ces radicaux phényle étant éventuellement substitués avec Jusqu'à 3 atomes halo ; 2 5 R est un élément choisi dans le groupe consistant en aryle, aryloxy, arylthio, aryl-alcoyloxy inférieur et aryl-alcoylthio inférieur, cet aryle étant choisi dans „ le groupe consistant en phényle, thiényle et halothiényle, ce phényle étant éventuellement substitué par Jusqu'à 10 3 atomes halo ; et R est un élément choisi dans le groupe consistant en hydrogène, alkynyle inférieur, alcoyloxy inférieur-carbonyle et phényle, ce phényle étant éventuellement substitué par Jusqu'à 3 substituants, chacun étant 13 indépendamment choisi dans le groupe consistant en halo et trifluorométhyle.

Dans les définitions ci-dessus, le terme halo est général pour fluoro, chloro, bromo et iodo ; le terme "alcoyle inférieur*comprend des radicaux hydrocarbures 20 à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme, par exemple, du méthyle, de l'éthyle, du 1-méthyléthyle, du 1,1-diméthyléthyle, du propyle, du 2-méthylpropyle, du butyle, du pentyle, de l'hexyle , et analogues ; et le terme "alkynyüe inférieur” indique 25 des radicaux alkynyle droits ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme, par exemple, de l'éthynyle, du 2-propynyle, du 2-butynyle, du 3-pentynyle, du 2-hexynyle et analogues.

Ci-après sont donnés des exemples spécifiques de 30 dérivés d'azole faisant partie du cadre de la formule (I) :

1- [2-(2,4-dichlorophényl)-2- jT{ 2,6-dichlorophényl)méthoxÿ/-éthyl[7 -1H-imidazole, génériquement désigné par isoconazole; 1 - /~2— ( 2,4-dichlorophényl ) -2- /~(2,4-dichlorophényl )méthoxyÿL éthyl7 -1H-imidazole, génériquement désigné par miconazole; 35 1- ^2-(2,4-dichlorophényl)-2- /^“ChlorophénylJméthoxÿL

éthyl7 -IH-imidazole, génériquement désigné par éconazole; 1- /j2-chlorophényl)diphénylméthyl/r -1H-imidazole, i * ' ** 4 génériquement désigné par clotrimazole ; 1- Z~~2-(2,4-dichlorophényl)-2- 4-chlorphényl)méthylthio7-- éthyl7 -1H-imidazole, génériquement désigné par sulconazole; 1-(4-chlorophénoxy)-1-(1H-imidazol-1-yl)-3,3-diméthyl— 5 butan-2-one, génériquement désignée par climbazole ; 1- [2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-thiénylméthoxy)éthyl^A1H-imidazole ; , 1- /2-(4-chlorophényl)-2- /1(2,6-dichlorophényl)méthoxy7~ » éthyl/ -1H-imidazole, génériquement désigné par orconazole; 10 1-Z"4-(4-chlorophényl)-2-/l2,6~dichlorophényl)thiq7 butyjj- 1H-imidazole génériquement désigné par butoconazole ; 1- (4-chlorophénoxy)-3,3-diméthyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, génériquement désigné par triadiménol ; 2- (4-chlorophénoxy)-4,4-diméthyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-15 yl)-3-pentanone ; 1- Z_2-/j(2-chloro-3-thiényl)méthoxyi7 -2- ( 2,4-dichlorophényl) -éthyl7 -1H-imidazole, génériquement désigné par tioconazole; 2- (2,4-dichlorophénoxy)-1-(1H-imidazol-1-yl)-4,4-diméthyl— pentan-3-one, génériquement désignée par valconazole ; 20 1-(1,1-diphényl-2-propynyl)-1H-imidazole ; 0/, */-diphényl-1H-imidazole-1-acétate de méthyle et 1-/'diphényl/~3-(trifluorométhyl)phényl7 méthyl7 -1H-1,2, 4-triazole, génériquement désigné par fluotrimazole.

Les compod-Ucnspréférées selon l’invention sont celles 25 où le dérivé d’azole est un composé de formule (I) où

1 2 Q est CH, n est 1, R est un mono- ou dihalophénylq R

2 est un (mono- ou dihalophényl)méthoxy et R*' est de 1'hydrogène.

Les compositions particulièrement préférées sont 30 celles où Q est CH, n est 1, R est du 2,4-dichlorophényl^ R*1 est (mono- ou dichlorophényl)méthoxy et Br est de 1'hydrogène.

Dans les compositions tout à fait préférées, le dérivé d’azole de formule (i) est du miconazole ou son 35 sel d'addition d’acide acceptable en pharmacie.

D’autres compositions préférées selon la présente invention sont celles où le dérivé d'azole est choisi

Jt* ' 5 dans le groupe consistant en .clotrimazole, sulconazole, butoconazole, tioconazole et triadimenol.

Les dérivés d'azole utilisés comme ingrédients actifs dans les compositions ci-dessus sont connus en 5 eux-mêmes. Ces composés et leur préparation ont été décrits, par exemple dans les brevets U.S. Nos. 4 055 652 ; 4 062 966 ; 4 078 071 ; 3 974 174 ; 3 940 413 ; 3 657 445 ï 3 870 726 ; 3 826 836 ; 3 682 950 ; 3 723 622 ; 3 812 142 ; 3 903 287 ; 3 952 002 ; 3 717 655 et le brevet belge 10 No. 849 012.

Les composés de formule (I) peuvent être convertis en forme de sel d'addition d'acide non toxique et thérapeutiquement actif par traitement avec un acide approprié tel que par exemple, un acide inorganique comme un acide 15 halohydrique, c'est-à-dire chlorhydrique, bromhydrique et analogues, et de l'acide sulfurique, de l'acide nitrique, de l'acide phosphorique et analogues ; ou un acide organique tel que par exemple, acétique, propanoïque, 2-hydroxy-acétique, 2-hydroxypropanoîque, 2-oxopropanoïque, propane-20 dioïque, butanedioïque, (Z)-2-butènedioïque, (E)-2-butène-diolque, 2-hydroxybutanedioïque, 2,3-dihydroxybutanedioïque, 2- hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylique, benzoïque, 3- phényl-2-propènoïque ,Q^-hydroxybenzèneacétique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, 25 4-méthylbenzènesulfonique, cyclohexanesulfamique, 2-hydroxybenzoïque, 4-amino-2-hydroxybenzoïque et acides analogues.

Inversement, la forme de sel peut être convertie par traitement avec un alcali sous sa forme de base libre.

30 Le haut niveau impressionnant d'efficacité des compositions faisant partie du cadre de l'invention est clairement démontré par les résultats d'une étude clinique qui sera décrite ci-après. Dans cette étude, l'efficacité d'une composition contenant 5% de péroxyde de benzoyle 35 et 2% de miconazole, en particulier la composition décrite à l'exemple 1, a été comparée à celle de la même composition sans miconazole.

6 105 patients au total ont pris part à l1étude. Le tableau I donne les caractéristiques individuelles des patients, y compris le sexe, l’age (moyen et extrême^, la durée de l1affection d’acné (en mois) au début de 5 l'étude et la distribution des patients en groupes I et II telle qu'elle apparut après rupture du code à double volet.

Tableau I.

10 -

Groupe I Groupe II Population n=53 n=52 totale n=105 sexe-masculin 30 26 56 -féminin 23 26 49 âge - moyen 18 18 18 - extré- 13-24 12-24 12-24 mités 2o durée-moyenne 12 18 15 - extré- 4-120 3-72 3-120 mités

V

25 Tous les patients souffraient d'acné avec de l'acné facial modéré à grave selon les degrés J ou 2 de l'échelle qui suit : degré 0 : toute la face est généralement couverte de lésions très enflammées. Des pustules s'étendent égale- 30 ment jusqu'au cou et sous le menton ; degré 1 : inflammation et pustules ; la plus grande partie de la face est mise en cause ; degré 2 : inflammation et gonflement légers et clairement visibles; en général, absence de pustules ; 35 degré 3 : presque guéri ; lésions pratiquement disparues ; ni inflammation ni pustules ; degré 4 : totalement guéri ; ni lésions ni inflamma- ·*· I* * 7 tion ; des cicatrices peuvent encore être visibles dans les cas très graves.

Les patients, ayant tous arrêté les traitements précédents au moins une semaine avant le début de lassai, 5 reçurent au hasard une médication codée contenant soit du peroxyde de benzoyle à 5% (groupe I) ou une combinaison de miconazole à 2% avec du péroxyde de benzoyle à 5% (groupe II). Les patients reçurent l’instruction d'appliquer la crème deux fois par jour (matin et soir) et d’éviter 10 tout autre traitement topique ou oral pendant l’essai.

A l’examen initial et 4, 8 et 12 semaines après, tous les patients furent déterminés selon l’échelle des graduations de l’acné en quatre points ci-dessus. Par ailleurs, les comédons furent comptés et les patients 15 furent questionnés au sujet d’effets secondaires comme, par exemple, une irritation de la peau.

Le tableau II montre les glissements des résultats de l’acné selon l’échelle de graduation de l’acné en quatre points ci-dessus mentionnée au bout de 4, 8 et 12 20 semaines en comparaison avec l’état au début du traitement ; n est le nombre de patients pris en considération.

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Le tableau III montre les nombres moyens de comédons au début et au bout de 4, 8 et 12 semaines de traitement ; n est le nombre de patients pris en considération.

5 ·

Tableau III.

"Nombres moyens de comédons

Groupe I Groupe II

Semaine 0 37 (n= 35) 37 (n=39)

Semaine 4 22 (n= 32) 17 (n=38)

Semaine 8 14 (n=33) 8 (n=36)

Semaine 12 11 (n = 32) 3 (n=35) A l’examen final, 12 semaines après le début de l’étude, l’opinion des patients et des chercheurs concernant l’évolution de l’affection depuis le début du traitement fut enregistrée comme suit :

Excellent : disparition complète et rapide des signes et symptômes ; bon : amélioration marquée mais moins rapide; modéré : amélioration légère mais définie ; mauvais : pas d’amélioration ou détérioration.

Le tableau IV montre les résultats selon les chercheurs et selon les patients au bout de 12 semaines 30 de traitement ; n est le nombre de patients pris en considération : -—v-- '10 p H Ο Φ H ft

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Dans le groupe de patients traités au moyen de la combinaison de peroxyde de benzoyle et de miconazole (groupe XX), il y avait une fréquence d’irritation bien plus faible que dans le groupe au peroxyde de benzoyle 5 (groupe I). En fait, seul un patient du groupe II montra une irritation modérée et transitoire au bout de quatre semaines de traitement tandis que l'on obtint le même effet secondaire avec 10 patients du groupe I.

♦

En conclusion, on peut dire que les compositions 10 selon l'invention sont très efficaces contre l'acné vulgaire. En fait, dans l'essai clinique ci-dessus, une amélioration marquée a été atteinte chez pas moins de 88% des patients traités par la combinaison de péroxyde de benzoyle et de miconazole, tandis qu'un tiers des 15 patients étaient totalement guéri à la fin du traitement, c'est-à-dire au bout de 12 semaines. On peut également démontrer que le péroxyde de benzoyle et le miconazole dans la composition essayée agissent d'une façon synergique. En réalité, l'effet combiné des deux substances est-20 supérieur à la somme de leur effet respectif, lors d'une administration séparée. L'efficacité de miconazole à 2% dans le traitement de l'acné vulgaire a été décrite par W.J. Cunliffe et D. Goult dans British Journal of • Clinical Practice Suppl, à 32 (8), 15 01978). Dans cette 25 référence, il est indiqué que l'application d'une crème à 2% de miconazole a pour résultat une réduction statistiquement importante du nombre de lésions inflammées et non inflammées, et une réduction générale de la gravité de l'acné. Cependant, le miconazole ne peut modifier le 30 nombre de P. acnes ou Staphylococcus epidermis de la peau.

Comme cela est mis en évidence dans les données du tableau III ci-dessus, la combinaison de péroxyde de benzoyle et de miconazole permet de réduire efficacement le nombre de bactéries de la peau responsables de l'acné.

35 En réalité, le nombre de comédons est remarquablement réduit.

Grâce à l'activité anti-acné ci-dessus mentionnée, « » 12 la présente invention permet d'obtenir des crèmes, onguents et lotions valables contenant de 0,5 à 10% de peroxyde de benzoyle et de 0,5 à 5% d'un dérivé d'azole de formule (I) ou sel d'addition d'acide acceptable en 3 pharmacie de ce dérivé d'azole dans un véhicule ou diluant semi-solide ou liquide.

Ces compositions doivent de préférence ne pas être irritantes et autant que possible, doivent être inodores et non toxiques. Pour la facilité de l’applica-*10 tion à la peau, les compositions contiennent habituellement, en plus de l'ordre de 40 à environ 90% d'eau ou d'un solvant organique, plusieurs émollients organiques, émulsifiants pour les phases aqueuses et/ou non aqueuses de la composition, agents mouillants, conservateurs et 15 agents anti-oxydants.

Les solvants qui sont appropriés dans ce but sont les huiles à fort point d'ébullition comme, par exemple, les huiles végétales, les solvants à faible point d'ébullition avec un point d'éclair d'au moins 30°C et 20 analogues. Il est bien entendu également possible d’utiliser des mélanges de solvants.

Comme émollients organiques appropriés, on peut, par exemple, citer des alcools aliphatiques de 4 à 20 atomes de carbone et des glycols de 2 à 3 atomes de 25 carbone, des polymères de ces glycols, des acides gras de 12 à 20 atomes de carbone et des esters de ces acides.

Les émulsifiants que l'on peut utiliser sont, par exemple, le polyéthylène glycol 1000 monostéarate, le polyoxyéthylène sorbitan monooléate, comme Tween 20, et 30 analogues.

Les conservateurs utiles sont le méthylparabène, le propylparabène et analogues, tandis que des hydroxy-anisols et hydroxytoluols butylés peuvent être utilisés comme agents anti-oxydants.

35 Des lotions peuvent être préparées à la façon habituelle pour former des solutions, par exemple en agitant ensemble les constituants, si nécessaire, à * 13 l'aide d'agents favorisant la solution.

Les onguents et les -crèmes peuvent être préparés en mélangeant avec soin et totalement le péroxyde de benzoyle, les émollients organiques, l'eau et autres 5 constituants dans la composition. Avantageusement, le milieu fluide dans lequel doit être dispersé le péroxyde de benzoyle est d’abord préparé en formant une émulsion des phases aqueuse et non aqueuse et subséquemment, le péroxyde de benzoyle et un dérivé d' azole de formule (i) ou son sel d'addition d'acide acceptable en pharmacie est ajouté à l'émulsion et totalement mélangé à elle.

Les exemples qui suivent sont représentatifs des compositions thérapeutiques préparées selon la ^5 présente invention, mais ne doivent en aucun cas la limiter.

, Exemple 1.

1. Emulsion aqueuse.

A la température ambiante, on ajoute 75,0 g de 20 Tween et 8,960 litres d'eau purifiée, à 3600,0 g de pâte de péroxyde de benzoyle (péroxyde de benzoyle : 70%) passant par un tamis de 2,9 mm. On ajoute 1000 g de nitrate de miconazole et le tout est mélangé jusqu'à humidification complète. La suspension ainsi obtenue est homogénéisée p0ur rompre tous les agglomérats.

2. Emulsion non aqueuse.

Un mélange chaud (60-70°C) de 5000 g de propylène glycol et de 800 g de laurylsulfate de sodium est ajouté à un mélange fondu de 6000 g d'alcool cétylique et de 500,0 g de cire blanche.

3. Préparation de la composition finale.

L'émulsion aqueuse est lentement ajoutée à l'émulsion non aqueuse à 30 - 2°C, et le tout est mélangé pour devenir homogène, pendant environ 30 minutes.

35 Exemple 2.

1. Emulsion aqueuse.

Une solution de 0,600 kg d'acide benzoïque à 210°C

- 4 14 ► · est ajoutée à 65 - 5°C à un mélange consistant en 12,825* kg de téfose 63 fondu, 4,285 1 de labrafil M 1944 CS, 21 kg d'huile minérale et 9»600 kg d'hydroxyanisole butylé.

2. Emulsion non aqueuse.

5 6 kg de nitrate de miconazole sont ajoutés à une suspension de 0,675 kg de téfose 63 et 8,5 kg de pâte de péroxyde de benzoyle (péroxyde de benzoyle : 70%) - . dans 36,350 1 d'eau purifiée (25° + 5®C) sous une agita tion vigoureuse, jusqu'à ce que le nitrate de miconazole 10 soit bien mouillé. L'émulsion ainsi obtenue est homogénéisée.

3» Préparation de la composition finale.

L'émulsion aqueuse est lentement ajoutée à l'émulsion non aqueuse. Si continuant à mélanger, la lotion 15 ainsi obtenue est refroidie à 7-8°C.

Bien entendu, l’invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu’à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des 20 moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre de la protection comme revendiquée.

Claims

15 * i *

1. Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l’acné caractérisée en ce qu’elle contient un véhicule inerte acceptable en pharmacie et, comme ingrédients actifs, une quantité acceptable en pharmacie 5 de péroxyde de benzoyle et une quantité anti-microbienne efficace d'un composé chimique choisi dans le groupe consistant en un dérivé d’azole ayant pour formule :

10. R1 (CH„) -C - R2 (I) h R-5 15 et ses sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie; où Q est un élément choisi dans le groupe consistant en CH et N ; n est 0 ou le nombre entier 1 ; R est un élément choisi dans le groupe consistant 20 en alcanoyle inférieur, hydroxy-alcoyleinférieur, phényle , et phényl-alcoyle inférieur, ces radicaux phényle étant éventuellement substitués par Jusqu'à 3 atomes halo ; R est un élément choisi dans le groupe consistant en aryle, aryloxy, arylthio, aryl-alcoyloxy inférieur 25 et aryl-alcoylthio inférieur, cet aryle étant choisi dans le groupe consistant en phényle, thiényle et halothiényle, ce phényle étant éventuellement substitué par Jusqu'à 3 atomes halo ; et R est un élément choisi dans le groupe consistant 30 en hydrogène, alkÿnyle inférieur, alcoyloxy inférieur-carbonyle et phényle, ce phényle étant éventuellement substitué par Jmqu'à 3 substituants, chacun étant indépendamment choisi dans le groupe consistant en halo et trifluorométhyle. 4* 4. * - * 16

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé d'azole précité est un composé de ή formule (I) où Q est CH, n est 1, R est un mono- ou p dihalophényle, R est un (mono- ou dihalophényl)méthoxy Z 5 et est de l'hydrogène.

3. Composition selön la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé d'azole précité est un composé de t formule (I) où Q est CH, n est 1 R est du 2,4-dichloro- p phényle, R est du (mono- ou dichlorophényl)méthoxy et'

10 R^ est de l'hydrogène.

4. Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'acné caractérisée en ce qu'elle contient un véhicule inerte acceptable en pharmacie et, comme ingrédients actifs, une quantité pharmaceutiquement 15 acceptable d'un péroxyde de benzoyle et une quantité anti-microbienne efficace d'un composé chimique choisi " dans le groupe consistant en miconazole et ses sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie.

5. Composition pharmaceutique utilisable pour le 20 traitement de l'acné caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule inerte acceptable en pharmacie et, comme ingrédients actifs, 0,5 à 10% de péroxyde de benzoyle et 0,5 à 5% d'un composé chimique choisi dans le groupe « consistant en miconazole et ses sels d'addition d'acide ; 25 acceptables en pharmacie.

6. Compositions en substance comme décrites.