DE2712934A1

DE2712934A1 - Mittel, insbesondere gegen hautschaeden durch ultraviolette strahlung, sowie verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2712934A1
Application number: DE19772712934
Authority: DE
Inventors: Alfred Halpern; Ernest J Sasmor
Original assignee: Mundipharma AG
Current assignee: Mundipharma AG
Priority date: 1977-04-01
Filing date: 1977-03-24
Publication date: 1978-10-05
Also published as: GB1581444A; PT66344B; FR2385685B1; CH632670A5; CA1113486A; AT351518B; AT359648B; FR2385685A1; SE7703296L; SE431936B; NL7703373A; GB1581443A; ATA739278A; JPS53124232A; PT66344A; ATA214877A

Description

MUNDIPHARMA AG, St. Alban Vorstadt 94, Postfach, CH - 4006 Basel

Mittel,insbesondere gegen Hautschaden durch ultraviolette Strahlung, sowie Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung beschäftigt sich mit der Verwendung gewisser Amino-Salicylsäure-Derivate sowie von von Verbindungen, die diese Derivate enthalten, um eine Schutzwirkung gegen Verbrennung durch Sonnenstrahlen zu erhalten. Die Erfindung offenbart insbesondere die Ultraviolett-Schutzwirkung von Alkylestern der Aminosalicvlsäure,wobei die Alkylgruppe 1-18 Kohlenstoffatome in Kettenrichtung besitzt ; sie offenbart ferner Alkenylester der Aminosalicylsäure, wobei die Alkenylgruppe Vinyl-, Allyl-, Undecenyl-, Oleyl-und Linolenyl-Gruppen jeweils einfach oder in Kombination enthalten kann, und offenbart zyklischer Ester der Aminosalic ylsäure_# wobei die zyklische Gruppen Hexyl, Phenyl und Menthylgruppen allein oder in Kombination sein können, wobei die zyklischen Ester als Ultraviolett-Schutzmittel wirken. Ferner werden pharmazeutische Verbindungen wie Wachsstäbchen, Salben, Wässer und Lösungen beschrieben, die die erwähnten Verbindungen

HZ/gs

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ORIGINAL INSPECTED

enthalten, und es werden ferner pharmazeutische Verbindungen offenbart, die die menschliche und tierische Haut bräunen können, ohne daß dabei ein Sonnenbrand entsteht.

Bestimmte Teile des Ultraviolett-Spektrums mit den Wellenlängen von 2950 bis 3850 Ä führen zu einer Hyperpigmentation oder Bräunung, der menschlichen oder tierischen Haut durch eine Stimulierung der Zellen, die Melanin produzieren können, Jn diesem Teil des Spektrums wurde ferner der Wellenlängenbereich zwischen 2950 A bis 3150 A ermittelt, welcher eine besonders starke erythematische Hautreaktion hervorruft, und dieser Wellenlängenbereich wird gewöhnlich als der eigentliche Schadbereich (burn range") bezeichnet. Jedoch können die Lichtstrahlen aus den Wellenlängenbereich von 3300 A bis 3850 A eine erwünschte Stimulierung des Melanin produzierenden Gewebesystems bewirken,was zu einer direkten Bräunung der Haut ohne begleitendes Erythem oder ohne Verbrennung führt. Daher wird an einen zufriedenstellenden Sonnenschutz die Forderung gestellt, daß er aus dem ultravioletten Spektrum im Wellenlängenbereich von 2950 A bis 3150 A ausblendet und Lichtstrahlen jenseits von 3150 A Wellenlänge durchläßt. Vorzugsweise sollte das Ultra-Violett-Schutzmittel einen Bereich zwischen 3460 A und 3650A ausfiltern, so daß die Haut ohne Auftreten eines Erythems und die dadurch bedingten Umstände und ohne Sonnenbrand bräunen kann.

Um dieses Ziel zu erreichen, wurden bereits in der Literatur hunderte von Verbindungen als Sonnenschutzmittel vorgeschlagen, von denen jedes den ultravioletten Spektralbereich aus dem Schadbereich absorbieren, jedoch den physiologisch wirksamen und kosmetisch wegen der Bräunung besonders bevorzugten Spektralbereich durchlassen sollen. Beispielsweise sind Stoffe wie die Salizylatverbindungen, wie etwa

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Benzylsalic ylat, Menthyl-Salic.ylat, Glyceryl-mono-Salic ylat, vorgeschlagen worden; im gleichenZusammenhang sind zu nennen Benzolsäure-Derivate, wie etwa Äthyl-Propyl- und Butyl-Ester der Para-Amino-Benzo esäure, und sogar Para-Amino-Benzo. esäure selbst; ferner wurden vorgeschlagen, die Pyrimidine, Sulfonsäure-Verbindungen, natürliche Produkte wie etwa Umbilliferone und ein ganzes Herr verschiedener chemischer Stoffe, die jeweils dazu vorgesehen sind, einen speziellen Schutzeffekt innerhalb des bräunenden spektralen Lichtbereichs zu erzeugen. Sämtliche bislang bekannten Verbindungen besitzen jedoch Nachteile, die ihre Verwendbarkeit beschränken. Beispielsweise sind die Salicyl säure-Derivate als Sonnenschutzmittel wasserlöslich und können daher leicht durch Wasser entfernt werden. Die unlöslichen Salic ylatverbindungen trocknen zu einem unerwünschten Feststoff auf der Haut auf und bilden einen porösen in Teile zerbrochenen Film, so daß die VJirksamkeit eines als Sonnenschutz angesetzten Präparats verringert ist. Die Benzoe-Säure-Ester haben einen starken lokalen a.nästhetischen Effekt und wirken außerdem sehr stark sensibilisierend, und sind deshalb aus physiologischen Gründen unerwünscht. Die komplexen organischen Verbindungen sind zwar für spezielle Zwecke wirksam, sind jedoch mit unangenehm empfundenem Geruch verbunden und können eine Lichtempfindlichkeit erzeugen, die im allgemeinen nicht reversibel ist. Weiter ist es bekannt, daß viele der Sonnenschutzmittel allergische Reaktionen hervorrufen können, die eine sofortige Einstellung ihrer Verwendung erfordern, so daß andere Verbindungen gesucht werden müssen, oder so daß man unter Umständen akute Not leidet und dem Entstehen eines Sonnenbrands ausgesetzt ist. Aus diesen Gründen rechtfertigt sich die Suche

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nach neuen und wirksameren Sonnenschutzverbindungen, und zwar trotz der zahlreichen bisher entdeckten Verbindungen, die angeblich die jeweils erwünschten Eigenschaften besitzen sollen.

Bei dieser Suche hat sich überraschend ergeben, daß gewisse AlKyl-Ester der Amino-Salic ylsäure, wobei die Alkylgruppa 1-18 Kohlenstoffatome in Kettenrichtung besitzt, Alkeny}.-Ester der Amino-Salicylsäure, wobei die Alkenylgruppe Vinyl-, Allyl-7 Undecenyl-, Oleyl- und Linolenylgruppen einzeln oder in Kombination enthalten kann, sowie zy klische Ester der Amino-Salic ylsäure, wobei die zyklische Gruppe Zyklo-Hexyl, Phenyl und Menthylgruppen einzeln oder in Kombination enthalten kann, außerordentlich günstige Ultraviolett-Schutzwirkungen insofern haben, als sie Lichtstrahlen aus demWellenlängenbereich von 2150 A bis 3150 A absorbieren und Lichtstrahlen jenseits von 3200 A durchlassen und somit das erwünschte Bräunen der Haut ohne Sonnenbrand ermöglichen. Weiter liegt der optimale Absorptionsbereich der genannten Amino-Salic ylsäure-Ester so, daß eine maximale Durchlässigkeit im Wellenlängenbereich zwischen 3460 A und 3800 A liegt, so daß das ultraviolette Licht bevorzugt so gefiltert wird, daß die verbrennenden Strahlen ausgeblendet sind.

p-Aminosalicylsäure ist eine an sich bekannte Verbindung, die breite therapeutische Verwendung als tuberkulostatisches Mittel (Anti-Tuberkulosemittel) gefunden hat, und bildet Metallsalze und Ester, die ebenfalls in ähnlicher Weise bei der Tuberkulose-Therapie verwendet werden. Der Phenylester der Para-Amino-Salizylsäure wird in der US-Patentschrift 2 604 488 beschrieben.

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Die Eater der Amino-Salizylsäure können durch Reduktion des entsprechenden Nitrosalizylsäure-Esters, gelöst in ÄthylAzetat, unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator und Wasserstoff unter Druck gewonnen werden. Die sich ergebende Ausbeute des jeweiligen Amino-Salizyl-Säure-Estere ist ausgezeichnet und die jeweiligen Verbindungen werden als OeIe oder weiß kristallisierende Substanzen erhalten und können durch Destillation unter reduziertem Druck oder Kristallisation gereinigt werden. Die jeweiligen Ester der Aminosalizylsäure sind in Wasser unlöslich, jedoch in Alkoholen, Azeton, Benzol , Chloroform und pflanzlichen Oelen löslich.

Wenn ein Alkyl-oder Alkenyl-Ester der Aminosalizylsäure gebraucht wird, dann kann dieser entweder aus dem Alkyl-Ortho-^leta- oder Para-Nitro-Salizylat gewonnen werden, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe von 1-18 Kohlenstoffatomen in Kettenrichtung haben kann. Das sich ergebende Alkyl-Aminosalizylat, in welchem die Alkylgruppe 1-18 Kohlenstoffatome in Kettenrichtung hat, kann durch Destillation im Vakuum (unter einem Druck von 2mm Hg) oder durch Kristallisation gereinigt werden.

Diejenigen Ester, bei denen die Alkyl- oder Alkenylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome in Kettenrichtung enthalten, sind ölig oder wachsartig und destillieren über dem Temperaturbereich von unterhalb 180⁰C bei 2mm Hg. Diejenigen Ester, deren Alkylgruppe von 6-18 Kohlenstoffatome in Kettenrichtung haben, werden als feste Stoffe erhalten, die aus einer Alkohol-Wasser-Lösung kristallisieren. Die festen Amino-Salizylatester sind weißkristalline oder wachsartige Substanzen, in Wasser unlöslich, jedoch in den üblichen Fett-

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lösungsmitteln und Alkoholjlöslich.

Die AlKyI- und Alkenyl-Amino-Salizylsäureester-Verbindungen, die oben erwähnt worden sind, besitzen augezeichnete Ultraviolett-Schutzeigenschaften, was durch an sich bekannte spektraskopische Verfahren zur Bestimmung der Ultraviolett-Absorption der Verbindung festgestellt werden kann. Auf das von H. Gilman in "Organic Chemistry" Band III, Seite 127 et, seq., 19 53 beschriebene Verfahren wird insoweit Bezug genommen. Bei der Abschätzung des Ausmaßes der Ultraviolett-Absorption der Verbindungen ist die Wellenlänge der Bande maximaler Absorpiton der wichtige Faktor bei der Bestimmung, ob eine Verbindung als Ultraviolett-Schutzmittel geeignet ist oder nicht. Der Absorption-Koeffizient ist eine geeignete Größe, die das Ausmaß der Lichtabsorption auszudrücken vermag. Die Ultraviolett-Absorption wird spektrophotometrisch dadurch bestimmt, daß eine geeignete Lösung der zu prüfenden Verbindung in einem üblichen Ultraviolett-Spektrometer untersucht wird. Der Absorptions-Koeffizient bei der Wellenlänge maximaler Absorption wird als a bezeichnet und ist ein Ausdruck der Wellenlänge maximaler Absorption und wird berechnet aus der folgenden Relation:

1 τ T a = - -E₅- log — ,

wobei a der Absorptions-Koeffizient b die Stärke der Spektrophotometerzelle in cm c die Konzentration in Gramm pro Liter

T die Menge des durch die Lösung hindurchtretenden Lichtes und

T die Menge des nur durch das Lösungsmittel in der gleichen Zelle hindurchtretenden Lichtes ist.

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Bei Anwendung dieses Tests auf die erwähnten Verbindungen ergab eich, 4aß die ultravioletten Strahlen der Wellenlängen von 2950 A bis 3200 A, die Sonnenbrand verursachen, erkennbar am Erythem, an Schmerzen und Hautödem, praktisch absorbiert und ausgeblendet wurden, während jene Ultraviolettstrahlen im Spektralbereich zwischen 33 00 A und 3800 A durchgelassen werden, die die erwünschte und vorteilhafte Bräunung der Haut bewirken. Weiter trat der bevorzugte Bereich der Ultraviolett-Filtrierung zwischen den Wellenlängen von 3460 A und 3800 A auf, wobei die bräunenden Strahlen aus dem Ultraviolett-Spektrum der Sonnenstrahlen ausgefiltert wurden. Es ergab sich, daß die oben erwähnten Verbindungen einen Absorptionsbereich zwischen 0,6 und für die schädlichen Ultraviolett-Strahlen im Wellenlängenbereich von 2850 A bis 3150 A haben, während praktisch keinerlei Absorption der UV-Strahlen im Wellenlängenbereich zwischen 3460 A und 3800 A auftrat.

Die Kompositionen, die die oben erwähnten Sonnenschutzverbindungen enthalten, können in der Form von Lösungen, Lotionen, Cremen, Salben oder Wachsstäbchen präpariert werden. Lösungen können auch als Ärosol-Spray für bequemere Anwendung konfektioniert werden. Welche Dosisform auch immer gewählt wird, die Konzentration des jeweiligen Sonnenschutzmittels reicht von 0,5 Gew.% bis 25 Gew.%. Die Kompositionen ergeben sich als stabil und besitzen gewisse eigentümliche, vorteilhafte und erwünschte Eigenschaften, vermöge deren sie einen Sonnenbrand verhindern und eine Bräunung der menschlichen und tierischen Haut bewirken.

Wenn es erwünscht ist, vor der ultravioletten Strahlung insoweit zu schützen, daß eine Bräunungswirkung ohne Sonnenbrand sich einstellt, dann werden die vorstehend

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genannten Präparate auf die Haut vor ihrem Aussetzen der Einwirkung des Ultravioiett-Lichts in therapeutisch verträglicher Menge durch Bildung einer gleichförmigen Schicht aufgetragen. Es können sowohl wasserlösliche wie wasserunlösliche Träger verwendet werden, je nach den individuellen Wünschen.

Während freie para-Amino-Salizylsäure und ihre Metallsalze bekanntlich die Haut reizen und dermale Eruptionen* bewirken, sind allergische unc} Reizreaktionen der Haut bei den oben erwähnten Alkyl-und Alkenyl-Amino-Salizylsäure-Estern bemerkenswerterweise nicht vorhanden und die neuen Verbindungen sind in einzigartiger Weise frei von den erwähnten gefährlichen Hautreaktionen, zu denen p-Aminosalizylsäure und ihre Metallsalze führen. Es hat sich weiter ergeben, wenn die erwähnten Verbindungen und die sie enthaltenden Kompositionen auf sonnenverbrannte Haut aufgetragen werden oder auf eine Haut aufgetragen werden, die zu viel der ultravioletten Einstrahlung ausgesetzt war, daß dann ein beruhigender Effekt auftrat, wonach die lokale Entzündung, Empfindlichkeit und Sensitivität relativ schnell verschwanden. Somit erstreckt sich die Wirkung der genannten aktiven Verbindungen sowie der sie enthaltenden Kompositionen über einen reinen Schutzeffekt gegenüber ultravioletter Einstrahlung hinaus auf eine therapeutische Wirkung auf sonnenverbrannte Haut wie auch auf Haut, die durch zu viel Ultraviolett-Bestrahlung geschädigt ist. Der Mechanismus, der diesem unerwarteten, erwünschten dermalen Effekt zugrundeliegt, kann durch lokale anagesische und anästhetische Wirkung Zustandekommen. Wenn einem Eiythenv Schmerzen, Empfindlichkeit und anderen örtlichen Dermalreaktionen auf Sonnenbrand oder übermäßige Ultraviolett-Bestrahlung entgegengewirkt werden soll, dann werden die genannten aktiven Verbindungen und die sie enthaltenen Kompositionen auf die geschädigte Haut zwischen 1 und 6 mal täglich aufgetragen. Es wird ein sofortiges Abkühlen, eine beruhigende lokale Reaktion beobachtet und der Schmerz und die Empfindlichkeit werden prompt beseitigt. Das Erythem bleicht

* Hautausschlag

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innerhalb einer angemessenen Zeitspanne aus und wird durch übliches Bräunen ersetzt. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, die indes auf die in den Beispielen enthaltenen Einzelangaben nicht beschränkt ist.

Beispiel 1

In ein geeignetes Gefäß, das ein Granmol von Meta-Amino-Salizylsäure enthält, werden ein Grammol Phenol und 0,5 Mol von Tetraphosphorsäure zugegeben. D4-e Mischung wird gerührt und eine Stunde lang im Autoklaven behandelt, wonach sie in Wasser gegeben wird. Die Feststoffe werden abfiltriert, suspendiert in Azeton und neutralisiert mit Natrium-Hydroxid auf pH 6. Verdünnte Ammoniak-Lösung wird zugegeben, um Phenyl-p-Aminosalizylat auszufällen, das durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet wird. Das weiße kristalline Pulver ist Phenyl-m-Aminosalizylat, das zwischen 158° und 163⁰C schmilzt.

Anstelle der erwähnten Meta-Aminosalizylsäure kann eine äquimolare Menge an Ortho-Amino-Salizylsäure genommen werden. Der übrige Teil der einzelnen Schritte ist der gleiche und die sich ergebende Verbindung ist dann Phenyl-Ortho-Aminosalizylat.

Beispiel 2

Ein Zehntel Mol von Methyl-m-Nitrosalizylat wird in 250 ml von Äthyl-Azetat gelöst und 10g Raney-Nickel werden zugegeben. Die Mischung wird in einen geeigneten Behälter gebracht, um eine Druck-Hydrierung stattfinden zu lassen, und Wasserstoffgas wird in die Lösung eingeleitet. Wenn der Gasdruck 10 pounds psi bei 80° C beträgt, wird die Mischung agitiert und wenn die Absorption von Wasserstoff den Gleichgewichtspunkt erreicht hat, wird sie vier Stunden lang geschüttelt und gekühlt. Die Mischung wird filtriert und das gebildete Methyl-m-Aminosalizylat wird durch

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Destillation isoliert und wird als ölige Verbindung erhalten, die bei 126°C unter ainem Druck von 2 mm Hg destilliert.

Beispiel 3

Anstelle des Methyl-m«-Nitrosalizylats aus Beispiel 2 können äquimOlare Mengen eines geeigneten Alkyl-Nitrosalizylat-Esters genommen werden, welcher eine Alkyl-Ortho-Nitrosalizylat-Verbindung sein kann, bei der die Alkylgruppe 1-18 Kohlenstoffatome in Kettenrichtung enthält, der ferner eine Alkyl-Meta-Nitrosalizylat-Verbindung sein kann, deren Alkylgruppe 2 bis 1"8 Kohlenstoff atome in Kettenrichtung enthält, und der schließlich Alkyl-p-Nitro-Salizylat sein kann, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 18 Kohlenstoffatome in Kettenrichtung enthält. Die übrigen Verfahrensschritte sind die gleichen und es wird jeweils der Ortho-yMeta-oder Para-Aminosalizylat-Alkyl-Ester erhalten.

Beispiel 4

Ein Zehntel Mol eines Alkali-Metallsalzes der Para-Aminosalizylsäure, beispielsweise Natrium-p-Aminosalizylat, Kalium-p-Aminos ali~- zylat oder Lithium-p-Aminosalizylat, wird in 300 ml Alkohl aufgelöst, und dazu wird genau ein Zahntel Mol eines Menthyl-Halogen-Salzes gegeben, beispielsweise Menthyl-Chlorid, Menthyl-Bromid oder Menthyl-jodid . Die Mischung wird gerührt und 0,5 g von frisch gefälltem Silber-Hydroxid werden als Katalysator zugegeben. Die Mischung wird auf 5O⁰C aufgewärmt und zwar über wenigstens 2 Stunden, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird bei Seite gesetzt und kristillisiert in einem Eiskasten aus, wonach Menthyl-Para-Aminosalizylät erhalten wird als weiße kristalline Substanz, die bei 187°C bis 189°C schmilzt. Die Verbindung ist in Wasser nicht löslich, jedoch in Alkohol, Benzol und Chloroform löslich.

Anstelle des Alkali-Metall-Para-Aminosalizylat-Salzes wie vorstehend beschrieben, können auch äquivalente molare Mengen eines Alkali-

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Metall-Ortho-Ajninosalizalats oder eines Alkali-Metall-Meta-Aminosalizylatß genommen werden. Die übrigen Verfahrensschritte sind die gleichen und. als Verbindung ergibt sich jeweils Menthyl-Ortho-Aminosalizylat (SP 201⁰C - 206⁰C) oder Menthyl-Meta-Aminosalizylat (SP 173°C bis 178°C).

Beispiel 5

Anstelle des Menthyl-Chlorids aus Beispiel 4 können äquimolare Mengen von Cyklohexyl-Ch lorid, Cyklohexyl-Bromid oder Cyklohexyl-Jodid genommen werden. Die übrigen Verfahrensschritte sind die gleichen und als Verbindung ergibt sich jeweils Cyklo hexyl-Para-Aminosalizylat, Cyklohexyl-Meta-Aminosalizylat und Cyklohexyl-Ortho-Aminosalizylat.

Beispiel 6

Die Ultra-Violett-Filterfähigkeit der jeweiligen aus den Beispielen 1-5 erhaltenen Verbindungen wurde mit dem Beckman-Spektrometer auf folgende Weise bestimmt:

Einhundert mg der zu untersuchenden Verbindung wurden in einhundert ml Äthanol aufgelöst und 10 ml dieser Lösung wurden in Wasser auf ein Liter aufgefüllt. Die Konzentration der aktiven Verbindung in der Lösung beträgt 0,001 Gew.%. Eine Ein-Zentimeter-Spektro-Photometerzelle wird mit der Lösung der zu untersuchenden Verbindung, die 0,001 Gew.% der Verbindung enthält, gefüllt und das Ultraviolet t-Spektrum der Lösung wird bestimmt. Eine Lösungsmittel-Vergleichslösung wird durch Auflösen von 10 ml Äthanol in ein Liter destillierten Wassers präpariert und das Ultraviolett-Spektrum wird auf gleiche Weise für die Lösungsmittel-Vergleichslösung bestimmt. Der Absorptions-Koeffizient für die Verbindung wird aus folgender Formel berechnet:

1 τ
¹ log ^x

be ^^y T₀

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-ΥΪ-

/si'

wobei a der Absorptions-Koeffizient

b die Stärke der Spektrophotometerzelle in cm c die Konzentration in g/1

T die durch die Lösung hindurchgehende Lichtmenge, und

T die nur durch das Lösungsmittel in der gleichen Zelle hindurchgehende Lichtmenge bedeuten.

Man bemerkt, daß je größer der Absorptionswert für eine spezielle Wellenlänge ist, desto weniger Licht wird durchgelassen. Je höher somit der Absorptionswert für eine Wellenlänge im Bereich von 2950 Ä bis 3150 A ist, desto kleiner wird die Neigung zum Sonnenbrand sein, während der umgekehrte Effekt für das erwünschte Bräunen im Wellenlängenbereich von 3460 A bis 3800 Ä erwünscht ist, und zwar speziell im Bereich von 3460 A bis 3650 A, in welchem ein niedriger Absorptions-Koeffizient erwünscht ist. Die Ultra-Violett-Absorptionsfähigkeit für die jeweils gebildeten Verbindungen sind die folgenden.

TABELLE 1 Filterleistung einiger Aminosalizyl-Säure-Ester

Verbindung
(Konzentration o,001 %)

methyl -ρ -aminosalicylat .ftthyl-p-aminosalicylat propyl -p -aminosalicylat isopropyl-p -aminosalicylat butyl-ρ-aminosalicylat isobutyl-p-aminosalicylat amyl-p -aminosalicylat hexyl-p-aminosalicylat s ept yl-p-aminosal^cylat octyl-p-aminosalipylat

Absorption Absorption im Wellenlängen- Wellenlängen-Bereich Bereich 2950 A bis 3150 A 3460 A bis 3650 A

°f	80 - 0_f93	nil
°r	81 - 0,93	nil
o,	81 - 0,91	nil
Or	82 - 0,92	nil
°t	86 - 0_f 94	nil
o,	85 - 0,91	nil
o,	87 - 0_f97	nil
⁰J	83 - Oj92	nil
Ί	31 - 0_f89	nil
⁰I	82 - 0.95	nil

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Verbindung
(Konzentration 0,001

nonyl -p-aminosalicylat decyl-p-aminosalicylat lauryl-p-aminosalicylöt myristyl-p-aminosalicylat cetyl-p-aminosalicylat s te a ryl-p -ami no salicylate phenyl-ρ-aminosalicylat cyclohexyl-p-aminoaalicylat menthyl-p-aminoaalicylat methyl-m-amlnosalicylat

ja thyl-m-aminosalicylat I propyl-m-aminosalicylat.

isopropyl-m-aminosalicylat butyl-m-aminosalicylat. isobutyl-m-aminosalicylat amyl-m-aminosalicylat, hexyl-m-aminosalicylat, septyl-m-aminosalicylat. octyl-m-aminosalicylat nonyl-m-aminosalicylat decyl-m-aminosalicylat lauryl-m-aminosalicylat myristyl-m-aminoealicylat celyl -m-aminosalicylat

Ki

Absorption Absorption im Wellenlängen- Wellenlängen-Bereich Bereich 2950Ä bis 3150 Ä 3460 Ä bis 3650 A

0,87 - 1^00	nil
0_f 82 - 0, 93	nil
0,87 - 1.00	nil
O-81 - Oj 97	nil
0,82 - 0.98	nil
0,82 - Oj 97	nil
0,95 - 1_;00	nil
0_f 93 - l_;00	nil
0,98 - 1,00	nil
0_f 81 - 0.92	nil
0,78 - Oj 91	nil
O^ 79 - 0, 89	nil
0_;84 - 0,91	nil
0^86 - 0_f 95	nil
0.83 - 0,92	nil
0.88 - 0.98	nil
0. 80 - 0. 96	nil
0.83 - 0.94	nil
0_f 87 - 0.96	nil
O₁ 86 - 0_f97	nil
0j85 - 0,94	nil
0j85 - 0,95	nil
0,87 - 0,97	nil
0,83 - 0_f 92	nil

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Verbindung
Konzentration 0,001%)

stearyl-m-aminosaUcylat* phenyl-m-aminosalicylat cyclohexyl-m-am.inoealicylat

menthyl-m-aminosalicylat methyl -ο -aminosalicylat

ä thyl-o-aminosalicylat ipropyl-o-aminodalicylat isopropyl-o-aminoealicylat butyl-0-aminoeaJ.icylat isobutyl-o-aminoaalicylat amyl-0-aminoeaJ.icylat hexyl-o-aminoaalicyjat septyl-o-aminosalicylat octyl- ο -aminosalicylat nonyl-o-aminosalicylat decyl-o-aminosalicylat lauryl-o-aminosalicylat myristyl-o-aminosalicylat' cetyl-o-aminosalicylat stearyl-o-aminosalicylat. phenyl-o-amino salicylate cyclohexyl-ο-aminosalicylat' menthyl-o-aminoaalicylat

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Absorption Wellenlängen- Bereich 2950Ä bis 3150Ä	Absorption im Wellenlängen- Bereich 3460 Ä bis 3650 A
0_f 84 - 0,94	nil
0,92 - 0,99	nil
0_f 87 - 0,91	nil
0,96 - 1,00 0,83-0,91	nil nil
0.81 - 0. 89	nil
0,84 - 0,92	nil
0_r83 - 0_r91	nil
0,84 - 0_r92	nil
0_r86 - 0,94	nil
0_r84 - 0,91	nil
0.83 - 0,93	nil
0,81 - 0,91	nil
0_f80 - 0,94	nil
0,84 - 0,96	nil
0,87 - 0^7	nil
0_f 83 - 0,92	nil
0_f 85 - 0,94	nil
0,83 - 0,95	nil
0,84 - Ο, 96	nil
0.93 - 1,00	nil
0,92 - 0,98	nil
1,00 - 1,00	nil

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Man be achte, daß die jeweiligen Verbindungen einen hohen Absorptionswert; in dem Wellenlängenbereich des Sonnenbrands reichend von 2950 A bis 3150 A haben, jedoch die bevorzugten Bräunungsstrahlen praktisch unbeeinflußt passieren lassen. Der Absorptionsbereich im schädlichen Sonnenbrand-Ultraviolett lag zwischen 0,6 und 0,9 für Amino-Salicylsäure und ihre Salze, und ein etwas komplizierteres Filtern trat ein, als der Absorptions-Koeffizient 1,0 erreichte, und zwar bei den Aminosalicylat-Estern. Die Verbindungen zeigten praktisch keine Beeinträchtigung der erwünschten Bräunungsstrahlen im Wellenlängenbereich von 3400 A bis 3800 A. Diese Absorptionswerte machen die neuen Verbindungen zu wirksamen Ultra-Violett-Schutzmitteln.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 0,5 Grammol von Alkali-Para-Aminosalicylat beispielsweise dem Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz, aufgelöst in 500 ml Äthanol werden 0,5 Grammol von Undecenyl-Chlorid zugegeben. Die Mischung wird gerührt und auf etwa 60° C über wenigstens vier Stunden lang aufgewärmt. Das abgetrennte Natrium-Chlorid wird filtriert und die Alkohollösung wird bei Seite gestellt zum Zwecke des Auskristallisierens. Eine weiße wachsartige Masse wird erhalten, die zwischen 80° C und 85° C schmilzt und stellt Undecenyl-Para-Aminosaliclyat dar.

Auf ähnliche Weise werden äquimolare Konzentrationen von Vinylchlorid, Allyl-Chlorid, Oleyl-Chlorid, Linolenyl-Chlorid, Vinyl-Bromid, Allyl-Bromid, Undecenyl-Bromid, Oleyl-Bromid, Linolenyl-Bromid, Vinyl-Jodid, Allyl-Jodid^Undecenyl-Jodid, OleyKTodid oder Linolenyl-Jodid anstelle des oben stehend beschriebenen Undecenyl-Chlorid verwendet, und die jeweiligen Alkenyl-Para-Aminosalicylat Ester werden erhalten.

Anstelle des oben erwähnten Metall-para-Aminosalicylat-Salzes können auch äquimolare Proportionen eines Metall-Meta-Aminosalicylat-Salzes

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6-

oder eines Metall-Ortho-Aminosalicylat-Salzes verwendet werden, wobei das'MetaJ-l" Natrium, Kalium oder Lithium oder Ammonium sein kann. Die übrigen Verfahrensschritte sind die gleichen und die jeweiligen Alkßnyl-meta-Aminosalicylat-Ester _uncj Alkanyl-Ortho-Aminosalicylat-Ester_# die oben erwähnt sind, werden erhalten.

Bei der Bestimmung der Ultra-Violett-Absorption für die oben erwähnten Alkenyl-Estpr werden die folgenden Werte erhalten«

Verbindung
Konzentration 0,001%

vinyl-ρ-aminosalicylat allyl-ρ-aminosalicylat undecenyl-p-amin ο salicyl at

öle yl-ρ-aminosalicylat', linolenyl-p-aminosalicylat vinyl -m-aminosalicylat allyl-m-aminosalicylat. undecenyl-m-aminosalicylat, öle yl-m-aminosalicylat ι linolenyl -m-aminosalicyiat

J vinyl-o-aminosalicylat

allyl-o-aminosalicylat* undecenyl-o-aminosalicylat öle yl-ο-aminosalicylat linolenyl-o-aminosalicylat

Tabelle 2	Absorption im Wellenlängen bereich 3460 A bis 3650 A
Absorption Wellenlängen- Bereich 2950 Ä bis 3150 A	nil
0_T94 - 1,00	nil
O₁ 95 - 1,00	nil
0,95 - Ij 00	nil
0.97 - 1,00	nil
0,97 - 1,00	nil
0,92 - 1,00	nil
0,91 - 1,00	nil
0,95 - 1,00	nil
0,95 - 1,00	nil
0,96 - 1,00	nil
0,92 - 1,00	nil
0_r93 - 1,00	nil
0,93 - 1,00	nil
0,95 - 1,00	nil
0.96 - l_f 00

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Beispiel 8

Wenn eine lösung der geeigneten Sonenschutzverbindung gemäß den obigen Beispielen 1-7 verwendet werden soll, dann kann entweder eine wäßrige, alkoholische oder ölige Lösung benutzt werden. Wäßrige Lösungen werden mit wasserlöslichen Metallsalzen der Amino-Salicylsäure, beispielsweise dem Natrium-Kaiium-iithium-und Ammonium-AminosaIcylsäure-SaIz präpariert. Die geeignete Menge der gewählten Verbindung wird in 90% des gewünschten Endvolumens an Wasser aufgelöst, wobei die Konzentration der aktiven Sonnenschutzverbindung von 0,5 Gew.% bis 25 Gew.% betragen kann, wobei der Konzentrationsbereich von 3 Gew.% bis 10 Gew.% der Sonnenschutzverbindung besonders bevorzugt ist. Die Lösung kann durch Behandeln mit Teerkohle oder Aktivkohle und Filtrieren gereinigt oder geklärt werden. Es kann sich ferner als erwünscht erweisen, den pH-Wert auf pH 6 bis pH 8 einzustellen. Dies kann in einfacher Weise durch Verwendung von Natrium-Phosphat oder einem anderen geeigneten Puffer geschehe!. Die Lösung wird dann auf das Endvolumen gebracht und dann in die Dosisform von geeigneter Größe und Form konfektioniert.

Alkoholische Lösungen werden in ähnlicher Weise präpariert, wobei als Alkohole das Äthanol und Isopropanol mit besonderem Vorzug als Lösungsmittel in Frage kommen. Es kann sich als erwünscht erweisen, das Alkohollösungsmittel mit Wasser zu verdünnen und somit eine hydro-alkoholische Lösung herzustellen, in welchem Fall die Konzentration des Wassers von gleichen Teilen Wasser und Alkohol bis 10 Teile Wasser auf 90 Teile Alkohol reichen kann.

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ölige Lösungen können durch Auflösen des geeigneten Alkyl-, Alkenyl- oder Cyclischen Esters der Ortho-Aminosalicylßäure, Meta-Aminosalicylsäure, und Para-Aminosalicylsäure w4-e oben beschrieben präpariert werden, oder wobei Ortho-, Meta- oder Para-Aminosalicylsäure verwendet werden. Der Koneentrationsbereich entweder des gewählten Aminosalicylsäure-Eaters oder der Aminosalicylsäure wie beschrieben reicht von 0,5 Gew.% bis 25 Gew.%, wobei der bevorzugte Konzentrationsbereich von 3 Gew. % bis 10 Gew.% der Sonnenschutzverbindung reicht.

Zum Präparieren einer öligen Sonnenschutzlösung wird dann die geeignete Menge des gewählten cyclischen Alky- oder Alkenyl-Esters der Aminosalicylsäure wie oben beschrieben in einem geeigneten öligen Träger aufgelöst, der beispielsweise Baumwollsamenöl, Mohnsamenöl, Erdnußöl, Maisöl und flüssiges Vaselineöl (Petrolatum) sein kann. Geeignete Anti-Oxidiermittel und andere Fettkonservierungsmittel wie auch Duftstoffe können hinzugefügt und die ölige Lösung kann auf das geeignete Volumen dann gebracht werden. Das fertige Sonnenschutzöl wird filtriert und in Einheitsbehälter geeigneter Größe und Form verpackt.

Beispiel 9

Wenn es erwünscht ist, eine Salbe zu präparieren, dann wird entweder ein öliger Träger, beispielsweise Vaseline und hydrophylische oder lipophylische Emulsion-Salben-Bas is und wasserlösliche Salbenbasen als Träger verwendet. Solche Salben-Präparationen enthalten von 0,5 Gew.% bis 25 Gew.% der jeweiligen aktiven, oben beschriebenen Sonnenschutzverbindung, wobei ein bevorzugter Konzentrationsbereich zwischen

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1?

drei Gew.% und zehn Gew.% liegt. Typische Salben der erwähnten Art Können wie folgt präpariert werden:

(a) ö^ige Salben

Phenyl- Para-Aminosalicylat 10 g Vaseline (U.S.P.q.s. 100 g

Schmelzer» von ungefähr 80 g der Vaseline (Petrolatum) , wobei besonders darauf zu achten ist, daß keine überhitzung auftritt. Dag phenyl-Para-Aminosalicylat wird zugegeben un4 umgerührt, big es aufgelöst ist, wonach die Mischung auf das Endgewicht gebracht wird und auf Zinunertemperatur abgekühlt wird. Das Präparat kann entweder im geschmolzenen Zustand oder in der verfestigten Form verpackt werden, und zwar in Einheitsbehältern geeigneter Form und Größe. Wenn Duftstoffe hinzugefügt werden sollen, dann können diese kurz vor der Verfestigung der geschmolzenen Masse zugegeben werden.

(b) Wasser-in-öl-Emulsions-Basis Menthyl-Para-Aminosalicylat 3 g Cholesterol 3 g Stearyl Alkohol 3 g Weißes Wachs 8 g Weißes Petrolatum q.s. 100g

Schmelzen des Stearyl-Alkohols, weißen Wachsen und etwa 70g des weißen Petrolatums (Vaseline) auf einem Dampfbad. Zugeben des Cholesterols und Rühren, bis alles aufgelöst ist. In einem separaten Behälter werden etwa 3g des weißen Petrolatum geschmolzen und dazu wird das Menthyl-Para-Aminosalicylat gegeben, umgerührt, bis alles aufgelöst ist und zur Mischung des Stearyl-Alkohols, weißen Wachses und Petrolatum gegeben. Gut durchmischen und auf das richtige Gewicht (100 g) mit zusätzlichem geschmolzenen weißen Petrolatum bringen, wegnehmen von der Wärmequelle und Rühren bis zur Erstarrung.

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Die sich ergebende Sonenschutzsalbe kann in der anhydriden Form oder mit Wasser gemischt verwendet werden, wobei sich dann eine Wasser-in-öl-Emulsionsbasis ergibt. Wenn es erwünscht ist» die Wasser-in-öl-Emulsionsbasis zu präparieren, dann wird die geeiegnete Menge Wasser hinzugegeben, ehe die Mischung verfestigt und die hydratisierte Salbe wird homogenisiert. Pie Wassermenge, die in solchen Präparaten enthalten sein soll, kann mit der gewünschten Härte schwanken. Ein bevorzugter Bereich der Hydratisierung für solche Wasser/Öl-Emulsionen reicht von 10 Gew.% bis 30 Gew.% Wasser.

(c) fll/Wasser-Emulsion

Äthyl-Meta-Aminosalicylat 25 g

Cetyl Alkohl 15 g

weißes Wachs 1,5g

Propylen-Glycol 10g

Natrim Lauryl Sulfat 2 g

Wasser, q.s. 100 g

Der Cetyl-Alkohol und das Weiß-Wachs werden mit der halben Gewichtsmenge des Propylen-Glycols vermischt, wobei ein Erwärmen über 60° C vermieden wird. Zum Rest des Propylen-Glycols wird Äthyl-Meta-Amino-Salicylat hinzugegeben und gerührt, bis eine homogene Mischung erhalten wird. Die Propylen-Glycol-Lösung der gewählten Sonnenschutzverbindung wird zu der geschmolzenen Cetyl-Alkohol-Weiß-Wachs-Mischung hinzugegeben und gut gerührt. Das Natrium-Lauryl-Sulfat wird in etwa 45 g Wasser unter Wärmezufuhr aufgelöst,wobei die Temperatur nicht über 60° C ansteigen darf. Dann wird langsam die ölphase zum Wasser hinzugegeben, wobei gleichzeitig stark gerührt wird und die Wärmezufuhr aufrechterhalten wird. Nach etwa 5 Minuten schnellem Rühren wird auf das richtige Gewicht durch zusätzliches warmes Wasser gebracht und gerührt, bis zum Verfestigen. Die Öl/Wasser-Emulsionscreme gegen

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Sonnenbrand wird dann durch die Salbenmühle gedreht oder homogenisiert und in geeignete Einheitsbehälter abgefüllt.

Eine SQnnenschutz-Feuchtigkeitscreme kann ebenfalls präpariert werden/ indem die gewählte aktive Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Feuchtigkeitscremeträger gemischt wird. Somit werden 0,5 Gew.% von Cyclohexyl-Ortho-Aminosaiicylat einer hinreichenden Menge der Reinigungscreme zugeführt und die Mischung wird pulveresiert, bis sich ein gleichförmiges Präparat ergibt.

(d) Wasser-lösliche Salbenbasen

eine typische wasserlösliche Sonnenschutzsalbe wird wie folgt erhalten:

Aminosalicylat-Sonnenschutzmittel 100 g Polyäthylen-Glycol-400 500 g

Polyäthylen-Glycol-4000 600 g

Die beiden Glykole werden auf einem Wasserbad auf etwa 60° C aufgewärmt, von der Wärmequelle weggenommen und gerührt. Die gewählte aktive Verbindung wird zur Basis zugegeben, ehe sie härtet und es wird zu einer gleichförmigen Mischung gerührt.

Eine festere Salbe kann dadurch hergestellt werden, daß ein Teil des Polyäthylen-niycols 400 durch Polyäthylen-Glycol 4000 ersetzt wird. Zwischen 5% und 25% Wasser können in die Salbengrundlage eingearbeitet werden, wobei dann etwa 10 Gew.% des benutzten Polyäthylen-Glycols 4000 durch ein gleiches Gewicht an Stearylalkohol ersetzt wird.

Es kann sich als erwünscht erweisen, andere Polyäthylen-Glycol-Verbindungen beim Präparieren der Salbengrundlage zu verwenden, wie beispielsweise eine Polyäthylen-Glycol-Verbindung mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und

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anstelle dea Polyäthylen-Glycols-400, sowie eine PoIyäthylen-Glycol-Verbindung mit einem Molekulargewicht zwischen 1OQQ und 6000 anstelle des Polyäthylen-Glycols 4000. Derartige Änderungen in der Formulierung führen zu unterschiedlichen Festigkeitsgraden der Salbe, beeinflussen jedoch, nur ihre kosmetischen Eigenschaften und nicht ihre Sonnenschutzfähigkeit.

Anstelle der oben beschriebenen, verwendeten aktiven Sonnenschutzmittel können andere oben beschriebene Verbindungen in einer Konzentration der gewählten aktiven Sonnenschutzverbindung im Bereich von 0,5 Gew.% bis 25 Gew. % verwendet werden. Eine geeignete Einstellung der Menge der Salbengrundlage (Salbenbasis) wird für die erhöhte oder geringere Konzentration der aktiven Verbindung vorgenommen. Die Salbengrundlagen-Formulierungen, die oben erläutert sind, sollen nur die Klasse der Salben-Kompositionen erläutern, die pharmazeutisch zum Präparieren der neuen Sonnenschutzpräparate annehmbar sind, wobei sich versteht, daß andere Salbengrundlagen des öligen Typs der Wasser/Öl-Emulsionsgrundlagen, der Öl/Wasser-Emulsionsgrundlagen und wasserlöslichen Salbengrundlagen im gegenseitigen Austausch verwendet werden können, ohne daß die Sonnenschutz-Eigenschaften der sich ergebenden Komposition verändert werden.

Beispiel 10

Lotionen sind flüssige Suspensionen oder Dispersionen, die für äußere Anwendung auf dem Körper vorgesehen sind,und diese Lotionen werden durch Zerreiben der Ingredentien zu einer glatten Paste mit einem Teil der flüssigen Phase, und danach Zugabe des Flüssigkeitsrestes präpariert. Schnelllaufende Mischer und Homogenisierer dienen dazu, eine gleich-

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förmige Dispersion herzustellen. Ein Beispiel von Sonnenschutzlotionen, die die oben erwähnte aktive Sonnenschutzverbindung und einen Lotions-Träger enthalten können, ist das folgende.

Phenyl-Para-Aminosalicylat 5 g Glycerin 2 ml

hydratisierte mikrokristalline Cellulose 2 g

Carboxy-Methyl-Cellulose 2 g

Rosenwasser q.s. 1 00 g

Das Phenyl-Aminosalicylat wird mit Glycerin, der hydratisierten mikrokristallinen Cellulose und etwa 20 ml Rosenwasser zu einer glatten Paste vermischt. Die Carboxy-Metall-Cellulose wird getrennt zu 20 ml von Rosenwasser zugegeben und erwärmt, bis sich eine gleichförmige Dispersion ergibt, und das Ganze wird zu der vorher präparierten Paste zugegeben. Die Mischung wird schnell gerührt, wobei genügend Rosenwasser zur Auffüllung auf das Endvolumen hinzugegeben wird.

Anstelle des erwähnten Glycerins kann auch ein anderer wäßriger Träger, beispielsweise destilliertes Wasser, eine hydroalkoholische Lösung bestehend aus 60 bis 80 Teilen Wasser und 20 bis 4 0 Teilen Alkohol, ein pharmazeutisch verträgliches aromatisches Wasser, oder Mischungen derselben verwendet werden.

Anstelle des erwähnten Glycerins kann auch ein Propylen-Glycol und/oder ein flüssiger Polyäthylen-Glycol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800 entweder in der gleichen Konzentration oder in verschiedener Konzentration zwischen 1 Gew.% und 5 Gew.% hinzugegeben werden.

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3Z

Beispiel 11

Wenn ein Wachestäbchen mit einer Sonnenschutz-Präparation bereitet werden soll, kann dies durch Kombinieren der in den Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Sonnenschutzmittel mit einer Konzentration von 0,5 Gew.% bis 25 Gew.%, und zwar vorteilhafterweise mit einer Konzentration von 3 Gew.% bis 10 Gew.% mit einer geeigneten Wachsgrundlage geschehen, die dann in Stäbchenform gebracht und auf die gewünschte Größe geschnitten wird. Eine geeignete Grundlage für diesen Zweck ist die folgende:

Weiß-Wachs 3 Teile

Spermaceti (Walrat) 3 Teile Cetyl-Alkohol 3 Teile

Weiß-Petrolatum 5 Teile (Vaseline)

Die Stoffe werden in einem Wasserbad mit Rühren geschmolzen und dann von der Wärme abgenommen. Eine geeignete Menge des ausgewählten Sonnenschutzmittels wird dann in die geschmolzene Mischung eingebracht und gerührt und das Ganze in eine geeignete Form gegossen, in welcher es in Stäbchen der geeigneten Größe und Form verfestigen kann.

Derartige Sonnenschutz-Wachsstifte dienen vor allem dazu, die Lippen und die Augenlider gegen Sonnenbrand zu schützen. Sie haben den besonderen Vorteil des punktweisen Auftrags auf eine bestimmte Fläche, ohne daß sich groß Ausbreiten.

Beispiel 12

Wenn die gefährlichen verbrennenden Sonnenstrahlen oder der entsprechende Anteil der Ultraviolett-Strahlen ausgeblended werden soll, dann wird eine der oben beschriebenen

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Verbindungen oder eine diese enthaltende Komposition auf die menschliche oder tierische Haut vor deren Aussetzen gegenüber den) Sonnenlicht oder der ultravioletten Strahlungsquelle aufgetragen. Der Ultraviolettschutz wird in genügender Menge aufgetragen, so daß sich ein zusammenhängender Hautfilm von wenigstens 0,1 mm Stärke ergibt, wobei eine bevorzugte und besonders vorteilhafte Stärke des Hautfilms zwischen 0,3 und 0,5 mm liegt. Das Vorhandensein des Hautoberflächenfilm, welcher die neue Sonnenschutzverbindung enthält, schützt die behandelte Fläche gegen Sonnenbrand, und läßt jedoch die erwünschten bräunenden Ultraviolettstrahlen durch. Die Häufigkeit der Applikation des Sonnenschutzmittels hängt von seiner Wegnahme von der Haut entweder durch Baden oder andere Vorgänge ab, und das Mittel kann stets neu aufgetragen werden, wenn dies erwünscht ist.

Nachdem die derartig geschützte menschliche oder tierische Haut einer Ultraviolett-Strahlung oder Sonnenstrahlung ausgesetzt worden ist, wird ein sehr schnell sich einstellender Bräunungseffekt beobachtet, ohne daß ein Sonnenbrand und die damit zusammenhängenden Schädigungen der Haut festgestellt werden müssen. Die erwähnten Sonnenschutzmittel und diese enthaltenden pharmazeutischen Kompositionen reizen nicht und sensibilisieren die menschliche und tierische Haut nicht und bewirken keinen Hautausschlag.

Beispiel 13

Wenn der Schmerz beruhigt oder gemindert werden soll, der mit einem Sonnenbrand einhergeht, dann werden geeignete pharmazeutische Kompositionen, die eine der oben beschriebenen Ingredentien enthalten, auf die Haut 1 bis 4 mal täglich aufgebracht. Obgleich die beschriebenen pharma-

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zeutiqchen Kompositionen einen gleichmäßig günstigen Effekt auf eine sonnenverbrannte Fläche haben, sind die Salben eine bevorzugte Dosisform, mit denen größere Körperpartien abgedeckt werden können, während die wäßrige Lösung zur behandlung eines blasigen Bereichs bevorzugt wird. Nach geeigneter Auftragung der beschriebenen Kompositionen auf die beschädigte Haut stellt sich eine prompte Beruhigung,ein Aufhören der Schmerzen und der örtlichen Qual und dar Empfindlichkeit ein. Das Hautödem des Sonnenbrandes wird gemindert und das Erythem bleicht aus und macht einen» vorteilhaften Bräunen Platz.

Insgesamt wurden Alkylester der Aminosalicylsäure beschrieben, bei denen die Alkylgruppe 1 bis 18 Kohlenstoffatome in Kettenrichtung besitzen; ferner wurden Alkenylester der Aminosalicylsäure beschrieben, deren Alkenylgruppe aus Vinyl, Allyl, Undecinyl, Oleyl und Linolenyl einzeln oder in Kombination besteht, sowie cyclische Ester der Aminosalicylsäure, bei denen die cyclische Gruppe Cyclohexyl, Phenyl und Menthyl-Gruppen einzeln oder in Kombination sein können, wobei die genannten Verbindungen die für den Strahlenschutz gegenüber Ultravioletter Strahlung wichtige Eigenschaften haben, Lichtstrahlen im Spektralbereich von 2950 Ä bis 3200 Ä zu absorbieren, hingegen Lichtstrahlen mit einer Wellenlänge oberhalb von 3200 A durchzulassen und damit im Effekt ein Bräunen der Haut ohne Sonnenbrand ermöglichen. Die jeweiligen Ester der Aminosalicylsäuren werden durch Reduktion der geeigneten Nitro-Salicylsäure-Ester mit Raney-Nickel und Hydrogenisierung in der Anwesenheit von Äthylazetat präpariert. Die jeweiligen Ester werden als öle oder feste kristalline Substanzen erhalten und sind löslich in Alkohol, Chloroform, Azeton und Benzol, jedoch in Wasser unlöslich. Die Ultraviolett-Absorption

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Spektren für die jeweiligen Verbindungen werden beschrieben. Kompositionen, die die erwähnten Verbindungen enthalten un4 das Verfahren für ihre Herstellung und Anwendung bein» Schutz der menschlichen und tierischen Haut gegen Sonnenbrand werden beschrieben.

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Claims

Patentansprüche

1. Aminosalicylat-Ester als Mittel gegen Schäden durch ultraviolette Strahlung, welcher die Strukturformel

U 7 N. ^v OH
(a)

oder

Oll

(b)
oder

hat, wobei R eine Gruppe ist, welche ein Alkyl-Radical mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen in Kettenrichtung, ein Alkenyl-Radical bestehend aus Vinyl, Allyl, Undecenyl, Oleyl, Linolenyl einzeln oder in Kombination,, oder eine Cyclohexyl- oder Menthylgruppe sein kann.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Methyl-Para-Aminosalicylat enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Äthyl-Para-Aminosalicylat enthält.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Propyl-Para-Aminosalicylat enthält.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Isopropyl-Para-Aminosalicylat enthält.

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ORIGINAL INSPECTED

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6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Butyl-Para-Aminosalicylat enthält.

7. Mittel' nach, Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Decyl-Para-Aminosalicylat enthält.

8. Mittel nacft Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Vinyl-Para-Aminosalicylat enthält.

9.Mitel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Allyl-Para-Aminisalicylat enthält.

10. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Undecenyl-Para-Aminosalicylat enthält.

11. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Oleyl-Para-Aminosalicylat enthält.

12. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Linolenyl-Para-Aminosalicylat enthält.

13. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Cyclohexyl-Para-Aminosalicylat enthält.

14. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Menthyl-Para-Aminosalicylat enthält.

15. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Methyl-Ortho-Aminosalicylat enthält.

16. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Äthyl.Ortho-Aminosalicylat enthält.

17. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Propyl-Orth.o-Aminosalicylat enthält.

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18. Mitte}, flach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es JsoprQpyl-Ortho-Aminosalicylat enthält.

19.Mitte} nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet# es Butyl-Orthp-Aminosalicylat enthält.

20. MitteJ. naph Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, es Decyl.Orthp-Aminosalicylat enthält.

21. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Vinyl-Ortho-Aminosalicylat enthält.

22. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Allyl-Ortho-Aminosalicylat enthält.

23. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Undecenyl-Ortho-Aminosalicylat enthält.

24. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Oleyl-Ortho-Aminosalicylat enthält.

25. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Linolenyl-Ortho-Aminosalicylat enthält.

26. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Cyclohexyl-Ortho-Aminosalicylat enthält.

27. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Menthyl-Ortho-Aminosalicylat enthält.

28.Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Methyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

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29. MitteJ. naph Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Äthyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

30. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Propyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

31. Mittel naph Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Isopropyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

32. Mittel naph Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Butyl-Meta~Amin osalicylat enthält.

33.Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Decyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

34. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Vinyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

35. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Allyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

36. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Undecenyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

37. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Oleyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

38. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Linolenyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

39. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Cyclohexyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

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40. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Menthyl-Meta-Aminosalicylat enthält.

41. Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet» daß es Phenyl-Ortho-Aminosalicylat and Phenyl-Metal-Aminosalicylat enthält.

42. Verfahren zur Herstellung eines Mittels gegen Hautschäden durch ultraviolette Strahlung, bei dem

a) Aniinosalicylsäure mit einem cyclischen Alkohol bestehend aus Menthol und/oder Cyclohexanol gemischt wird,

b) daß Tetraphosphorsäure zugegeben und gewärmt

wird;

c) daß die gebildete feste Verbindung abfiltriert wird;

d) daß die gebildete Verbindung in einem inerten Lösungsmittel suspendiert wird;

e) daß verdünnte Ammoniak-Lösung zugegeben wird;

f) daß der gebildete cyclische Ester der Amino-Salicylsäure ausgefällt wird; und

g) daß der gebildete cyclische Ester der Amino-Salicylsäure abgetrennt wird.

43. Verfahren zur Herstellung eines Mittels gegen Schäden durch ultraviolette Strahlen, bei dem

a) in Äthyl-Azetat ein Alkyl-Ester der Nitrosalicylsäure aufgelöst wird, wobei die Alkylgruppe 1 bis 18 Kohlenstoffatome in Kettenrichtung enthält;

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Ja) cjaß Raney-Nickel als Hydrierkatalysator zugegeben wird;

p) daß bei einem Druck von 10 Pounds psi (etwa 142 kp/cm²) Wasserstoffgas bei 80⁰C hydriert wird;

4) daß der gebildete Alkyl-Aminosalicylat-Ester gekühlt, filtriert und abgetrennt wird, wobei die Alkylgruppe 1 bis 18 Kohlenstoffatome in JCettenrichtung hat.

44. Verfahren zur Herstellung eines Mittels zum Schutz gegen ultraviolette Strahlung, bei dem

a) ein Metallsalz der Aminosalicylsäure in Alkohol aufgelöst wird, wobei das Metall Natrium, Kalium, Lithium oder Amonium sein kann;

b) daß eine etwa molar äquivalente Menge an Alkenyl-Halogenid zugegeben wird, wobei die Alkenyl-Gruppe Vinyl, Allyl, Undecenyl, Oleyl oder Linolenyl einzeln oder in Kombination sein kann,und wobei das Halogenid ein Chlorid, Bromid oder Jodid sein kann;

c) daß eine katalytisch wirkende Menge eines frisch gefällten Silberhydroxids zugegeben wird;

d) daß die Mischung gerührt, gewärmt, gekühlt und filtriert wird und daß der gebildete Alkenyl-Ester der Aminosalicylsäure abgetrennt wird, wobei die Alkenylgruppe Vinyl, Allyl, Undeceny¹., Oleyl oder Lenolenyl allein oder in Kombination sein kann.

45. Verfahren zum Verhindern des Entstehens eines Sonnenbrandes der menschlichen oder tierischen Haut, bei dem

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auf dip Haut eine Komposition aufgetragen wird, die 0,5 bie 25 Gew.% exnerVerbindung enthält, welche Phenylmeta-Am^nosalicylat, Phenylpara-Aminosalicylat, Menthylpara-Aminosalicylat einzeln oder in Kombination sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur örtlichen Applikation auf der Haut zum Schutz vor Sonnenstrahlung enthält.

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phenylpara-Aminosalicylat enthält.

47. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Menthylpara-Aminosalicylat enthält.

48. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein Lotions-Träger ist.

49. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Salbengrundlage ist.

50. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine feste Wachsstäbchen-Grundlage ist.

51. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Lösung ist, die wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen einzeln oder in Kombination enthalten kann.

52. Anwendung des Mittels nach einem der Ansprüche 1-41 zum Schutz vor Sonnenbrand mit einer Komposition enthaltend 0,5 bis 25 Gew.% einer Verbindung bestehend aus Phenylortho-Aminosalicylat, Phenylmeta-Aminosalicylat, Phenylpara-Aminosalicylat und Menthylpara-Aminosalicylat einzeln oder in Kombination sowie einen pharmazeutisch zur lokalen Anwendung verträglichen Träger enthält.

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53. Anwendung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet daß d|e Verbindung Phenylpara-Aminosalicylat enthält.

54. Anwendung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß dia Verbindung Menthylpara-Aminosalicylat enthält.

55. Anwendung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Lotion ist.

56. Anwendung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Salbenbasis ist.

57. Anwendung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein fester Wachsstiftträger ist.

58. Anwendung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Lösung ist, welcher eine wäßrige, alkoholische oder ölige Lösung einzeln oder in Kombination enthält.

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