DE2706747C2

DE2706747C2 - 2-Chlor-6-methyl-4-benzylphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2706747C2
Application number: DE2706747A
Authority: DE
Inventors: Erich DDR 6570 Zeulenroda Grünert; Hiltrud Dipl.-Biol. DDR 2200 Greifswald Höppe; Axel DDR 2200 Greifswald Kramer; Eberhard Dipl.-Chem. DDR 3700 Wernigerode Schrötter; Wolfgang Weuffen
Original assignee: VEB Jenapharm
Current assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date: 1976-03-15
Filing date: 1977-02-17
Publication date: 1982-07-01
Also published as: SE441671B; DK108577A; SE7702880L; BE852389A; NL7702773A; AT346320B; ATA174877A; JPS52144659A; CH629169A5; SU672189A1; DE2706747A1; FI65772C; FI770825A; FI65772B; IT1115841B; DD131746A1; DK147621B; DK147621C; GB1509520A

Description

Die Erfindung betrifft 2-Ch!oΓ-6-methyl-4-benzy!phenole sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gemäß den vorstehenden Patentansprüchen. Als Au^gangsprodukt zur Herstellung dieser antimikrobiell wirksamen, epidermal verträglichen Verbindungen dienen Abfälle de-, 4-Chlor-2-methylphenol-Syn these.

4-ChIor-2-methylphenol findet i.. der Technik vielfältige Verwendung. Es wird insbesondere als Zwischenprodukt zur Synthese von Pflanzenschutzmitteln eingesetzt. Zur Darstellung von 4-Chlor-2-methylphenol wird 2-Methylphenol nach verschiedenen Verfahren, vorzugsweise jedoch mit Sulfurylchlorid, chloriert Dabei wird ein im wesentlichen aus 2-Methylphenol, 2-Chlor-6-methylphenol und 4-Chlor-2-melhylphenol bestehendes Gemisch erhalten. Die Destillation dieses Reaktionsgemisches führt zu einem hauptsächlich aus 2-Chlor-6-methylphenol sowie geringeren Mengen 2-Methylphenol und 4-Chlor-2-methylphenol bestehenden Vorlauf und sodann zum angestrebten 4-ChIor-2-methylphenol.

Die Synthese des in großen Mengen benötigten 4-Chlor-2-methylphenols hat naturgemäß einen erheblichen Anfall des Vorlaufs zur Folge.

Die Beseitigung des Vorlaufs erfogte bisher durch Verbrennung.

Diese Verfahrensweise ist einmal ökonomisch nicht vertretbar, da ein wertvoller Rohstoff vernichtet wird, zum anderen entsteht beim Verbrennen HCl-Gas, das nicht nur in den Anlagen Schäden infolge Korrosion begünstigt, sondern auch unter dem Gesichtspunkt der Umweltverschmutzung außerordentlich bedenklich ist.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, zur Vermeidung der genannten ökonomischen und technischen Mängel den genannten Vorlauf einer nutzbringenden Verwertung zuzuführen. Zur Lösung dieser Aufgabe soll das vorliegende Verfahren dienen, das es gestattet, aus dem genannten Vorlauf antimikrobiell wirksame, epidermal verträgliche Verbindungen ,;u erhalten.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allge-

jo meinen Formel I in der R, und R₂ je ein Wasserstoffatom oder Ri ein Chloratom und R₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, erhalten, indem der genannte Vorlauf, bestehend im wesentlichen aus 2-Chlor-6-methylphenol sowie geringeren Mengen 2-Methylphenol und 4-ChIor-2-methylphenol, mit Benzylchlorid, entsprechend substituierten Benzylchloriden, Benzylalkohol oder entsprechend substituierten Benzylalkohol zur Reaktion gebracht wird.

Bei größeren Anteilen 2-Methylphenol und 4-Chlor-

4(i 2-methyIphenol im Vorlauf ist im Interesse von Reinheit und Ausbeute an Verbindungen der allgemeinen Formel I die Verminderung der Gehalte a:i 2-Methylphenol und 4-Chlor-2-methy!phenol zweckmäßig. Dies ist beispielsweise durch destillative Abtrennung des 4-Chlor-2-methylphenols und Chlorierung des Gehalts an 2-Methylphenol im gewonnenen Gemisch aus 2-ChIor-6-methylphenol und 2-Methylphenol sowie Reinigung durch nachfolgende Destillation möglich.

Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel ί erfolgt unter den üblichen Bedingungen der Friedel-Crafts-AIkylierung.

Das Benzylierungsmittel kann dabei in geringerer als äquivalenter Menge oder auch im Überschuß verwendet werden.

Als Katalysatoren sind Aluminiumchlorid, Antimon(V)-chlorid, Bortrifluorid, Eisen(lII)-chlorid, Titan(IV)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, besonders aber Zinkchlorid geeignet. Ferner wirken Metalle, beispielsweise Zink oder Titan, katalytisch. Außerdem kommen,

w) insbesondere bei der Verwendung von Benzylalkohol, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Phosphorpentoxid in Frage.

Die Katalysatoren werden zweckmäßig bei Verwendung von Benzylchloriden in geringerer als äquimolarer

fv5 Menge angewandt. Bei Einsatz von Benzylalkohol ist auch ein Überschuß an Katalysatoren möglich.

Die erfindungsgemäßen antimikrobiell wirksamen Verbindungen werden in vorstehend beschriebener

Weise durch Reaktion ahne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln erhalten. Als solche sind beispielsweise Petroläther, Schwefelkohlenstoff, Chloroform und Essigsäure geeignet

Die Umsetzung mit Benzylchloriden oder Benzylalkoholen ist im Temperaturbereich zwischen 20 und 200⁰C möglich. Ohne Verwendung von Lösungsmitteln wird die Reaktion zweckmäßig durch Erhitzen auf 60—200°C, vorzugsweise auf 100-160⁰C, während weniger Stunden vorgenommen. Die Ausführung der Umsetzung in niedrigsiedenden Lösungsmitteln erfordert längere Reaktionszeiten.

Die Isolierung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch und ihre Reinigung erfolgen nach den üblichen Verfahren der Destillation und Kristallisation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch gute Wirkungen gegen tier- und menschenpathogene Bakterien sowie Pilze aus. Von hervorragender Wirkusig erweisen sich die Verbindungen speziell gegen Dermatophyten, wobei sie nicht nur geringe akute Toxizität besitzen, sondern schlechthin keine Sensibilisierur.g der Haut bewirken. Bevorzugte Anwendung finden die Verbindungen deshalb auf ev>iderir.alem Gebiet, so in Pharmaka, Kosmetika, Seifen und anderen Produkten.

Damit wird nicht nur ein wertloser, die Umwelt belastender Rohstoff einer nutzbringenden Verwertung zugeführt, sondern auch ein antimikrobieller Wirkstoff von hoher Qualität gewonnen.

Die Erfindung soll nachstehend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1

500 g eines Vorlaufs, der 70,9% 2-Chlor-6-methylphenol, 10,4% 2-MethyIphenol, 14,4% 4-Chlor-2-methylphenol, 0,9% 2,4-Dichlor-6-methylphenol, 3,3% verschiedene chlorierte Phenole und 0,1 % Wasser enthält, und 11g wasserfreies Zinkchlorid werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß auf 100⁰C erhitzt. Innerhalb von 2 h werden 535 g Benzylchlorid zugetropft. Im Lauge vor 1 h wird auf 150— 155°C erhitzt und 5 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser gewaschen und destilliert.

Es werden 214 g analysenreines 2-Chlor-6-methyl-4-benzylphenol erhalten.

Kp. 128- 129°C/0,2 Torr; ηΐ 1,5944.
Ber.: Cl 15,24%

GeL Cl 14,79%

Beispiel 2

500 g eines Vorlaufs der in Beispiel 1 genannten Zusammensetzung und 11 g wasserfreies Zinkchlorid werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschii'ß auf 100⁰C erhitzt Innerhalb von 2 h werden 682 g 4-Chlorbenzylchlorid zugetropft Im Laufe von 1 h wird auf 150—155°C erhitzt und 5 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser gewaschen und destilliert

Es werden 158 g analysenreines 2-Ch!or-6-methyl-4-(4'-chlorbenzyl)-phenol erhalten.

Kp. 144-150° C/0,1 Torr;n 1,6029.
Ber.: Cl 26,54%

Gef.: Cl 26,18%

Beispiel 3

500 g eines Vorlaufs der in Beispiel 1 genannten Zusammensetzung up,! 13g wasserfreies Zinkchlorid werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß auf 100⁰C erhitzt. Innerhalb von 2 h werden 828 g 3,4-Dich!orbenzylchlorid zugetropft. Im Laufe von ! h wird aus 150—155⁰C erhitzt und 5 h bei dteser ) Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser gewaschen, destilliert und aus Benzin (Kp. 60—70⁰C) umkristallisiert

Es werden 188 g analysenreines 2-Chlor-6-methyl-4-(3',4'-dichlor-benzyl)-phenol erhalten.

F. 106-107°C.

Ber.: Cl 35,27%

Gef.: Cl 35,08%

Beispiel 4

In 494 g eines 84,8% 2-Chlor-6-methyIphenol und

15,2% 2-Methylphenol enthaltenen Destillats werden im Laufe 1 h bei 35° C 25 g Chlor eingeleitet Es wird 1 h bei 35° C gerührt, mit Wasser gewaschen und destilliert Es wei den 434 g i-Chlor-ö-methylphenol erhalten.

Kp.72^c

Ber.:

Gef.:

C/7

lorr

Ci 24,9%

Cl 24.1%

Zu einem Gemisch aus 356,4 g 2-Chlor-6-methylphenol, 8'^O ml Chloroform und 60 g wasserfreiem Zinkchlorid werden im Laufe von 25 min unter kräftigem Rühren 126,6 g Benzylchioric¹ getropft Es wird 12.h unter jo Rückfluß gerührt, mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel verjagt und destilliert. 204,0 g 2-Chlor-6-methyI-pheno! werden zurückgewonnen.

Es werden 163,2 g 2-Chlor-6-methyl-4-benzylphenol erhalten.

Kp. 127,5°C/0,2 Torr; n> 1,5935.
Ber.: Cl 15.24%

Gef.: Cl 15,07%

Antiseptische Wirksamkeit und Toxizität von
2-Chlor-6-methyl-4-benzylphenol (CMB)

Bakteriostatische und fungistatische Wirksamkeit

CMB wurde im Vergleich zu handelsüblichen Antiseptika getestet. Um Aussagen üb^r eine praktische Anwendbarkeit des CMB zu erhalten, wurde seine Wirkung in einer antiseptischen hautpflegenden Tensidgemischseife geprüft und mit der Eigenwirkung dieser Tensidgemischseife verglichen (Tab. 1).

Im Bakteriostase- bzw. Fungistasetest wurden die Prüfsubstanzen festen Nährmedien in geometrisch abgestuften Konzentrationen zugesetzt. Im Baktsriostasetest wurden als 'festkeime Staph. aureus, Entero-

v> kokken, E. coli, Piot mirabilis und Pseud. aeruginose eingesetzt, im Fungistasetest die Pilzstämme Trich, mentagrophytes pleomorph und typisch wachsend, Trich, rubrum, Trich. tonsurans, Trich. schönleinii, Microsporon audouinii, Microsporon canis, Trichosporon cutaneum u-d zwei Candida-albicans-Stämme. Die Gesamtbeurteilung der Testergebnisse erfolgte mit der Kennzahl der bakteriostatischen (KbWs) bzw. fungistatischen (KfWio) Wirksamkeit, je ein gewogenes Mittel der Grenzwerte für die »absolute Hemmung« und das »verminderte Wachstum« der Testkeimkulturen, ausgedrückt als — ²log i'er wirksamen Substanzverdünnung (W. Weuffen, D. Martin und W. Schade. Pharmazie 18, 420 (1963); W. Weuffen und B. Herrmann, z. med.

Labortechnik 8, 301 [1967]).

Die Ergebnisse zeigen, daß CMB eine gute Wirksamkeit gegen Bakterien besitzt und gegen Pilze sehr gut wirksam ist. Bakteriostase war bis zur Verdünnung 1:10 000 feststellbar. Bis zur Verdünnung 1:1000 wurde das Bakterienwachstum vollkommen unterdrückt. Fungistase war im Durchschnitt bis zur Verdünnung 1 : 50 000 feststellbar. Die absolute Wachstumshemmung reichte bis zur Verdünnung 1 : 32 000. Es übertrifft Hexamethylentetramin sowohl in bakteriostatischer als auch in fungistatischer Hinsicht und ist auch Tetramethylthiuramidsiilfid fungistatisch deutlich überlegen. In Kombination mit einer antiseptischen hautpflegenden Tensideemischseife bleibt überraschenderweise die bakteriosiatische Wirkung nicht nur erhalten, sondern wird stark verbessert (mehr als bfach). Desgleichen steigt die fungistatische Wirksamkeit der Tensidgemischseife durch den Zusatz von CMB an.

Antimykotische Wirksamkeit an der experimentellen Hahnenkammkandidose

CMB wurde wiederum in der Tensidgemischseife sowie in Propylenglykol, einem Lösungsmittel mit fungistatischer Eigenwirkung geprüft. Zum Vergleich wurden die Vehikel Tensidgemischseife und Propylenglykol allein sowie das bei Kandidose in der Humanmedizin bewährte Natriumborat getestet.

Bei 5 Wochen alten Hähnchen wurde auf den aufgerauhten Hanenkamm ein erbsengroßes CandidanlbiennsPilzkulturMückchen aufgelegt (Kramer. R Rodel, R. Krause, W. Weuffen und R. Kühne, Z. ges. Hyg. Ciren/geb. 20, 509 [1974]). Der Hahnenkamm wurde täglich zweimal mit 20%iger Dextrose-Lösung besprüht. Ab 5. bis 7. Tag nach der Infektion begann die Prüfung der Präparate an den Mykoseherden.

Die Bewertung der Mykose erfolgte in fünf Stufen:

Die Bewertung der Mykose erl'olute in l'ünf Stufen:

Stufe 1 ~ Durchmesser des Mykoseherdes Stute 2 = Durchmesser des Mykoseherdes Stufe 3 - Durchmesser des Mvkoseherdes Stufe 4 = Durchmesser des Mvkoseherdes

Stufe 5 ~ Durchmesser lies Mvkoseherdes s mm

5-10 mm

10-20 mm

20 mm

(mehr als 2/} des
Kamms)
gesamter Kamm

Abb. 1 zeigt, daß CMB 3% in einer Tensidgemischseife einen ganz ähnlich schnellen Heilungsverlauf bewirkt wie das Therapeutikum Natrijmborat. Sowohl Propylenglykol als auch die antiseptische Tensidgemischseife erfahren durch den Zusatz von CMB eine deutliche Wirkt ngssteigerung.

Der Erfolgskoeffizient, der angibt, wievielmal schneller die Heilung in der Behandlungsgruppe erfolgt als in der Kontrollgruppe, beträgt bei Natriumborat 20⁰O in Glycerin 3.5 bei CMB 3% in Propylenglykol 2.4. bei Propylenglykol 1.9 bei CMB 3% in Tensidgemischseife 2.6 und bei der Tensidgemischseife 2.4.

Antiseptische Wirksamkeit und Verträglichkeit

an der experimentellen Brandwunde

3. Grades des Meerschweinchens

CMB wurde in I%iger Lösung in Propylenglykol geprüft. Zum Vergleich wurde eine lO°/oige wäßrige Lösung der antiseptischen hautpflegenden Tensidgemischseife in Propylenglykol getestet.

Bei Meerschweinchen wurden mit einem Infrarotstrahler standardisierte Verbrennungswunden 3. Grades (Durchmesser etwa 2 cm) erzeugt

In Versuchsanordnung A wurde nach Verbrennung und Abhebung der Brandschorfe am 12. Tag nach der Verbrennung die Substanzerprobung begonnen. In Versuchsanordnung B wurde der Therapieversuch sofort nach dem Setzen der Brandwunde begonnen, um prophylaktisch eine Wundinfektion zu verhindern, die sonst — zumindestens bei den unbehandelten Kontrolltieren — auftritt (als Erreger konnten u. a. Staph. aureus und E. coli isoliert werden), die Substanzen wurden lmal täglich aufgesprüht

CMB entfaltet in Versuchsanordnung A und B eine ausgezeichnete antiseptische wundheüungsfördemde Wirkung (Tab. 2). Die Wundenwaren bereits am 2.

Behandlungstag frei von eitrigen Belägen und trocken. Die hautpflegende Tensidgemischseife wirkte wesentlich weniger fördernd auf die Wundheilung. Am 2. Behandlungstag waren die Wunden zwar ebenfalls frei von eitrigen Belägen und trocken, die Granulation setzte jedoch erst am 3. Tag langsam ein (Tab. 3), und die Letalität betrug 40 bis 50%, ähnlich wie bei der Kontrollgruppe (30 bis 40%, vgl. Tabelle 4).

Orale, intravenöse und subkutane Toxizität
an der Maus

CMB weist eine nur geringe akute Toxizität an der weißen Maus auf. Die LD50 beträgt bei peroraler Applikation 1700± 180 μπ^^, bei subkutaner Applikation 1000 μπ^^ und bei intravenöser Applikation 96 + 2

60 Hauttoxizität und Hautsensibilisierungsvermögen
am Meerschweinchen

CMB wurde vergleichend mit dem antimikrobiell hochwirksamen 4-Bromphenyiisothiocyanat dem Antimykotikum 3,5-DibenzyItetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion (Dibenzthion) und dem bekanntermaßen stark sensibilisierenden 4-Chlor-13-dinitrobenzoI getestet

Zur Prüfung der Hauttoxizität wurde etwa 250 g schweren weißen Meerschweinchen der Rücken elektrisch radiert 24 h später wurde die Toxizitätsprüfung mit einer Substanzkonzentration von 12, 8, 6, 4, 3, 2. 0,8%. 0,2% und 0,05% in Ungt lanetti cum oleo durchgeführt Die Applikation wurde mit einem Testpflaster vorgenommen.

Nach einer Einwirkungszeit von 48 h wurden die Testpflaster entfernt 30 min später, und dann täglich wurden die Hautreaktionen bis zum Abklingen bewertet Bei entsprechendem Ausfall der Prüfungen wurden

zusätzlich jeweils vierfach geringere Konzentrationen getestet (W. Schwenke und W. Weuffen, Arch. exp. Veterinärmed. 23,705 [ 1969]).

Die Sensibilisierungspotenz der Prüfsubstanzen wurde an je 40 Tieren im Epikutantest geprüft. Die Tiere wurden erneut am Rücken rasiert. Nach 24 g wurden täglich einmal 0,3 g Testsalbe unter leichtem Druck manuell während 2 min einmassiert. Die Sensibilisierung wurd '.") d lang durchgeführt. Nach einer Pause von 10 d wurde erneut rasiert und 24 h später die Erfolgsreaktion im Epikutantest mit Testpflaster auf der anderen Körperseite geprüft. Als negative Kortrolle diente substanzfreie Salbengrundlage. Als positive Kontrolle wurde am Versuchsende bei jedem Tier die Sensibilisierbarkeit mit 4-Chlor-1.3-dinitrobenzol überprüft (W. Schwenke und W. Weuffen, Arch. exp. Veterinärmed. 23, 705 [1969]). CMB verursachte selbst in der höchsten geprüften Konzentration von 12,8% keine Hautreizung (Tab τ). Das untersuchte Isothiocyanat wirkte hingegen schon in äußerst Peringen Konzenlrntinnpn hniitrpizpnrl (Tab. 6). Wenngleich auch das als Antimykotikum verwendete Dibenzthion ein sehr günstiges Verhalten bei der Prüfung auf Hauttoxizität zeigte, ist es dem CMB im Hinblick auf die wichtige Eigenschaft der sensibilisierenden Wirkung unterlegen (Tab. 6).

Bei den Präparaten auf Basis von Dibenzthion manifestierte sich die Sensibilisierungsreaktion durchschnittlich 24 h nach dem Epikutantest in Form eines Erythems, aus dem sich am 2. und 3. Tag im allgemeinen ein Ödem entwickelte, dem vom 4.-7. Versuchstag eine Schuppung der Reaktionsherde folgte.

Ere typische Ekzemreaktion mit Knötchen, Bläschen und Nekrose trat in keinem Fall auf. Obwohl alle Präparate das Dibenzthion enthalten, ist die positive Reaktionsbeteiligung mit 0—84% ganz unterschiedlich (Tab. 7). Vermutlich spielt das Vehikel hierbei eine Rolle. Insgesamt ist die Sensibilisierungspotenz als mäßig einzuschätzen.

Hauttoxizitätsprüfung an hautkranken und
hautgesunden Patienten

CMB wurde 1% in Unguentum lanetti cum oleo sowie in der antiseptischen hautpflegenden Tensidgemischseife getestet. Letztere wurden unverdünnt sowie in 5%iger wäßriger Lösung eingesetzt.

Die Prüfung wurde im Epikutantest an 32 Patienten jeweils am rechten Oberschenkel durchgeführt. Parallel zu den beiden Prüfsubstanzzubereitungen wurden die Vehikel allein getestet. Die Salben bzw. Lösungen wurden mit einem handelsüblichen Testpflaster zur Ermittlung von Hautunverträglichkeiten für 24 h auf dem Oberschenkel aufgebracht. 5 min nach Entfernen der Testpflaster wurden die Reaktionen bis zu 96 H bzw. bis zum negativen Reaktionsausfall täglich abgelesen. Das Krankengut umfaßte: Ekzem (5 mal), Exanthem (1 mal), Asthma bronchiale (1 mal), Lues (2 mal), Epidermophytie (1 mal), Soor (2 mal), Erythematodes (1 mal), Uleus cruris (7 mal), Conorrhoe (2 mal), Warze (1 mal), Basliom (1 mal), Herpes zoster (2 mal), Furunkel (1 mal). Condylomata (1 mal). Epididymitis (3 mal). Fettgewebenekrose(l mal).

Die Tensidgemischseife verursachte unverdünnt bei 3 Ekzempatienten und 2 anderen Hautkranken Hautreizungen in Form von Erythemen. Diese hielten bis 72 h, in einem Fall bis zu 8 d an. Dagegen wurden das CMB lproz. wie auch die 5proz. Tensidgemischseifenlösung reizlos vertragen. Dieses Ergebnis der guten Hautverträglichkeit von CMB auch am Menschen ist um so bemerkenswerter, weil diese Prüfung unter bedeutend rigoroseren Bedingungen durchgeführt wurde als sie in der Praxis im allgemeinen zu erwarten sind.

Toxizitätsprüfung im Ophthalmotest am Meerschweinchen

CMB wurde lproz. in Propylenglykol und der Tensiügemischseife geprüft. Zum Vergleich wurden Nitrofural und eine handelsübliche Nitrofural-Salbe (Gehalt an Nitrofural 0,2%, an Carbamid 5%) lproz. in Propylenglykol getestet.

In das linke Auge von 5 bzw. 10 etwa 250 g schweren Meerschweinchen (jeweils schwarzäugig) werden je I Tropfen der Prüfsubstanzlösung, das das rechte Auge als Standardreiz je I Tropfen l.fiproz. Silbernitratlösung gegeben. Bis zur 6. h werden die Reaktionen stündlich, dann täglich bis zum Abklingen der Reaktionen abgelesen. An der Konjunktiva werden Hyperämie. Spkrptinn phpmnsk iinH Neurose, an H^r Kernen Eintrübung und Nekrose unterschieden. Jeder Syinptomkomplex wird in 3 klinischen Schweregrade eingeteilt. CMB verursachte lproz. weder in Propylenglykol noch in der Tensidgemischseife korneale Schädigungen und wurde damit genau so gut vertragen wie das Nitrofural (Tab. 8). An der Konjunktiva führten beide Verbindungen nur zu leichten Reizungen, die jeweils bereits nach 3 bzw. 4 k abgeklungen waren. Bei Einwirkung von CMB iproz. in Propylenglykol war lediglich einmal eine punktförmige Nekrose nach 60 min erkennbar, die aber schon nach 2 h nicht mehr feststellbar war. Die Vehikel wurden reizlos vertragen.

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen die Eignung von CMB als Antiseptikum mit besonderer Wirksamkeit gegen Pilze und auch gegen Bakterien. Eingearbeitet in Tensidgemischseifen wird eine vergleichbare hohe Wirkung gegen Bakterien und Pilze erzielt. Dabei ist CMB als Antiseptikum für prophylaktische Anwendungen, z. B. in Körperreinigungsmitteln, besonders geeignet. Der Hanenkammtest veranschaulicht die Prophylaktische Wirkung der Verbindung gegen Sproßpilzinfektionen. Wundheilungen werden durch CMB in hervorragender Weise gefördert. Die Verbindung führt in Konzentration, die für eine Anwendung von Interesse sind, zu keiner Hautreizung an Tier und Mensch und zu keiner Sensibilisierung. Am empfindlichen Auge werden bei Meerschweinchen keine irreversiblen Schädigungen hervorgerufen. Dieser Befund unterstreicht die gute Verträglichkeit des CMB. CMB zeigt ein für die epidermale Anwendung hervorragendes Gesamtverhalten.

Tabelle 1

Bakteriostatische und fungistatische Wirkung von CMB auf Vergleichspräparaturen

Prüfsubstanz	Wirksamkeit	KfW
	KbW	14.6
CMB	9.7	8.2
Hexamethylentetramin	5.6	8.5
Tetramethylthiuramdisulfid	9.3	9.0
Tensidgemischseife	5.4
CMB. 3proz. (Bakteriostase)
uZW. iprOZ. vFungiSiäSc)		9.6
in Tensideerrischseife	11.9

9 10

Tabelle 2

Prüfung von CMB an der exp. Brandwunde 3. Grades am Meerschweinchen

Wundheilung Hcilungsverlaurnach Abhebung der Nekrose in Versuchsanordnung A Versuchsanordnung Ii

E-rithelialisierung Beginn

Verlauf

Granulation Wiindnekrose

Wundinfektion Wundschluß Letalitäi nach 24 h bei 1/2 des

Wundrandes 1-2 mm in 3 d am

Wund rand

saubere trockene: Wunde

nach 10 d Nekrosc-

rcste

beherrscht

nach 36 d

20% nach 24 h am gesamten

Wundrand

1-2 mm in 3 d am

Wundrand

saubere trockene Wunde

nach 10 d keine Nekrose-

restc mehr

beherrscht

nach 30 d

0%

Tabelle 3

Prüfung einer antiseptischen hautpflegenden Tensidgemischseife an der exp. Brandwunde 3. Giudes am Meerschweinchen (Vergleich)

Wundheilung Heilungsverlauf nach Abhebung der Nekrose in Versuchsanordnung A Versuchsanordnung B

Epithclialisierung Beginn

Vorlauf Granulation Wundnekrose

Wundinfektion Wundschluß Letalität nach 24 h bei 1/4 des

Wundrandes ab 7. d 0.5 mm in 3 d

am gesamten Wundrand

unsauber bis zum

Wundschluß

nach 10 d z. T.

abgestoßen nicht beherrscht

nach 72 d

40%

nach 24 h bei 1/2 des

Wundrandes

ab 4. d 0,5-1 mm in 3 d

am gesamten Wundrand

unsauber bis zum

Wundschluß

nach 10 d nicht

abgestoßen

nicht beherrscht

nach 66 d

50%

Tabelle 4

Heilungsverlauf der exp. Brandwunde 3. Grades in der Kontrollgruppe (Vergleich)

Wundheilung Hetlungsverlauf nach Abhebung der Nekrose in Versuchsanordnung A Versuchsanordnung B

Epithelialisierung Beginn

Vorlauf

Granulation Wundnekrose

Wundinfektion Wundschiuß Letalität nach 24 h bei 1/2 des

Wundrandes ab 7. d 0,5 mm in 3 d

am gesamten Wundrand

unsauber bis Wundschluß

nach 10 d nicht

abgestoßen nicht beherrscht

nach 48 d nach 24 h bei 1/2 des

Wundrandes

ab 7. d 1 mm in 3 d

am gesamten Wundrand

nach 13 d sauber

nach 10 dz. T.

abgestoßen

z. T. beherrscht

nach 39 d

30%

Thbelle 5

Hauttoxizitiit von CMB am Meerschweinehen

Tier-Nr. Reaktionsausfall

Versuchstug

nach 48 h nach 72 h nach % h

Konzentration (% > 12.8 6.4 3.2 0.8 0.2 0.05 12.8 6.4 3.2 0.8 0.2 0.05 12.8 6.4 3.2 6.8 0.2 0.05

- = negativer Stand

± = fraglicher Befund (schwache Ri

13

Tabelle 6

Hauttoxizität und Hautsensibilisierungspotenz von
CMB und Vergleichssubstanzen

Prüfsubstanz	toxische	Sensibilisierungs-	Sensibili-
	Schwellen	kortzentration	sierungs-
	konzentra	(%)	potenz
	tion (%)
CMB	12.8	0.32 und 0.11	nicht
			erhöht
4-Bromphenyl-	0.0008	0.05	nicht
isothiocyanat			erhöht
Dibenzthion	50	3	gering
1.3-Dinitro-	0,12	0,08	hoch
4-chlorbenzol			(99%)

Tabelle 7

Ssnsibilisierungspotenz von Dibenzthion (Vergleich)

Prüfsubstanz

Zahl de. Zahl der positiven Reaktionen (in %) Tiere Dibenzthion ^Vfungin- „Afungin-

3proz. in liquidum" salbe F"

Propylenglykol

„Afunginsalbe W

„Afungi puder"

Pibenzthion 3proz. in

Propylenglykol 50 29 28 0 13 0

Dibenzthion 3proz. in

Benzylalkohol/Cetioian 50 32 62 0 24 5

Dibenzthion 3proz..

Methenamin 2proz. in

Vasenolsalbenemulsion 50 39 57 9 9 0

Dibenzthion 3proz..

Meihenamin 2proz., Acid, adipinic.

0,5proz..

Zinc, oxydat 4proz., SiO,*) 3proz..

SiO₂ konz. 2proz. in Talkum

in Wasser getestet 50 0 0 0 0 0

dito.

getestet in Propylenglykol 50 74 84 26 58 16

*) pyrolytisch hergestelltes Siliciumdioxid mit extrem hoher Oberfläche

Tabelle S

Ergebnisse im Ophthalmotest am Meerschweinchen

l'rüfsubstan/	Zahl	S =	Reaktion	S C	Kornea	120 min	IXII-	Kornea	180 min	Kornea	240 min
	der	60 mir·		N TN	Konjunktiva	T = Eintrübung	NTN	Konjunktiva	NTN	Konjunktivu Kornea
	Tiere		3X1 -		H SC			Ii S C		HSC NTN
				1X1 - -			_ _ _		_ _ _
CMB lproz. in		Konjunktiva			2X1		2X1 - -		_ _ _ _ _ _
Propylenglykol	5	H"			IXIII		IXIII
			2X1 -
CMB !proz. in		2 XI«'		_ _ _		_ _ _		_ _ _
Tensiclgemisch-		IXIIl	2X1 -		3X1		3X1 - -		- _ _ — — —
seife	5			_ _ _		_ _ _		_ _ _
Nitrofural lproz.			4X1 IXI		IXI		IXI - -		_ _ _ _ _ _
in Propylenglykoll	5	3X1		- -		_ _ _		_ _ _
				C = Chemosis, N = Nekrose,		- - ,		- - - - - -
Nitroturalsaibe	5	1X1
^u (-1 = Hyperämie,,	IXII
IXI
Sekretion,

"' I, II und III = Schveregrade der klinischen Erscheinungen III = schwerste Reaktion

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Chlor-6-methyI-4-benzylpheno!e der allgemeinen Formel (I)

CH₃

in welcher R| und R₂ je ein Wasserstoffatom oder Ri ein Chloratom und Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der 2-Ch!or-6-me- *hyI-4-benzylphenole nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man den hauptsächlich aus 2-Chlor-6-methylphenol sowie geringerem Mengen 2-MethylphenoI und 4-ChIor-2-methylphenoI bestehenden Vorlauf der Destillation des Reaktionsgemisches der 2-MethylphenoI-Chlorierung, gegebenenfalls nach Verringerung des Anteils an 2-Methylphenol und 4-Chlor-2-rnethylphenol, in an sich bekannter Weise benzyliert und die 2-Chlor-6-methyl-4-aralkylphenole in ebenfalls an sich bekannter Weise aus den Reaktionsgemisch durch Destillation und/oder Kristallisation gewinnt.