CH632670A5 - Preparation for protection against UV rays - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Präparat zum Schutz gegen UV-Strahlen unter Verwendung gewisser neuer Aminosalicylsäureester, mit welchem sich eine Schutzwirkung gegen Sonnenbrand erzielen lässt.

Das erfindungsgemässe Präparat ist dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Komponente 0,5 bis 25 Gewichtsprozent eines neuen o-, m- oder p-Aminosalicylsäureesters der Formel I

in welcher R ein Alkylrest mit 1 bis 18 Kettenkohlenstoff-atomen oder ein Alkenylrest aus der Gruppe bestehend aus Vinyl, Allyl, Undecenyl, Oleyl, Linolenyl oder der Cyclohexyl-, Phenyl- oder Menthylrest ist und die Aminogruppe in Ortho-, Meta- oder Parastellung steht, enthält.

Es ist bekannt, dass Strahlen innerhalb des Ultraviolett-Spektrums mit einer Wellenlänge von 2950 bis 3850 Ang-ström-Einheiten zu einer Hyperpigmentierung oder Bräunung der menschlichen oder tierischen Haut infolge einer Anregung der Zellen, welche Melanin zu erzeugen vermögen, führen. Innerhalb dieses Teiles des Lichtspektrums wurde ferner festgestellt, dass die Wellenlänge von 2950 bis 3150 Angström besonders wirksam sind für die Erzeugung einer Rötung der Haut, und dieser Bereich der Wellenlänge des Lichtes wird im allgemeinen als «Brandbereich» bezeichnet. Die Lichtstrahlen im Bereich von 3300 bis 3850 Angström sind jedoch befähigt, eine wünschenswerte Stimulierung der Melaninerzeugung im Gewebe hervorzurufen, wobei eine direkte Bräunung der Haut ohne begleitende Rötung oder Verbrennung entsteht. Daraus folgte, dass eine befriedigende Sonnenschutzverbindung das ultraviolette Licht im Wellenlängenbereich von 2950 bis 3150 Angström wirksam blockieren muss, während sie die Lichtstrahlen oberhalb 3150 Angström durchlässt. Vorzugsweise sollte das Filtriervermögen des Ultraviolett-Schutzmittels zwischen 3460 und 3650 Angström liegen, so dass die Bräunung der Haut erzielt wird ohne das Auftreten einer Rötung und an-

25 schliessende Schmerzen und Leiden, die mit einem Sonnenbrand verbunden sind.

Um dieses Ziel zu erreichen, wurden hunderte von Verbindungen als Sonnenschutzmittel vorgeschlagen, von denen jedes als befähigt, Ultraviolettlicht innerhalb des Brandbe-30 reiches zu absorbieren, aber die physiologisch wünschenswerten und kosmetisch bevorzugten bräunenden Strahlen durchzulassen, beschrieben wurde. Beispielsweise wurden Mittel, wie Salicylat-Verbindungen, einschliesslich Benzyl-salicylat, Mentylsalicylat, Glycerylmonosalicylat; Benzol-35 säurederivate, wie Äthyl-, Propyl- und Butylester von para-Aminobenzoesäure und sogar para-Aminobenzoesäure selbst; Pyrimidine, Sulfonsäureverbindungen, natürliche Produkte, wie Umbilliferone und eine ganze Reihe verschiedener synthetischer chemischer Mittel mit dem Prädikat 40 versehen, eine besondere Art von Schutzwirkung innerhalb des Bräunungsbereiches des Lichtes zu erzeugen. Alle diese vorgeschlagenen Verbindungen haben jedoch eine gewisse Grenze für ihre Verwendung. Beispielsweise sind die Salicyl-säurederivate als Sonnenschutzverbindungen wasserlösliche 45 Derivate, welche mit Wasser leicht entfernt werden. Die unlöslichen Salicylatverbindungen trocknen zu einem unerwünschten Feststoff auf der Haut und bilden einen porösen, rissigen Film, wodurch die Wirksamkeit des Präparates als Sonnenschutz herabgesetzt wird. Die Benzolsäureester üben so einen lokalanästhetischen Effekt aus und sind ausserdem stark sensibilisierende Mittel, so dass sie als physiologisch unerwünscht betrachtet werden. Die komplexeren organischen Verbindungen weisen, obwohl sie für gewisse Zwecke wirksam sind, unerwünschten Geruch auf und können eine 55 Photosensibilität erzeugen, welche im allgemeinen nicht reversibel ist. Ausserdem ist es bekannt, dass zahlreiche Sonnenschutzmittel Allergien hervorrufen können, welche die Unterbrechung der Verwendung und das Suchen nach einer anderen Verbindung oder das Erleiden akuter Schmerzen 60 und Unannehmlichkeiten eines Sonnenbrandes verursachen. Aus diesen Gründen forscht die Wissenschaft weiter nach neuen wirksamen Sonnenschutzverbindungen, trotz der unzähligen bereits zu diesem Zweck bekannten Verbindungen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Sonnen-65 Schutzpräparate, welche gewisse neue Alkylester von Amino-salicylsäure, deren Alkylgruppen eine Kettenlänge von 1 bis 18 Kohlenstoffatomen aufweisen, Alkenylester von Amino-salicylsäure, deren Alkenylgruppe aus der Gruppe bestehend

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aus Vinyl-, Allyl-, Undecenyl-, Oleyl- und Linolenylgruppen ausgewählt ist, und cyclische Ester von Aminosalicylsäure, deren cyclische Gruppen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cyclohexyl-, Phenyl- und Menthylgruppen enthalten, günstige ultraviolettfiltrierende Eigenschaften aufweisen, um Lichtstrahlen im Wellenbereich von 2950 bis 3150 Â zu absorbieren, Strahlen im Bereich der Wellenlänge über 3200 Â jedoch durchzulassen, wodurch eine wünschenswerte Bräunung der Haut ohne Sonnenbrand ermöglicht wird. Ausserdem liegt der optimale Absorptionsbereich der genannten Präparate derart, dass er eine maximale Transmission im Bereich der Wellenlänge 3460 bis 3800 Â erlaubt, so dass das ultraviolette Licht bevorzugt filtriert wird, um die brennenden Strahlen zu entfernen.

p-Aminosalicylsäure ist eine bekannte Verbindung, welche eine weit verbreitete therapeutische Verwendung als tu-berkulostatisches Mittel besitzt und fähig ist, Metallsalze und Ester zu bilden, welche auf ähnliche Weise in der Tuberkulose-Therapie verwendet werden. Der Phenylester von p-Aminosalicylsäure ist in der US-Patentschrift Nr. 2 604 488 beschrieben.

Die Ester von Aminosalicylsäure können durch Reduktion der entsprechenden Nitrosalicylsäureester, aufgelöst in Äthylacetat, unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator und Wasserstoff unter Druck hergestellt werden. Die erhaltene Ausbeute an entsprechendem Aminosalicylsäure-ester ist ausgezeichnet, und die einzelnen Verbindungen werden als öle oder weisse kristalline Substanzen erhalten und können durch Destillation unter vermindertem Druck oder durch Umkristallisation gereinigt werden. Die entsprechenden Ester der Aminosalicylsäure sind in Wasser unlöslich, jedoch löslich in Alkoholen, Aceton, Benzol, Chloroform und pflanzlichen Ölen.

Wenn ein Alkyl- oder Alkenylester der Aminosalicylsäure erwünscht ist, können diese entweder aus dem Al-kylortho-, meta- oder para-Nitrosalicylat hergestellt werden, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe eine Kettenlänge von 1 bis 18 Kohlenstoffatomen aufweisen kann. Das erhaltene Alkylaminosalicylat, dessen Alkylgruppe 1 bis 18 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist, kann durch Destillation im Vakuum (unterhalb 2 mm Hg Druck) oder durch Umkristallisation gereinigt werden.

Jene Ester, deren Alkyl- oder Alkenylgruppe 1 bis 6 KohlenstofFatome aufweist, sind im allgemeinen ölig oder wachsartig und destillieren im Temperaturbereich unterhalb 180 °C bei 2 mm Hg. Jene Ester, deren Alkylgruppe 6 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist, werden als Feststoffe, kristallisiert aus einer Alkohol-Wasser-Lösung, erhalten. Die festen Aminosalicylatester sind weisse kristalline oder wachsartige Substanzen, welche unlöslich sind in Wasser, aber löslich in den üblichen Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln und in Alkohol.

Die oben beschriebene Alkyl- und Alkenylaminosalicyl-säureester weisen einzigartige ultraviolettabhaltende Eigenschaften auf, wie anhand bekannter spektroskopischer Methoden zur Bestimmung der Ultraviolett-Absorptionsfähigkeit der Verbindungen nachgewiesen werden konnte. Eine Standard-Referenz für diese Methode befindet sich in «Or-ganic Chemistry» von H.Gilman, Band III, Seiten 127ff (John Wiley and Sons, New York, 1953). Bei der Bewertung der Ultraviolett-Absorptionsfähigkeit der Verbindungen ist die Wellenlänge des Bandes der maximalen Absorption der wichtigste Faktor zur Bestimmung, ob eine Verbindung geeignet ist als Ultraviolett-Schutzmittel. Ein nützliches Mittel zum Ausdrücken des Grades an Lichtabsorption ist der Absorptionskoeffizient. Die Ultraviolett-Absorptions-selektionen werden spektrophotometrisch bestimmt unter Verwendung des üblichen Ultraviolett-Spektrometers und einer geeigneten Lösung der zu untersuchenden Verbindung. Der Absorptionskoeffizient bei der Wellenlänge der maximalen Absorption, bezeichnet als ein Maximum, ist ein Ausdruck der Wellenlänge der maximalen Absorption und wird aus der folgenden Formel berechnet:

1 i T bc log To in welcher a den Absorptionskoeffizienten,

b die Dicke der spektrophotometrischen Zelle in Zentimetern,

c die Konzentration in Gramm pro Liter,

T die Lichtmenge, welche durch die Lösung hindurchtritt,

To die Lichtmenge, welche durch das Lösungsmittel allein in derselben Zelle hindurchtritt,

bedeutet.

Wenn dieser Test auf die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen angewandt wurde, wurde gefunden, dass die Ultraviolett-Strahlen im Wellenlängenbereich von 2950 bis 3200 Â, die sich als Verursacher des Sonnenbrandes, ersichtlich durch Hautrötung, Schmerzen und Hautödem, erwiesen hätten, wirksam absorbiert und blockiert wurden, während jene Ultraviolett-Strahlen im Wellenbereich von 3300 bis 3800 Â, die sich als Verursacher einer wünschenswerten und günstigen Bräunung der Haut erwiesen hatten, durchgelassen wurden. Ausserdem erwies es sich, dass ein bevorzugter Bereich an Ultraviolett-Filtration zwischen der Wellenlänge von 3460 und 3800 Â auftrat, wodurch selektiv die bräunenden Strahlen von den Sonnenbrand erzeugenden Strahlen des Ultraviolett-Spektrums filtriert wurden. Es wurde gefunden, dass die oben genannten neuen Verbindungen einen Absorptionsbereich zwischen 0,6 und 1 für die schädlichen Ultraviolett-Verbrennungsstrahlen der Wellenlänge 2850 bis 3150 Â aufweisen, während praktisch keine Absorption der Ultraviolett-Strahlen der Wellenlänge 3460 bis 3800 Â auftrat.

Präparate, welche die oben beschriebenen Sonnenschutzverbindungen enthalten, können in Form von Lösungen, Lotionen, Crème, Salben, Wachsstäben zubereitet werden. Lösungen können als Erosolspray für eine bequeme Anwendung abgepackt werden. Ungeachtet der gewählten Dosierungsform beträgt die Konzentration der jeweiligen Sonnenschutzsubstanz zwischen 0,5 bis 25 Gewichtsprozent. Die Präparate erweisen sich als stabil und besitzen gewisse einzigartige, vorteilhafte und wünschenswerte Eigenschaften zur Verhinderung von Sonnenbrand und zur Bewirkung einer Bräunung der menschlichen und tierischen Haut.

Wenn es erwünscht ist, das Ultraviolett-Licht wirksam zu filtrieren, um eine Bräunung ohne Sonnenbrand zu erzielen, können die erfindungsgemässen Präparate vor der Exponierung von Ultraviolett-Licht in genügender Menge aufgetragen werden, um einen gleichmässigen Überzug zu erzielen. Es können sowohl wasserlösliche wie in Wasser unlösliche Trägerstoffe verwendet werden, je nach Wunsch.

Obwohl es bekannt ist, dass die freie para-Aminosalicyl-säure und ihre Metallsalze eine Hautreizung und Hautausschläge hervorrufen, fielen merkwürdigerweise derartige allergische und hautreizende Wirkungen mit den erfindungsgemässen Präparaten aus und diese erwiesen sich als frei von jeder der oben genannten schädlichen Hautreaktionen, welche mit p-Aminosalicylsäure und deren Metallsalzen verbunden sind. Es wurde ferner gefunden, dass, wenn die Präparate auf sonnenverbrannte Haut oder Haut, welche einem Übermass an Ultraviolett-Strahlung ausgesetzt war, aufge5

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tragen werden, eine beruhigende Wirkung auftrat. Das ein-bis sechsmalige Auftragen pro Tag auf eine durch Sonne oder Ultraviolett-Bestrahlung gereizte Haut ergibt eine sofortige angenehme Kühlung und Beruhigung der Haut.

Präparation 1

In einem Gefass, welches 1 g Mol m-Aminosalicylsäure enthält, wird 1 g Mol Phenol und 0,5 Mol Tetraphosphorsäure zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und während 1 Stunde im Autoklaven erhitzt, worauf es in Wasser gegossen wird. Das feste Material wird abfiltriert, in Aceton suspendiert und mit Natriumhydroxid auf pH 6 neutralisiert. Verdünnte Ammoniaklösung wird zugesetzt, um Phenyl-m-aminosalicylat auszufällen, welches abfiltriert und getrocknet wird. Das weisse kristalline Pulver ist Phenyl-m-amino-salicylat, welches zwischen 158 und 163 °C schmilzt.

Anstelle der oben beschriebenen m-Aminosalicylsäure kann eine äquimolare Menge von o-Aminosalicylatsäure verwendet werden. Die übrigen Stufen sind dieselben, und die erhaltene Verbindung ist das entsprechende Phenyl-ortho-aminosalicylat.

Präparation 2

0,1 Mol Methyl-m-nitrosalicylat wird in 250 ml Äthyl-acetat gelöst und 10 g Raney-Nickel wird zugesetzt. Das Gemisch wird in ein für die Hydrierung unter Druck geeignetes Gefäss verbracht, und Wasserstoffgas wird in die Lösimg eingeleitet. Wenn der Gasdruck 0,70 kg/cm2 bei 80 °C erreicht, wird das Gemisch geschüttelt, und wenn die Wasserstoffabsorption ein Gleichgewicht erhalten hat, wird das Gemisch während 4 Stunden geschüttelt und anschliessend gekühlt. Das Gemisch wird filtriert und das entstandene Me-thyl-m-aminosalicylat wird durch Destillation isoliert und in Form einer öligen Verbindung erhalten, welche bei 126 °C/ 2 mm Hg destilliert.

Präparation 3

Anstelle des Methyl-m-nitrosalicylates in Präparation 2 können äquimolare Mengen an entsprechenden Alkylnitro-salicylatestern aus der Gruppe bestehend aus Alkylortho-nitrosalicylat-Verbindungen, deren Alkylgruppe 1 bis 18 Kettenkohlenstoffatome enthalten, Alkyl-meta-nitro-salicylat-Verbindungen, deren Alkylgruppe 2 bis 18 Kettenkohlenstoffatome enthält und Alkyl-p-nitrosalicylate, deren Alkylgruppe 1 bis 18 Kettenkohlenstoffatome enthält, verwendet werden. Die übrigen Stufen sind dieselben und es werden entsprechende ortho-, meta- oder para-Aminosali-cylsäure-alkylester erhalten.

Präparation 4

0,1 Mol eines Alkalimetallsalzes von para-Aminosalicylsäure, z.B. Natrium-p-aminosalicylat, Kalium-p-aminosali-cylat oder Lithium-p-aminosalicylat, wird in 300 ml Alkohol gelöst, und zu dieser Lösung wird genau 0,1 Mol eines Menthylhalogensalzes, wie z.B. Menthylchlorid, Menthyl-bromid oder Menthyljodid zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und mit 0,5 g frisch gefälltem Silberhydroxid als Katalysator versetzt. Das Gemisch wird während mindestens 2 Stunden auf 50 °C erwärmt, auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in Eis stehengelassen, um zu kristallisieren, und man erhält Methylpara-aminosalicylat als weisse kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 187 bis 189 °C. Die Verbindung ist unlöslich in Wasser, aber löslich in Alkohol, Benzol und Chloroform.

Anstelle des Alkalimetall-para-aminosalicylsäuresalzes kann eine äquimolare Menge eines Alkalimetall-ortho-aminosalicylsäuresalzes oder ein Alkalimetall-meta-amino-salicylsaäuresalzes verwendet werden. Das übrige vorgesehen ist dasselbe, und die erhaltenen Verbindungen sind entsprechend Menthyl-ortho-aminosalicylat (Schmelzpunkt: 201 bis 206 °C) oder Menthyl-meta-aminosalicylat (Schmelzpunkt: 173 bis 178 °C).

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Präparation 5 Anstelle des in Präparation 4 beschriebenen Menthyl-chlorides können äquimolare Mengen Cyclohexylchlorid, Cyclohexylbromid oder Cyclohexyljodid verwendet werden, io Das übrige Vorgehen ist dasselbe und die erhaltene Verbindung ist entsprechend Cyclohexyl-para-aminosalicylat, Cyclohexyl-meta-aminosalicylat und Cyclohexyl-ortho-aminosalicylat.

Das Ultraviolett-Filtriervermögen der in den obigen Prä-i5 parationen 1 bis 5 erhaltenen Verbindungen wurden mit einem Beckman-Spektrometer auf folgende Weise bestimmt:

0,01 mg der zu untersuchenden Verbindimg wurde in 100 ml Äthanol gelöst, und 10 ml dieser Lösung wurden mit Wasser auf 1 Liter verdünnt. Die Konzentration an aktiver 20 Verbindung in der verdünnten Lösung beträgt somit 0,001 Gewichtsprozent. Eine 1 cm-spektrophotometrische Zelle wird mit der verdünnten Lösung der zu untersuchenden aktiven Verbindung, welche 0,001 Gewichtsprozent an aktiver Verbindung enthält, gefüllt, und das Ultraviolett-Spektrum 25 der Lösung wird bestimmt. Eine Lösungsmittelkontrolllösung wird zubereitet, indem 10 ml Äthanol in 1 Liter destilliertem Wasser gelöst werden und das Ulfraviolett-Spek-tram auf dieselbe Weise für diese Kontroilösung bestimmt wird. Der Absorptionskoeffizient für die entsprechende Ver-30 bindung wird auf der Formel:

1 T

35 in welcher a den Absorptionskoefüzienten,

b die Dicke der spektrophotometrischen Zelle in Zentimetern,

c die Konzentration in Gramm pro Liter,

40 T die Lichtmenge, welche durch die Lösung hindurchtritt,

To die Lichtmenge, welche durch das Lösungsmittel allein in derselben Zelle hindurchtritt,

bedeuten, berechnet.

4s Es ist ersichtlich, dass je grösser der Absorptionswert für eine bestimmte Wellenlänge ist, umso weniger Licht durchgelassen wird. Je höher daher der Absorptionswert für den Wellenlängenbereich von 2950 bis 3150 A ist, umso kleiner ist daher die Tendenz für Sonnenbrand, während der umge-50 kehrte Effekt gewünscht wird für den günstigsten, bräunenden Wellenlängenbereich von 3460 bis 3800 Â und insbesondere den Bereich von 3460 bis 3650 Â, wo eine niedere Absorbierung erwünscht ist. Es wurde folgende Ultraviolett-Absorptionsfahigkeit für die einzelnen Verbindungen gefun-55 den:

Tabelle I

Filterkapazität von gewissen Aminosalicylsäureestern

60 Verbindung (0,001 Absorption im Absorption im Gewichtsprozent Konzentration) Wellenlängen- Wellenlängenbereich bereich 2950-3150Â 3460-3650Â

65 Methyl-p-aminosalicylat 0,80-0,93 keine

Methyl-p-aminosalicylat 0,81-0,93 keine

Propyl-p-aminosalicylat 0,81-0,91 keine

Isopropyl-p-aminosalicylat 0,82 - 0,92 keine

5

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Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung (0,001 Absorption im Absorption im Gewichtsprozent Konzentration) Wellenlängen- Wellenlängenbereich bereich 2950-3150Ä 3460-3650Â

Butyl-p-aminosalicylat

0,86-

-0,94

keine

Isobutyl-p-aminosalicylat

0,85-

-0,91

keine

Amyl-p-aminosalicylat

0,87-

-0,97

keine

Hexyl-p-aminosalicylat

0,83-

-0,92

keine

Septyl-p-aminosalicylat

0,81 -

-0,89

keine

Octyl-p-aminosalicylat

0,82-

-0,95

keine

Nonyl-p-aminosalicylat

0,87-

-1,00

keine

Decyl-p-aminosalicylat

0,82-

-0,93

keine

Lauryl-p-aminosalicylat

0,87-

-1,00

keine

Myristyl-p-aminosalicylat

0,81-

-0,97

keine

Cetyl-p-aminosalicylat

0,82-

-0,98

keine

Stearyl-p-aminosalicylat

0,82-

-0,97

keine

Phenyl-p-aminosalicylat

0,95-

-1,00

keine

Cyclohexyl-p-aminosalicylat

0,93-

-1,00

keine

Menthyl-p-aminosalicylat

0,98-

-1,00

keine

Methyl-m-aminosalicylat

0,81 -

-0,92

keine

Äthyl-m-aminosalicylat

0,78-

-0,91

keine

Propyl-m-aminosalicylat

0,79-

-0,89

keine

Isopropyl-m-aminosalicylat

0,84-

0,91

keine

Butyl-m-aminosalicylat

0,86-

-0,95

keine

Isobutyl-m-aminosalicylat

0,83-

•0,92

keine

Amyl-m-aminosalicylat

0,88-

0,98

keine

Hexyl-m-aminosalicylat

0,80-

0,96

keine

Septyl-m-aminosalicylat

0,83-

0,94

keine

Octyl-m-aminosalicylat

0,87-

0,96

keine

Nonyl-m-aminosalicylat

0,86-

0,97

keine

Decyl-m-aminosalicylat

0,85-

0,94

keine

Lauryl-m-aminosalicylat

0,85-

0,95

keine

Myristyl-m-aminosalicylat

0,87-

0,97

keine

Cetyl-m-aminosalicylat

0,83-

0,92

keine

Stearyl-m-aminosalicylat

0,84-

0,94

keine

Phenyl-m-aminosalicylat

0,92-

0,99

keine

Cyclohexyl-m-aminosalicylat

0,87-

0,91

keine

Menthyl-m-aminosalicylat

0,96-

1,00

keine

Methyl-o-aminosalicylat

0,83-

0,91

keine

Äthyl-o-aminosalicylat

0,81-

0,89

keine

Propyl-o-aminosalicylat

0,84-

0,92

keine

Isopropyl-o-aminosalicylat

0,83-

0,91

keine

Butyl-o-aminosalicylat

0,84-

0,92

keine

Isobutyl-o-aminosalicylat

0,86-

0,94

keine

Amyl-o-aminosalicylat

0,84-

0,91

keine

Hexyl-o-aminosalicylat

0,83-

0,93

keine

Septyl-o-aminosalicylat

0,81 -

0,91

keine

Octyl-o-aminosalicylat

0,80-

0,94

keine

Nonyl-o-aminosalicylat

0,84-

0,96

keine

Decyl-o-aminosalicylat

0,87-

0,97

keine

Lauryl-o-aminosalicylat

0,83-

0,92

keine

Myristyl-o-aminosalicylat

0,85-

0,94

keine

Cetyl-o-aminosalicylat

0,83-

0,95

keine

Stearyl-o-aminosalicylat

0,84-

0,96

keine

Phenyl-o-aminosalicylat

0,93-

1,00

keine

Cyclohexyl-o-aminosalicylat

0,92-

0,98

keine

Menthyl-o-aminosalicylat

1,00-

1,00

keine

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass die einzelnen Verbindungen einen hohen Absorptionswert innerhalb des Sonnenbrand erzeugenden Wellenbereiches des Ultraviolett-Lichtes von 2950 bis 3150 Â aufweisen, während sie die günstigen bräunenden Strahlen praktisch uneingeschränkt durchlassen. Der Absorptionsbereich der schädlichen Sonnenbrand verursachenden Ultraviolett-Strahlen betrug zwischen 0,6 und 0,9 für Aminosalicylsäure und deren Salze, und eine vollständigere Filtrierung erfolgte mit einer Absorption von nahezu 1 für die Aminosalicylsäureester. Die Verbindungen wiesen praktisch keine Unterbrechung der günstigen bräunenden Strahlen im Bereich der Wellenlänge zwischen 3400 und 3800 Â auf. Diese Absorptionswerte zeigen, dass die neuen Verbindungen wirksame Ultraviolett-Abschirmungsmittel darstellen.

Präparation 6

Zu einer Lösung von 0,5 g Mol Alkalimetall-para-aminosalicylsäuresalz, z.B. das entsprechende Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz, gelöst in 500 ml Äthanol werden 0,5 g Mol Undecenylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und während mindestens 4 Stunden auf etwa 60 °C erwärmt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und die alkoholische Lösung stehengelassen, um zu kristallisieren. Man erhält einen weissen, wachsartigen Feststoff, welcher zwischen 80 und 85 °C schmilzt und Undece-nyl-para-aminosalicylat ist.

Auf ähnliche Weise können äquimolare Konzentrationen an Vinylchlorid, Allylchlorid, Oleylchlorid, Linolenyl-chlorid, Vinylbromid, Allylbromid, Undecenylbromid, Oleylbromid, Linolenylbromid, Vinyljodid, Allyljodid, Undecenyljodid, Oleyljodid oder Linolenyljodid anstelle des oben erwähnten Undecenylchlorides verwendet werden, und die entsprechenden Alkenyl-p-aminosalicylsäureester werden erhalten.

Anstelle des oben erwähnten para-Aminosalicylsäure-metallsalzes können äquimolare Mengen eines meta-Amino-salicylsäuremetallsalzes oder eines ortho-Aminosalicyl-säuremetallsalzes verwendet werden, wobei das Metall Natrium, Kalium, Lithium oder Ammonium ist. Das übrige Vorgehen ist dasselbe wie oben beschrieben und man erhält die entsprechenden Alkenyl-meta-aminosalicylsäureester beziehungsweise Alkenyl-ortho-aminosalicylsäureester.

Wenn die Ultraviolett-Absorption für diese genannten Alkenylester bestimmt wird, werden die folgenden Werte erhalten:

Tabelle II

Verbindung (0,001 Absorption im Absorption im

Gewichtsprozent Konzentration) Wellenlängen- Wellenlängen-

bereich 2950-3150 À

bereich 3460-3650Â

Vinyl-p-aminosalicylat

0,94-

1,00

keine

Allyl-p-aminosalicylat

0,95-

1,00

keine

Undecenyl-p-aminosalicylat

0,95-

1,00

keine

Oleyl-p-aminosalicylat

0,97-

1,00

keine

Linolenyl-p-aminosalicylat

0,97-

1,00

keine

Vinyl-m-aminosalicylat

0,92-

1,00

keine

Allyl-m-aminosalicylat

0,91 -

1,00

keine

Undecenyl-m-aminosalicylat

0,95-

1,00

keine

Oleyl-m-aminosalicylat

0,95-

1,00

keine

Linolenyl-m-aminosalicylat

0,96-

1,00

keine

Vinyl-o-aminosalicylat

0,92-

1,00

keine

Allyl-o-aminosalicylat

0,93-

1,00

keine

Undecenyl-o-aminosalicylat

0,93-

1,00

keine

Oleyl-o-aminosalicylat

0,95-

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keine

Linolenyl-o-aminosalicylat

0,96-

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keine

Beispiel 1

Wenn es erwünscht ist, eine Lösung der in den Präparationen 1 bis 5 erhaltenen Sonnenschutzverbindungen zu verwenden, kann entweder eine wässerige, alkoholische oder

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Öllösung verwendet werden. Wässerige Lösungen werden zubereitet mit wasserlöslichen Metallsalzen von Aminosalicylsäure, z.B. den entsprechenden Natrium-, Ka-lium-, Lithium- und Ammonium-Aminosalicylsäuresalzen. Die geeignete Menge der ausgewählten Verbindung wird in 90% des gewünschten Endvolumens Wasser mit einer Konzentration an aktiver Sonnenschutzverbindung von 0,5 bis 25 Gewichtsprozent bei einer bevorzugten Konzentration von 3 bis 10 Gewichtsprozent an aktiver Verbindung aufgelöst. Die Lösung kann geklärt werden durch Behandlung mit Aktivkohle und Filtrieren. Es kann wünschenswert sein, das pH zwischen pH 6 und pH 8 einzustellen. Dies kann leicht durch Zusatz von saurem Natriumphosphat oder anderen geeigneten Pufferverbindungen erfolgen. Die Lösung wird sodann auf das Endvolumen verdünnt und in Dosierungsform von geeigneter Grösse und Form abgepackt.

Alkoholische Lösungen werden auf ähnliche Weise zubereitet, und Alkohole, wie z.B. Äthanol und Isopropanol, werden als Lösungsmittel bevorzugt. Es kann wünschenswert sein, das Alkohollösungsmittel mit Wasser zu verdünnen, wobei eine hydroalkoholische Lösung gebildet wird, in welchem Fall die Konzentration an Wasser von gleichen Teilen Wasser und Alkohol bis zu 10 Teilen Wasser und 90 Teilen Alkohol variieren kann.

Öllösungen können hergestellt werden durch Auflösen des gewünschten Alkyl-, Alkenyl- oder cyclischen Esters der ortho-Aminosalicylsäure, der meta-Aminosalicylsäure und der para-Aminosalicylsäure, wie oben beschrieben, oder unter Verwendung von ortho-, meta- oder para-Aminosalicylsäure. Der Konzentrationsbereich des ausgewählten Amino-salicylsäureesters oder der Aminosalicylsäure liegt zwischen 0,5 und 25 Gewichtsprozent, mit einer bevorzugten Konzentration zwischen 3 und 10 Gewichtsprozent der Sonnenschutzverbindung.

Um eine Öllösung zuzubereiten wird die entsprechende Menge des oben erwähnten cyclischen Alkyl- oder Alkenyl-esters der Aminosalicylsäure in einem geeigneten öligen Vehikel gelöst, z.B. in Baumwollsamenöl, Mohnsamenöl, Erdnussöl, Maisöl und flüssiges Petrolatum. Geeignete Oxi-dationsschutzmittel und andere Fettkonservierungsmittel sowie Parfum können zugesetzt werden, und die Öllösung wird auf das gewünschte Volumen gebracht. Die fertige Ölson-nenschutzlösung wird abfiltriert und in Einheitsbehältern von geeigneter Grösse und Form abgepackt.

Beispiel 2

Wenn es erwünscht ist, eine Salbe herzustellen, kann entweder ein öliger Träger, wie z.B. Vaseline, oder eine hydrophile oder lipophile Emulsionssalben-Grundlage oder wasserlösliche Salbengrundlagen als Vehikel verwendet werden. Derartige Salbenpräparate enthalten 0,5 bis 25 Gewichtsprozent der oben erwähnten aktiven Sonnenschutzverbindung in einer bevorzugten Konzentration der aktiven Verbindung zwischen 3 und 10 Gewichtsprozent. Typische Salben dieser Art können z.B. wie folgt hergestellt werden:

(a) Ölige Salben

Phenyl-para-aminosalicylat 10 g

Vaseline U.S.P. q.s. 100 g

Etwa 80 g der Vaseline werden geschmolzen, wobei darauf geachtet wird, nicht zu überhitzen. Das Phenyl-para-aminosalicylat wird sodann zugesetzt und bis zur Auflösung gerührt, worauf das Gemisch auf das Endgewicht gebracht und auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen wird. Das Präparat kann entweder in geschmolzenem Zustand oder in verfestigter Form abgepackt werden in Einheitsbehälter von geeigneter Grösse und Form. Sollte es erwünscht sein, Par-

fümierungsmittel zuzusetzen, so werden diese unmittelbar vor der Verfestigung der geschmolzenen Masse zugesetzt.

(b) Wasser-in-Öl-Emulsionsgrundlage s Methyl-para-aminosalicylat 3 g

Cholesterin 3 g

Stearylalkohol 3 g

Weisses Wachs 8 g

Weisse Vaseline, q.s. 100 g io Der Stearylalkohol, das weisse Wachs und etwa 70 g der weissen Vaseline werden auf einem Dampfbad geschmolzen. Dann wird das Cholesterin zugesetzt und das Gemisch gerührt, bis alles gelöst ist. In einem getrennten Behälter werden etwa 3 g weisse Vaseline geschmolzen und mit dem Me-15 thyl-para-aminosalicylat versetzt, bis zur Auflösung gerührt und sodann dem Gemisch aus Stearylalkohol, weissem Wachs und Vaseline zugesetzt. Man vermischt gut und ergänzt weitere geschmolzene weisse Vaseline bis zum vollen Gewicht von 100 g, entfernt das Gemisch von der Wärme 20 und rührt bis zur Verfestigung.

Die derart erhaltene Sonnenschutzsalbe kann in wasserfreier Form oder vermischt mit Wasser zur Bildung einer Wasser-in-Öl-Emulsionsgrundlage verwendet werden. Wenn es erwünscht ist, eine derartige Wasser-in-Öl-Grundlage her-25 zustellen, so wird die entsprechende Menge Wasser zugesetzt, bevor das Gemisch sich verfestigt, und die Salbe homogenisiert. Die in derartige Präparate einzuverleibende Menge Wasser variiert mit dem gewünschten Grad an Härte. Ein bevorzugter Bereich für derartige Wasser-in-Öl-Emul-30 sionsgrundlagen beträgt 10 bis 30 Gewichtsprozent Wasser.

(c) Öl-in-Wasser-Emulsionsgrundlage

Äthyl-meta-aminosalicylat 25 g

Cetylalkohol 15 g

Weisses Wachs 1,5 g

35 Propylenglykol 10 g

Natriumlaurylsulfat 2 g

Wasser, q.s. 100 g

Der Cetylalkohol und das weisse Wachs werden zusammen mit der Hälfte des Propylenglykols (5 g) geschmolzen, 40 wobei die Wärme nicht über 60 °C gehalten wird. Zu dem restlichen Propylenglykol wird das Äthyl-meta-aminosalicylat zugesetzt und bis zur Bildung eines homogenen Gemisches gerührt. Die Propylenglykollösung der gewählten aktiven SauerstoflVerbindung wird zu dem geschmolzenen 45 Cetylalkohol-weisses Wachsgemisch zugesetzt und gut gerührt. Das Natriumlaurylsulfat wird in etwa 45 g Wasser unter Erwärmen gelöst, wobei ebenfalls eine Temperatur über 60 °C vermieden wird. Die Ölphase wird sodann langsam zu der Wasserphase zugesetzt, unter starkem Rühren und unter 50 weiterem Erwärmen. Nach etwa 5 Minuten langem starkem Rühren wird die restliche Menge warmem Wasser zugesetzt und sodann bis zur Verfestigung gerührt. Diese Öl-in-Was-ser-EmuIsionssonnenschutzsalbe wird sodann vermählen oder homogenisiert und in geeignete Behälter abgepackt. 55 Eine Sonnenschutz-Tagescrème kann ebenfalls hergestellt werden durch Vermischen der ausgewählten aktiven Verbindung mit einem kosmetisch annehmbaren Tages-crèmetrâger. So werden z.B. 0,5 Gewichtsprozent Cyclo-hexyl-ortho-aminosalicylat zu einer genügenden Menge 60 Cold-Crème zugesetzt und das Gemisch verrieben, bis ein gleichmässiges Präparat entsteht.

(d) Wasserlösliche Salbengrundlagen

Eine typische wasserlösliche Sonnenschutzsalbe wird wie

65 folgt zubereitet:

Ausgewählte Aminosalicylat-Verbindung 100 g

Polyäthylenglykol-400 500 g

Polyäthylenglykol-4000 600 g

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Die beiden Glykolbestandteile werden auf einem Wasserbad bis auf etwa 60 °C erwärmt, dann von der Wärmequelle entfernt und gerührt. Die aktive Verbindung wird zu dieser Grundlage zugesetzt, bevor sie erhärtet und gerührt, um eine gleichmässige Mischung zu erhalten.

Ein festeres Salbenpräparat kann erzielt werden, wenn ein Teil des Polyäthylenglykol-400 durch Polyäthylenglykol-4000 ersetzt wird. 5 bis 25 Prozent Wasser können ferner dieser Grundlage einverleibt werden, in welchem Fall etwa 10 Gewichtsprozent des verwendeten Polyäthylenglykol-4000 durch eine gleiche Gewichtsmenge Stearylalkohol ersetzt werden.

Es kann wünschenswert sein, andere Polyäthylenglykol-verbindungen bei der Zubereitung der Grundlage zu verwenden, z.B. eine Polyäthylenglykolverbindung mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 800, anstelle des Polyäthylenglykol-400, sowie eine Polyäthylenglykolverbindung mit einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 6000 anstelle des Polyäthylenglykol-4000. Derartige Modifikationen der Zusammensetzung führen zu verschiedenen Graden an Salbenfestigkeit im fertigen Präparat, ohne indessen seine kosmetischen Eigenschaften oder sein Sonnenschutzvermögen zu beeinträchtigen.

Anstelle der oben beschriebenen Sonnenschutzmittel kann jede beliebige erfindungsgemäss verwendbare aktive Verbindung in einer Konzentration zwischen 0,5 bis 25 Gewichtsprozent verwendet werden. Eine entsprechende Anpassung der Menge der Salbengrundlage wird für eine erhöhte bzw. herabgesetzte Konzentration an aktiver Verbindung vorgenommen. Die oben beschriebenen Rezepte für Salbengrundlagen dienen lediglich als Beispiele, um die Klasse von Salbenpräparaten zu illustrieren, welche sich zur Herstellung der neuen Sonnenschutzpräparate eignet, und andere Salbengrundlagen des ölhaltigen Typus, Wasser-in-Öl-Emulsionsgrundlagen, Öl-in-Wasser-Emulsionsgrund-lagen und wasserlösliche Salbengrundlagen können beliebig verwendet werden ohne die Sonnenschutzeigenschaften der erhaltenen Produkte zu beeinträchtigen.

Beispiel 3

Lotionen sind flüssige Suspensionen oder Dispersionen, welche zur äusserlichen Anwendung auf den Körper bestimmt sind und hergestellt werden durch Zerreiben der Bestandteile zu einer glatten Paste mit einem Teil der flüssigen Phase und anschliessendem Zusatz der restlichen Flüssigkeit. Hochleistungsmischer und Homogenisatoren werden im allgemeinen verwendet, um eine gleichmässige Dispersion zu erzielen. Ein Beispiel einer Sonnenschutz-Lotion, welche die oben genannte aktive Sonnenschutzverbindung und eine Lotionsgrundlage enthält, ist das folgende:

Phenyl-para-aminosalicylat 5 g

Glycerin 2 ml

Wasserhaltige mikrokristalline Cellulose 2 g

Carboxymethylcellulose 2 g

Rosenwasser, q.s. 100 g

Das Phenylaminosalicylat wird mit dem Glycerin, der hydratisierten mikrokristallinen Cellulose und etwa 20 ml Rosenwasser zu einer glatten Paste verarbeitet. Die Carboxymethylcellulose wird getrennt zu 20 ml Rosenwasser zugesetzt und erwärmt, bis eine gleichmässige Dispersion entstanden ist, worauf diese der zuvor zubereiteten Paste zugesetzt wird. Das Gemisch wird rasch gerührt, während genügend Rosenwasser zugesetzt wird, um das Endvolumen auszumachen.

Anstelle des hier beschriebenen Glycerins kann jedes wässerige Vehikel verwendet werden, wie z.B. destilliertes

Wasser, eine wässerig-alkoholische Lösung, welche 60 bis 80 Teile Wasser und 20 bis 40 Teile Alkohol enthält, ein kosmetisch annehmbares aromatisiertes Wasser oder Gemische dieser Vehikel.

Anstelle des Glycerins kann Propylenglykol und/oder ein flüssiges Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 800 entweder in derselben Konzentration oder in verschiedener Konzentration zwischen 1 und 5 Gewichtsprozent verwendet werden.

Beispiel 4

Sollte es erwünscht sein, ein Sonnenschutzpräparat in Form eines Wachsstabes herzustellen, so kann dies durch Einverleiben der ausgewählten Sonnenschutzverbindung, wie sie z.B. in den Präparationen 1 bis 5 beschrieben sind, in einer Konzentration zwischen 0,5 und 25 Gewichtsprozent, mit einer bevorzugten Konzentration von 3 bis 10 Gewichtsprozent, in eine geeignete Wachsgrundlage erfolgen, welche sodann zu einem Stab geformt und in die gewünschte Länge geschnitten wird. Eine geeignete Grundlage zu diesem Zweck ist die folgende:

Weisses Wachs 3 Teile

Spermaceti 3 Teile

Cetylalkohol 3 Teile

Weisse Vaseline 5 Teile

Die Bestandteile werden auf einem Wasserbad unter Rühren geschmolzen und anschliessend von der Wärmequelle entfernt. Die gewünschte Menge der ausgewählten Sonnenschutzverbindung wird sodann in das geschmolzene Gemisch einverleibt und gerührt, und das Ganze in eine geeignete Form gegossen und zu Stäben von geeigneter Form und Grösse erstarrengelassen.

Derartige Sonnenschutzwachsstäbe sind nützlich zum Schutz der Lippen und der Augenlider gegen Sonnenbrand. Sie weisen den besonderen Vorteil auf, dass sie an der gewünschten Stelle aufgebracht werden können ohne zu verlaufen.

Wenn es erwünscht ist, die schädlichen verbrennenden Sonnenstrahlen zu blockieren, um eine Verbrennung durch Ultraviolett-Strahlen zu verhindern, kann jede der oben beschriebenen Verbindungen oder Zusammensetzungen, welche diese enthalten, auf die Oberfläche der menschlichen oder tierischen Haut vor dem Aussetzen dieser Hautoberfläche unter Sonnenlicht oder Ultraviolett-Licht aufgetragen werden. Der Ultraviolett-Schutz wird in genügender Menge aufgetragen, um einen kontinuierlichen Film auf der Hautoberfläche von mindestens 1 mm Dicke zu ergeben, wobei die bevorzugte Schichtdicke dieses Oberflächenfilmes 0,3 bis 0,5 mm beträgt. Die Gegenwart eines derartigen Hautoberflächenfilmes schützt die behandelte Stelle wirksam gegen Sonnenbrand, während die günstigen und wünschenswerten bräunenden Ultraviolett-Strahlen durchgelassen werden. Die Häufigkeit der Anwendung des Sonnenschutzmittels hängt von dessen Entfernung von der besseren Oberfläche ab, z.B. durch Baden oder andere Mittel, und das Präparat kann wenn immer erforderlich wieder aufgetragen werden.

Nach dem Aussetzen der Haut von Menschen oder Tieren, welche zuvor mit den oben beschriebenen Sonnenschutzverbindungen oder -mittein behandelt worden waren, unter Ultraviolett-Licht oder Sonnenbestrahlung, wird eine rasche Bräunung beobachtet ohne Auftreten von Sonnenbrand und dessen Nachteilen. Die oben beschriebenen Sonnenschutzverbindungen und -mittel bewirken keine Reizung und Sensibilisierung der menschlichen und tierischen Haut und führen auch nicht zu Hautrötungen.

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Claims (6)

1. 632670

   PATENTANSPRÜCHE 1. Präparat zum Schutz gegen UV-Strahlen, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Komponente 0,5 bis 25 Gewichtsprozent eines neuen o-, m- oder p-Aminosalicylsäure-esters der Formel I

   in welcher R ein Alkylrest mit 1 bis 18 Kettenkohlenstoff-atomen oder ein Alkenylrest aus der Gruppe bestehend aus Vinyl, Allyl, Undecenyl, Oleyl, Linolenyl oder der Cyclo-hexyl-, Phenyl- oder Menthylrest ist und die Aminogruppe in Ortho-, Meta- oder Parastellung steht, enthält.
2. 2. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formell enthält, in welcher R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder De-cyl ist.

   s
3. 3. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I enthält, in welcher R Vinyl, Allyl, Undecenyl, Oleyl oder Linolenyl ist.

   2
4. 4. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I enthält, in xo welcher R Cyclohexyl, Phenyl oder Menthyl ist.
5. 5. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Phenyl-o-aminosalicylat, Phenyl-m-amino-saücylat oder insbesondere Phenyl-p-aminosalicylat enthält.
6. 6. Präparat nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dais durch gekennzeichnet, dass es in Form einer Lotion, einer

   Lösung, einer Salbe, einer Crème oder eines Wachsstabes vorliegt.