DE1620109A1

DE1620109A1 - Antischweissmittel

Info

Publication number: DE1620109A1
Application number: DE19651620109
Authority: DE
Inventors: Macmillan Francis Sophu Kilmer
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1964-06-29
Filing date: 1965-06-29
Publication date: 1970-03-05
Also published as: US3326768A; GB1081577A

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES OR. EGGERT DIPL-PHYS. GRAVE

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Dr. Expl.

Köln, den 24_e6„1965 Eg/Ax

The Procter & Gamble Company,

301 East Sixth Street, Cincinnati, Ohio (V.St.A.)·.

Antischleiermittel

Die Erfindung betrifft Antischweißmittel, die anticholinergische Verbindungen, inabesondere neue Scopolaniresfcer enthalten*

Anticholinergische Mittel werden für die Behandlung gewisser pathologischer Fälle übermäßigen Schwltzens angewendes, Ektokrine Schweißdrüsen, die die Hauptmenge des flüssigen Schweißes absondern, werden durch einen chemischen "Vermittler" aktiviert, der an den Nervenenden frei wird, wenn ein entsprechender Reiz auf diese ausgeübt wird«, Nach allgemeiner Ansicht handelt es sich bei diesem Vermittler um Aeetylcholin«, Antioholinergische Verbindungen verringern die Schweißbildung dadurch, daß sie die Wirkung des Acetylcholina wahrscheinlich durch Blockierung der rezeptorischen Stellen der sekretorischen Zellen der Schweißdrüsen zunichte machenο

Der mögliche Nutzen von anticholinergischen Verbindungen in kosmetischen Antischweißpräparaten ist seit langem erkannt, jedoch ist diese Verwendung verzögert worden, weil mit den klassischen anticholinergischen Verbindungen keine ausreichende Verhinderung der Schweißbildung bei einem G-ebrauchsumfang erzielt wird, der physiologisch unbedenklich ist» Erst vor kurzem sind sichere und zuverlässige Anti—

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C —

schweißmittel auf der Basis von airtioiiQliner-'i-ohen Verbindungen ve-.v ügbar _f:ev/oraen. Me ae Präparate, lie in der britischen Patentschrift 940 279 bei ehr ie Ve*: sind, enthalten gewisse anticholiner^icche 3copolan.ir.est*3r vl3 V/irkatoi'i'eo

liie Anti^cir.veiiSniittel nut; wrixischen Patents sind ζ;.ιτ äußerst wirkaar., jeuoch >"·.ΐ.βη aie -"--rin verv-e.. -eten anticholiner-'inchen YerLinaungen hyärolys-ieren, .voiurch aie ii'f.irarate an iirkaair.keit über längere I>it ve^lier»in_fc i»ie Suche nach stabilerem and wirkCir-eren ai.ticholiner -i3 7«rbi;.jungen '.vird aai.er t'ort_f ^Teaet;t_e

ier irriniun_c· sind .intischv/eiSr.ittel, die neue Verbindungen nxit verbe.iäcrten anticholiner-isci.e.n /ji.^er;-schaften enthalten, bessere ./irkcar.keit in ier ,"errin/'erung aer Soir.veiibildung auf-.veisen υη:: niese Ärkg--.rr.r·- it Tr,er lan^e Zeit behalten· Itie errinaungs^er-t-Sen Anti :chvvei3":ittel enthalten als Wirkstoff eir.en nie jeren ρ—Alkoxy:-ei:ii'.yl^3"5er von 8copolar.in Ofier ein Salz dieses I-jSXers ;::it f-inor .jlure, wobei als "nieder" ein AlKOxyre._::r :r.it iia ;:v η /a 5 j-.-.'OD.en ^u verstehen ist_e

Die geruäii aer Erfindung verwende te j* Ί^:-τΌ1ϊΛ:ϊ.ι'^\ i:. '-o:::: ^er freien Base haben die folgende otruktirforrael:

Hierin ist a ein Alkylrest p.it nicht nekr als etv/a 5 C-Atomen» Die bevorzugten säurebiloenien Anionen, die die «er.ä.3 aer lirfindung verwendeten Verbindungen in Form von .,alzer, .:it Säuren ergeben, sind die Chloride, Broniäe und rodiäe₀ /eitere Unionen, die unter die Erfindung fallende Salze rA* duuren

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BAD ORIGiNAL

fT'HUf!'),, sii» « iiii ..itrate, Oitrate, Acetate, Methos :lfate, cjulfate, l-hfSj hat'-?, Tartrate, lactate und 3enzoate_e

Beispiel 1

!■-Le LtOXybeiX^oyIscopolaninhydrolirordid wurdn wie folgt her^eü ueilt ί

a) üu ei.-ier Juspensioii von S4_fO g (c, 17 ,MoI) ',vas yrfreiert -laiau-v irobroiiiid in 166 cm"³ trockenen: Iyridin vvuraen. g (0,25 I-X'l) p-LIethoxybensoylclilorid (Anisoylcnlorid)

Dae Je^T-.isoli wuräe warn;,und der Feststoff lfsi-·? oich unter 3ildx;Hi; einer roten Lösung« liacü 5~tägigen. 3t ehe η bei I-iu,;:.te.:.._er:itur wurde das Lösungsmittel durch Deetillation unter vermii.aeri.em Druck bei einer Temperatur tuiteräalb von 4O⁰O entfernte Der Rückstand wurde :::-it Binwasaer und 500 cn^J einer 10bigen v/äsyrigen ITatriumparbonatlösung >-;e.,aschen_o Die Vmschlösun^ wurde dekantiert und der Rückstand sv<einal ];iit Äther extrahierte Die -,väsarige Lösung wurde dann nit einer liatriuiaiiydroxydlöaung stark basisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert« Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit ,/aatser und einer gesättigten lintriunciloridlöaung ,;erfaschen und dann über Wasserfreier. :;atriui.:Si3lfat ■ teirookneto !Tuch den Abdampfen des Äthers verblieben 94>3 & der rollen freien Base (p—•lethoxybenaoylscopolamin} als braunes Gl, äas in Äthanol löslich war.

b) Uine -itthanolische Lösung von 94,3 g dieser läse v/urde ::iit 3r oia'.vase er et off gas angesäuert« Die Lösung wurde i.:it Äther verdünnt und das rohe p-I'etlioxybenzoylscopolaminhyarobrouiid als weißgelber Feststoff abgetrennt« Dieser Pe s tat off \vur-^:te aus V/asser uiakristallisiert, v/o bei 77,5 g (Jesamtausbeute 9ö,2fo) wei3e Kristalle vom Schnielzpunkt 198-199°0 erhalten wurden»

Analyse;

Berechnet für ögc^ Gefunden:

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BAD

0	H	Br	U
57,92	5,44	15,42	2j70
57,80	5,90	15,7	2,70

Sine weitere Bestätigung der Struktur dieses Esters wurde aus dem Infratorspektrun und dem kernmagnetisohen Resonanzspektrura erhaltene

In der gleichen Vieise -können entsprechende Galze mit Säuren hergestellt werden, indem die gemäß a) hergestellte Base nicht mit HBr wie in Stufe b) , sondern beispielsweise mit den folgenden Säuren angesäuert wird: HOl, HJ, HIiCk, EUPO/, Ii₂SO,., OH₃COOH, OH₃OH₂OOOH, HOOO(OHOH)₂COuH, CH₃ CHOHCOOH, GVH-OOOH, 2-Hydroxy-1,2,3-propan-tricarbonsäure oder Dihydroxybernsteinsäureο

p-A'thoxybenzoylscopolamin wird hergestellt, indem 0,25 Mol p-itthoxybenzoylchlorid anstelle von p-Methoxybenzoylohlorid in Stufe a) verwendet werden. Ebenso wird p~Propacybenzoyl~ scopolamin unter Verwendung von 0,25 Mol p-n-Propoxybenzoylciilorid an Stelle von p-Llethoxybenzoylchlorid in Stufe a) hergestellt* p-Isopropoxybenzoylchlorid, p-n-3utoxybenzoylchlorid oder ρ-Pentoxybenzoylchlorid können in einer Menge von 0,25 Mol an Stelle von p-LIethoxybenzoylohlorid Kur Herstellung der entsprechenden Ester von Scopolamin verwendet werien,

Überraschenderweise nacht der niedere p-Alkoxysubstituent den Benzoylester von Scopolamin beständiger gegen Hydrolyse und verbessert die schweiShennende Wirkung. Beispielsweise sind p-Uethoxybenzoylscopolamin und dessen Salze mit Säuren wesentlich beständiger und wirksamer als Benzoylscopolamin, wie aus dem folgenden Versuch ersichtlich ist„

Wässrige Lösungen, die 0,25^ p-Ketnoxybenzoylsoopolamin.HBr enthielten, vmrden nit HCl oder ITaOH auf verschiedene ρ -7/erte eingestellt und unterschiedlich lange bei 9O°C aufbewahrt. Anschließend wurden diese Lösungen analysiert, UEi die prozentuale Hydrolyse bei jedem Zeitabstand zu bestimmen₀ Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt,

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BAD ORIGINAL

Tabelle 1	Verbindung	Hydrolyse bei	^PH	24 Std.	90⁰O in £	96 Std.
	IeP-Ivlethoxybenzoyl- scopolamin.HBr	3,0 5,0	0,0 8,2	43 Std.	0,0 18,2
	6,0	10,3	0,0 14,6	48,3
	6,5 '	22,8	34,6	44,6
iioBenzoylscopolanin	3,0	0,0	35,5	0,0
.HBr	5,0	10,3	0,0	25,7
	6,0	16,3	15,4	62,5
	6,5	27,4	41,9	65,5
		60,0

Aus den. Werten ist ersichtlich., daß der p-nethoxysubstituierte Bensoylester wesentlich beständiger gegen Hydrolyse ist als der unsubstituierte Benzoylester. Die Hydrolyse der antioholiner^ischen Verbindung hat eine verringerte schweiiheEiiaende Wirkung zur Folge. Bs ist somit zu erwarten, daß die vorstehenden Lösungen, die BenzoylscopclaEinhydrobromid enthalten, nach der Alterung eine geringere schweißheninende V/irkung haben als die Lösungen, die p-:,lethoxybenzoylsoopolaminhydrobroiriia enthalten. Um die Richtigkeit dieser Annahme zu untersuchen, wurden die vorstehend genannten Lösungen auf ihre schweiShenaende Wirkung untersucht, nachdem sie 48 Stunden bei 90°G gehalten worden waren. Die gealterten Lösungen wurden mit Wasser zu einer 0,025:3igen Lösung (unter Außerachtlassung der Hydrolyse) verdünnt und nach der folgenden Methode (nachstehend als "Unterarmmethode¹¹ bezeichnet) getestet?

Sine bestimmte Fläche des Unterarms jeder Testperson wird dreimal mit dem zu prüfenden Mittel für eine Zeit von 10 Minuten behandelt, wobei man das Mittel jedes Mal trocknen läßte Fach 4 oder 5 Stunden wird der Arm mit Wasser gewaschen und getrocknete Dann wird eine 1,5?eige Lösung von Jod in Äthanol auf die Fläche gepinselt und trocknen gelassen«,

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BAD ORfGfNAL

Nach den Auftrag eines Stärkebreies setzt sich die Versuchsperson 5-15 lüinuten in einen Raum, in des eine T-e: peratur von 33°0 herrscht. Durch den abgesonderten 3chv/ei3 wird Jod frei gemacht, aas nit der Stärke reagiert, woLei eine sichtbare Anzeige der 3ehv/ei.3bildung (blauscir.vHr.^e Par LtO erhalten wird_e Der relative 3-rad ier oeh«'ei3he:..r.vang iviri i;«it Zahlen von 0-4 bewertet, wobei 0 keine aohv/eühenaienje Wirkung und 4 vollständige Schwel3heiiKUng anzeigt, 3in "./ert von 3 auf dieser Skala stellt etv/a eo.Sige He λ uri^, eir. i/ert von 2 etwa oO^ige Hemmung und ein Ί/ert von 1 etv.a 3Ö,ii,:;e ne..j:.ung dar. Die Ergebnisse, die mit den jeweiligen «/ealterten Lösungen erhalten wurden, 3ind nachstehend in ;2a.ifr;Ile 2 ζ u 3 ar::., e n^ e s t e 11t.

labe He 2

luittlere öchv/ei .3he. .m

24 stunden (6 leraonen)

I· P-Msthoxybenaoylscopol an:in»HBr

BeriZoylscopolaisin'HBr

3,0	3,8
5,0	3,4
6,0	. 2,8
6,5	2,6
3,0	3,7
5,0	3,3
6,0
ο,5	0,4

LIit steigendem p_H~i/ert der gealterten lösungen nirrj-.t die schweißhecnnende Wirkung der !lösungen Kit der Zeit ab, d«h. beide Verbindungen haben bei niedrigeres p.,—i/ert höhere hydrolytische Stabilität» Ss ist jedoch offensichtlich, da-3 die schweißherusende Wirkung der Senzoylecopolaminhydrooroniidiösungen schneller abninnt als bei den p-I£ethoxybenzoyl3copolaminhydrobroiaidlösungen_e

Die niederen p—Alkoxybenzoylester von Scopolamin haben eine überraschend hohe schweißhemEiende "3±rkung₉ die noch höher ist

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BAD ORIGINAL

"· 7 —

als bei den 0,—C«_o—Scopolaninestern des britischen Patents 940 279 einschließlich des Benzoylesters. Extrem gerinne Mengen ergeben r-raktisch vollständige He· mung der Schv.'eiß— bildung ohne Anzeichen von physiologischen Nebenwirkungen, ZeBo Trockenheit ir. Hund, Toxizität oder Wirkung auf -ias 2entralnervei:system· Sowohl die Lage als auch die Art des Benzoyl3ubstituenten scheinen für die Erreichung verbesserter Stabilität und schweißhemmend er Wirkung entscheidend wichtig KU sein«

Auf G-rund der einzigartigen Eigenschaften der gemäß der Erfindung ve r v/ende ten Verbindungen können stark verbesserte AntischweiSinittel hergestellt werden_e Die erfindungsgenäßen Anti schwel ßraitt el enthalten als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe, die aus niederen p-Alkoxybenzoylscopolaminen und deren Salzen mit Säuren besteht«

Das AntischweiSmittel muß in Llengen von wenigstens 0,001?£ verwendet werden, um eine sehweißhemmende '/irkung zu erzielen. Die L.enge darf nicht höher als etwa 0,25;^ sein, um einen Si cheriieit sspielraun zu schaffen, der gewährleistet, da2 keine nachteiligen physiologischen 7/irkungen bei wiederholten Gebrauch des Mittels eintreten» Bevorzugt wird ein Bereich von 0,005-0,05?$* (Alle hier angegebenen Mengen und Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht«)

Die Mittel genäß der Erfindung sind so au formulieren, daß ihr Pjj-Wert in wässriger Lösung nicht weniger als etwa 3 und nicht mehr als etwa 6,5 beträgt. Wie bereits erwähnt, ist die hydrolytische Stabilität bei niederen Ρττ—Werten am höchsten» Bei p„—Werten unter 3 kann jedoch Hautreizung auftreten« Bei p„—Werten oberhalb von etwa 6,5, insbesondere bei erhöhten fecperaturen, findet Hydrolyse des Esters mit einer solchen Geschwindigkeit statt, daf? eine erhebliche Verschlechterung der schweißhemmenden Wirkung eintritt.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden vorzugsweise mit einer starken Säure, wie HGl, ΗΙΓΟ3, H₂SO^ uaw_e, auf einen p^-Wert

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BAD ORIGINAL

von 3-4 eingestellt. Außer den p-Alkoxybenaoylscopolaminoal en enthalten axe praktisch keine puffernden Substanzen. Lie Verbindungen gemäß der Erfindung vermögen am besten bei einem p^-./ert von etwa 6,0 in die Haut einzudringen und ihre schwei3hei./.enae Wirkung auszuüben. In Abwesenheit von Puffern genügt das lieutralisationspotential von normaler Haut, uri den p.,—Wert des Idittels bald nach dem Auftrag in die liähe des Optimums für das Eindringen in die Haut au bringen«, Da die Konzentration de3 in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendeten anticholinergischen Mittels so gering ist, reicht das puffervermögen der p~Al)coxybenzoylscoi'Olaninsalse nicht aus, einen p„—Anotieg auf etwa 6,0 zu verhindern, wenn die Mittel auf die Haut aufgetragen werden. Die Halogenwasserstoffsalze von p-Alkoxybenzoylscopolanin haben ein geringeres Puffervermögen als beispielsweise die Hydroacetate und werden daher vom otandpunkt des Eindringvermögens bevorzugt·

In uen Antischweißmitteln gemäß der Erfindung sind die p-Alkoxy be nzoylscopolamine oder deren Salze in den gejaannten Konzentrationen gleichmäßig in einem mit V/aas er mischbaren, dermatologisch unbedenklichen Trägerstoff dispergiert* (Der Begriff Dispersion umfaßt auoh die Lösung·) Ein solcher Trägerstoff muß ungiftig und mit der menschlichen Haut verträglich sein und darf die Aufnahme des schweißhemmenden Wirkstoffs durch die Haut nicht verhindern. Diese Trägerstoffe sind in der Kosmetik wohlbekannt. Ihre //aüL ist für die Wirksamkeit der Llittel nicht entscheidend wichtig, vorausgesetzt, daß sie keine Pufferwirkung Laben, die den gewünschten Pjj-Anstieg verhindert, wenn das Kittel auf die Haut aufgetragen wird, oder in anderer ',V'eise die Aufnahme verhindern·

Beispiele für mit Wasser mischbare, dermatologisch unbedenkliche Trägerstoffe sind ".Vasser, wasserlösliche Alkohole (einwertige und mehrwertige Alkohole, insbesondere niedere Alkohole von O₁-O₈, z.B. Äthanol, Propanol, Glycerin, Sorbit,

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BAD ORIGINAL

Äthylenglykol, .Hexyleng-lykol, Mannit, Propylenglykol), Polyäthylenglykole und llethoxypolyathylenglykole (Oarbowaxe mit Molekulargewichten von 200-20.000), GIycerylmonolaurat, -monopalmitat oder -πιο no st ear at, mit höheren Fettsäuren veresterte Polyäthylenglykole, PoIyäthylenglycerine, Polyäthylensorbite , Glucose. Auch Gemische der vorstehend genannten Verbindungen zu zwei oder mehreren können verwendet v/erden· \'{ewi beispielsweise Alkohole oder ihre Derivate verwendet werden, ',virä fast immer etwas 7/asner einbezogen,· da diese Materialien gewöhnlich, hygroskopisch sind.

Der Trägerstoff muß mit Wasser nischbar sein, u:.i J ie vorstehend genannten Voraussetzungen zu erfüllen, insbesondere bezüglich der Aufnahme durch die Haut. Stoffe auf Erdölbasis und andere mit Wasser unmischbare Stoffe, z.3. Mineralöl, natürliche Vaseline, Stearoyldiaeetin (Glycerin, das nit 2 Molekülen Essigsäure und 1 Molekül Stearinsäure verestert ist), Lanolin, Paraffin und Bienenwachs, verlangsamen die Aufnahme des schv/eißher^enden 7/irkstoffs durch die "aut. Diese Stoffe können jedoch in einem Antischweißrnittel verwendet werden, wenn ein r.it V/asser riechbarer "l'rMrerstoff in genügender I"-'.t?jige vorhanden <,ist, der das rieaiur: für die Aufnahme durch die Haut darstellt. Die Emulgierung dieser Stoffe stellt ebenfalls einen ITeg dar, sie νerv;enäbar su machen.

Der Trägerstoff enthält voraugsweise etwa 0,1 bis etwa 10;-S einer nichtionogeneη, kationaktiven oder amphateren oberflächenaktiven Verbindung« Vorzugsweise liegt die Menge im Bereich von etwa 0,1 bis etwa-2>. Die obere Frenze für die Menge dieser oberflächenaktiven I'ittel ist zwar nicht entscheidend \yichtig, jedoch eignen sieh gro3e L'engen nicht in Präparaten, bei denen starke Schaumbildung unerwünscht ist. Die Anwesenheit einer oberflächenaktiven Substanz scheint die bereits überraschende Wirksamkeit der gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen noch weiter zu steigern. Es wird angenommen, daß die oberflächenaktive Substanz eine

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BAD ORIGINAL

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wirksamere Absorption -ie:-: «chv.'eii3her:nenden ./irkntoi'fs des Antiüchweißnittels seiiAiB der 3r.fi udung durch dio Haut bewirkt. Kationaktive und insbesondere nioi.tioi,oktale oberflächenaktive Verbindungen v/er·;er. nevorr.iut, ol.,o!.1 auch anionaktive, seifenfreie oberflächenaktive otoffe geeignet aind_e Bei anionaktiven seifenfreien obftrfl->3he.\- aktiven Substanzen besteht die Iuc^liGhkeit einer leichten gegenseitigen Einwirkung mit den Salzen der p-rAlkoxyV.e scopolamine. Anionaktive seifenfreie oberflächenaktive k'ittel wer-ien vorzugsweise in Konzentrationen vor. etwa 0,01 bis etwa 0,5'ό, zweckmäßig unter etv/a 0,1 Ό gebraucht.

Sehr geeignet für die Zwecke der Erfindung aina wan.-erlös-. liehe nichtionogene oberflächenaktive Substanzen. Hierzu gehören waschaktive Verbindungen, die durch Kondensation von Alkylenoxyden von hydrophiler Natur irit einer organischen hydrophoben Verbindung, die aromatisch oder alkylarcmatisch sein kann, hergestellt werden* Beispiele für selche Verbindungen sind die Polyalkylenglykolester, -äther ^r.d -thioäther der Formeln

RGCO (-G₂H₄O)_n - E
RO ("C₂K₄O)_n - H

RS (-C₂H₄O)_n - H

in denen R einen langkettigen Alkylrent Kit 8 bis etra 18 Kohlenstoffatomen darstellt und η eine ganze Zahl von etv/a 4 bis 30 bedeutet, die Folyäthylenoxydkonöencate von Älkylphenolen, z.B. die Konaensationsprodukte von Alkylphenolen mit etwa 6-12 G-Atoroen im Alkylrest in geradkettiger oder verzweigter Konfiguration mit Xthylenoxyd in !!engen von 10—25 Mol pro Mol Alkylphenolj Verbindungen, die durch Kondensation von Äthylenoxyd mit einer durch Kondensation von Propylenoxyd mit Propylenglykol gebildeten Base gebildet werden, das Kondensationsprodukt von Äthylenoxyd Eit dem Produkt der Umsetzung von Propylenoxyd und ÄthylendiaEin. Als spezielle Beispiele für einige geeignete nichtionogene Detergentien seien genannt: Die Reaktionsprodukte von 1 Hol

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BAD ORIGINAL

t-Cety!phenol ι it 'iurchsc:.-ittlicn 9-3C LIoI Ithylenoxvd uiu! ι;it r>a.sv erlcsliehen, v/achsartigen Reaktionsprodukte von 1 IiIo 1 lauryl— oder Gleylalkohol ηνΛ 10-30 Hol Ä'thylenoxya„

bevorzugte niehtionogene obei-flächenaktive Substanz, die unter -:?r-r 2^-:-eichnung "Plurohio" in Handel ist, wird durch Anlagerung von iithylenoxyd an ein durch Umsetzung von Propylenoxyd mit Propylenglykol gebildetes hydrophobes Produkt hergestellt, Der hydrophobe Teil-des I'oleküls ist in "Yasser unlöslich. Das Ilolckulargewicht liegt in der Gri-c"SenordniiHf, von 1500-18C0_e Me Anlagerung von iolyoxyätL^lenreeten an diesen hyörcpliobei. Teil pflegt die ffaar erlüalichkeit des I'oleküls als Ganzes zu steigern. Flüesige Produkte weiven bis su den Punkt erhalten, bei den der Jehalt au Polyätliylenoxyd etwa 50;·ί ies Geo^r.trev/ichts des Unsetiiungsprodukts ausmacht. Durch weitere Srhöhung des PolyoxyUthylenanteils gegenüber dei;. hydrophoben Anteil erhält das Endprodukt wachsartige oder feste Konsistenz. Besonders vorteilhaft für die Herstellung ^er sekveißher rrenden Mittel gemäß der Erfindung sind oterfltchen^ktive I'ittel der beschriebenen Art rdt Jlolekulargeviehten von etwa 2CCG, 3000 unu SOCC.

Beispiele für polare nichtionogene oberflächenaktive Substanaen, die sich ebenfalls für die "wecke der Erfindung eignen, sind tertiäre Triallrylaninoxyde, in denen ein Alkylree-t 10-18 C-Atome enthält und die anderen Alkylreste ivurskettige Gruppen, wie !.!ethyl, Äthyl und Ircpyl sind (ein spezielles Beispiel ist Dodecyldimethylaninoxyd), und tertiäre Trialkylphosphinoxyde, in denen ein Alkylrest 10-18 σ-Atcme enthält und die anderen Alkylreste kurskettige Gruipen, \7±e Ilethyl, A'thyl und Propyl sind (ein spezielles Beispiel ist Dodecyldimethylphosphinoxyd)„

Beisi-iele für fcatianaktive oberflächenaktive Stoffe, die sich für die Zwecke der Erfindung eignen, sind die quaternären waschaktiven Ar^moniuEisalse, Diese Salze haben die

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BAD 0RIGJNAI.

ι \J C ν iww

alli-ei.eir.e Formel

H₂

R₁ - Ii

X-

in dor R₁ ein hydrophober Rest und R₂; R-, und R. Kohlenv;ar. er.vtoi'freste sird. R₁ kann eir. al iphatii-:oher_f unge— üutxi^ter cycloaliphaticcher Rent, pin Acy.lr^it, ein Alkylarylre· t und ein Arylalkylrent rit 3-25 G-Atcmen sein, z_e3, ein verzweigter oder nomalket Li^r Al/ylphenoxyalkoxyalkylret-t, ein vorsY/eigter oder langkettiger Alkyleresoxyalkoxyalkylreat, ein langkettiger Alkoxy ary Ir r_; st, ein verzweigter oder langkettiger Alkylphenoxyalkylre::t, ein langkettiger Alkylarylrect, ein halogensubstituierter langkettiger Alkylarylrest, ein Arylalkylrest, ein langkettiger Alkylrest, ein langkettiger Alkenyl- und Cycloalkylrent. R₂, TU-, und R, köni-en je 1-10 Kohlenstoff atome enthalten "bei einer Gesamtzahl aer Kohlenstoffatome in den drei Resten von 3—12. Beispielsweise können Rr. R-, und R- niedrigmolekulare Alkylreate, vorzugsv/eise !,!ethyl- oder Äthylreste, oder Apylreste, vorzugsweise Phenylreste, oder Arylalkylreste, vorzugsweise Benzylreste, sein.

X ist ein Anion, das mit den Kation ein wasserlösliches Salz bildet. Bevorzugt werden das Chlorid und Bromid, jedoch können ganz allgeneLn Halogenide sowie Sulfate, Phosphate, Uethosulfat und andere Anionen verwendet werden. Ale Beispiele für geeignete kationaktive Detergentien seien genannt; Oetyltrimethylamnoniumbroniid, Oodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, IT-Oetylpyridiniumbroir.id, chloriertes Dodeoylbenzyltrimethylamnoniumchlorid, Benzethoniumchlorid.

Beispiele für amphotere oberflächenaktive Detergentien sind die substituierten Betaine und Sultaine, z.B. HexadecyldimethylaEiEioniuEii-;ropionat und 3-(Hexadecyldimethylaianionium)-propan-1-sulfonat, Alkyl-ß-iminodipropionate und Alkyl-ß-

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BADORIGiNAL

~ 13 -

aminoixropionate, in denen der Alkylrest 10-20 G-Λtone enthält, und Imidaaolinderivate, die unter dec Handelsnamen "Hiranole" bekannt sind* Weitere Beispiele für amphotere oberflächenaktive Substanzen finden sich in "Surface Active Agents"_f.von Schwartz und perry, Seite 218-228, und "Surface Active Agents and Detergents", Band II, Schwartz, Perry und Berclx, Seite 138-143»

Beispiele für anionaktive seifenartige oberflächenaktive Substanzen, die sich für die Zwecke der Erfindung eignen, sind die sulfonierten und sulfatierten Detergentien, ζ„3. die Alkylsulfate (Gq-O-jq) , die Alkylpolyäthenoxyäthersulfate (Gq-G-jq, 1-10 Einheiten der Formel -C2H4O-), die aromatischen Alkylsulfonate (Cg*-G-ig), die Mono— oder Dialkylester (Og-Gaq) von Sulfobernsteinsäure, sulfonierte oder sulfatierte Amide von höheren Fettsäuren, Schwefelsäureester von unvollständig mit höheren Fettsäuren veres.terten mehrwertigen Alkoholen, höhere Fettsäureester von niedrigmolekularen Alkylolsulfohsäuren usw_e, gewöhnlich in der Form ihrer Natrium—, Kalium—, Ammonium— oder Alkanolarmoniumsalze, Einige spezielle Detergentien dieser Kategorie sind: Ifetriumootylsulfatj iiatriumnony!sulfat, !'TatriUEuecy!sulfat, Honoäthanolaininoniuindod ecylsulfat, Ammoniumtetrad e cyls ulfat, LIonoathanolainmoniumpentadecylBUlfat, luonoäthanolamnoniumhexadecylsulfat, Honoäthanolamnoiiiumoctadecylsulfat, Llonoäthanolanimoniumoleylsulfat, Hatriumsalze von Dioctylsulfosttccinat, ilatriumootylbenzolsulfotiat, Natriumnonylbenzols.ulfonat_f FatriuindodeoylbenzolBulfonat, Katriumtetradeeyl·«· benzolsulfonat, ARmoniumpentadecylbenzolsulfonat, Ammoniumtriisopropylbenzolsulfonat, Hatriumsalze des Oleinsäureesters der Isothionsäure, das Katriunisals des laurinsäureamids von £aurin, !Eriathanolaniiiioniuia-Kokosnuiaolmonoglyeeridinonosulfat, Monoäthanolarümoniumtalgdiglyoeridmonosulfat. Auch IT-Lauroylsaroosinate sind geeignet·

Fettsäureseifen sind unzweckmäßig wegen der Hydrolyse beim bevorzugten p_H-Wert der Produkte gemäß der Erfindung»

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BAD ORlGINAl

-H-

Besonders bevorsugte Produkte genäß der $rfir:<u-i:_t? enthalten neben, ρ-Llethoxybenzoylscopolainin oder einer, o-'-.ls aessulben mit einer Säure wenigstens eine Dialkyl3ulfoxvdverliirilr.no der allgemeinen Formel RSOH-j» worin R ein aiii kritischer Rest t:it 1 bis etwa 18 0—Ätc-uien ist, eier Al'-:ylr^r-st C—3 eau^rstoffhaltige Substituenten aus der au3 Äther, Hydroxyl und Keton bestehenden Gruppe enthält, und wer in rt-j ein aliphatisoher Rest ist, der 1 bis etvm 4 C-At"r:;c ^nI 0—ii- rr^uerstoffhalti:_*e Substituenten «i:s der aus Äther und Hydroxyl bestehenden Gruppe enthalt,

Beispiele bevorzugter Dialkylsulfoxyde zur Verwen ί ng in Verbindung r.it α en erfinduncsgerriliren Verbindungen oir<3 die Alkylmethylsulfoxyce, in denen die "JesantEa-I der 'J-Atcre 2-12 beträgt, Z₀B. Dimothylsulfoxyä, Xt:iylir.ethylsulfoxyd, Eutylmethylsulfoxyd, Ientylmet::yl3\lfoxyd, Hexylr:ethylsulfoxyd, HeptylKethylsulfoxyd, Decylir,ethylsv.lfoxyä und Undecyl-Eiethylsulfoxyd. "Jeitere Sulfoxyae, die zur .:tei-;errn£ ^fJ&r schweißhen-r.enden Jirkun^ der ger.äB der Brfirdung verwendeten antioholiner^ischen Verbinäunsen dienen, sind in der UoS*Α.— Pate nt anrie !dung 3 44 195 besehrieben·

Zur Feststellung der ./irksamkeit der Antischv/eiSmittel gemäß der Erfindung und anderer Mittel, mit denen sie verglichen werden sollen, wurden zwei Uethoaer: angewendet, nämlich die oben beschriebene "ünteranEmethode" una die "Achaelhöhlenmethode".

Bei der AchselhÖhlennethode wird eine direkte Messung des Gevd-ehts des in der Achselhöhle abgesonderten Scir.veißes vorgenommen· Dies ist sehr aufschluSreich, da die Achselhöhle bei der Hemmung der Schwei3bildung der Bereich von gröSter praktischer Bedeutung ist. Zur Amvendung kommt eine gravi— metrische Kesi;ung der in der Achselhöhle gebildeten Schweißmenge, ue die schweißhemm ende »Wirkung zu ermixteln. Eine Stunde nach dec Auftragen des zu prüfenden Mittels begeben sich die Versuchspersonen in einen Raum, in den eine Temperatur von 38⁰G und eine relative Feuchtigkeit von etwa

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BAD ORIGINAL

40-5O/J herrscht. ITaeii einer"Anwärmzeit" von 1/2 Stunde werijen die Achselhöhlen gewaschen und getrocknet. Dann \ver;e-ii gev/ogene Saugkissen suej Auffangen des Schweißes in die Achselhöhle jedes Arms gelegt und 10 llinuten darin belassen· Anschließend v;ird ein weiteres Kissenpaar für 10 Minuten ii* die Achselhöhlen gelegt, liaoh einer 'Jarteseit von 20 Minuten werden die Achselhöhlen trockengewischt, worauf zwei weitere Kisaenpaare jeweils 10 Minuten eingelegt werden. Die Prozedur wird, vie υ erholt; und weitere Sch-.veiSentiiaxJJ.cn Neunen auf die gleiche ./eise Serien, so lar.ro L.ati es vrtinscht. 3ei jeder Än λΰτ Kissen aus den Achselhöhlen weruen sie gewogen, um die gebildete dchweifinenge su en itteln. Die Schv/eißiuenge, die im-Verlauf ues T-ests 3 Stunden nach de:. Auftrag aufgefangen wird, dient als zweckmäßiges und aufschlußreiches Haß für Vergleichszwecke_#

Die in der linken und rechten Achselhöhle einer Versuchsperson abgesonderten Schv/eißmengen si na -.-e..-ähnlich, nicht gleich, jedoch hat eine bestimmte Versuchsperson ein ziemlich gleichbleibendes. Verhältnis swischen den Absonderungen der beiden Seiten« Ein normales Verhältnis für eine Versuchsperson wurde durch vier oder fünf Kontrollversuche ermittelt, bevor irgendeine Behandlung vorgenor.r:en wurde. Wenn das au prüfende Antischweißmittel in einer Achselhöhle aufgetragen wurde (die andere diente zur Eontrolle}, veränderte sich das normale Verhäl-tnis stark. Die Verminderung der Schweißbildung durch das zu prüfende Antischweißmittel wurde ermittelt, indem die Ergebnisse der Achselhöhlenmethooe in folgende IOrE.el eingesetzt wurden:

Prozentuale Verminderung der Schweiabsonderung

Verhältnis im Sehweißhenmungstest

_ 100 · 100

durchschnittliches Verhältnis bei unbehandelten Achselhöhlen

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BAD ORiGtPIAt

Beispiel 2

Die schweiiBher r.ende ,/irksamkeit von Benzoyl- und p-I.:ethoxybenzoylestern von Scopolair.inhydrobrondd wurde r it Hilfe eier Achselhöhlennethode verglichen. 1 cm einer 0O Lösung der jeweiligen Ester wurde nach Einstellung auf P₁₁ 3,0 i.it HGl auf die Achselhöhle von 1C V< ryuchspersonen aufgetragene Lie feilenden Ergebnisse wurden erhalten:

Durchschnittliche I^re:. r;ung der Schweißbildung

Zeit nach dem Auftrag

Aufgetragene Ver- 3 Stunden 24- ,'jtunden bincü

p-LIethoxybenzoylscopolaninhydrobronid 95>1

Benzoylscopolamin-

hydrobronid TCfo 2Ό^σ/>

Aus den "Yerten ist ersichtlich, daß die schweißhemmende V/irkung des p-r.ethoxy substituiert en Entern: schneller einsetzt und langer anhält als beim bekannten unsubstituierten Benzoylester. Ähnliche Ergebnisse v/erden mit den anderen p-alkoxy substituiert en Benzoylscopolaminverbindungen ger;;äß der Erfindung oder !"ier-ischen dieser '/erbindungen erhalten»

Die schweißhemmenden Präparate gemäß der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 3

Ein Antischweißriittel gemäß der Erfindung wurde wie folgt zusammengestellt:

Gew. -j*

p-LIethoxybenzoylacopolaEiinhyärobrciüid 0,025

Kondensationsprodukt von 1 luol Gety!alkohol

mit 20 Hol Äthylenoxyd 1,0

Kydroxyäthylcellulose 0,3

Äthanol 5,0

Parfüm 0,1

"Wasser

HCl zur Einstellung auf P₀. 3,0

Xl

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BAD ORfGIMAt

Diesea Präparat, wurde nach der Achselhöhlenmethode getestet. Die Auswertung bei den Versuchspersonen 3 otunden nach dem Auftrag des Mittels ergab eine durchschnittliche Verminderung des Achselschweißes um 94$«. Nachteilige physiologische !Tebenv/irkungen wurden bei den Versuchspersonen nicht festgestellt,

p-LIethoxybensoylscopolamin, p-ilthoxybensoylscopolaininhydroohlorid, p-IsopropoxybenzoylBoopolaminhydronitrat können an Stelle des Hydrobromids bei diesem Präparat mit praktisch gleichen Ergebnissen verwendet werden,

Beispiel 4

Ein Präparat wird auf die in Beispiel 3 beschriebene Vteise hergestellt, wobei jedoch 1,0$ Hexylmethylsulfoxyd an Stelle des Po lyoxyathylen.ee ty lathe rs verwendet wird* Praktisch vollständige Hemmung der SchweiflDildung wird erreicht, wenn dieses Präparat in üblicher Weise auf die Achselhöhle aufgetragen wird. Unangenehme physiologische Erscheinungen treten nicht aufο

Beispiel 5

Ein weiteres Antischweißmittel der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:

	Gev/.--;o
p-MethoxybenEoylsoopolaminhydrobramid	0,025
Spermaceti	2,0
Butylmyristat	4,0
G-Iy ce ry lmono s t ear a"fc	10,0
Polyoxyäthylenstearat	5,0
Glycerin	3,0
IiO₂	0,1
Parfüm	0,1
Behensäure	5,0
Destilliertes Wasser	Best

HOl zur Einstellung auf p„ 3,0

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BAD ORIGINAL

- 13 -

Dieses Präparat »vurae auf seine "Wirkung als Antiach».'ei3— mittel nacii der Achselhöhlenmethode getestet, ^V -jr^at .3 Stunden nach dem auftrag in. Durchschnitt eir.e 7 r: ii .-erun Uq-C Achöelsciv.velCee un 82,5,$« ITachteilige physiologische Wirkun_e;en t-r^aben sich nicht ems der Anwendung dieses Präparats 0

Praktisch gleiche i]r;-.ebnisse werden erhalten, »ve η η fias in diesem Präparat verwendete p-Iuethoxybenzoylscopclaniiihy-irofcrornid durch p-n-Iropoxylienzoylscopolaisinhydroacet^t, p-Pentoxybenzoylscopolaciiniiydrooitrat oder p-Methoxybenaoyl scopolair.inhy^rochlcrid ersetzt wird,

Beispiel 6

Mehrere weitere Antiocir.veiSmittel wurden _B'e:.il3 Jer ^rfi aus fol~enaen Bestandteilen (in Gew.-^S) hergestellt:

Α· p-IJexhoxybenzoylsoopolaKin. C,

Diisopropylsulfoxyd 0,70

Parfüm 0,10

Wasser liest H₂SO^, zur Einstellung auf ,p„ 3»O

B· p-Methoxybenzoylscopolaminhydrochlorid 0,05

Kondensationsprodukt von Äthylenoxyd mit
einer durch Kondensation von Propylenoxyd Kit Propylenglykol gebildeten hydrophoben Base 1,00

Parfüm 0,10

y/asser Heat

H-jPO. zur Einstellung auf p„ 4,0

G. p-Methoxybenzoylscopolamin. 0_s10

CetyltrimethylaEiTioniumbromid 0,50

Parfüm 0,10

Wasser Heat

HNO.3 zur Einstellung auf p_H 3»5

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19 -

De ρ—Methoxybensoylscopolaniinhyärobroraid 0, 05

gleiciiEäSig <3i3pergiert in einem Gemisch

von Bolyäth^lenglykolen, von denen 62,5$

ein Molekulargewicht von 1500 und 37»5$

ein luolekulargewieht von 4000 haben 99,85

Farfun 0,10

E. p-iletiioxybensoylscopolamin 0,05

p-Isopropcxybenzoylscopolaminhydrobromid 0,05

Parfüm 0,10

Wasser Rest

HGl zur Einstellung auf p„ 3,0

P* p-Methoxybenzoylscopolaminhydrobrordd 0,05

Katriuiadodecylbenzolsulfonat 0,10

Parfüm 0,10

Wasser Rest

HCl zur Einstellung auf p_H 3,5

Ge p-teethoxybenzoylscopolaminhydrobromid 0,05

Absolutes Äthanol 99,90

Parfüm 0,05

H· p-ii-Butoxybenzoylscopolaminhyä-robromid 0,025

Hexylmethylsulfoxyd 1,0

Parfüm 0,5

Viasser Rest HGl nur Einstellung auf p_H 3,0

Bei der Prüfung nach der Achselhöhlenmethode bewirken alle vorstehend beschriebenen Präparate erhebliche Verringerungen der Sohvveißbildung. Auch nach wiederholtem Gebrauch zeigen sich keine Hautreizung oder toxischen Nebenwirkungen. 3eim Präparat B von 3eispiel 6 werden die gleichen Ergebnisse erzielt, wenn I5S iiatriumlauryl-ß-iminodipropionat an Stelle des dort genannten oberflächenaktiven Mittels verwendet wird ο

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BAD

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Am vorteilhaftesten sind die Mittel gemäß der Erfindung als örtlich in den Achselhöhlenbereionen angewendete Antischweißmittel, jedoch wurde festgestellt, daß sie auch bei Verwendung an anderen Teilen des Körpers überraschend nützlich sind« Beispielsweise verhindern die örtlich angewendeten Kittel praktisch vollständig daa Schwitzen der Handflächen und der Fußsohlen, Dieser Aspekt der Erfindung ist vorteilhaft für Personen, die unter feuchten Händen leiden, oder -leren Füße in Folge der durch das Schwitzen gebildeten Feuchtigkeit kalt sind. Ferner ergibt sieh aus ier Hemmung der Schweißbildung an den Handflächen und den Fußsohlen eine Erleichterung bei Dermatitis, die durch Schweißbildung verschlimmert wird« Das Schwitzen an der Stirn läßt sich ebenfalls erfolgreich verhindern, z.B. bei Chirurgen oder Technikern, die unter Anspannung arbeiten, und beide Hände gebrauchen müssen· Über 0,25/5 liegende Mengen von p-Alkoxybenzoylscopolaminestern können verwendet werden, um extrem starke Schv/eiSbildung zu bekämpfen, wenn dies mit Vorsicht beispielsweise durch einen Arzt geschieht·

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BAD ORlG(NAt

Claims

Pa t e η t a η s ρ r ü c h e

1* Antischv.-ei.· nit tel er-t⁵-altei>:l nicht versieer als ot^r'a ί',ίΌΙ unfa nie ^t mehr als etira f,>-3 p\v,—■ eines p-AIl:o>:y~bei'/.oyl-scüpolamin oder eines -alzes dieses .sters ^fler fol'ieiiilen allgemeinen }-ori;;el

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>·ί._ο·

«Οίί - Uli

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in del* H ein All-ylrest mit bis zu " i-Qhle>istoffa.toiuen und, einen mit .asser mischbaren hautverträglichen !.rager*

2, Antischweißmittel nach Anspruch 1, du.airch gekennzeichnet, dass es p—^et'ioxyben-zoyl-scopolamin oder dessen r.ydröliroitiid enthält.

5* Antisohvreißniittel nach f!en Ansprüchen i und 2, dadurch geliennzelohnet, dass es 0,005 - C-,3 Oew,-." eines p-Alkoxy-benzoyl-scopolamin enthält,

ht \ntificliweiwmittel nach den Ansprüchen i bis 3> dadurch gekennzeichnet, dass es atif einen pri-.-ereich von etwa 3 bis υ,η eingestellt ist»

j. Antischweißmittel nach den Ansprüchen 1 bis k_t dar-urch gekennzeichnet, ö<ss es etva 0,1 - 2 Gew.-.-J einer oberflächenaktiven substanz enthält.

- '22 -

0098 10/1806 BAD

. Ant isc-'iiveiiiinit tel nach ύαη Ansprüchen 1 Ms * , ι .rrch rol.enizeie'met, ' is^ es eine niehtioni;;' e >^; rf] ^;o.:en-'.k ! ive v.hyt tu·-/ erthält,

. ..ntiöc'; κι rif.ttM nne'i rei: .!.?^r rü> 'κ>η J. M..-- , ι ³Tc'; '^re; finizzeicnet, ass cf efw« * ,1 Ms 2 f* ,- einos ia) - yl t,»l ί ο:λ >s^ ■'nr illtpreine:: 'Urmel . ^:> ' f;Pt'^r."l t , in -Jer ein ti i*>'i.·» tisr-Iier r.^i ii-.t, er 'Ms "■ sabers ΐπ ί fiuil ti.¹, e ui s 11 ' ter: tfv *4 tls ..t er, .yfJro". ίV'-r¹ in^un;- e'er «rt-ii tr^; t_r ' (>i\ i? > · *it*'her .est E'.i t l bis h o''\1 en/. * .-.· Γ r.n.to.rf:n in χ -^ ·. , - rsir»vT — h-il*i-ien i'br 11 rrerten ?1b ..tl-.r-r ο er y-'r;ylv- i» "h»n^r

.U-I^-5Si - ei ."i£tel τ? ich --oj ..j .. mc t· . 1 riib ~, - "·.· i.r

:-*e- p'-ir/C' icme t, ■'■ ist **s .'^!? f»1?!eii κ'— croir·'·. ν >». "tv

" - ' ^ "I i'.^ff&tc¹ i. 11 i'.n'" .ir wesr; 11 iche. frei uü :^{t r} \f ^ .-rbst.ij-7on ist.

Aiit is";} ^ri eiiini ⁺ te 1 nach cer .uis-<ruc'ifu 1 1 is> ^v, i-hi _*e efüzeichnet, i'asr. es als iallyir.· 1/u:.ⁱ'd i f-ti yl snlfo.:yd oder .eryl-iiethyls'-J foxyd er.t^ölt.

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BAD ORIGINAL