KR20010089670A - 유기인 화합물 및 이를 함유하는 식물용 제제 및 약제학적 제제 - Google Patents

유기인 화합물 및 이를 함유하는 식물용 제제 및 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 유기인 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 (C1-9) 알킬렌 라디칼, -C-O-C- 및 -C-N-C-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, A는 화학식 II에 상응하고,
R1은 환에 하나 이상의 질소원자를 갖는 5원 및 6원 헤테로사이클 및 이들 헤테로사이클 중의 하나를 함유하는 폴리사이클릭 탄화수소[이들 질소원자 중의 하나 이상은 하이드록삼산 그룹 또는 하이드록삼산 에스테르 그룹에 속한다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 II
상기 화학식 II에서,
C3, C4및 C5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 탄소원자는 이들의 치환체와 함께 부재할 수도 있고,
B1내지 B10범주에 속하는 하나 이상의 치환체는 C3-8-사이클로알킬-(C0-9)-알킬 그룹이다.
본 발명은 또한 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충에 의해 발생되는 사람 및 동물의 감염을 치료학적 및 예방학적으로 처치하기 위한 상기 화합물의 용도 및 식물에서 살진균제, 살균제 및 제초제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이기도 하다.

Description

유기인 화합물 및 이의 용도{Organo-phosphorus compounds and their utilization}
본 발명은 유기인 화합물, 이의 염, 에스테르 및 아미드, 및 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충에 의해 사람과 동물에서 발생하는 감염을 치료학적 및 예방학적으로 처치하기 위한 이의 용도 및 식물에서 살진균제, 살균제 및 제초제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 유기인 화합물은 포스피노일 유도체, 포스핀산 유도체 및 포스폰산 유도체를 포함한다.
사람과 동물을 치료하기 위한 선택 범주를 넓히기 위해서는, 매우 활성일 뿐만 아니라, 기타의 약제학적 제제와는 달리, 부작용이 감소되어 인체 건강에의 위해성이 감소된 약제를 제공하는 것이 시급하게 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 사람과 동물에 있어서 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충에 의한 감염에 범세계적으로 사용 가능하고 위에서 언급한 요구사안을 충족시키는 물질을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 매우 놀랍게도 청구의 범위 제1항에서 정의한 물질들의 그룹에 의해 달성된다. 당해 물질 그룹은 바이러스, 박테리아, 진균, 단세포성 기생충 및 다세포성 기생충에 대해 소염 작용을 나타낸다. 살진균제, 살균제 및 제초제 작용도 또한 식물에서 관찰되었다.
본 발명에 따르는 유기인 화합물은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 아미드, 및 에스테르의 염이다.
상기 화학식 I에서,
A는 (C1-9) 알킬렌 잔기(여기서, C1-9알킬렌 그룹은 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있고 측쇄 또는 직쇄 C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹(여기서, C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐 및 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)과 함께 하이드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소 그룹으로 치환될 수 있다), -C-O-C- 및 -C-N-C-(여기서, -C-O-C- 및 -C-N-C-의 탄소원자는 탄소수 7 이하의 알킬 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, A는 화학식 II의 잔기이고,
R1은 하나 이상의 환 질소원자를 갖는 5원 및 6원 헤테로사이클 및 이들 헤테로사이클 중의 하나 이상을 갖는 폴리사이클릭 탄화수소[이들 질소원자 중의 하나 이상은 하이드록삼산 그룹 또는 하이드록삼산 에스테르 그룹에 속하고, 하이드록삼산 그룹 또는 하이드록삼산 에스테르 그룹의 질소원자는 OR5(여기서, R5는 수소, 치환된 C1-9알킬, 치환되지 않은 C1-9알킬, 치환된 하이드록시-C1-9알킬, 치환되지 않은 하이드록시-C1-9-알킬, 치환된 C1-9알케닐, 치환되지 않은 C1-9알케닐, 치환된 C1-9알키닐, 치환되지 않은 C1-9알키닐, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아실, 치환되지 않은 아실, 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 아르알킬, 치환되지 않은 아르알킬, 치환된 헤테로사이클릭 잔기 및 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 포화되거나 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합으로 불포화될 수 있고, 따라서 방향족일 수 있으며, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 옥소 그룹 및 측쇄 또는 직쇄 C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹(여기서, C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹은 포화되거나 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합으로 불포화될 수 있고, 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐 및 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)으로 치환될 수 있고,
R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, 치환된 C1-26알킬, 치환되지 않은 C1-26알킬, 하이드록시-C1-26-알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아실, 치환되지 않은 아실, 치환된 아르알킬, 치환되지 않은 아르알킬, 치환된 C1-26알케닐, 치환되지 않은 C1-26알케닐, 치환된 C1-26알키닐, 치환되지 않은 C1-26알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릭 잔기, 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기, 할로겐, OX3및 OX4(여기서, X3및 X4는 동일하거나상이하고, 수소, 치환된 C1-26알킬, 치환되지 않은 C1-26알킬, 치환된 하이드록시-C1-26알킬, 치환되지 않은 하이드록시-C1-26-알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아르알킬, 치환되지 않은 아르알킬, 치환된 C1-26알케닐, 치환되지 않은 C1-26알케닐, 치환된 C1-26알키닐, 치환되지 않은 C1-26알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릭 잔기, 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기, 실릴, 유기 및 무기 염기의 양이온, 특히 원소 주기율표의 주요 I족, II족 또는 III족 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 화학식 II에서,
C3, C4및 C5그룹으로부터 선택된 하나 이상의 탄소원자는 이들의 치환체와 함께 부재할 수도 있고,
B1내지 B10범주에 속하는 하나 이상의 치환체는 C3-8-사이클로알킬-(C0-9)-알킬 그룹[여기서, C3-8사이클로알킬 그룹과 C0-9알킬 그룹은 둘 다 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있고, 사이클로알킬 그룹의 하나 또는 두 개의 탄소원자는 질소,산소 또는 황원자에 의해 대체될 수 있으며, 사이클로알킬 그룹과 알킬 그룹은 둘 다 측쇄 또는 직쇄 C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹(여기서, C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐 및 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)과 함께 하이드록시, 할로겐, 아미노, 옥소 그룹으로 치환될 수 있다]이며, 존재하는 나머지 B1내지 B10치환체는 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노 그룹, C1-26알킬 잔기, C1-26알콕시 잔기 및 C1-26-알콕시-C1-26-알킬 잔기로 이루어진 그룹(여기서, 각각의 C1-26알킬 잔기와 각각의 C1-26알콕시 잔기는 측쇄 또는 직쇄일 수 있고 포화되거나 하나 이상의 이중결합으로 불포화될 수 있으며, 하이드록시, 아미노, 할로겐 및 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)으로부터 선택되거나 C 원자의 치환체 둘 다와 함께 옥소 그룹을 형성한다.
2개 이상의 헤테로 원자가 헤테로사이클 R1에 존재할 경우, 산소 및 황원자가 존재할 수 있다.
화학식 III의 유기인 화합물이 바람직하고, 화학식 IV의 유기인 화합물이 특히 바람직하다.
상기 화학식 III에서,
R3은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노 잔기 또는 OX3(여기서, X3은 상기한 바와 같다)이며,
X4는 수소, 나트륨, 칼륨, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 화학식 IV에서,
X3및 X4는 바람직하게는 주기율표의 주요 I족, II족 또는 III족 금속, 암모늄, 치환된 암모늄, 또는 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도되는 암모늄 화합물이다.
즉, 유기인 화합물의 염 화합물들은 유기 또는 무기 염기(예: 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 알루미늄 염, 암모늄 염, 마그네슘 염, 트리에틸아민 염, 에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, 에틸렌디아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염)로 형성된 염 뿐만 아니라 아미노산과의 염(예: 아르기닌 염, 아스파트산 염, 글루탐산 염 등) 등이 있다.
X3과 X4는 특히 바람직하게는 동일하거나 상이하며, 수소, 나트륨, 칼륨, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
A는 바람직하게는 3원 결합 쇄가 인원자와 헤테로사이클의 질소원자 사이에 형성되도록 선택된다. A는, 예를 들어 유리하게는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 에틸렌, 에테닐렌 또는 하이드록시에틸렌일 수 있으며, 특히 옥소기로 치환될 수도 있다.
화학식 II에서 A의 탄소 쇄는 바람직하게는 또한 헤테로사이클의 원자와 함께, 3개의 원자를 통하여 질소원자와 인원자를 결합시킨다. 탄소원자가 결합 쇄 중에서 옥소 그룹으로 치환된 질소 또는 인원자에 대해 α-위치에 배치될 경우, 탄소수 4의 결합 쇄가 또한 바람직하다. 두 옥소 그룹 중 하나가 결합 쇄에서 질소원자에 대해 α-위치에 존재하고 나머지 하나의 옥소 그룹이 인원자에 대하여 α-위치에 존재할 경우, 탄소수 5의 결합 쇄가 또한 바람직하다. 인원자에 대해 α-위치에 배열된 탄소원자가 하이드록시 그룹으로 치환될 경우, 탄소수 4의 결합 쇄가 바람직하다. 이러한 경우, R3및 R4에 대해 메틸렌 그룹이 또한 바람직하다.
식 I 내지 XXXVIII의 화합물 및 상응하는 포스핀산 및 포스피노일 유도체가 매우 특히 바람직하다.
위에서 언급한 정의의 구체적인 특징과 이의 적합한 예는 다음과 같다:
"아실"은 산, 예를 들어 유기 카복실산, 카본산, 카밤산이나 이들 각각의 산에 상응하는 티오산 또는 이미드산으로부터 유래하거나, 유기 설폰산으로부터 유래하는 치환체이며, 각각의 경우, 이들 산은 카바모일 또는 카밤이미도일과 함께 분자 속에 지방족, 방향족 및/또는 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다.
이들 아실 그룹의 적합한 예는 다음과 같다.
지방족 아실 그룹은 지방족 산으로부터 유래하는 아실 잔기로서 정의되며, 알카노일(예: 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등), 알케노일(예: 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 등), 알킬티오알카노일(예: 메틸티오아세틸, 에틸티오아세틸 등), 알칸설포닐(예: 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐 등), 알콕시카보닐(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐 등), 알킬카바모일(예: 메틸카바모일 등), (N-알킬)티오카바모일[예: (N-메틸)티오카바모일 등], 알킬카밤이미도일(예: 메틸카밤이미도일 등), 옥살로, 알콕살릴(예: 메톡살릴, 에톡살릴, 프로폭살릴 등)을 포함한다.
지방족 아실 그룹에 대한 상기 예에서, 지방족 탄화수소 잔기, 특히 알킬 그룹 또는 알칸 잔기는 임의로 하나 이상의 적합한 치환체, 예를 들어, 아미노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 등), 하이드록시, 하이드록시이미노, 카복시, 알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 알콕시카보닐, 아실아미노(예: 벤질옥시카보닐아미노 등), 아실옥시(예: 아세톡시, 벤조일옥시 등) 등을 가질 수 있으며, 언급 가능한 이러한 치환체를 갖는 바람직한 지방족 아실 잔기는, 예를 들면, 아미노, 카복시, 아미노 및 카복시로 치환된 알카노일, 할로겐, 아실아미노 등이다.
방향족 아실 잔기는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹(여기서, 아릴 그룹은 페닐, 톨루일, 크실릴, 나프틸 등을 포함할 수 있다)을 갖는 산으로부터 유래하는 아실 잔기로서 정의되며, 적합한 예는 아로일(예: 벤조일, 톨루일, 크실로일, 나프토일, 프탈로일 등), 아르알카노일(예: 페닐아세틸 등), 아르알케노일(예: 신나모일 등), 아릴옥시알카노일(예: 페녹시아세틸 등), 아릴티오알카노일(예: 페닐티오아세틸 등), 아릴아미노알카노일(예: N-페닐글리실 등), 아레네설포닐(예: 벤젠설포닐, 토실, 톨루엔설포닐, 나프탈렌설포닐 등), 아릴옥시카보닐(예: 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등), 아르알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐 등), 아릴카바모일(예: 페닐카바모일, 나프틸카바모일 등), 아릴글리옥실로일(예: 페닐글리옥실로일 등)이다.
위에서 언급한 방향족 아실 잔기에 대한 예에서, 방향족 탄화수소 잔기(특히, 아릴 잔기) 및/또는 지방족 탄화수소 잔기(특히, 알칸 잔기)는 임의로 하나 이상의 적합한 치환체, 예를 들어, 알킬 그룹 또는 알칸 잔기에 적합한 치환체로서 이미 언급되어 있는 치환체를 가질 수 있다. 특별히 언급할 수 있는 특정 치환체를 갖는 바람직한 방향족 아실 잔기의 예는 할로겐과 하이드록시로 치환되거나 할로겐과 아실옥시로 치환된 아로일, 및 아릴티오카바모일(예: 페닐티오카바모일 등)과 함께, 하이드록시, 하이드록시이미노, 디할로알카노일옥시이미노로 치환된 아르알카노일, 아릴카밤이미도일(예: 페닐카밤이미도일 등)이다.
헤테로사이클릭 아실 잔기는 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 산으로부터 유래하는 아실 잔기를 의미하는 것으로 간주되며, 이러한 잔기는 다음을 포함한다:
헤테로사이클릭 잔기가, 질소, 산소 및 황의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 또는 지방족의 5원 또는 6원 헤테로사이클인 헤테로사이클릭 카보닐(예: 티오페닐, 푸로일, 피롤카보닐, 니코티닐 등);
헤테로사이클릭 잔기가 5 내지 6원이고, 질소, 산소 및 황의 그룹으로부터의하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로사이클-알카노일[예: 티오페닐아세틸, 푸릴아세틸, 이미다졸릴프로피오닐, 테트라졸릴아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸 등] 등.
헤테로사이클릭 아실 잔기에 대한 상기 예에서, 헤테로사이클 및/또는 지방족 탄화수소 잔기는 임의로 하나 이상의 적합한 치환체, 예를 들어, 알킬 및 알칸 그룹에 적합한 것으로 언급되는 것과 동일한 것들을 포함할 수 있다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄 알킬 잔기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등이다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록실 그룹, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 하이드록실 그룹을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 잔기이다.
"알케닐"은 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, 예를 들어, 비닐, 프로페닐(예: 1-프로페닐, 2-프로페닐), 1-메틸프로페닐, 2-메틸프로페닐, 부테닐, 2-에틸프로페닐, 펜테닐, 헥세닐을 포함한다.
"알키닐"은 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹을 포함한다.
사이클로알킬은 바람직하게는 임의로 치환된 C3-8사이클로알킬을 지칭하며, 가능한 치환체는 특히 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시(예: 메톡시, 에톡시 등), 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 등), 니트로 등이다.
아릴은 방향족 탄화수소 잔기, 예를 들어, 페닐, 나프틸 등이며, 이는 임의로 하나 이상의 적합한 치환체, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시(예: 메톡시, 에톡시 등), 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 등), 니트로 등을 포함할 수 있다.
"아르알킬"은 모노페닐알킬, 디페닐알킬, 트리페닐알킬, 예를 들어, 벤조일, 펜에틸, 벤즈하이드릴, 트리틸 등을 포함하며, 방향족 잔기는 임의로 하나 이상의 적합한 치환체, 예를 들어, 알콕시(예: 메톡시, 에톡시 등), 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 등), 니트로 등을 포함할 수 있다.
잔기 X3과 X4는 바람직하게는, 에스테르가 포스피노 그룹 또는 포스포노 그룹 위에 형성되도록 선택될 수 있다. 화학식 I, III 및 IV의 에스테르의 적합한 예는 적합한 모노에스테르 및 디에스테르를 포함하고, 이러한 에스테르의 바람직한 예는 알킬 에스테르(예: 헥사데카닐 에스테르, 옥타데카닐 에스테르 등), 아르알킬 에스테르(예: 벤질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 벤즈하이드릴 에스테르, 트리틸 에스테르 등), 아릴 에스테르(예: 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 나프틸 에스테르 등), 아로일알킬 에스테르(예: 펜아실 에스테르 등) 및 실릴 에스테르(예: 트리알킬할로실릴, 디알킬디할로실릴, 알킬트리할로실릴, 디알킬아릴할로실릴, 트리알콕시할로실릴, 디알킬아르알킬할로실릴, 디알콕시디할로실릴, 트리알콕시할로실릴 등) 등이다.
상기 에스테르에서, 알칸 및/또는 아렌 잔기는 임의로 하나 이상의 적합한 치환체, 예를 들어, 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 니트로 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라서 사용되는 화학식 I, III 및 IV의 화합물은 이의 양성자화형태로 유기산 또는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 벤조산 등의 암모늄 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따라서 사용되는 화학식 I, III 및 IV의 화합물은, 예를 들면, 이중결합을 함유하거나 키랄성인 R1, R3, R4, X3, X4또는 A 그룹에 대해 입체이성체의 발생을 허용한다. 당해 화합물의 본 발명에 따르는 용도는 모든 입체이성체를 순수 물질과 혼합물 형태 둘 다로 포함한다.
유기인 화합물은 바이러스, 박테리아, 단세포성 기생충, 다세포성 기생충 및 진균에 의해 사람과 동물에서 발생하는 감염을 치료학적 및 예방학적으로 처치하는 데 특히 적합하다.
당해 화합물은 단세포성 기생충(원충류), 특히 말라리아와 수면병 및 샤가스병(Chagas' disease), 톡소플라스마증, 아메바성 이질, 레슈마니아증, 트리코모나스증, 뉴모시스티스병, 발란티디움증, 크립토스포리디아증, 사르코시트증, 아칸트아메바증, 네글레라증, 콕시디아증, 지아르디아증 및 람블편모충증의 원인성 유기체에 대해 활성이다.
따라서, 당해 화합물은 특히 말라리아와 수면병 및 샤가스병, 톡소플라스마증, 아메바성 이질, 레슈마니아증, 트리코모나스증, 뉴모시스티스병, 발란티디움증, 크립토스포리디아증, 사르코시트증, 아칸트아메바증, 네글레라증, 콕시디아증, 지아르디아증 및 람블편모충증의 예방학적 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 활성 물질은 특히 다음의 박테리아에 대해 사용될 수 있다:
프로피오니박테리아세아에과, 특히 프로피오니박테륨속, 특히 프로피오니박테륨 아크네종의 박테리아, 악티노마이세타세아에과, 특히 악티노마이시즈속의 박테리아, 코니네박테륨속, 특히 디프테리아균종 및 양가결핵균종의 박테리아, 마이코박테리아세아에과, 마이코박테륨속, 특히 나균, 결핵균, 소(우형)결핵균 및 조형결핵균의 박테리아, 클라미디아과, 특히 트라코마 클라미디아종 및 앵무병클라미디아종의 박테리아, 리스테리아속, 특히 리스테리아 모노사이토제니즈종의 박테리아, 에리시펠트릭스 루시오파티아에종의 박테리아, 클로스트리듐속의 박테리아, 예르시니아속, 예르시니아 페스트종, 예르시니아 가결핵균종, 예르시니아 소장결장염균종 및 예르시니아 룩케리종의 박테리아, 마이코플라스마과, 마이코플라스마속 및 우레아플라스마속, 특히 마이코플라스마폐렴종의 박테리아, 브루셀라속의 박테리아, 보르데텔라속의 박테리아, 나이세리아과, 특히 나이세리아속 및 모락셀라속, 특히 수막염균종, 임균종 및 소(우형)모락셀라종의 박테리아, 비브리오나세아에과, 특히 비브리오속, 아에로모나스속, 플레시오모나스속 및 포토박테륨속, 특히 비브리오 콜레라종, 비브리오 안귈라룸종 및 아에로모나스 살모니시다스종의 박테리아, 캄필로박터속, 특히 캄필로박터 제주니종, 캄필로박터 콜라이종 및 캄필로박터 페투스종의 박테리아, 헬리코박터속, 특히 헬리코박터 피롤리종의 박테리아, 스피로키타과 및 렙토스피라세아속, 특히 트레포네마속, 보렐리아속 및 렙토스피라속, 보렐리아 부르그도르페리속의 박테리아, 악티노바실러스속의 박테리아, 레지오넬라세아과, 레지오넬라속의 박테리아, 릭케트시아세아과 및 바르토넬라세아과의 박테리아, 노카르디아속 및 로도코쿠스속의 박테리아, 더마토필러스속의 박테리아, 슈도모나다세아과, 특히 슈도모나스속 및 크산토모나스속의 박테리아, 엔테로박테리아세아과, 특히 에스케리키아속, 클렙시엘라속, 프로테우스속, 프로비덴시아속, 살모넬라속, 세라티아속 및 시겔라속의 박테리아, 파스테우렐라세아과, 특히 헤모필루스속의 박테리아, 마이크로코카세아에과, 특히 마이크로코쿠스속 및 스타필로코쿠스속의 박테리아, 스트렙토코카세아에과, 특히 스트렙토코쿠스속 및 엔테로코쿠스속의 박테리아 및 바실라세아과, 특히 바실러스속 및 클로스트리듐속의 박테리아.
따라서, 유기인 화합물과 이의 유도체는 동물에서는 디프테리아, 심상성좌창, 리스테리아증, 돈단독을 치료하고, 사람과 동물에서는 가스 괴저를 치료하고, 사람과 동물에서 악성 부종을 치료하고, 사람과 동물에서 결핵을 치료하고, 사람과 동물에서 나병 및 추가로 마이코박테륨증을 치료하고, 동물에서는 파라결핵증을 치료하고, 사람과 동물에서 플라크, 장간막성 림프 및 가결핵증을 치료하고, 사람과 동물에서 콜레라, 레지오네리증, 보렐리아증을 치료하고, 사람과 동물에서 렙토스피라증을 치료하고, 사람과 동물에서 매독, 캄필로박터 장염 감염을 치료하고, 동물에서는 모락셀라 각결막염 및 장막염을 치료하고, 동물과 사람에서 브루셀라증을 치료하고, 사람과 동물에서 탄저병을 치료하고, 사람과 동물에서 악티노마이시스증을 치료하고, 동물에서는 분기균 감염증, 앵무병/오르티토증을 치료하고, Q열, 에를리히아증을 치료하는 데 적합하다.
또한, 위장관의 궤양에서 헬리코박터를 근절하는데 특히 유용하게 사용된다.
또한, 다른 항생제와의 배합물을 사용하여 위에서 언급한 질병들을 치료할 수 있다. 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨, 피라진아미드, 스트렙토마이신, 프로티온아미드 및 다프손이 특히 기타 결핵 치료용 소염제와의 배합 제제용으로 적합하다.
본 발명에 따르는 활성 물질은 특히 다음의 바이러스에 의한 감염에도 또한 유용할 수 있다:
파르보바이러스과: 파르보바이러스, 디펜도바이러스, 덴소바이러스, 아데노바이러스과: 아데노바이러스, 마스트아데노바이러스, 아비아데노바이러스, 파포바바이러스과: 파포바바이러스, 특히 파필로마바이러스("사마귀"바이러스), 폴리오마바이러스, 특히 JC 바이러스, BK 바이러스 및 미오파포바바이러스, 허피스바이러스과: 모든 허피스바이러스, 특히 단순 허피스 바이러스, 바리셀라-조스터 바이러스, 사람 사이토메갈로바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 모든 사람 허피스바이러스, 사람 허피스바이러스 6, 사람 허피스바이러스 7, 사람 허피스바이러스 8, 폭시바이러스과: 폭스바이러스, 오르토폭스바이러스, 파라폭스바이러스, 전염성연속종바이러스, 아비바이러스, 카프리바이러스, 레포리폭스바이러스, 모든 초기 간친화성 바이러스, 간염 바이러스: A형 간염 바이러스, B형 감염 바이러스, C형 감염 바이러스, D형 감염 바이러스, E형 감염 바이러스, F형 감염 바이러스, G형 감염 바이러스, 헤파드나바이러스: 모든 간염 바이러스, B형 감염 바이러스, D형 감염 바이러스, 피코르나바이러스과: 피코르나바이러스, 모든 장내 바이러스, 모든 플리오바이러스, 모든 콕스삭키-바이러스, 모든 에코바이러스, 모든 리노바이러스, A형 간염바이러스, 아프토바이러스, 칼시바이러스과: E형 감염 바이러스, 레오바이러스과: 레오바이러스, 오르비바이러스, 로타바이러스, 토가바이러스과: 토가바이러스, 알파바이러스, 루비바이러스, 페스티바이러스, 루벨라바이러스, 플라비바이러스과: 플라비바이러스, ESME 바이러스, C형 간염 바이러스, 오르토마익소바이러스과: 모든 감기 바이러스, 파라마익소바이러스과: 파라마익소바이러스, 모빌리바이러스, 뉴모바이러스, 홍역 바이러스, 멈프스 바이러스, 랍도바이러스과: 랍도바이러스, 광견병 바이러스, 공수병 바이러스, 혈관 구내염 바이러스, 코로나바이러스과: 코로나바이러스, 분야바이러스과: 분야바이러스, 나이로바이러스, 플레보바이러스, 우쿠바이러스, 한타바이러스, 한탄 바이러스, 아레나바이러스과: 아레나바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 레트로바이러스과: 레트로바이러스, 모든 HTL 바이러스, 사람 T-세포 백혈병 바이러스, 온코르나바이러스, 스푸마바이러스, 렌티바이러스, 모든 HI 바이러스, 필로바이러스과: 마르부르그 및 에볼라 바이러스, 슬로우-바이러스 감염, 프리온즈, 종양 바이러스 및 백혈병 바이러스.
따라서, 본 발명에 따라 사용되는 유기인 화합물은 다음의 바이러스성 감염을 퇴치하는 데 적합하다:
종양, 특히 사람에게서 파필로마바이러스에 의해 발생하는 생식 기관의 종양을 방지하기 위한 파필로마바이러스의 박멸, JC 바이러스와 BK 바이러스의 박멸, 허피스바이러스의 박멸, 카포시(Kaposi) 육종을 치료하기 위한 사람 허피스바이러스 8의 박멸, 이식 이전의 사이토메갈로바이러스의 박멸, 이식 이전에 엡스테인-바르 바이러스와 관련된 종양을 방지하기 위한 엡스테인-바르 바이러스의 박멸, 만성간 질환을 치료하고 간 종양과 간 경변을 방지하기 위한 간염 바이러스의 박멸, 심근증에서 콕사키-바이러스의 박멸, 진성 당뇨병 환자에서 콕사키-바이러스의 박멸, 사람과 동물에서 면역 결핍 바이러스의 박멸, AIDS 환자에게 동반되는 감염의 치료, 바이러스가 원인인 호흡관 염증(후두 파필로마, 과형성, 비염, 인두염, 기관지염, 폐렴), 감각 기관(각결막염), 신경계(회백수염, 수막뇌염, 뇌염, 아급성 경화성 범뇌염, SSPE, 진행성 다병소성 백질뇌증, 림프구성 맥락수막염), 위장관(구내염, 치은구내염, 식도염, 위염, 위장염, 설사), 간과 오배자 계통(간염, 담관염, 간세포암), 림프관 조직(단핵세포증, 림프절염), 조혈계, 생식 기관(멈프스 고환염), 피부(사마귀, 피부염, 구순허피스, 열성허피스, 대상허피스, 대상포진), 점액 구성원(유두종, 결막 유두종, 과형성, 형성장애), 심혈관계(동맥염, 심근염, 심내막염, 심막염), 신장/비교 계통, 생식 기관(항분성기 병변, 사마귀, 생식기 사마귀, 심한 콘딜로마, 형성장애, 유두종, 경부 형성장애, 첨형콘딜로마, 우상표피이형성), 이동 기관(근육염, 근육통)의 치료, 우제류(偶蹄類)에서의 족구 질환, 콜로라도(Colorado) 진드기열, 뎅그열(Dengue) 증후군, 출혈열, 초여름 가시아메바수막뇌염(FSME) 및 황열 치료.
위에서 언급한 화합물, 즉 화학식 I, III 및 IV의 유기인 화합물, 포스피노 그룹으로부터의 이의 에스테르 및 아미드, 및 이의 염은 단세포성 기생충과 다세포성 기생충, 특히 말라리아와 수면병의 원인성 유기체에 대해 강한 세포독성활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 바이러스, 박테리아, 기생충 및 진균에 의해 사람과 동물에서 발생하는 감염성 질병을 치료하는데 유용하다. 또한,이들 화합물은 바이러스, 박테리아, 기생충 및 진균에 의해 발생하는 질병의 예방, 특히 말라리아와 수면병의 예방학적 치료에 적합하다.
통상적으로, 약제학적으로 허용되는 염, 아미드, 에스테르, 투여시 대사산물 또는 분해 생성물("프로드럭"으로도 공지되어 있음)로서 본 발명에 따라 사용되는 화합물을 제공하는 화합물 또는 상기 에스테르의 염을 이러한 목적에서 포함하는, 본 발명에 따라 사용되는 유기인 화합물은, 소염 작용을 갖는 공지된 제제에 유사하게 적합한 방식으로 투여용 제제로 제형화(비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합됨)될 수 있다.
당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 본 발명에 따르는 화학식 I, III 및 IV의 화합물이 이의 양성자화 형태로 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 염산, 황산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산의 암모늄 염으로서 형성하는 염을 포함한다.
특히 약제학적으로 적합한 염은 또한, X3과 X4를 적절하게 선택함으로써 형성되는 염, 예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 암모늄 염, 에탄올아민 염, 트리에틸아민 염, 디사이클로헥실아민 염 및 아미노산의 염, 예를 들어, 아르기닌 염, 아스파트산 염, 글루탐산 염이다.
당해 물질의 활성은 시험 시스템을 사용하여 측정한다. 당해 시스템은 박테리아, 기생충, 바이러스, 진균 또는 식물의 성장 억제율에 대한 시험관내 측정을 기준으로 한다. 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 시험방법이 본 목적에 부분적으로 사용된다.
예를 들면, 항말라리아 활성은 혈액 배양물 속에서 말라리아 기생충의 성장 억제율을 측정함으로써 측정된다.
항균 활성은 영양 배지와 액상 배양물에서의 박테리아 성장 억제율 측정에 기초하여 측정된다.
항바이러스 활성은 세포 배양물 속의 바이러스원의 형성에 기초하여 측정된다.
살진균 활성은 영양 배지와 액상 배양물에서의 진균 성장 억제율에 기초하여 측정된다.
조사할 미생물 중의 일부는 동물 모델에서만 조사될 수 있다. 이러한 경우, 적합한 모델이 사용될 수 있다.
시험관내 측정 시스템에서 활성을 나타내는 물질은 이후 생체내 모델에서 추가로 조사된다. 항기생충, 항바이러스, 항진균 또는 항균 활성은 적합한 동물 모델에서 추가로 평가된다.
제초제 활성에 대한 스크리닝은 해조류 시스템 및 표준 조건하에 식물로부터의 이소프렌 방출량 측정에 의해 결정된다.
약제학적 활성 제제는 약제학적 제제 형태의 투여 단위로 제조될 수 있다. 이는, 당해 제제가 개별 성분의 형태, 예를 들어, 정제, 피복 정제, 캡슐, 환제, 좌약 및 앰플제이며, 활성 물질의 함량이 개별 투여량의 분획량 또는 복합량에 상응함을 의미한다. 투여 단위는, 예를 들면, 1회, 2회, 3회 또는 4회의 개별 투여량 또는 개별 투여량의 1/2, 1/3 또는 1/4을 함유할 수 있다. 개별 투여량은, 바람직하게는 1회에 투여되고 통상적으로 1일 투여량의 전량, 반량, 1/3량 또는 1/4량에 상응하는 양의 활성 물질을 함유한다.
약제학적으로 적합한 비독성의 불활성 부형제는 모든 종류의 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 충전제 및 제형 보조제를 의미하는 것으로 간주되어야 한다.
언급할 수 있는 바람직한 약제학적 제제는 정제, 피복 정제, 캡슐, 환제, 과립, 좌약, 액제, 현탁액 및 에멀젼, 페이스트, 연고, 겔, 크림, 로션, 분말 및 분무제이다. 정제, 피복 정제, 캡슐, 환제 및 과립은 활성 물질을 통상의 부형제, 예를 들어, (a) 충전제와 증량제(예: 전분, 락토즈, 옥수수당, 글루코즈, 만니톨 및 실리카), (b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 겔라틴, 폴리비닐피롤리돈), (c) 희석제(예: 글리세롤), (d) 현탁화제(예: 아가-아가, 탄산칼슘 및 탄산나트륨), (e) 분해 지연제(예: 파라핀), (f) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화합물), (g) 습윤제(예: 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트), (h) 흡수제(예: 카올린 및 벤토나이트) 및 (i) 윤활제(예: 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜) 또는 (a) 내지 (i)에서 언급한 물질들의 혼합물과 함께 함유할 수 있다.
정제, 피복 정제, 캡슐, 환제 및 과립에는 임의로 혼탁화제를 함유하는 통상의 피막과 쉘이 제공될 수 있고 또한, 이들이 활성 물질을 단지 서방출하거나 바람직하게는 위장관의 특정 부분에서 방출시키도록 구성될 수 있으며, 중합체성 물질과 왁스가, 예를 들면, 매트릭스로서 사용될 수 있다.
활성 물질(들)은 임의로 위에서 언급한 하나 이상의 부형제와 함께, 미세캡슐화된 형태로 존재할 수도 있다.
활성 물질(들) 이외에, 좌약은 통상의 수용성 또는 수불용성 부형제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 지방(예: 코코아 버터) 및 고급 에스테르(예: C16지방산을 갖는 C14알콜) 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
활성 물질(들) 이외에, 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 통상의 부형제, 예를 들어, 동물성 지방, 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트 고무, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 활석 및 산화아연 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
활성 물질(들) 이외에, 분말과 분무제는 통상의 부형제, 예를 들어, 락토즈, 활석, 실리카, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 통상의 포사제, 예를 들어, 클로로플루오로카본을 추가로 함유할 수 있다.
활성 물질(들) 이외에, 액제와 에멀젼은 통상의 부형제, 예를 들어, 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 물, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 올리브유, 피마자유 및 호마유, 글리세롤, 글리세롤 포말, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수있다.
비경구 투여를 위해, 액제와 에멀젼은 멸균성 등장 형태로 존재할 수도 있다.
활성 물질(들) 이외에, 현탁액은 통상의 부형제, 예를 들어, 액체 희석제, 예를 들어, 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 고무 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
위에서 언급한 제형은 착색제, 방부제 및 향기 또는 맛 강화성 첨가제(예: 박하유 및 유칼리유) 및 감미제(예: 사카린)를 또한 함유할 수 있다.
화학식 I, III 및 IV의 활성 물질은 바람직하게는 위에서 언급한 약제학적 제제 속에 복합 혼합물의 약 0.1 내지 99.5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 95중량%의 농도로 존재해야 한다.
화학식 I, III 및 IV의 화합물 이외에, 약제학적 제제는 약제학적 활성 물질을 추가로 함유할 수도 있다.
당해 화합물은 항균, 항바이러스, 항진균 및 항기생충 특성을 갖는 상기한 물질들과 함께 사용될 수 있다. 이러한 물질은 특히 치료학적 용도로 이미 사용되었거나 여전히 사용되는 화합물을 포함한다. 이러한 목적에 적합한 물질은 특히 문헌[참조: the Red List 또는 Simon/Stille, Antibiokia-Therapie in Klinik und Praxis, 9th edition, 1998, Schatauer Verlag] 또는http://www.customs.treas.gov/imp-exp/rulings/harmoniz/hrm129.html로 인터넷 상에 열거되어 있는 것들이다. 당해 유도체는 특히 페니실린, 벤질페니실린(페니실린 G), 페녹시페니실린, 이속사졸릴페니실린, 아미노페니실린, 암피실린, 아목시실린, 바캄피실린, 카복시페니실린, 티카실린, 테모실린, 아실아미노페니실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 피페라실린, 아팔실린, 메실리남, 세팔로스포린, 세파졸린 그룹, 세푸록심 그룹, 세폭시틴 그룹, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 라타목세프, 플로목세프, 세포탁심 그룹, 세포지딤, 세프타지딤 그룹, 세프타지딤, 세프피로메, 세페핌, 통상의 세팔로스포린, 세프설로딘, 세포페라존, 세팔렉신 그룹의 경구 세팔로스포린, 로라카베프, 세프프로질, 신규하고 광범주한 스펙트럼 경구 세팔로스포린, 세픽심, 세프포독심-프로섹틸, 세푸록심-악세틸, 세페타메트, 세포티암-헥세틸, 세프디니르, 세프티부텐, 기타 β-락탐 항생제, 카바페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 비아페넴, 아즈트레오남, β-락탐아제 억제제, 클라불란산/아목시실린, 클라불란산/티카실린, 설박탐/암피실린, 타조박탐/피페라실린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 롤리테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 클로르암페니콜, 아미노글리코사이드, 젠타마이신, 토브라마이신, 네틸미신, 아미카신, 스펙티노마이신, 마크로라이드, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신, 디리트로마이신, 스피라마이신, 요사마이신, 린코스아미드, 클린다마이신, 푸시드산, 글리코펩타이드 항생제, 반코마이신, 테이코플라닌, 프리스티나마이신 유도체, 포스포마이신, 항미생물성 폴산 길항제, 설폰아미드, 코-트리목사졸, 트리메토프림, 기타 디아미노피리미딘-설폰아미드 배합물, 니트로푸란,니트로푸란토인, 니트로푸라존, 기라제 억제제(퀴놀론), 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 스파르플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 페플록사신, 로메플록사신, 바이 Y3118, 니트로이미다졸, 안티마이코박테리아성 제제, 이소니아지드, 리팜피신, 리파부틴, 에탐부톨, 피라진아미드, 스트렙토마이신, 카프레오마이신, 프로티온아미드, 테리지돈, 다프손, 클로파지민, 국소 항생제, 박시트라신, 티로트리신, 폴리마이신, 네오마이신, 카나마이신, 파로모마이신, 무피로신, 항바이러스 제제, 아사이클로비르, 간시클로비르, 아지도티미딘, 디다노신, 잘시타빈, 티아사이티딘, 스타부딘, 리바비린, 이독수리딘, 트리플루리딘, 포스카넷, 아만타딘, 인터페론, 티볼 유도체, 프로테이나제 억제제, 안티마이코틱스, 폴리엔, 암포테리신 B, 나이스타틴, 나타마이신, 아졸, 패혈증 치료용 아졸, 미코나졸, 케토콘아졸, 이트라콘아졸, 플루콘아졸, UK-109,496, 국소용 아졸, 클로트리마졸, 에콘아졸, 이소콘아졸, 옥시콘아졸, 비폰아졸, 플루사이토신, 그리세오플루빈, 시클로피록스 올라민, 톨나프네이트, 나프티핀, 테르비나핀, 아모롤핀, 안트라퀴논, 베툴린산, 세미안트라퀴논, 크산톤, 나프토퀴논, 아릴아미노 알콜, 퀴닌, 퀴니딘, 메플로퀸, 할로판트린, 클로로퀸, 아모디아퀸, 아크리딘, 벤조나프티리딘, 메파크린, 피로나디린, 다프손, 설폰아미드, 설파독신, 설팔렌, 트리메토프림, 프로구아닐, 클로르프로구아닐, 디아미노피리미딘, 피리메타민, 프리마퀸, 아미노퀴놀린, WR 238,605, 테트라사이클린, 독시사이클린, 클린다마이신, 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 아르테미시닌, 디하이드로아르테미시닌, 10b 아르템에테르, 아르테에테르, 아트레수네이트, 아토바쿠온, 수라민, 멜라르소프롤, 니푸르티목스, 스티보글루코네이트 나트륨, 펜트아미딘, 암포테리신 B, 메트로니다졸, 클리오퀴놀, 메벤다졸, 니클로스아미드, 프라지쿠안텔, 피란텔, 티아벤다졸, 디에틸카바마진, 이베르멕틴, 비티오놀, 옥삼니퀸, 메트리포네이트, 피페라진, 엠보네이트와 함께 존재할 수 있다.
유기인 화합물은 또한 설폰아미드, 설파독신, 아르테미시닌, 아토바쿠온, 퀴닌, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 메플로퀸, 할로판트린, 피리메타민, 아르메신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 프로구아닐, 메트로니다졸, 프라지쿠안텔, 니콜스아미드, 메벤다졸, 피란텔, 티아벤다졸, 디에틸카바진, 피페라진, 피리비늄, 메트리포네이트, 옥삼니퀸, 비티오놀 또는 수라민 또는 이들 물질 중의 둘 이상과 배합된 형태의 약제학적 제제에 존재할 수 있다.
위에서 언급한 약제학적 제제는 공지된 방법을 사용하여 통상의 방식으로, 예를 들어, 활성 물질(들)을 부형제(들)와 혼합함으로써 제조된다.
위에서 언급한 제제는 사람과 동물에게 경구, 직장내, 비경구(경피내, 근육내, 피하), 조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고, 점적제) 투여될 수 있거나 공동, 체강에서의 감염 치료에 사용될 수 있다. 고려할 만한 적합한 제제는 경구 치료용의 주사액, 액제 및 현탁액용 용액, 겔, 주입 제형, 에멀젼, 연고 또는 점적제이다. 국소 치료는 안과 및 피부과용 제형, 은 및 기타 염, 귀 점적제, 눈 연고, 분말 또는 용액을 사용하여 수행될 수 있다. 동물에의 투여는 또한 적합한 제형의 공급물이나 음료수를 통해 달성될 수도 있다. 겔, 분말 제형, 분말, 정제, 방출 조절된 정제, 예비혼합물, 농축물, 과립, 펠릿, 정제, 교갑, 캡슐, 에어로졸, 분무제, 흡입 제형이 또한 사람과 동물에 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 또한 다른 지지물, 예를 들어, 플라스틱(국소 치료용 플라스틱 쇄), 콜라겐 또는 골 접합제 속에 도입될 수도 있다.
통상적으로, 화학식 I, III 및 IV의 활성 물질을 24시간마다 체중 1kg당 약 0.05 내지 약 600mg, 바람직하게는 0.5 내지 200mg의 전체량으로, 임의로 2회 이상의 개별 투여량 형태로 투여하여 목적하는 결과를 수득하는 것이 의학 및 수의학 둘 다에서 유리한 것으로 입증되었다. 개별 투여량은 바람직하게는 활성 물질(들)을 체중 1kg당 약 1 내지 약 200mg, 특히 1 내지 60mg의 양으로 함유한다. 그러나, 특히 치료할 환자의 특성 및 체중, 질병의 특성 및 중증도, 제제의 특성 및 약제학적 제제의 투여 경로 및 투여되는 동안의 경과 시간의 함수로서 상기 투여량에서 벗어날 필요가 있다.
따라서, 일부 경우에는 상기량의 활성 물질보다 적게 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 상기량의 활성 물질보다 많이 사용해야만 한다. 당해 기술 분야의 숙련가는 그(녀)의 기술을 사용하여 각각의 특정 경우에 요구되는 최적의 투여량과 투여 경로를 결정할 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 공급물이나 공급 제제 또는 음료수와 함께 통상의 농도 및 제제로 동물에게 제공될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 식물에서 살균제, 살진균제 및 제초제로서 이상적으로 사용 가능하다.
당해 화합물이 구조가 공지되어 있을 경우, 일반적으로 당해 기술 분야의 숙련가는 공지된 방법으로 유추하여 제조방법을 개발할 수 있다. 본 발명에 따르는 다수의 물질의 제조방법이 하기 실시예에 의해 예시된다:
실시예 1: 5-[2-(포스포노)에틸]-N-하이드록시피롤리딘-2-온(1)
N-플루오레닐메톡시카보닐-피롤리딘-2-일-메탄올(1a)
1ℓ의 디옥산 중의 클로로포름산 1-(9-플루오레닐메틸) 에스테르(F-MOC) 용액 476g(1.85mol)의 용액을 빙냉시키면서 디옥산 1200ml와 10% 탄산나트륨 용액 1800ml 중의 피롤리딘-2-일-메탄올 182g(1.8mol)의 용액에 서서히 적가한다. 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안, 실온에서 8시간 동안 교반하고, 1.5ℓ의 빙수에 붓고, 디에틸 에테르로 추출한다. 빙냉된 수성 상을 묽은 HCl로 약하게 산성화시키고, 0℃에서 밤새 방치하여, 우수한 순도 및 수율로 생성물 1a를 여과한다.
0-(메탄설포닐메틸)-N-플루오레닐메톡시카보닐-피롤리딘(1b)
1a 470g(1.4mol)을 무수 피리딘 300ml에 재용해시키고, 냉각시키면서 400g(3.5mol)의 메탄설포닐 클로라이드와 합한다. 혼합물을 먼저 아르곤하에 0℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 반복 추출하고, 유기 상을 빙냉된 묽은 HCl, NaHCO3및 물로 연속 세척한다. MgSO4로 건조시키고 증발시킨 후, 1b를 수득한 다음, 아세톤/석유 에테르로 재결정화하여 정제할 수 있다.
2-(요오도메틸)-N-플루오레닐메톡시카보닐-피롤리딘(1c)
아세톤 중의 NaI 3당량(359.7g)을 아세톤 중의 1b 331g(0.8mol) 용액에 가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 티오황산나트륨과 합해진 800ml의 물에 가한다. 디에틸 에테르로 반복 추출한 후, 추출물을 합하고, 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 혼합물을 초기에 저온에서 방치하여 오일을 수득한 다음, 석유 에테르로 재결정화할 수 있다.
2-[2-(디메틸포스포노)에틸]-피롤리딘(1d)
헥산(0.3mol에 상응함) 중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 190ml를 아르곤하에 -78℃에서 무수 THF 900ml 중의 37.2g(0.3mol)의 메탄포스폰산 디메틸 에스테르에 적가한다. 이 온도에서 추가의 15분 동안 연속 교반하여, 카브음이온의 형성을 완료한다.
300ml의 무수 THF 중의 133.9g(0.3mol)의 1c를 -78℃에서 교반하면서 이 용액에 적가한다. 온도가 실온으로 승온되면, 추가의 4시간 동안 계속 교반한다. 이어서, 피페리딘 85.15g(1mol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 2ℓ의 물에 붓고, 유기 상을 분리하고 수성 상을 100ml 분량의 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 합한 유기 상이 MgSO4로 건조되면, 용매를 제거하고 잔류물을 진공하에 분별증류한다. 2-[2-(디메틸포스포노)에틸]-피롤리딘(1d)을 무색 오일로서 30 내지 40% 수율로 수득한다.
5-[2-(디메틸포스포노)에틸]피롤리디논(1e)
120ml의 무수 아세톤 중의 60mmol의 디메틸디옥시란 용액을 무수 아세톤 50ml 중의 0℃로 냉각된 1d 3.32g(15mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성되는 조생성물을 이소프로판올로 재결정화한다. 5-[2-(디메틸포스포노)에틸]피롤리디논(1e)을 무색 결정으로서 적당한 수율로 수득한다.
디메틸디옥시란은 문헌[참조: Org, Synthesis IX, 288]에 제시된 방법으로 제조된다.
5-[2-(포스포노)에틸]-N-하이드록시-피롤리딘-2-온(1f)
3.06g(20mmol)의 트리메틸브로모실란을 50ml의 무수 아세토니트릴 중의 0℃로 냉각된 1e 1.19g(5mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 20ml의 빙수로 재용해시키고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 20ml 분량의 에테르로 2회 추출하고, 2M NaOH로 pH 값을 4.5로 설정한 다음, 물을 최대 50℃에서 회전 증발기에서 제거한다. 고체 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트로 결정화한다. 5-[2-(포스포노)에틸]-N-하이드록시-피롤리딘-2-온(1f)을 황색 미세결정 형태로서 우수한 수율로 수득한다.
실시예 2: 3-(포스포노메틸)-N-하이드록시-피롤리딘-2-온(2)
3-메틸-N-(2-트리메틸실릴에톡시)-피롤리딘-2-온(2a)
50ml의 무수 에탄올 중의 120mmol의 나트륨 에탄올레이트 용액을 0℃에서 수분을 배제하면서 100ml의 무수 에탄올 중의 20.37g(120mmol)의 0-(2-트리메틸실릴에틸)하이드록실아민 하이드로클로라이드 용액에 적가한다. 침전된 모든 NaCl을 아르곤 소결된 유리 여과기로 여과한다. 에탄올을 감압하에 여액으로부터 제거하고, 아르곤을 잔류물에 통과시킨 후, 잔류물을 무수 톨루엔으로 재용해시킨다. 여기에, 1mol%의 RHCl3·3H2O, 5mol%의 DMAP와 5.01g(50mmol)의 2-메틸부티로락톤을 적가한다. 혼합물을 용해시키고, 수 분리기에서 밤새 환류 교반한다. 냉각시킨 후, 휘발 성분들을 회전 증발기에서 50℃에서 진공하에 제거하면, 담황색 오일이 수득된다. 50ml의 에테르에 재용해시키고, 짧은 SiO2칼럼을 통해 여과하고, 용매를 제거하여, 3-메틸-N-(2-트리메틸실릴에톡시)-피롤리딘-2-온(2a)을 사실상 무색 오일로서 적당한 수율 및 우수한 순도로 수득한다.
3-브로모메틸-N-(2-트리메틸실릴에톡시)-피롤리딘-2-온(2b)
30ml의 무수 사염화탄소에 용해된 50mmol의 2a를 N-브로모석신이미드 1.2당량과 합하고, 12시간 동안 환류시킨다. 소량의 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)을 1시간 간격으로 가한다. 냉각시킨 후, 생성물을 석신이미드로부터 여과하고, 석신이미드를 CCl4로 세척하고, 합한 CCl4상을 감압하에 증발시킨다. 생성되는 오일을SiO2상에서 크로마토그래피하면, 2b가 불량한 수율로 수득된다.
3-(디에틸포스포노메틸)-N-(2-트리메틸실릴에톡시)-피롤리딘-2-온(2c)
100mmol(17.3ml)의 트리에틸 포스파이트를 100mmol의 2b와 합하고, 용매 없이 0.5시간 동안 150℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 황갈색 오일을 SiO2상에서 25:1 비의 클로로포름/메탄올을 사용하여 크로마토그래피한다. 휘발 성분들을 제거하면, 황색 오일로서 2c가 적당한 수율로 수득된다.
3-(포스포노메틸)-N-(2-트리메틸실릴에톡시)-피롤리딘-2-온(2d)
트리메틸브로모실란 4당량(120mmol, 15.4ml)을 50ml의 무수 아세토니트릴 중의 30mmol의 2c에 빙냉시키면서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15분 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 황색 오일이 수득될 때까지 감압하에 증발시키고, 생성물을 100ml의 물에 다시 용해시키고, 실온(pH<1)에서 1시간 동안 가수분해한다. 이 용액을 CHCl3로 2회 추출하고, 물로 1회 역추출하고, 합한 수성 상을 45℃에서 감압하에 증발시킨다. 생성되는 황갈색 오일을 물에 재용해시키고, pH를 4.5 내지 5.0으로 설정한다. 빙수로 세척한 후, 2d를 사실상 무색의 나트륨 염으로 50%의 수율로 수득한다.
3-(포스포노메틸)-N-하이드록시-피롤리딘-2-온(2e)
5.3mmol의 BF3에테레이트를 무수 아세토니트릴 중의 2d 2.65mmol 용액에 가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 용액을 감압하에 증발시키고, 40ml의 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 3%의 통상 염 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 막 여과기를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 MeOH/EtOH로부터 재결정화하여, 생성물을 순수한 형태 및 양호한 수율로 수득할 수 있다.
실시예 3: 4-(포스포노메틸)-N-하이드록시-피롤리딘-2-온(3)
4-메틸-2[5H]-푸라논(3a)
400ml의 무수 CCl4에 용해된 10g의 3-메틸글루타르산 모노에틸 에스테르와 31g의 납 테트라아세테이트를 아르곤하에 비등 가열한다. 텅스텐 주광 전구로 10분 동안 조명한 후, 23.1g의 요오드를 계속 조명하면서 45분 내에 가한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 여액을 티오황산나트륨 수용액, 소다 용액 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. γ-요오드 에스테르(3a')를 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시킬 수 있다. 18.4g의 갓 침전된 은 아세테이트와 24g의 아세트산 무수물을 82ml의 빙초산 속에서 1시간 동안 120℃로 가열하고, 19.1g의 γ-요오드 에스테르(3a')를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 더 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 15시간 동안 실온에서 방치하고, 30ml의 에테르와 합하고, 여과한다. 여액을 물 및 소다 수용액으로 세척하고, 수성 상을 에테르로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 이 오일을 70ml의 2N NaOH, 10ml의 EtOH 및 50ml의 물에 재용해시키고, 혼합물을 에테르로 반복 추출하고, 에테르 상을 정량적으로 제거한다. 150ml의 6N HCl로 산성화한 수성 상을 에테르로 계속 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시킨 후, 증류시킨다(34Torr에서 102 내지 105℃). 4.4g의 4-메틸-2[5H]-프라논(3a)이 수득된다.
생성물 3을 제조하기 위한 나머지 단계들은 0-(2-트리메틸실릴에틸)-하이드록실아민 하이드로클로라이드, NBS, 트리에틸 포스파이트를 도입하고, 트리메틸브로모실란에 의해 포스폰산 에스테르를 가수분해하고, BF3에테레이트로 사이클릭 하이드록삼산을 유리시킴으로써, 생성물 2에서 기술된 합성 서열을 따른다. 합성 서열에 관해 문헌[T. Sakamoto, Y. Kikugawa J. Org. Chem. 1994. 59. 929-931]을 또한 참조할 수 있다.
실시예 4: N-하이드록시-3-아미노-4-(포스포노메틸)피롤리딘-2-온(4)
2-페닐-4-(2-아세톡시-1-아세톡시메틸-에틸리덴)-2-옥사졸린-5-온(4a)
0.2mol의 히푸르산, 0.6mol의 아세트산 무수물, 0.24mol의 1.3-디아세톡시아세톤 및 0.1mol의 무수 납(11) 아세테이트를 처음에 500ml의 THF에 도입하고, 16시간 동안 아르곤하에 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 무기 염을 여과하고, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 500ml의 톨루엔에 재용해시키고, 기상 황화수소를PbS가 침전되지 않을 때까지 도입하고, 여과 후 혼합물을 재증발시킨다. 생성물을 용매 혼합물로서 헥산/클로로포름을 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피하여, 4b를 73% 수율로 수득한다.
디아세톡시아세톤은 문헌[참조: A.O.L. Fischer. H. Mildbrand Ber. Dt. chem. Ges. 57. 707, 1924]에 제시된 방법에 따라 합성된다.
2-아미노-3-메톡시-부티르산(4b)
150ml의 디옥산 중의 4a 31.8mol의 용액을 1g의 Pd/C와 합하고, 표준압에서 10ml의 수소가 흡수될 때까지(4 내지 6시간) 수소화한다. 촉매가 여과되면, 혼합물을 건고 증발시키고, 40ml의 물과 60ml의 진한 염산에 재용해시키고, 4시간 동안 환류시킨 다음, 냉동기에서 밤새 방치한다. 여과된 용액을 증발시키고, 50ml의 물에 재용해시키고, 300ml의 암모니아 수용액으로 용출시키면서 앰버라이트(Amberlite) IR 120, H+이온 교환기 상에서 정제한다. 혼합물을 암모니아가 더 이상 검출되지 않을 때까지 비등하고, 감압하에 재증발시키고 재결정화한다.
α-아미노-β-메톡시-γ-부티로락톤(4c)
25mmol의 4b를 15분 동안 실온에서 20ml의 2.5% HCl과 함께 교반한다. 용액을 건고 증발시키고, 속슬레(Soxhlet) 장치에서 클로로포름으로 밤새 추출한다.용매를 감압하에 제거하면, 락톤 4c가 사실상 정량적 수율로 수득된다.
N,N-디벤질아미노-β-메톡시-γ-부티로락톤(4d)
0.2mol의 4c, 72g의 K2CO3, 300mg의 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 500mg의 18-크라운-6을 100ml의 에탄올에 현탁시키고, 40℃로 가열한다. 0.65mol의 벤질 브로마이드를 15분 내에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 상을 분리하고, 수성 상을 75ml 분량의 에테르로 2회 세척하고, 유기 상을 합하고, 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 감압하에 증발시킨 후, 혼합물을 짧은 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다.
N,N-디벤질아미노-β-(브로모메틸)-부티로락톤(4e)
2.23g(6.18mmol)의 CBr4를 4.12mmol의 4d, 6.18mmol의 PPh3및 20mol의 무수 아세토니트릴의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하고, 용매로서 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 4e를 황색 오일로서 가변적인 수율로 수득한다.
N,N-디벤질아미노-β-(디메틸포스포노메틸)-부티로락톤(4f)
40mmol의 4e를 톨루엔 중의 트리메틸 포스파이트 1당량과 함께 0.5 내지 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류하는 오일을 이동상 용매로서 클로로포름/메탄올을 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피한다. 휘발 성분이 제거되면, 4f가 적당한 수율로 수득된다.
N,N-디벤질아미노-β-(디메틸포스포노메틸)-부티로락탐(4g)
무수 에탄올 50ml 중의 100ml의 나트륨 에탄올레이트 용액을 0℃에서 100ml의 무수 에탄올 중의 120mmol의 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드에 수분을 배제하면서 적가한다. 침전된 모든 NaCl을 아르곤 소결된 유리 여과기로 여과한다. 에탄올을 감압하에 여액으로부터 제거하고, 아르곤이 잔류물을 통과하면, 잔류물을 무수 톨루엔으로 재용해시킨다. 여기에, 1mol% RhCl3·3H2O, 5mol% DMAP 및 50mmol의 4f를 0℃에서 적가한다. 혼합물을 용해시키고, 수 분리기 상에서 밤새 환류 교반한다. 냉각시킨 후, 휘발 성분들을 회전 증발기에서 50℃에서 진공하에 제거하면, 오일이 수득된다. 40ml의 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 짧은 SiO2칼럼을 통해 여과하고, 용매를 제거하여, 생성물 4g를 황색 오일로서 적당한 수율과 양호한 순도로 수득한다.
N-하이드록시-3-아미노-4-(디메틸포스포노메틸)-피롤리딘-2-온(4h)
60ml의 메탄올과 10ml의 포름산 중의 30mmol의 4g를 표준압하에 13시간 동안 실온에서 5mol% Pd/C(10 내지 20%)로 수소화한다. 일단 촉매가 여과되면, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
N-하이드록시-3-아미노-4-(포스포노메틸)-피롤리딘-2-온(4i)
35mmol의 트리메틸브로모실란을 빙냉시키면서 20ml의 무수 아세토니트릴 중의 10mmol의 4h에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 황색 오일이 수득될 때까지 감압하에 증발시키고, 생성물을 100ml의 물에 재용해시키고, 1시간 동안 실온에서 가수분해한다. 이 용액을 CHC13로 2회 추출하고, 물로 1회 역추출하고, 합한 수성 상을 45℃에서 감압하에 증발시킨다. 생성되는 흑색 오일을 물에 재용해시키고 pH를 6으로 설정한다. 침전되는 4i를 여과하고 빙수로 세척한다. 4i를 35 내지 40%의 수율로 베이지색 결정 형태의 나트륨 염으로 수득한다.
실시예 5 : N,2-디하이드록시-5-(2-포스포노에틸)-피롤(5)
N-벤질옥시-5-[2-(디메틸포스포노)에틸]피롤리딘-2-온(5a)
20mmol의 5-[2-(디메틸포스포노)에틸)피롤리디논(1e)을 실온에서 30ml의 THF 중의 벤질 브로마이드 1.2당량, 10mg의 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 트리에틸아민 1.3당량과 함께 밤새 교반한 다음, 빙수에 붓고, 소량의 에테르로 반복 추출하고, 디에틸 에테르 상을 차거운 묽은 HCl 및 포화된 통상의 염 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시키고, 조생성물을 클로로포름/메탄올 25:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 5a를 우수한 수율로 수득한다.
N-벤질옥시-3-페닐셀레노-5-[2-(디메틸포스포노)에틸]피롤리딘-2-온(5b)
1ml의 무수 THF에 용해되고 -78℃에서 20분 동안 교반한2.0mmol의 5a를 동일 온도에서 3ml의 THF 중의 2.4mmol 디이소프로필아미드(아르곤하에 -78℃에서 헥산 중의 0.35ml의 디이소프로필아민과 1.6ml의 1.65M n-BuLi로부터 제조된 LDA)에 가한다. 1ml의 THF에 용해된 2.4mmol의 디페닐 디셀레나이드 및 1.2mmol의 HMPT를 -78℃에서 5a의 에놀레이트에 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안, -40℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 0.1N HCl로 급냉시킨 다음, 에테르로 반복 추출하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 5b를 독특한 향을 갖는 황색 오일로서 수득한다.
N-벤질옥시-2-하이드록시-4-[2-(디메틸포스포노)에틸]피롤(5c)
1ml의 무수 THF에 용해된 0.2mmol의 페닐셀레노 화합물 5b를 30㎕의 빙초산과 합하고, 140㎕의 퍼하이드롤(30% 과산화수소 용액)을 빙냉시키면서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 용액을 차겁고 포화된 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에테르로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 조생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 5c를 황색 오일로서 우수한 수율로 수득한다.
N,2-디하이드록시-4-[2-(디메틸포스포노)에틸]피롤(5d)
0.15mmol의 5c를 50ml의 무수 EtOH에 놓고, 활성탄 상의 10% Pd의 스페츌라-팁풀(spatula-tipfull)을 가하고, 혼합물을 표준압 수소화 장치에서 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하면서 수소화한다. 촉매가 여과되면, 혼합물을 증발시키고, 조생성물을 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
N,2-디하이드록시-5-(2-포스포노에틸)-피롤(5e)
트리메틸브로모실란 4당량(60mmol, 8ml)을 빙냉시키면서 무수 아세토니트릴 50ml 중의 15mmol의 5d에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 황색 오일이 수득될 때까지 가압하에 증발시키고, 생성물을 80ml의 물에 재용해시키고, 1시간 동안 실온(pH<1)에서 가수분해한다. 이 용액을 CHCl3로 2회 추출하고, 물로 1회 역추출하고, 합한 수성 상을 최대 45℃에서 감압하에 증발시킨다. 생성되는 오일을 물에 다시 용해시키고, pH를 NaHCO3로 4.5 내지 5.0으로 설정한다. 5e를 흡입 여과 분리하고, 빙수로 세척한 후, 5e를 사실상 무색인 나트륨 염으로서 40%의 수율로 수득한다.
실시예 6: N-하이드록시-3-[2-(포스포노)에틸]-1H-피리돈(6)
2-브로모-3-(브로모메틸)피리딘(6a)
10g(58.1mmol)의 2-브로모-3-메틸피리딘과 11.4g(64mmol)의 [sic]를 24시간동안 250ml의 CCl4에서 환류시킨다. 석신이미드를 여과 분리하고, 유기 상을 물로 2회 세척한다. 감압하에 증발시킨 후, 6a를 분별 증류시켜 무색 액체로서 수득한다(비점 90℃, 1Torr).
2-브로모-3-[2-(디메틸포스포노)에틸]피리딘(6b)
에테르 중의 0.21mol MeLi를 100ml의 무수 THF에 적가하고, 50ml의 THF에 용해된 0.1mol의 트리메틸 포스파이트를 15분 내에 적가하여 내부 온도가 서서히 0℃에 달하게 한다. 이어서, THF 20ml 중의 0.107mol의 6a를 -78℃의 온도에서 적가하고, 동일 온도에서 추가의 30분 동안 계속 교반하고, 혼합물을 용해시키고, 0℃에서 80ml의 3M HCl을 적가하여 급냉시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 40ml 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, MgSO4로 건조시킨 후, 합합 유기 상을 증발시킨다. 황색의 조생성물을 SiO2상의 짧은 칼럼으로 정제할 수 있다.
2-브로모-3-[2-(디메틸포스포노)에틸]피리딘 N-옥사이드(6c)
60ml의 빙초산 중의 100mmol의 6b를 40% 과산화아세트산 용액 2당량과 합하고, 이때, 온도는 50℃를 초과해서는 안된다. 50℃로 5시간 동안 가열하고 12시간 동안 70℃로 가열한 다음, 용액을 이의 용적이 절반이 되도록 감압하에 증발시키고, 얼음에 붓고, 40% 수성 KOH로 매우 염기성이 되도록 한다. 클로로포름으로 3회 추출하고, K2CO3로 건조시키고 감압하에 증발시킨 후, N-옥사이드 오일 6c를 수득하여, 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
N-하이드록시-3-[2-(디메틸포스포노)에틸]-1H-피리돈(6d)
6c를 모타르 분쇄된 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민과 함께 무수 MeOH에서 3시간 동안 유리 오토클레이브에서 120℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, pH 값을 6으로 설정하고, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 에탄올을 첨가한 후, 조생성물을 수득하여, 에탄올/톨루엔으로부터 적당한 수율로 재결정화시킬 수 있다.
N-하이드록시-3-[2-(포스포노)에틸]-1H-피리돈(6e)
40mmol의 트리메틸브로모실란을 빙냉시키면서 무수 아세토니트릴 30ml 중의 6d 10mmol에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 오일이 수득될 때까지 감압하에 증발시키고, 생성물을 물 20ml에 재용해시키고, 실온(산성 pH)에서 1시간 동안 가수분해한다. 이 용액을 CHCl3로 2회 추출하고, 물로 1회 역추출하고, 합한 수성 상을 감압하에 45℃에서 증발시킨다. 생성되는 갈색 오일을 물에 재용해시키고, 활성탄과 2회 교반하고, 이로부터 여과하고, pH를 5로 설정한다. 결과로서, 침전된 6e를 여과하고, 빙수로 세척하고, MeOH/EtOF로 재결정화시킬 수 있다.
실시예 7: N-하이드록시-6-[2-(포스포노)에틸]-1H-피리돈(7)
2-브로모-6-브로모메틸피리딘(7a)
10.1g(58.7mmol)의 2-브로모-6-메틸피리딘, 11.1g(62.4mmol)의 N-브로모석신이미드(NBS) 및 0.1g(0.6mmol)의 AIBN을 아르곤하에 6시간 동안 150ml의 톨루엔 속에서 110℃로 가열하고, 혼합물을 동시에 텅스텐 주광 전구(150W, >320nm)로 조명한다. 냉각시킨 후, 석신이미드를 여과하고, 용액을 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상 용매: 헥산/디클로로메탄)에 의해 먼저 2-브로모-6-디브로모메틸피리딘을 수득하고, 7a는 45% 이하의 수율로 후속적으로 용출시킬 수 있다(융점: 138℃).
2-브로모-6-[2-(디메틸포스포노)에틸]피리딘(7b)
에테르 중의 0.21mol MeLi를 무수 THF 100ml에 적가하고, 50ml의 THF 중에 용해된 0.1mol의 트리메틸 포스파이트를 15분 내에 적가하여 내부 온도가 서서히 0℃에 달하도록 한다. 이어서, THF 15ml 중의 0.107mol의 7a를 -78℃의 온도에서 적가하고, 동일한 온도에서 추가의 30분 동안 계속 교반하고, 혼합물을 용해시키고, 80ml의 3M HCl를 적가하여 0℃에서 급냉시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 40ml 분량의 디클로로메탄으로 반복 추출하고, MgSO4로 건조시킨 후, 합한 유기 상을 증발시킨다. 황색의 조생성물을 SiO2상에서 크로마토그래프로 정제하여, 7b를 47%의 수율로 수득할 수 있다.
2-브로모-6-[2-(디메틸포스포노)에틸]피리딘 N-옥사이드(7c)
빙초산 50ml 중의 50mmol의 7b를 40% 과산화아세트산 용액 2당량과 합하고, 온도를 25 내지 45℃로 변화시킨다. 5시간 동안 50℃로 가열하고 12시간 동안 70℃로 가열한 다음, 용액을 얼음에 붓고, 40% 수성 KOH로 매우 염기성이 되도록 한다. 클로로포름으로 3회 추출하고, K2CO3로 건조시키고 감압하에 증발시킨 후, N-옥사이드 오일 7c를 수득하여, 에테르/에탄올로부터 재결정화할 수 있다.
N-하이드록시-6-[2-(디메틸포스포노)에틸]-1H-피리돈(7d)
7c를 모타르 분쇄된 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민과 함께 유리 오토클레이브에서 2.5시간 동안 무수 MeOH 속에서 100℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, pH 값을 6으로 설정하고, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 에탄올을 첨가한 후, 조생성물을 수득하여, 6d와 유사하게 적당한 수율로 재결정화할 수 있다.
N-하이드록시-6-[2-(포스포노)에틸]-1H-피리돈(7e)
40mmol의 트리메틸브로모실란을 빙냉시키면서 25ml의 무수 아세토니트릴 중의 10mmol의 7d에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 45℃에서 오일이 수득될 때까지 감압하에 증발시키고, 생성물을20ml의 물에 재용해시키고, 1시간 동안 실온에서 가수분해한다. 이 용액을 CHCl3로 2회 추출하고, 물로 1회 역추출한 후, 합한 수성 상을 45℃에서 감압하에 증발시킨다. 생성되는 흑색 오일을 물에 재용해시키고, pH를 4.8로 설정한다. 결과로서, 7e가 나트륨 염으로 침전된다. 여과하고 빙수로 세척한 후, 7e를 조생성물로 수득하여, MeOH/톨루엔으로부터 재결정화할 수 있다.
실시예 8: N-하이드록시-5-[2-(포스포노-2-하이드록시)에틸]피롤리딘-2-온(8)
N-벤질-2-(1,3-디티오일메틸)-피롤리딘(8a)
100mmol(12.0g)의 1,3-디티안을 보호 가스하에 칭량하고, 여기에 250ml의 무수 THF를 가하고, 여기에 헥산 중의 5% 과량의 n-BuLi를 -40℃에서 3 내지 5분 내에 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 -25 내지 -15℃에서 교반하고, 온도를 -60 내지 -78℃로 감온하고, 여기에 100mmol의 2-요오도메틸-N-벤질옥시-피롤리딘을 보호 가스하에 서서히 가한다. -20 내지 -10℃에서 5 내지 6시간 동안 교반한 후, 온도를 0℃로 승온하고, 반응 혼합물을 냉동기에 3일 동안 방치한다. 약 20ml로 증발시킨 후, 혼합물을 이의 3배 용적의 물에 붓고, 클로로포름으로 3 내지 5회 추출하고, 유기 상을 합하고, 물, 6% KOH 및 다시 물로 연속 세척하고, 클로로포름 상을 K2CO3로 건조시킨다. 감압하에 증발시킨 후 수득한 잔류물을 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
N-벤질-2-(포르밀메틸)-피롤리딘(8b)
1.1g의 CaCO3와 4M 수용액의 2.5ml Hg(ClO4)2를 30ml의 THF 및 물 6ml 중의 9mmol의 8a 용액에 첨가하고, 추가의 5 내지 10분 동안 계속 교반하고, 여기에 150ml의 에테르를 가하고, 무기 염을 여과한다. 용액을 감압하에 증발시켜, 착색된 조생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제한다.
N-벤질-2-[2-(디에틸포스포노)-2-하이드록시]피롤리딘(8c)
20g(145mmol)의 디에틸 포스포네이트 및 140mmol의 8b를 아르곤하에 80 내지 85℃로 8시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 생성물 8c를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다.
N-벤질-2-[2-(디에틸포스포노)-2-아세톡시]피롤리딘(8d)
50mmol의 1-하이드록시포스폰산 에스테르 8c, 75mmol의 트리에틸아민, 7.5mmol의 아세트산 무수물 및 4mmol의 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 혼합물을 14시간 동안 실온에서 방치하고, 100ml의 에테르와 2N HCl을 첨가한 후, 에테르성 상을 포화된 NaHCO3수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 증발시키고, 짧은 ALOX 칼럼 상에서 정제한다.
2-[2-(N-벤질-2-[8-(디에틸포스포노)-2-아세톡시]피롤리딘(8e)
400mg의 PtO2를 첨가한 후, 30ml의 빙초산 중의 40mmol의 8d 용액을 표준압에서 6시간 동안 70℃에서 수소화한다. 촉매를 여과하고, 혼합물을 강한 알칼리성 매질에서 에테르로 반복 추출하고, 합한 에테르 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 증발한 다음, 생성물 8e를 양호한 수율로 수득하여 직접 추가로 반응시킨다.
N-하이드록시-5-[(2-포스포노-2-하이드록시)에틸]피롤리딘-2-온(8f)
110ml의 무수 아세톤 중의 70mmol 디메틸디옥시란 용액을 무수 아세톤 50ml 중의 0℃로 냉각된 20mmol의 8e 용액에 적가한다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 황색 오일을 수득하여, 실리카 겔 상에서 클로로포름/메탄올 이동상 용매 혼합물을 사용하여 정제할 수 있다.
N-하이드록시-5-[(2-디에틸포스포노-2-하이드록시)에틸]피롤리딘-2-온(8g)
황색 오일 8f를 실온에서 MeOH 중의 5M 수성 KOH와 함께 밤새 교반한 다음, 중화시키고, MeOH를 감압하에 제거하고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 건고 증발시킨다. 생성되는 8g를 추가로 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
N-하이드록시-5-[(2-포스포노-2-하이드록시)에틸]피롤리딘-2-온(8h)
80mmol의 트리메틸브로모실란을 무수 아세토니트릴 50ml 중의 0℃로 냉각된20mmol의 8g 용액에 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 60ml의 빙수로 재용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 60ml 분량의 에테르로 3회 추출하고, pH 값을 2M NaOH를 사용하여 5.5 내지 6.0으로 설정한 다음, 물을 회전 증발기에서 최대 45℃에서 제거한다. 고체 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화한다. N-하이드록시-5-(2-포스포노-2-하이드록시)-에틸]피롤리딘-2-온(8h)을 백황색의 미세결정 형태로서 양호한 수율로 수득한다.
실시예 9: 3-(메틸포스포노)-N-하이드록시-석신이미드(9)
3-(브로모메틸)-석신산 무수물(9a)
N-(2-트리메틸실릴에톡시)-필롤리딘-2-온(2b)의 제조방법과 유사하게, 무수 사염화탄소 30ml에 용해된 50mmol의 2-메틸석신산 무수물을 12시간 동안 혼합물을 환류시킴으로써 N-브로모석신이미드 1.2당량과 반응시킨다. 소량의 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)을 1시간 간격으로 첨가한다. 냉각시킨 후, 생성물을 석신이미드로부터 여과하고, 석신이미드를 CCl4로 세척하고, 합한 CCl4상을 감압하에 증발시킨다. 생성되는 오일을 SiO2상에서 크로마토그래피하여, 9a를 저수율로 수득할 수 있다.
3-[2-(디메틸포스포노)에틸]-석신산 무수물(9b)
40mmol의 9a를 톨루엔 중의 트리메틸 포스파이트 1당량과 함께 0.5 내지 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 황색 오일을 SiO2상에서 크로마토그래피한다. 휘발 성분들이 제거되면, 9b가 저수율로 수득된다.
3-[2-(디메틸포스포노)메틸]-N-벤질옥시-석신이미드(9c)
1.0g의 벤질옥시아민을 30분 동안 9b 1당량과 함께 유리 오토클레이브에서 180℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 오일을 감압하에 증발시키고, 불량한 조생성물의 생성이 관찰되고, 9c를 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
3-[2-(디메틸포스포노)메틸]-N-하이드록시-석신이미드(9d)
60ml의 에탄올 중에 용해된 9.28mmol의 벤질옥시 화합물 9c를 Pd/C 700mg과 합하고, 실온에서 4시간 동안 표준압에서 수소화한다. 수소 흡수가 중단되면, 촉매를 여과하고, 혼합물을 감압하에 증발시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 9d를 우수한 수율로 수득한다.
3-[2-포스포노메틸]-N-하이드록시-석신이미드(9e)
110mmol의 트리메틸브로모실란을 무수 아세토니트릴 70ml 중의 0℃로 냉각된 9g 30mmol의 용액에 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 80ml의 빙수에 재용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 50ml 분량의 에테르로 3회 추출하고, pH 값을 NaHCO3를 사용하여 5.5 내지 6.0으로 설정한 다음, 물을 회전 증발기에서 최대 45℃에서 제거한다. 고체 잔류물을 메탄올/아세톤으로부터 재결정화한다. 9e를 베이지색 결정 형태로서 우수한 수율로 수득한다.
실시예 10: 1-N-(2-포스포노에틸)-3-하이드록시-7-메틸-크산틴(10)
1-N-(2-디메틸포스포노-에틸)-7-메틸크산틴(10a)
50g의 7-메틸크산틴(2,6-디하이드록시-7-메틸푸린)을 1ℓ의 비등성 에탄올에 용해시키고, 여기에 50% 수산화칼륨 용액 38g을 가한다. 혼합물이 15 내지 20℃로 냉각되면, 침전되는 7-메틸크산틴의 칼륨 염을 여과하고, 비등성 아세톤 및 비등성 무수 에탄올과 함께 달인다.
10ml의 톨루엔 중의 2-브로모메틸포스폰산 디메틸 에스테르 20mmol과 헥사데실트리부틸-포스포늄 브로마이드 2mmol의 용액을 7-메틸크산틴의 칼륨 염 25mmol과 혼합하고, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물이 냉각되면, 용해되지 않은 분획을 여과하고, 증발된 유기 상을 이동 용매로서 에테르/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 이런 방법으로, 목적하는 1-N-(2-디메틸포스포노-에틸)-7-메틸크산틴(10a)과 저수율로 3-N-(2-디메틸포스포노-에틸)-7-메틸크산틴(10a')을 수득한다.
1-N-(2-디메틸포스포노-에틸)-3-하이드록시-7-메틸-크산틴(10b)
120ml의 무수 아세톤 중의 60mmol의 디메틸디옥시란 용액을 5ml의 무수 아세톤 중의 0℃로 냉각된 10a 25mmol의 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 생성되는 조생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 1-N-(2-디메틸포스포노-에틸)-3-하이드록시-7-메틸-크산틴(10b)을 불량한 수율로 수득한다.
유사한 방식으로, 3-N-(2-디메틸포스포노에틸)-7-메틸크산틴(10a')을 3-N-(2-디메틸포스포노-에틸)-1-하이드록시-7-메틸크산틴(10b')으로 전환시킬 수 있다.
1-N-(2-포스포노-에틸)-3-하이드록시-7-메틸-크산틴(10c)
트리메틸브로모실란 4당량(100mmol)을 빙냉시키면서 무수 아세토니트릴 50ml 중의 25mmol 10b에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 오일이 수득될 때까지 감압하에 증발시키고, 생성물을 100ml의 물에 재용해시키고, 실온에서 1시간 동안 가수분해한다. 헥사메틸디실록산을 제거하기 위해, 이 용액을 CHCl3로 2회 추출하고, 물로 1회 역추출하고, 합한 수성 상을 45℃에서 감압하에 증발시킨다. 생성되는 베이지색 오일을 물에 재용해시키고, pH를 6.5 내지 7.0으로 설정한다. 빙수로 세척한 후, 10c를 사실상 무색 나트륨 염으로서 55%의 수율로 수득한다.
유사한 방식으로, 3-N-(2-디메틸포스포노-에틸)-1-하이드록시-7-메틸-크산틴(10b')을 트리메틸브로모실란과 반응시켜, 3-N-(2-포스포노-에틸)-1-하이드록시-7-메틸-크산틴(10c')을 수득한다.
실시예 11: N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-[2-포스포노에틸]-이소퀴놀린(11)
3-페닐-2-아미노프로판올(11a)
3.0mol의 LiAlH4를 KPG 교반기가 장착된 열처리되고 아르곤 충전된 3구 플라스크 중의 900ml의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시키고, 1.5mol의 페닐알라닌을 빙냉시키면서 분량으로 가한다. 이어서, 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 분쇄된 얼음으로 가수분해한다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 여액을 CH2Cl2를 사용하여 재용해시키고, 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 이어서, 진공 증류시킨다. 3-페닐-2-아미노프로판올(11a)을 76% 수율로 수득한다.
1-페닐-3-(테트라하이드로-2-피라닐옥시)-2-아미노프로판(11b)
2.5mol의 디하이드로피란과 5.3g의 톨루엔설폰산을 1.4mol의 3-페닐-2-아미노프로판올(1)에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서, 과량의 디하이드로피란을 진공하에 제거하고, 잔류물을 700ml의 에틸 아세테이트로 재용해시키고, 포화된 NaHCO3용액과 포화된 NaCl 용액 300ml 분량으로 세척한다. 이어서, 혼합물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거한다. 1-페닐-3-(테트라하이드로-3-피라닐옥시)-2-아미노프로판(11b)을 63%의 수율로 수득한다.
1-페닐-3-(테트라하이드로-2-피라닐옥시)-2-이소시아노프로판(11c)
0.88mol의 1-페닐-3-(테트라하이드로-2-피라닐)-2-아미노프로판(11b)을 톨루엔 1.5ℓ 중의 3.52mol의 포스젠 용액에 적가한 다음, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 비등시킨다. 이어서, 용매를 진공하에 제거한다. 목적 생성물인 1-페닐-3-(테트라하이드로-2-피라닐옥시)-2-이소시아노프로판(11c)을 83% 수율로 수득한다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-하이드록시메틸-이소퀴놀린(11d)
80ml의 무수 아세톤 중의 0.72mol의 1-페닐-3-(테트라하이드로-2-피라닐옥시)-2-이소시아노프로판(11c)의 용액을 빙냉된 인산 100ml에 서서히 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 추출한다. 유기 상을 물, 포화된 Na3CO3용액으로 세척하고,다시 물과 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 여과하고, 진공하에 용매를 제거한 후, 생성물을 헥산/벤젠으로부터 재결정화하여, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-하이드록시메틸-1-이소퀴놀린(11d)을 28% 수율로 수득한다.
1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-브로모메틸-이소퀴놀린(11e)
120ml의 CH2Cl2중의 180mmol PPh3용액을 150ml의 CH2Cl2중의 150mmol의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-하이드록시메틸-이소퀴놀린(11d)과 210mmol의 CBr4용액에 가하고, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 벤젠으로부터 반복적으로 재결정화한다. 생성물 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소=3-브로모메틸-이소퀴놀린(11e)을 31% 수율로 수득한다.
1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-(2-디에틸포스포노에틸)-이소퀴놀린(11f)
헥산 중의 n-부틸리튬 66.2mol(1.15M)의 용액을 -78℃에서 아르곤하에 120ml의 무수 THF 중의 75mmol 디메틸 메틸포스포네이트의 용액에 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 무수 THF 50ml 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-브로모메틸-이소퀴놀린(11e) 46.5mmol을 -78℃에서 이 용액에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 승온시킨다. 100ml의 물을 첨가한 다음, 수성 상을 분리하고, 50ml 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제한다. 목적 생성물 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-(2-디에틸포스포노에틸)-이소퀴놀린(11f)을 24% 수율로 수득한다.
N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-(2-디에틸포스포노에틸)-이소퀴놀린(11g)
5.36mmol의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-(2-디에틸포스포노에틸)-이소퀴놀린(11f)을 30ml의 무수 아세톤에 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 이어서, 17.15mmol의 디메틸디옥시란 용액을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물은 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제한다. 생성물 N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-(2-디에틸포스포노에틸)-이소퀴놀린(11g)을 33% 수율로 수득한다.
N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-(2-포스포노에틸)-이소퀴놀린(11h)
1.77mmol의 N-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-3-(2-디에틸포스포노에틸)-이소퀴놀린(11g)을 아르곤하에 무수 CH2Cl215ml에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 이어서, 10mmol의 트리메틸브로모실산을 주사기로 적가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 20ml의 물에 재용해시키고, 실온에서 1시간 동안교반한다. 이어서, 15ml의 CHCl3를 가하고, 유기 상을 분리한다. 수성 상을 10ml 분량의 CHCl3로 2회 더 추출하고, 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, H2O/메탄올 1:1)로 정제한다. 목적 생성물을 54% 수율로 수득한다.
실시예 12
표 1에 기술된 물질들의 항말라리아 활성은 말라리아 원인성 유기체인 열대열말라리아원충의 시험관내 배양액을 사용하여 측정한다. 로마 숫자는 페이지 [sic] 내지 [sic]에서 기술한 특히 바람직한 화합물들을 언급한다. 0.4% 혈액 기생충 함량과 2% 헤마토크리트와 함께 200μl의 부동시성 열대열말라리아원충 배양액을 96개 웰 미세적정판의 각 웰에 적하한다. 이어서, 화합물의 희석액 계열을 100 및 1μmol-1농도로 3단계로 제조한다. 판들을 48시간에 걸쳐 37℃에서 3% CO2및 5% O2로 배양한다. 이어서, 27μCiml-1의 [3H]-하이포크산틴으로 보충된 30μl의 배지를 각 웰에 가한다. 24시간 동안 배양한 후, 기생충들을 유리 섬유 여과기를 통해 여과하여 수집하고, 흡수된 방사선을 측정한다. 기생충 성장 억제율을 물질을 사용하지 않았을 때의 비교용에 대한 트리튬을 도입한 경우의 억제율로서 측정한다. 상이한 3개의 농도에 대한 결과가 표 1에 제시된다.
물질 R5 A 사용된 형태 100μM억제율(%) 10μM억제율(%) 1μM억제율(%)
I H C2H4 Na 염 98 98 98
III H CH2 Na 염 96 98 63
II H CH2 Na 염 98 87 59
I H CH2CHOH Na 염 98 97 78
X H CH2 Na 염 89 80 0
X H CH2 Na 염 98 97 98
III H CH2 Na 염피롤 환은3위치에서NH2치환된다 98 98 82
VII H C2H4 Na 염 98 98 98
XXXI H C2H4 Na 염 97 73 53
XXVIII H C2H4 Na 염 98 97 82
XXXVIII H C2H45 위치에서N 치환됨 Na 염 92 78 30
XXXVI H 3 위치의 C2H4 Na 염 95 80 37
실시예 13
표 2에 기술된 물질들의 항균 활성을 측정한다. 로마 숫자는 페이지 5 내지 8에서 기술한 특히 바람직한 화합물들을 언급한다. LB 배지에 개별적인 화합물을 500, 100, 50 및 10μmol ℓ-1의 농도로 포함하는 희석액 계열을 0.5ml 용적으로 5개 배양 미세관에 도입한다. 각 미세관을 이. 콜라이(E. coli) K12의 밤새 배양액 10μl로 접종하고, 37℃에서 밤새 교반한다. 박테리아 성장을 배지의 혼탁도에 기초하여 평가한다. 박테리아 성장을 억제하는 최소 농도를 측정한다(최소 억제 농도, MIC).
피. 아에루기노사(P. aeruginosa)에 대한 항균 활성을 동일한 방법으로 측정한다. 결과를 표 2에 제시한다.
물질 R5 A 사용된 형태 이. 콜라이최소 억제 농도(mg/l) 피. 아에루기노사(10mg/l)
I H C2H4 Na 염 2.5 5
III H CH2 Na 염피롤 환은3 위치에서NH3치환된다 5 5
II H CH2 Na 염 10 5
I H CH2CHOH Na 염 2.5 1.25
X H CH2 Na 염 1.25 1.25
X H CH2 Na 염 10 20
III H CH2 Na 염 1.25 10
VII H C2H4 Na 염 10 40
XXXI H C2H4 Na 염 10 1.25
XXVIII H C2H4 Na 염 5 5
XXXVIII H C2H45 위치에서N-치환됨 Na 염 20 80
XXXVI H 3 위치의 C2H4 Na 염 40 20

Claims (12)

  1. 화학식 I의 유기인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 아미드, 및 에스테르의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    A는 (C1-9) 알킬렌 잔기(여기서, C1-9알킬렌 그룹은 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있고 측쇄 또는 직쇄 C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹(여기서, C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐 및 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)과 함께 하이드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소 그룹으로 치환될 수 있다), -C-O-C- 및 -C-N-C-(여기서, -C-O-C- 및 -C-N-C-의 탄소원자는 탄소수 7 이하의 알킬 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, A는 화학식 II의 잔기이고,
    R1은 하나 이상의 환 질소원자를 갖는 5원 및 6원 헤테로사이클 및 이들 헤테로사이클 중의 하나 이상을 갖는 폴리사이클릭 탄화수소[이들 질소원자 중의 하나 이상은 하이드록삼산 그룹 또는 하이드록삼산 에스테르 그룹에 속하고, 하이드록삼산 그룹 또는 하이드록삼산 에스테르 그룹의 질소원자는 OR5(여기서, R5는 수소, 치환된 C1-9알킬, 치환되지 않은 C1-9알킬, 치환된 하이드록시-C1-9알킬, 치환되지 않은 하이드록시-C1-9-알킬, 치환된 C1-9알케닐, 치환되지 않은 C1-9알케닐, 치환된 C1-9알키닐, 치환되지 않은 C1-9알키닐, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아실, 치환되지 않은 아실, 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 아르알킬, 치환되지 않은 아르알킬, 치환된 헤테로사이클릭 잔기 및 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 포화되거나 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합으로 불포화될 수 있고, 따라서 방향족일 수 있으며, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 옥소 그룹 및 측쇄 또는 직쇄 C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹(여기서, C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹은 포화되거나 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합으로 불포화될 수 있고, 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐 및 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)으로 치환될 수 있고,
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, 치환된 C1-26알킬, 치환되지 않은 C1-26알킬, 하이드록시-C1-26-알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아실, 치환되지 않은 아실, 치환된 아르알킬, 치환되지 않은 아르알킬, 치환된 C1-26알케닐, 치환되지 않은 C1-26알케닐, 치환된 C1-26알키닐, 치환되지 않은 C1-26알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릭 잔기, 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기, 할로겐, OX3및 OX4(여기서, X3및 X4는 동일하거나 상이하고, 수소, 치환된 C1-26알킬, 치환되지 않은 C1-26알킬, 치환된 하이드록시-C1-26알킬, 치환되지 않은 하이드록시-C1-26-알킬, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아르알킬, 치환되지 않은 아르알킬, 치환된 C1-26알케닐, 치환되지 않은 C1-26알케닐, 치환된 C1-26알키닐, 치환되지 않은 C1-26알키닐, 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클릭 잔기, 치환되지 않은 헤테로사이클릭 잔기, 실릴, 유기 및 무기 염기의 양이온, 특히 원소 주기율표의 주요 I족, II족 또는 III족 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    C3, C4및 C5그룹으로부터 선택된 하나 이상의 탄소원자는 이들의 치환체와 함께 부재할 수도 있고,
    B1내지 B10범주에 속하는 하나 이상의 치환체는 C3-8-사이클로알킬-(C0-9)-알킬 그룹[여기서, C3-8사이클로알킬 그룹과 C0-9알킬 그룹은 둘 다 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있고, 사이클로알킬 그룹의 하나 또는 두 개의 탄소원자는 질소, 산소 또는 황원자에 의해 대체될 수 있으며, 사이클로알킬 그룹과 알킬 그룹은 둘 다 측쇄 또는 직쇄 C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹(여기서, C1-9알킬 그룹 및 C2-9알케닐 그룹은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐 및 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)과 함께 하이드록시, 할로겐, 아미노, 옥소 그룹으로 치환될 수 있다]이며, 존재하는 나머지 B1내지 B10치환체는 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노 그룹, C1-26알킬 잔기, C1-26알콕시 잔기 및 C1-26-알콕시-C1-26-알킬 잔기로 이루어진 그룹(여기서, 각각의 C1-26알킬 잔기와 각각의 C1-26알콕시 잔기는 측쇄 또는 직쇄일 수 있고 포화되거나 하나 이상의 이중결합으로 불포화될 수 있으며, 하이드록시, 아미노, 할로겐 및 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)으로부터 선택되거나 C 원자의 치환체 둘 다와 함께 옥소 그룹을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 III의 유기인 화합물.
    화학식 III
    상기 화학식 III에서,
    R3은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 아미드 잔기이고,
    X4는 수소, 나트륨, 칼륨, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 유기인 화합물.
    화학식 IV
    상기 화학식 IV에서
    X3및 X4는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-3) 알킬, 원소 주기율표의 주요 I족, II족 또는 III족 금속, 암모늄, 치환된 암모늄, 및 에틸렌디아민 또는 아미노산으로부터 유도된 암모늄 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, X3및 X4가 동일하거나 상이하며, 수소, 나트륨, 칼륨, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 알킬렌, 알케닐렌, 하이드록시알킬렌 및 옥소알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, A가, 3개의 원자가 헤테로사이클릭 그룹의 질소원자와 인원자 사이에 존재하도록 선택되고, 바람직하게는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 에틸렌, 에테닐렌 또는 하이드록시에틸렌임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 다음의 식 I 내지 XXXVII의 화합물 및 상응하는 포스핀산 및 포스피노일 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
    상기 식에서,
    R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 식물에서의 살진균제, 살균제 또는 제초제로서의 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  9. 박테리아, 바이러스, 진균, 또는 단세포성 기생충 또는 다세포성 기생충에 의해 발생되는 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 단세포성 기생충, 즉 말라리아, 수면병, 샤가스병(Chagas' disease), 톡소플라스마증, 아메바성 이질, 레슈마니아증, 트리코모나스증, 뉴모시스티스병, 발란티디움증, 크립토스포리디아증, 사르코시트증, 아칸트아메바증, 네글레라증, 콕시디아증, 지아르디아증 및 람블편모충증의 원인성 유기체에 의해 발생되는 감염을 예방 및 치료하기 위한 용도.
  11. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 유기인 화합물 하나 이상의 활성량을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 감염 경로를 치료학적 및 예방학적으로 처치하기 위한 약제학적 제제.
  12. 제11항에 있어서, 추가의 약제학적 활성 물질을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
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