SK8892001A3 - Organo-phosphorus compounds and their utilization - Google Patents

Organo-phosphorus compounds and their utilization Download PDF

Info

Publication number
SK8892001A3
SK8892001A3 SK889-2001A SK8892001A SK8892001A3 SK 8892001 A3 SK8892001 A3 SK 8892001A3 SK 8892001 A SK8892001 A SK 8892001A SK 8892001 A3 SK8892001 A3 SK 8892001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
group
unsubstituted
alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
SK889-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Hassan Jomaa
Original Assignee
Jomaa Pharmaka Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jomaa Pharmaka Gmbh filed Critical Jomaa Pharmaka Gmbh
Publication of SK8892001A3 publication Critical patent/SK8892001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A01N57/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing heterocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Description

Vynález sa týka organických zlúčenín fosforu, ich solí, esterov a amidov, a ich použitia v terapeutickej a profylaktickej liečbe infekcií ľudí a živočíchov vyvolaných vírusmi, baktériami, hubami a parazitmi, a ich použitia ako fungicídnych, baktericídnych a herbicídnych prostriedkov aplikovaných na rastliny. Organické zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú fosfinoyl-deriváty, deriváty kyseliny fosfínovej a deriváty kyseliny fosfónovej.
Doterajší stav techniky
3-hydroxy-2-oxo-4-dimetylfosfóno- a 3-hydroxy-2-oxo-4-difenylfosfinyl-1,2-dihydrochinolíny a ich príprava sú opísané v Tetrahedron Letters, č.38, 1972, str. 3979-3982
N-substituované-alkylaminofosfáty sú opísané v Chemical Abstracts, Vol. 093, č. 19, 10 november 1989 a Curr. Chemother. Infect. Dis. Proc. Int. Congr. Chemother., llth, 1980, Vol.l, str. 355-8; v Chemical Abstracts, Vol.105, č.19, 10. november 1986 a v JP 61 106504 A, US-A-4 206 156, US-A4 693 742 a WO 99 525 15 A. O týchto zlúčeninách sa uvádza, že sú vhodné na liečbu bakteriálnych infekcií. Vo WO 99 525 15 A je ďalej opísané ich použitie pri infekciách vyvolaných vírusmi, hubami a parazitmi.
Na rozšírenie možností voľby spôsobov liečby ľudí a živočíchov existuje naliehavá potreba prostriedkov, ktoré by boli nielen vysoko účinné, ale na rozdiel od iných liečivých prostriedkov, by tiež vykazovali znížený výskyt vedľajších účinkov a tým by predstavovali pre ľudské zdravie menšie riziko.
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je poskytnúť univerzálne pôsobiacu liečivú látku použiteľnú na infekcie vyvolané vírusmi, baktériami, hubami a parazitmi u ľudí a živočíchov, ktoré by spĺňali vyššie uvedené požiadavky.
Tento cieľ bol prekvapujúco a vyčerpávajúcim spôsobom dosiahnutý skupinou zlúčenín podľa nároku 1. Táto skupina zlúčenín vykazuje antiinfekčné účinky voči vírusom, baktériám, hubám a jedno- a viacbunkovým parazitom. Na rastlinách bol zistený fungicídny, baktericídny a herbicídny účinok uvedených zlúčenín.
Organické zlúčeniny fosforu podľa vynálezu majú nasledujúci všeobecný vzorec (I):
O 11 (I)
Rx-A-P-Ra '
R« kde A znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej (Ci-9)alkylénové zvyšky, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých väzieb a môžu byť substituované hydroxy-, halogén-, amino-, a oxoskupinami, rozvetvenými alebo nerozvetvenými (Ci.9)alkylovými a (C2-9)alkenylovými skupinami, kde uvedené (Ci.9)alkylové a (C2-9)alkenylové skupiny môžu byť substituované skupinami zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy, amino, halogén a oxo, a skupiny -C-O-C- a -C-N-C-, kde atómy uhlíka v uvedených skupinách -C-O-C- a -C-N-C- môžu byť substituované skupinami zo skupiny zahrnujúcej alkyl s až 7 atómami uhlíka alebo hydroxy, alebo A znamená skupinu nasledujúceho všeobecného vzorca (II):
Bi Ej B5 B7 Bg
I I I II
-C1“C2”C3—C4-C5I I III
B2 E i Bg BgB10 (II) • ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··* ···· · · • · · ···· · · ····· ·· ·· · · · kde jeden alebo viac atómov uhlíka zo skupiny zahrnujúcej C3, C4, C5, spoločne so substituentami, ktoré obsahujú nemusia byť prítomné, a najmenej jeden substituent v rámci skupín B] až B10 znamená (C3-8)cykloalkyl-(Co-9)alkylovú skupinu, kde ako (C3.s)cykloalkylová tak (Co-9)alkylová skupina môže obsahovať jednu alebo viac dvojitých väzieb a jeden alebo dva atómy uvedenej cykloalkylovej skupiny môžu byť nahradené atómom zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík alebo síru, a kde ako cykloalkylovú skupina, tak alkylová skupina môžu byť substituované hydroxy-, halogén-, amino-, a oxoskupinami, rozvetvenými alebo nerozvetvenými (Ci-9)alkylovými a (C2-9)alkenylovými skupinami, kde uvedené (Ci-9)alkylové a (C2-9)alkenylové skupiny môžu byť substituované skupinami zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy, amino, halogén a oxo, a zostávajúce prítomné substituenty Bi až B10 sa zvolia zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy, halogén, aminoskupiny, (Cj-C26)alkyl, (Ci-C26)alkoxy, (CiC26)alkoxy-(Ci-C26)alkyl, alebo oba substituenty atómu C spoločne tvoria oxoskupinu, a kde každá (Ci.C26)alkylová alebo (Ci-C26)alkoxyskupina môže byť rozvetvená alebo nerozvetvená a môže byť nasýtená alebo nenasýtená s jednou alebo viac dvojitými väzbami, a môže byť substituovaná hydroxy-, amino-, halogén- alebo oxo- skupinami, kde Ri znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej 5-členné a 6členné heterocyklické skupiny obsahujúce najmenej jeden atóm dusíka v kruhu, alebo polykarbocyklickú skupinu zahrnujúcu najmenej jeden z uvedených heterocyklov, kde najmenej jeden z uvedených atómov dusíka je súčasťou skupiny tvoriacej hydroxámovú kyselinu alebo ester kyseliny hydroxámovej a uvedený kruh môže byť nasýtený alebo nenasýtený, keď môže obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb a tiež môže byť aromatický a môže byť substituovaný hydroxy-, halogén-, amino-, a oxoskupinami, a rozvetvenými alebo nerozvetvenými (Ci-9)alkylovými a (Cí.gjalkenylovými skupinami, kde uvedené (Ci.gjalkylové a (C2.g)alkenylové skupiny môžu byť nasýtené alebo môžu byť tiež nenasýtené a môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, a môžu byť substituované skupinou zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy, amino, halogén, a oxo, a kde atóm dusíka hydroxámovej kyseliny alebo esteru hydroxámovej kyseliny je substituovaný OR5, a
• · ·· ·· ··
• · • • • • · • • • ·
• · • e • ·· • v
• 9 • • • • · • •
9 9 ·· ·· ·· ·· • ·
Rs znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, substituovaný a nesubstituovaný (Ci.g)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-(C]. 9)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný (Ci-9)alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný (Ci-9)alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklyl, a kde R3 a R4 majú rovnaký alebo rôzny význam a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, substituovaný a nesubstituovaný (C 1-26)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-(Ci-26)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný (C].2c,)alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný (Ci-26)alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklyl, halogén, OX3 a OX4, kde X3 a X4 majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, substituovaný a nesubstituovaný (Ci. 26)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-(Ci-26)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný (Ci.2e)alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný (Cj.26)alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklyl, silyl, katión organickej a anorganickej bázy, predovšetkým kovov hlavných skupín I, II alebo III periodického systému, amónium, substituovanú amóniovú skupinu a amóniové zlúčeniny odvodené od etyléndiamínu alebo aminokyselín, a ich farmaceutický prijateľné soli, estery a amidy a soli uvedených esterov.
Ak heterocyklická skupina vo význame Rj obsahuje dva alebo viac heteroatómov, potom môže obsahovať atómy kyslíka a síry.
Organické zlúčeniny fosforu podľa vynálezu majú výhodne všeobecný vzorec (III)
Ο II
Ri-A-P-R3 (ΙΙΙ)
ΟΧ 4 kde R3 výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, metyl, amidový zvyšok alebo OX3, a X4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, sodík, draslík, metyl, etyl, a kde X3 má význam uvedený vyššie, a zvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu majú všeobecný vzorec (IV)
O
Ri-A-P-OXa <IV>
I OX4 kde X3 a X4 majú rovnaký alebo rôzny význam a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, (C].3)alkylovú skupinu, kov hlavnej skupiny I, II, alebo III periodickej sústavy prvkov, amónium, substituovanú amóniovú skupinu alebo amóniové zlúčeniny odvodené od etyléndiamínu alebo aminokyselín.
X3 a X4 výhodne znamenajú kov hlavnej skupiny I, II, alebo III periodickej sústavy prvkov, amónium, substituovanú amóniovú skupinu alebo amóniové zlúčeniny odvodené od etyléndiamínu alebo aminokyselín. Inak vyjadrené, soli organických zlúčenín fosforu sú soli s organickými alebo s anorganickými bázami (ako je napríklad sodná soľ, draselná soľ, vápenatá soľ, hlinitá soľ, amóniová soľ, horečnatá soľ, trietylamínová soľ, etanolamínová soľ, dicyklohexylamínová soľ, etyléndiamínová soľ, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínová soľ) a ďalej soli s aminokyselinami (napríklad arginínová soľ, asparaginátová soľ, glutámová soľ atď.) a podobne.
X3 a X4 majú obzvlášť výhodne rovnaký alebo rôzny význam, a znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, sodík, draslík, metylovú a etylovú skupinu • ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · • · · · · ·· · · ·· · · · ·· ··· · ··· ···· · · ····· ·· ·· ·· ·
A sa výhodne volí tak, aby vznikol trojčlenný spojovací reťazec medzi atómom fosforu a atómom dusíka heterocyklu A napríklad výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej metylén, hydroxymetylén, etylén, etenylén, hydroxyetylén, substituovanú predovšetkým oxo-skupinou.
Uhlíkový reťazec A všeobecného vzorca (II) tiež výhodne spojuje atóm dusíka, spoločne s ostatnými atómami heterocyklu, a atóm fosforu trojatómovým reťazcom. Ak atóm uhlíka v polohe a vzhľadom k atómu dusíka alebo k atómu fosforu je substituovaný oxo-skupinou, je tiež výhodné, keď spojovací reťazec obsahuje štyri atómy uhlíka. Ak v spojovacom reťazci ako jedna oxoskupina je v polohe a voči atómu dusíka tak aj ďalšia oxo-skupina je v polohe a voči atómu fosforu, je tiež výhodné, keď spojovací reťazec obsahuje päť atómov uhlíka. Ak atóm uhlíka v polohe a vzhľadom k atómu fosforu je substituovaný hydroxyskupinou, výhodné je, keď spojovací reťazec obsahuje štyri atómy. V tomto prípade je tiež výhodné, keď R3 a R4 znamenajú metylénové skupiny
Zvlášť výhodné skupiny zlúčenín sú uvedené nižšie:
• ·· • · ·· ··
·· · · • • · · • · • ·
• · · • • · · • ·
• · · · · • · • · ·· • ·
A-POj2’
III
VII
VIII
A-POj2-
IX
/RS
XI
• • · • • · • · • · ·· • · • · 99 • · ·· • · • · • · • ·
·· e ·· 99 ·· • · • ·
A-POj2’
XIII
a-po3 2·
ORj
a-po3 2-
a-po3 2-
a-po3 2·
• ·· ·· ·· ··
·· · · • • · · • · ··
• · · • • ·· • ·
·· · · · ·· ·· ·· ··
XXVIII Α-Ρ°32· (Α Ν ' %
XXVI
XXIX
XXX
XXXI
• ·· • · · • · · ·· • · • · ·· • · ·· ·· • · • · • ·
·· ·· ·· ·· ·· • ·
XXXVI
XXXVII
• ·· ·· ·· ·· ·
• · · • • • • • • • ··
• · • • • ·· • •
• · • • • • • • •
··· ·· ·· ·· ·· ··
a zodpovedajúce deriváty kyseliny fosfínovej a fosfinoyl-deriváty.
Špecifický popis vyššie uvedených výrazov a ich vhodné príklady sú uvedené nižšie'
Acyl znamená substituent odvodený od kyseliny, ako od organickej karboxylovej kyseliny, kyseliny uhličitej, kyseliny karbamidovej alebo tiokyseliny alebo imid-kyseliny zodpovedajúci vyššie uvedeným kyselinám, alebo od organickej sulfónovej kyseliny, kde uvedené kyseliny obsahujú v jednotlivých prípadoch v molekule alifatické, aromatické a/alebo heterocyklické skupiny a tiež karbamoylovú alebo karbamimidoylovú skupinu
Vhodné príklady acylových skupín sú uvedené nasledovne. Alifatické acylové skupiny znamenajú acylové zvyšky odvodené od alifatickej kyseliny a zahrnujú nasledujúce skupiny:
alkanoyl (napríklad formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl atď.); alkenoyl (napríklad akryloyl, metakryloyl, krotonoyl atď.); alkyltioalkanoyl (napr metyltioacetyl, etyltioacetyl atď.); alkánsulfonyl (napr. mesyl, etánsulfonyl, propánsulfonyl atď.); alkoxykarbonyl (napr. metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl atď.); alkylkarbamoyl (napr. metylkarbamoyl atď.); (N-alkyl)tiokarbamoyl (napr. (N-metyl)tiokarbamoyl atď.), alkylkarbamimidoyl (napr metylkarbamimidoyl atď ); oxalo; alkoxalyl (napr. metoxalyl, etoxalyl, propoxalyl atď.)
Alifatická uhľovodíková časť vo vyššie uvedených príkladoch alifatických acylových skupín, predovšetkým v alkylových skupinách alebo alkánových zvyškoch, môže obsahovať jeden alebo viac substituentov znamenajúcich skupinu zo skupiny zahrnujúcej amino, halogén (napríklad fluór, chlór, bróm atď.), hydroxy, hydroxyimino, karboxy, alkoxy (napr. metoxy, etoxy, propoxy atď ), alkoxykarbonyl, acylamino (napr. benzyloxykarbonyiamino atď.), acyloxy (napr. acetoxy, benzyloxy atď ) a podobne; výhodné alifatické acylové zvyšky obsahujúce také substituenty zahrnujú napríklad alkanoylové skupiny • ·· ·· ·· ·· · ···· · · · · · · ·· • e · ···· · · · ·· ··· · · ··· · · ··· ···· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· substituované skupinou ako je amino, karboxy, amino a karboxy, halogén, acylamino alebo podobne.
Aromatické acylové zvyšky znamenajú acyiové zvyšky odvodené od kyseliny na substituovanej alebo nesubstituovanej arylovej skupine, kde arylová skupina môže znamenať fenyl, tolyl, xylyl, naftyl a podobne; vhodné príklady týchto skupín sú uvedené nižšie:
aroyl (napr. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl atd’.); aralalkanoyl (napr fenylacetyl atd’.); aralalkenoyl (napr. cinnamoyl atd’.); aryloxyalkanoyl (napr. fenoxyacetyl atd’ ); aryltioalkanoyl (napr. fenyltioacetyl atd’ ); arylaminoalkanoyl (napr. N-fenylglycyl atd’.); arénsulfonyl (napr. benzénsulfonyl, tosyl alebo toluénsulfonyl, naftalénsulfonyl atd’.); aryloxykarbonyl (napr. fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl atd’.), aralkoxykarbonyl (napr benzyloxykarbonyl atd’.); arylkarbamoyl (napr. fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl atd’.), arylglyoxyloyl (napr. fenylglyoxyloyl atd’ )
Vo vyššie uvedených skupinách, ako príkladoch aromatických acylových zvyškov, môže byť aromatická uhľovodíková skupina (predovšetkým arylový zvyšok) a/alebo alifatická uhľovodíková skupina (predovšetkým alkylový zvyšok) prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zahrnujúcimi substituenty už uvedené vyššie ako substituenty vhodné pre alkylovú skupinu alebo pre alkánový zvyšok. Príklady výhodných aromatických acylových zvyškov obsahujúcich špecifické substituenty zahrnujú aroylovú skupinu substituovanú halogénom a hydroxyskupinou alebo halogénom a acyloxyskupinou, aralalkanoyl substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, hydroxyimino, dihalogénalkanoyloxyimino rovnako tak ako aryltiokarbamoyl (napr. fenyltiokarbamoyl atd’.); arylkarbamimidoyl (napr. fenylkarbamimidoyl atd’.).
Heterocyklický kyslý zvyšok znamená acylový zvyšok odvodený od kyseliny obsahujúcej heterocyklickú skupinu; uvedené zvyšky zahrnujú:
heterocyklickú karbonylovú skupinu v ktorej heterocyklický zvyšok je aromatický alebo alifatický 5- až 6-členný heterocyklus obsahujúci najmenej jeden heteroatóm zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru (ako je napr tienyl, furoyl, pyrolkarbonyl, nikotinyl, atd’.), • ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · · ···· · · ·· ··· ·· ··· · • · · ···· ··
I η ··· ·· ·· ·· ·· ·
J heterocyklickú-alkanoylovú skupinu, v ktorej heterocyklický zvyšok je 5členný až 6-členný a obsahuje najmenej jeden heteroatóm zvolený zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru (napr. tiofenacetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetyl, atď.) a podobne
Heterocyklické a/alebo alifatické uhľovodíkové skupiny vo vyššie uvedených príkladoch heterocyklických kyslých zvyškov môžu prípadne obsahovať jeden alebo viac vhodných substituentov, ktoré znamenajú skupiny uvedené vyššie pre alkylové a alkánové skupiny.
Výraz alkyl znamená alkylový zvyšok s priamym alebo s rozvetveným reťazcom ako je skupina zo skupiny zahrnujúcej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, íerc-butyl, pentyl, hexyl a podobne.
Výraz hydroxyalkyl znamená alkylový zvyšok s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje najmenej jednu hydroxyalkylovú skupinu, výhodne jednu alebo dve alkylové skupiny.
Výraz alkenyl zahrnuje alkenylové skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom ako je napríklad vinyl, propenyl, (napr. 1-propenyl, 2propenyl), 1-metylpropenyl, 2-metylpropenyl, butenyl, 2-etylpropenyl, pentenyl, hexenyl.
Výraz alkinyl zahrnuje alkinylové skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom.
Výraz cykloalkyl výhodne znamená prípadne substituovaný Cj. «cykloalkyl; prípadné substituenty môžu znamenať medzi iným skupinu zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy (napr. metoxy, etoxy atď ), halogén (napr. fluór, chlór, bróm atď.), nitro a podobne.
Aryl znamená aromatický uhľovodíkový zvyšok ako je fenyl, naftyl atď., ktorý môže prípadne obsahovať jeden alebo viac vhodných substituentov znamenajúcich skupiny ako je alkyl, alkenyl, alkinyl, alokoxy (napr metoxy, etoxy atď ), halogén (napr fluór, chlór, bróm atď.), nitro, a podobne • ·· ·· ·· ·· · ···· ···· · · ·· ······· · · · • · · · · ·· ··· · · ··· ···· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Výraz aralkyl znamená skupiny zo skupiny zahrnujúcej mono-, di-, trifenylalkyly ako benzoyl, fenetyl, benzhydryl, trityl a podobne, kde aromatická skupina môže prípadne obsahovať jeden alebo viac vhodných substituentov zo skupiny zahrnujúcej alkoxy (napr. metoxy, etoxy atď), halogén (napr. fluór, chlór, bróm atď.), nitro a podobne.
Zvyšky X3 a X4 sa výhodne volia tak, aby tvorili esterové skupiny s fosfínovou alebo fosfónovou skupinou. Vhodné príklady esterov podľa všeobecných vzorcov (I), (III) a (IV) zahrnujú mono- a diestery, a výhodné príklady týchto esterov zahrnujú alkylestery (napr hexadecylester, oktadecylester atď.), aralkylestery (benzylester, fenetylester, benzhydrylester, tritylester atď.); arylestery(napr. fenylester, tolylester, naftylester); aroylalkylester (napr. fenacylester atď ); a silylestery napr. trialkylhalogénsilyl, dialkylhalogénsi 1 y 1, alkyltrihalogénsilyl, dialkylarylhalogénsilyl, trialkoxyhalogénsilyl, dialkylaralkylhalogénsilyl, dialkoxydihalogénsilyl, trialkoxyhalogénsilyl atď.) a podobne
Vo vyššie uvedených esteroch môžu alkánové a/alebo arénové skupiny prípadne obsahovať najmenej jeden vhodný substituent ako je halogén, hydroxyskupina, nitroskupina alebo podobne.
Zlúčeniny vhodné podľa vynálezu podľa všeobecných vzorcov (I), (III) a (IV) môžu byť vo svojej protonizovanej forme ako vo forme amóniovej soli organickej alebo anorganickej kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, metánsulfónová, p-toluénsulfónová, octová, mliečna, maleínová, fumarová, šťavelová, vínna, benzoová atď
Zlúčeniny vhodné podľa vynálezu všeobecných vzorcov (I), (III) a (IV) poskytujú napríklad v prípade, keď Ri, R3, R4, X3, X4 alebo A obsahujú dvojité väzby alebo sú to chirálne zlúčeniny, vznik priestorových izomérov. Použitie podľa vynálezu zahrnuje všetky priestorové izoméry či už ako jednotlivé čisté zlúčeniny tak ich zmesi.
Organické zlúčeniny fosforu sú vhodné na terapeutickú alebo profylaktickú liečbu infekcií ľudí a živočíchov vyvolaných vírusmi, baktériami, jednobunkovými a viacbunkovými parazitmi a hubami.
• ·· ·· ·· φφ ·· · · φ φ φ φ··· • · · ····· · • · φ φ φ ·· φ φ φ · ··· e · · ··· ··· ·· ·· ·· Φ· φ
Vyššie uvedené zlúčeniny sú účinné voči jednobunkovým parazitom (Protozoa) predovšetkým voči pôvodcom malárie, spavej choroby a Chagasovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, leishmaniózy, trichomoniázy, pneumocystózy, balantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocytózy, akantoamebózy, neglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy.
Z vyššie uvedeného vyplýva, že sú zvlášť vhodné na preventívnu liečbu malárie, spavej choroby a Chagasovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, leishmaniózy, trichomoniázy, pneumocystózy, balantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocytózy, akantoamebózy, neglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť predovšetkým proti baktériám zahrnujúcim:
baktérie čeľade Propionibacteriaceae, predovšetkým rod Propionibacterium, zvlášť druhov Propionibacterium acnes, baktérie čeľade Actinimycetaceae, predovšetkým rod Actinomyces, baktérie rodu Corynebacterium, predovšetkým druhy Corynebacterium diphtheriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, baktérie čeľade Mycobacetriaceae, rod Mycobacterium, predovšetkým druhy Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacetrium bovis a Mycobacterium avium, baktérie čeľade Chlamydiaceae, predovšetkým druhy Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, baktérie rodu Listeria, predovšetkým druhy Listeria monocytogenes, baktérie druhov Erysipelthrix rhusiopatiae, baktérie rodu Clostridium, baktérie rodu Yersinia, druhy Yersinia pestis, Yersinia pseudotubercolosis, Yersinia enterocolitica a Yersinia ruckeri, baktérie čeľade Mycoplasmataceae, rody Mycoplasma a Ureaplasma, predovšetkým druhy Mycoplasma pneumoniae, baktérie rodu Brucella, baktérie rodu Bordatella, baktérie čeľade Neisseriaceae, predovšetkým rody Neisseria a Moraxella, zvlášť druhy Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxella bovis, baktérie čeľade Vibrionaceae, predovšetkým rody Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobacterium, predovšetkým druhy Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, baktérie rodu Campylobacter, predovšetkým druhy Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, baktérie rodu Helicobacter, predovšetkým druhy Helicobacter pylori, baktérie čeľadí • ·· ·· ·· «e · ···· · · · · · c ·· ······· ··· • · · · · · · ··· · · • · · · · · · ·· e ··· ·· ·· ·· ·· ··· 16
Spirochaetaceae a Leptospiraceae, predovšetkým rody Treponema, Borrelia a Leptospira, predovšetkým druh Borrelia burgdorferi, baktérie rodu Actinobacillus, baktérie čeľade Legionellaceae, rod Legionella, baktérie čeľade Rickettsiaceae a čeľade Bartonellaceae, baktérie rodu Nocardia a Rhodococcus, baktérie rodu Dermatophilus, baktérie čeľade Pseudomonadaceae, predovšetkým rody Pseudomonas a Xanthomonas, baktérie čeľade Enterobacteriaceae, predovšetkým rody Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, baktérie čeľade Pasteurellaceae, predovšetkým rod Haemophillus, baktérie čeľade Micrococcaceae, predovšetkým rod Micrococcus a Staphylococcus, baktérie čeľade Streptococcaceae, predovšetkým rody Streptococcus a Enterococcus a baktérie čeľade Bacillaceae, predovšetkým rody Bacillus a Clostridium.
Organické zlúčeniny fosforu a ich deriváty sú preto vhodné na liečbu diftérie, akné vulgaris, listerióz, prasacej červienky zvierat, plynnej sneti ľudí a zvierat, maligného edému ľudí a zvierat, tuberkulózy ľudí a zvierat, lepry a ďalších mykobakteriálnych ochorení ľudí a zvierat, paratuberkulózy zvierat, mezenteriálnej lymfadenitídy a pseudotuberkulózy ľudí a zvierat, cholery, legionárskej choroby, boreliózy ľudí a zvierat, leptospiróz ľudí a zvierat, syfilídy, infekcii ľudí a zvierat vyvolaných Campylobacter enteritis, keratokonjuktivitídy a serozitídy zvierat, brucelózy zvierat a ľudí, antraxu u ľudí a zvierat, aktinomykóz ľudí a zvierat, streptotrichóz, psitakózy/ornitózy zvierat, horúčky Q, ehrlichiózy.
Použitie uvedených zlúčenín je zvlášť výhodné na eradikáciu baktérií Helicobacter z vredov v gastrointestinálnom trakte.
Na liečbu vyššie uvedených chorôb je tiež možné použiť kombinácie s ďalšími antibiotikami. Na liečbu tuberkulózy sú zvlášť vhodné kombinované prípravky obsahujúce izoniazid, rifampicin, pyrazínamid, streptomycín, protiónamid a dapson s ďalšími protiinfekčnými prostriedkami f
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sú predovšetkým ďalej vhodné na použitie pri infekciách vyvolaných nasledujúcimi vírusmi.
·· ·· • ·· ·· ·· ·· · · ···· · · • · · ···· · · ·· · · · ·· ··· · · • · · ···· 9 9 9 jy ..............
Parvoviridae: parvovírusy, dependovírusy, densovírusy; Adenoviridae adenovírusy, mastadenovírusy, aviadenovírusy;
Papovaviridae' papovavírusy, predovšetkým papilomavírusy (takzvané vírusy bradavíc), polyomavírusy, predovšetkým JC vírus, BK vírus a miopapovavírusy,
Herpesviridae: všetky herpetické vírusy , predovšetkým vírusy herpes simplex, varicella-zooster, ľudský cytomegalovírus, vírusy Epstein-Barr, všetky ľudské herpetické vírusy, ľudský herpesvírus 6, ľudský herpesvírus 7, ľudský herpesvírus 8; Poxviridae: poxvírusy, ortopoxvírusy, parapoxvírusy, molluscum contagiosum vírus, avivírusy, caprivírusy, leporipoxvírusy, všetky primárne hepatotropné vírusy, vírusy hepatitídy, vírusy hepatitídy A, vírusy hepatitídy B, vírusy hepatitídy C, vírusy hepatitídy D, vírusy hepatitídy E, vírusy hepatitídy F, vírusy hepatitídy G; Hepadnavírusy: všetky hepatitídové vírusy, vírus hepatitídy B, vírusy hepatitídy D; Picornaviridae: pikornavírusy, všetky enterovírusy, všetky poliovírusy, všetky Coxsackie vírusy, všetky echovírusy, všetky rinovírusy, vírus hepatitídy A, aftovírusy; Calciviridae' vírusy hepatitídy E; Reoviridae· reovírusy, orbivírusy, rotavírusy; Togaviridae: togavírusy, alfavírusy, rubivírusy, pestivírusy, rubeolla vírus, Flaviviridae: flavivírusy, FSME vírus, vírus hepetitídy C; Orthomyxoviridae: všetky chrípkové vírusy, Paramyxoviridae paramyxovírusy, morbilli vírus, pneumovírus, vírus osýpok a príušníc; Rhabdoviridae: rhabdovírusy, rabies vírus, iyssavírus, vírus vaskulárnej stomatitídy; Coronaviridae: coronavírusy, Bunyaviridae: Bunyavírusy, nairovírus, phlebovírus, uukuvírus, hantavírus, Hantaan vírus, Arenaviridae: arenavírusy, vírus lymfocytárnej choriomeningitídy, Retroviridae: retrovírusy, všetky HTLV vírusy, vírus ľudskej T-lymfocytárnej leukémie, onkornavírusy, spumavírusy, lentivírusy a všetky HIV; Filoviridae: vírusy Marburg a Ebola, pomaly pôsobiace vírusy, prióny, onkovírusy a vírusy leukémie.
Organické zlúčeniny fosforu použité podľa vynálezu sú preto vhodné na potlačovanie nasledujúcich vírusových infekcií.
Na eradikáciu papilomavírusov na prevenciu vzniku tumorov, predovšetkým tumorov v pohlavných orgánoch, spôsobených papilomavírusmi u ľudí, na • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · ·· ·· ··· ·· · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· ··· eradikáciu JC vírusov a BK vírusov, na eradikáciu herpesvírusov, na eradikáciu ľudských herpesvírusov 8 pri liečbe Kaposiho sarkómu, na eradikáciu cytomegalovírusov pred transplantáciami, na eradikáciu vírusov Epsteina-Barrovej pred transplantáciami a na prevenciu tvorby tumorov spojovaných s vírusmi Epsteina-Barrovej, na eradikáciu vírusov hepatitídy pri liečbe chronických ochorení pečene a na prevenciu vzniku tumorov pečene a cirhózy pečene, na eradikáciu Coxsackie vírusov u pacientov s kardiomyopatiou, na eradikáciu Coxsackie vírusov u pacientov s diabetes mellitus, na eradikáciu vírusov oslabujúcich imunitný systém ľudí a zvierat, na liečbu sekundárnych infekcií pacientov trpiacich AIDS, na liečbu zápalov vírusového pôvodu respiračného traktu (larynx papillomas, hyperlázie, rhinitis, faringitida, bronchitída, pneumónia), zmyslových orgánov (keratokonjunktivitída), nervového systému (poliomyelitída, meningoencefalitída, encefalitída, subakútna sklerotizujúca panencefalitída (SSPE), progresívna viacložisková leukoencefalopatia, lymfocytárna choriomeningitida), gastrointestinálneho traktu (stomatitída, gingivostomatitída, ezofagitída, gastritída, gastroenteritída, choroby prejavujúce sa hnačkou), pečene a žlčníka (hepatitída, cholangitída, hepatocelulárny karcinóm), lymfatických tkanív (mononukleóza, lymfadenitída), hemopoetického systému, pohlavných orgánov (orchitida pri príušniciach), kože (bradavice, dermatitída, herpes labialis, potničky, herpes zoster, pásový opar), mukóznych slizníc (papilómy, papilómy spojivky, hyperplázia, dysplázia), kardiovaskulárneho systému (arteriitída, myokarditída, endokarditída, perikarditída), obličiek/močového systému, pohlavných orgánov (anogenitálne lézie, bradavice, genitálne bradavice, akútne kondylómy, dysplázie, papilómy, dysplázie cervixu, condyloma accuminatum, epidermodysplasia verruciformis), pohybových orgánov (myozitída, myalgia), na liečbu ochorení tlamy a kopýt párnokopytníkov, Koloradskej kliešťovej horúčky, dengue syndrómu, hemoragickej horúčky, skorej letnej meningoencefalitídy (FSME) a žltej horúčky.
Opísané zlúčeniny, t.j. organické zlúčeniny fosforu všeobecných vzorcov (I), (III) a (IV) a ich estery a amidy s fosfínovou skupinou a ich soli, majú významnú cytotoxickú účinnosť voči jednobunkovým a viacbunkovým parazitom, predovšetkým voči patogénnym pôvodcom malárie a spavej choroby. Uvedené zlúčeniny podľa vynálezu môžu teda liečiť infekčné choroby vyvolané vi19 rusmi, parazitmi a hubami u ľudí a zvierat. Uvedené zlúčeniny sú tiež vhodné na prevenciu pred chorobami vyvolanými vírusmi, parazitmi a hubami, predovšetkým môžu byť použité ako profylaktické prostriedky voči malárii a spavej chorobe.
Organické zlúčeniny fosforu vhodné na použitie podľa vynálezu, ktoré všeobecne zahrnujú farmaceutický prijateľné soli, amidy, estery, a soli týchto • esterov alebo ďalšie zlúčeniny, ktoré pri aplikácii poskytujú zlúčeniny vhodné na použitie podľa vynálezu vo forme metabolických produktov alebo rozkladných produktov, nazývané tiež ako proliečivá, možno pre podanie spracovať podobne ako iné známe antiinfekčné prostriedky ktorýmkoľvek vhodným spôsobom (zmiešaním s netoxickou farmaceutický prijateľnou prísadou).
Farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín zahrnujú soli, ktoré tvoria zlúčeniny podľa vynálezu všeobecných vzorcov (I), (III) a (IV) v ich protonizovanej forme ako amóniových solí anorganických alebo organických kyselín ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina citrónová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina ptoluénsulfónová.
Farmaceutický zvlášť vhodné sú soli pripravené vhodným výberom X3 a X4, ako je sodná soľ, draselná soľ, vápenatá soľ, amónna soľ, etanolamínová soľ, trietylamínová soľ, dicyklohexylamínová soľ a soli s aminokyselinou ako je soľ s kyselinou arginínovou, asparagínovou, a glutámovou.
Aktivitu uvedených zlúčenín je možné určiť v skúšobnom systéme Tento systém je založený na in vitro stanovení inhibicie rastu parazitov, vírusov húb • alebo rastlín. Na tento účel sa používajú skúšobné systémy, z ktorých niektoré sú pracovníkom v odbore všeobecne známe.
Napríklad pre stanovenie antimalarickej účinnosti sa stanovuje inhibícia rastu parazitárnych pôvodcov malárie v krvných kultúrach.
Stanovenie antibakteriálnej účinnosti je založené na stanovení inhibicie rastu baktérií v živnej pôde alebo pri kultivácii v tekutých kultúrach
• ·· ·· ·· • · ·
·· · · • · · • · • · • · ·· • · • · • · •
• · · ··· ·· • · ·· • · ·· • · ·· • • · ·
Stanovenie antivírusovej účinnosti je založené na inhibícii tvorby vírusových elementov v bunkových kultúrach.
Stanovenie fungicídnej účinnosti je založené na inhibícii rastu húb v živnej pôde a v tekutých kultúrach.
Niektoré mikroorganizmy, ktoré je žiaduce hodnotiť, je možné hodnotiť iba na zvieracích modeloch. V tom prípade sa používajú zodpovedajúce modely
Zlúčeniny u ktorých bola preukázaná účinnosť v in vitro pokusoch sa potom ďalej hodnotia v pokusoch in vivo Antiparazitická, antivirusová, fungicídna alebo antibakteriálna účinnosť sa ďalej hodnotí na príslušných modeloch v pokusoch na zvieratách.
Skríning herbicídnej účinnosti sa uskutočňuje v systémoch s použitím rias meraním emisií izoprénu z rastlín za štandardných podmienok.
Farmaceutický účinné prostriedky je možné pripraviť ako farmaceutické prípravky obsahujúce dávkové jednotky. To znamená, že prípravok je vo forme individuálnych častíc, napríklad tabliet, dražé, toboliek, piluliek, čapíkov a ampúl, v ktorých obsah účinnej zložky zodpovedá frakcii alebo násobku jednotlivej dávky, napríklad zodpovedá 1, 2, 3 alebo 4 jednotlivým dávkam alebo 1/2, 1/3 alebo 1/4 jednotlivej dávky. Jednotlivá dávka výhodne obsahuje množstvo účinnej zložky, ktoré sa podáva jeden krát denne a obvykle zodpovedá celej, polovičnej, tretinovej alebo štvrtinovej dennej dávke.
Netoxickými, inertnými, farmaceutický vhodnými prísadami sa rozumejú tuhé, polotuhé, alebo tekuté riedidlá, plnivá a pomocné prostriedky rôznych druhov.
Ako vhodné farmaceutické prípravky možno uviesť tablety, obalené tablety, tobolky, pilulky, granuly, čapíky, roztoky, suspenzie a emulzie, pasty, masti, gély, krémy, omývadlá, prášky a spreje. Tablety, obalené tablety, tobolky, pilulky a granuly môžu obsahovať okrem účinnej zložky alebo účinných zložiek obvykle prísady ako (a) plnivá a riedidlá, napríklad škroby, laktózu, • ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· · · ·· · · • · ··· ·· ··· · • · · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· · trstinový cukor, glukózu, manitol a oxid kremičitý, (b) spojivá, napríklad karboxymetylcelulózu, algináty, želatínu, polyvinylpyrolidón, (c) zvlhčovacie prostriedky napríklad glycerol, (d) suspendačné prostriedky napríklad agar, uhličitan vápenatý a uhličitan sodný, (e) retardéry rozpustnosti, napríklad parafín a (f) urýchľovače rezorpcie, napríklad kvartérne amóniové zlúčeniny, (g) zmáčacie prostriedky, napríklad cetyialkohol, glycerolmonostearát, (h) adsorpčné prostriedky, napríklad kaolín a bentonit a (i) klzné prostriedky, napríklad mastenec, stearan vápenatý a stearan horečnatý a tuhé polyetylénglykoly, alebo zmes zložiek uvedených v položkách (a) až (i).
Tablety, obalené tablety, tobolky, pilulky a granuláty môžu byť vybavené obvyklými poťahmi a obalmi prípadne s obsahom prostriedkov brániacich prístupu svetla, ale je tiež možné spracovať ich do foriem, u ktorých dochádza k uvoľňovaniu aktívnej zložky alebo aktívnych zložiek iba s oddialením uvoľnenia alebo výhodne v špecifickej časti intestinálneho traktu, kde ako matricové zlúčeniny sa používajú napríklad polymérne substancie a vosky.
Účinná zložka alebo účinné zložky môžu tiež byť spracované do mikrozapuzdrenej formy s jednou alebo s viacerými z vyššie uvedených prísad
Čapíky môžu okrem účinnej zložky alebo účinných zložiek tiež obsahovať obvyklé vo vode rozpustné alebo vo vode nerozpustné prísady, ako sú napríklad polyetylénglykoly, tuky, napríklad kakaové maslo a vyššie estery (napríklad ester Cu-alkoholu s Cie-mastnou kyselinou), alebo zmesi vyššie uvedených zložiek.
Masti, pasty, krémy a gély môžu okrem účinnej zložky alebo účinných zložiek obsahovať obvykle používané prísady ako napríklad živočíšne a rastlinné tuky, vosky, parafíny, škroby, tragant, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, oxid kremičitý, mastenec, a oxid zinočnatý, alebo zmesi vyššie uvedených prísad.
Prášky a spreje môžu obsahovať okrem účinnej zložky alebo účinných zložiek obvyklé prísady, napríklad laktózu, mastenec, oxid kremičitý, hydroxid hlinitý, kremičitan vápenatý a polyamidový prášok alebo zmesi vyššie uvede22 • ·· · · B · · · · ···· ···· · · ·· ··· B · ·· · · · ·· ··· · · ··· · · ··« · · · · ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ných prísad. Spreje môžu okrem toho obsahovať obvyklé hnacie prostriedky, napríklad chiórfluóruhľovodíky.
Roztoky a emulzie môžu okrem účinnej zložky alebo účinných zložiek obsahovať obvykle používané prísady ako sú rozpúšťadlá, solubilizátory a emulgátory, napríklad voda, etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, predovšetkým olej z bavlníkových semien, podzemnicový olej, kukuričný olej, olivový olej, ricínový olej, a sezamový olej, glycerol, glycerol-formal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami, alebo zmesi týchto prísad.
Roztoky a emulzie môžu byť spracované do sterilných, s krvou izotonických foriem, vhodných pre parenterálnu aplikáciu.
Suspenzie môžu okrem účinnej zložky alebo účinných zložiek obsahovať obvyklé piísady ako sú tekuté riedidlá, napríklad voda, etylalkohol, propylénglykol, suspendačné prostriedky, napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar, a tragant alebo zmesi vyššie uvedených zložiek.
Vyššie uvedené prípravky môžu tiež obsahovať farbivá, konzervačné prostriedky a prostriedky korigujúce vôňu a chuť ako je napríklad matový olej a eukalyptový olej a sladidlá, napríklad sacharín
Obsah zlúčenín všeobecného vzorca (I), (III) a (IV) vo vyššie uvedených farmaceutických prípravkoch by sa mal výhodne pohybovať v koncentráciách asi 0,1 až 99,5 % hmotn , výhodne v rozmedzí koncentrácii približne 0,5 až 95 % hmotn., vztiahnutých na celkovú hmotnosť zmesi
Okrem zlúčenín všeobecného vzorca (I), (III) a (IV) môžu uvedené farmaceutické prípravky obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné prostriedky.
Zlúčeniny vyššie uvedených všeobecných vzorcov možno podávať s doposiaľ opísanými substanciami majúcimi antibakteriálne, antivírusové, fungicídne a antiparazitické vlastnosti Do tejto skupiny patria zlúčeniny ktoré sa už pri liečbe použili, alebo sa stále používajú. Zvlášť vhodné pre vyššie uvedený účel sú substancie uvedené v Red List alebo v Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Kliník und Praxis, 9.vydanie 1998, Schattauer Verlag alebo na Internete pod adresou http /www.customs.treas.gv/imp-exp/rulings/harmoniz/hr m I29.html. Predovšetkým je možné ich použiť s prostriedkami zahrnujúcimi penicilíny, benzylpenicilín (Penicilín G), fenoxypenicilíny, izoxazolylpenicilíny, aminopenicilíny, ampicilín, amoxicilín, bacampicilín, karboxypenicilín, tikarcilín, temocilín, acylaminopenicilíny, azlocilín, mezlocilín, piperacilín, apaicilín, mecilinam, cefalosporíny cefazolínovej skupiny, cefuroxímovej skupiny, cefoxitínovej skupiny, cefoxitín, cefotetán, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, cefotaxímové skupiny, cefozidim, ceftazidimové skupiny, ceftazidim, cefpirom, cefepim, obvyklé cefalosporíny, cefsulodin, cefaperazon, orálne cefalosporíny cefalexínovej skupiny, loracarbef, cefprozil, nové orálne cefalosporíny s rozšíreným spektrom , cefixim, cefpodoxim-proxetil, cefuroxim-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil, cefdinir, ceftibuten, ďalšie β-laktámové antibiotiká, karbapenem, imipenem/cilastatín, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibítory β-laktamázy, kyselinu klavulánovú/amoxicilín, kyselinu klavulánovú/tikarcilín, sulbaktam/ampicilín, tazobaktam/piperacilín, tetracyklíny, oxytetracyklín, rolitetracyklín, doxycyklín, minocyklín, chloramfenikol, aminoglykozidy, gentamycín, tobramycín, netilmycín, amikacin, spektinomyxín, makrolidy, erytromycín, klaritromycín, roxitromycín, azitromycín, diritromycín, spiramycin, josamycín, linkosamidy, klindamycín, kyselinu fusidovú, glykopeptidové antibiotiká, vankomycín, tekoplanin, prostinamycínové deriváty, fosfomycín, antimikrobiálne pôsobiace antagonisty kyseliny listovej, sulfónamidy, kotrimoxazol, trimetoprim, ďalšie kombinácie diaminopyrimidín-sulfónamid, nitrofurány, nitrofurantoin, nitrofurazon, inhibitory gyrázy (chinolóny), norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, sparfloxacín, enoxacín, fleroxacín, pefloxacín, lomefloxacín, Bay Y3118, nitroimidazoly, antimykobakteriálne prostriedky, izoniazid, rifampicín, rifabutin, etambutol, pyrazínamid, streptomycín, kapreomycín, protiónamid, terizidín, dapson, klofazimín, antibiotiká na topické podanie, bacitracín, tyrotricín, polymyxíny, neomycín, kanamycín, paromomycín, mupirocín, antivírusové prostriedky, aciklovir, ganciklovir, azidotymidín, didanozín, zalcitabín, tiacy24
• • · • ·· • · • · ·· • · • · ·· • · ·· ·· · • · · · • 9 ·
• · · ·· ·· ·· ·· ···
tidín, stavudín, ribavirín, idoxuridín, trifluridín, foskarnet, amantidín, interferóny, tibolové deriváty, inhibítory proteinázy, fungicídne prostriedky, polyény, amfotericín B, nystatín, natamycín, azoly, azoly pre septickú liečbu, mikonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, UK-109,496, azoly pre topické podanie, klotrimazol, ekonazol, izokonazol, oxikonazol, bifonazol, flucytozín, grizeofulvín, ciklopiroxolamín, tolnaftát, naftifín, terbinafin, amorolfin, antrachinóny, kyselinu betulínovú, semiantrachinóny, xantóny, naftochinóny, arylaminoalkoholy, chinín, chinidíny, meflochín, halofantrín, chlorochín, amodiachín, akridín, benzonaftyridín, mepakrín, pyronaridín, dapson, sulfónamidy, sulfadoxín, sulfalény, trimetoprim, proguanil, chlórproguanil, diaminopyrimidíny, pyrimetamín, primachín, aminochinolóny, WR 238,605, tetracyklín, doxycyklin, klindamycín, norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, artemizinín, dihydroartemizinín, 10b artemether, arteether, artesunat, atovaquon, suramín, melarsoprol, nifurtimox, sodnú soľ stiboglukonátu, pentamidín, amfotericín B, metronidazol, kliochinol, mebendazol, niklozamid, praziquantel, pyrantel, tiabendazol, dietylkarbamizín, ivermektín, bitíonol, oxamnichín, metrifonát, piperazín, embonát
Uvedené organické zlúčeniny fosforu môžu byť obsiahnuté vo farmaceutických prípravkoch v kombinácii so substanciou zo skupiny zahrnujúcej sulfónamid, sulfadoxín, artemizinín, atovaquon, chinín, chlorochín, hydroxychlorochín, meflochín, halofantrín, pyrimetamín, armezín, tetracyklíny, doxycyklin, proguanil, metronidazol, praziquantel, niklozamid, mebendazol, pyrantel, tiabendazol, dietylkarbamazín, piperazín, pyrivinum, metrifonát, oxamnichín, bitionol a suramín, alebo s dvoma alebo s viacerými substanciami z tejto skupiny.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky sa pripravia známymi spôsobmi s použitím známych postupov, napríklad zmiešaním účinnej zložky alebo účinných zložiek s prísadou alebo s prísadami.
Vyššie uvedené prípravky možno podávať ľuďom a zvieratám orálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne, subkutánne), intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, topicky (vo forme prášku, masti, kvapiek) a na liečbu infekcií v kavernách a v telesných dutinách. Vhodné príprav• ·· ·· ·· ·· ···· ···· · ······· · · · ·· ··· · · ··· · · ··· ···· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· 25 ky zahrnujú injekčné roztoky, roztoky a suspenzie na orálne podanie, gély, infúzne prípravky, emulzie, masti alebo kvapky Na topickú liečbu je tiež možné použiť oftalmologické a dermatologické prípravky s obsahom solí striebra a ďalších solí, ušné kvapky, očné masti, prášky alebo roztoky Podanie zvieratám je možné realizovať vo vhodnej forme s potravou alebo s vodou. U ľudí a zvierat je tiež možná aplikácia vo forme gélov, prípravkov tvoriacich prášky, práškov, tabliet, tabliet s riadeným uvoľňovaním, premixov, koncentrátov, granúl, peliet, tabliet, ako bolus, toboliek, aerosólov, sprejov, prípravkov na inhaláciu. Zlúčeniny podľa vynálezu možno okrem toho včleniť do ďalších nosných prostriedkov, ako sú napríklad prostriedky z plastických hmôt (plastové prostriedky pre topickú liečbu), kolagén alebo kostný cement.
Všeobecne je ako v humánnej tak vo veterinárnej medicíne výhodné podávať na dosiahnutie požadovaných výsledkov účinnú zložku alebo účinné zložky všeobecných vzorcov (I), (III) a (IV) v celkových množstvách asi 0,05 až asi 600, výhodne 0,5 až 200 mg/kg telesnej hmotnosti každých 24 hodín, prípadne rozdelených do dvoch alebo viacerých jednotlivých dávok Jednotlivá dávka výhodne obsahuje aktívnu zložku alebo aktívne zložky v množstve od asi 1 do asi 200, predovšetkým 1 až 60 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže však byť výhodné podávať množstvo odlišné od dávok uvedených vyššie, a to v závislosti od typu pacienta a jeho telesnej hmotnosti, od podstaty a závažnosti choroby, druhu prípravku a spôsobu podávania farmaceutického prípravku a tiež od doby podávania prípravku.
V niektorých prípadoch teda môže postačovať podávať dávky účinnej zložky menšie než sú uvedené vyššie, zatiaľ čo v iných prípadoch je potrebné vyššie uvedené dávky účinnej zložky prekročiť. Pracovník v odbore bude iste schopný na základe svojich skúseností určiť v každom jednotlivom prípade optimálnu dávku a spôsob aplikácie účinnej zložky
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú zvieratám v obvyklých koncentráciách a prípravky na veterinárne použitie sa podávajú s potravou alebo v prípravkoch spracovaných do formy krmiva, alebo s vodou na napájanie zvierat.
• ·· 99 99 99 •
·· · · 9 9 9 9 9 • • ·
• 9 · 9 9 99 9 • •
• · · · 9 9 9 9 • · • •
9 9 9 9 9 9 9 • 9 •
999 99 99 99 ·· ···
Zlúčeniny podľa vynálezu majú okrem toho veľmi výhodné uplatnenie ako baktericídne, fungicídne a herbicídne prostriedky pri ošetrovaní rastlín.
Ak je štruktúra zlúčeniny známa, pracovník v odbore je obvykle schopný navrhnúť na základe analógie so známymi zlúčeninami spôsob prípravy. Spôsoby prípravy niektorých zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené formou príkladov nižšie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5-[2-(fosfóno)etyl]-N-hydroxypyrolidin-2-ón (1)
N-fluorenyímetoxykarbonyl-pyrolidin-2-yl-metanol (la)
Roztok 476 g (1,85 mol) l-(9-fluorenylmetyl)esteru kyseliny chlórmravčej (F-MOC) v 1 1 dioxánu sa pridá pomaly, za chladenia ľadom, k roztoku 182 g (1,8 mol) pyrolidin-2-yl-metanolu v 1200 ml dioxánu a 1800 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Pripravená zmes sa mieša 4 hodiny pri uvedenej teplote a potom 8 hodín pri teplote miestnosti, potom sa vleje do 1,5 ľadovo chladnej vody a extrahuje sa dietyléterom. Ľadom chladená vodná fáza sa potom mierne okyslí zriedenou HCI, nechá sa cez noc pri 0 °C a potom sa odfiltruje s vyhovujúcim výťažkom a čistotou produkt (la).
O-(metánsulfonylmetyl)-N-fluorenylmetoxykarbonyl-pyrolidín (1 b)
470 g (1,4 mol) zlúčeniny (la) sa znovu rozpusti v 300 ml absolútneho pyridínu a spojí sa so 400 g (3,5 mol) metánsulfonylchloridu. Táto zmes sa mieša v atmosfére argónu najprv 16 hodín pri 0 °C a potom ďalšie 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vleje do ľadovej zmesi a ihneď sa opakovane extrahuje dietyléterom, organická fáza sa postupne premyje ľadovo chladnou ·· ·· ·· ·· · ··· · · ·· · · ··· ······· · · · ·· ··· ·· · · · · · ··· ···· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· 27 zriedenou HC1, NaHCO3 a vodou. Po vysušení MgSO4 sa odparením získa produkt (lb), ktorý je možné prekryštalizovať z acetónu/petroléteru.
2-(jódmetyl)-N-fluorenylmetoxykarbonyl-pyrolidín (1c)
K roztoku 331 g (0,8 mol) zlúčeniny (lb) v acetóne sa pridajú 3 ekvivalenty (359,7 g) Nal. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje, filtrát sa pridá k 800 ml vody ku ktorej bol pridaný tiosiran sodný. Zmes sa opakovane extrahuje dietyléterom, extrakty sa spoja, premyjú sa vodou, vysušia sa MgSO4 a odparia sa za zníženého tlaku. Zmes sa ponechá pri zníženej teplote, pri ktorej sa najprv získa olej, ktorý je možné rekryštalizovať z petroléteru.
2-[2-(dimetylfosfóno)etyl)-pyrolidín (1 d)
K 37,2 g (0,3 mol) dimetylesteru kyseliny metánfosfónovej v 900 ml suchého THF sa pridá pri -78 °C v atmosfére argónu po kvapkách 190 ml 1,6 M roztoku butyllítia v hexáne (zodpovedajúcich 0,30 mol). Zmes sa mieša ďalších 15 minút pri uvedenej teplote aby sa umožnilo dokončenie tvorby karbaniónu. K tomuto roztoku sa za miešania pri teplote -78 °C pridá po kvapkách 133,9 g (0,3 mol) zlúčeniny (lc) v 300 ml suchého THF. Len čo teplota dosiahne teplotu miestnosti, v miešaní sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Potom sa pridá 85,15 g (1 mol) piperidínu a zmes sa mieša cez noc. Potom sa zmes prefiltruje, filtrát sa vleje do 2 1 vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa 4-krát extrahuje 100 ml podielmi dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa vysušia MgSO4, rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa spracuje frakčnou destiláciou vo vákuu. 2[2-(dimetylfosfóno)etyl)-pyrolidín (ld) sa získa vo forme bezfarebného oleja s výťažkom 3 0-40 %.
• ·· ·· ·· ·· · ···· · · · · · · ·· ······· e e · ·· · · 9 · · ··· · · ··· ···· ·· 9
999 99 99 99 99 999
5-[2-(dimetylfosfóno)etyl]-pyrolidinón (le)
K roztoku 3,32 g (15 mmol) zlúčeniny (ld) v 50 ml suchého acetónu, ochladenému na 0 °C sa pridá po kvapkách roztok 60 mmol dimetyldioxiránu v 120 ml suchého acetónu Zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z izopropanolu. 5-[2-(dimetylfosfóno)etyl)-pyrolidinón (le) sa získa v strednom výťažku vo forme bezfarebných kryštálov.
Dimetyldioxirán sa pripraví spôsobom podľa Org. Syntheses IX, 288.
5-[2-(fosfóno)etyl]-N-hydroxy-pyrolidin-2-ón (lf)
K roztoku 1,19 g (5 mmol) zlúčeniny (le) v 50 ml suchého acetonitrilu ochladeného na 0 °C sa pridá po kvapkách roztok 3,06 g (20 mmol) trimetylbrómsilánu. Táto zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, zvyšok sa znovu rozpustí v 20 ml ľadovej vody, zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, dvakrát sa extrahuje 20 ml podielom éteru, hodnota pH sa upraví na 4,5 pomocou 2 M NaOH a voda sa potom odstráni v rotačnom odparovači Rotavapor najviac pri teplote 50 °C. Pevný zvyšok sa potom nechá kryštalizovať z metanolu/etylacetátu. 5-[2(fosfóno)etyl]-N-hydroxy-pyrolidin-2-ón (lf) sa získa vo vyhovujúcom výťažku vo forme žltkastých mikrokryštálov.
Príklad 2
3-(fosfónometyl)-N-hydroxy-pyrolidin-2-ón (2)
3-metyl-N-(2-trimetylsilyletoxy)-pyrolidin-2-ón (2a)
Roztok 120 mmol etanolátu sodného v 50 ml absolútneho etanolu sa za vylúčenia vlhkosti pridá pri 0 °C k roztoku 20,37 g (120 mmol) O-(2trimetylsilyletyl)hydroxylamín-hydrochloridu v 100 ml absolútneho etanolu • ·· ···· ·· · · · ·· • · · · ··· • · · · · ·· • · · · ·· · ··· ·· ····
Všetok vyzrážaný NaCI sa odfiltruje s pomocou argónu cez filter zo sintrovaného skla. Potom sa etanol z filtrátu odstráni za zníženého tlaku a len čo argón prejde zvyškom, tak sa zvyšok znovu rozpustí v absolútnom toluéne. Potom sa pridá pri 0 °C 1 mol % RhChJH^O, 5 mol % DMAP a po kvapkách 5,01 g (50 mmol) 2-metylbutyrolaktónu Zmes sa ponechá aby sa uviedla do tekutého stavu a mieša sa cez noc za refluxovania v aparatúre so separátorom vody. Po ochladení sa prchavé zložky odstránia vo vákuu pri 50 °C na rotačnom odpaľovači Rotavapor, pričom sa získa slabožlto sfarbený olej. Opätovným rozpustením oleja v 50 ml éteru, filtráciou cez krátku kolónu S1O2 a odstránením rozpúšťadla sa získa 3-metyl-N-(2-trimetylsilyletoxy)-pyrolidin-2-ón (2a) v strednom výťažku vo forme prakticky bezfarebného oleja s vyhovujúcou čistotou.
3-brómmetyl-N-(2-trimetylsilyletoxy)-pyrolidin-2-ón (2b) mmol zlúčeniny (2a) rozpustených v 30 ml absolútneho tetrachlórmetánu sa spojí s 1,2 ekvivalentmi N-brómsukcínimidu a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 12 hodín. V hodinových intervaloch sa pridáva po malých množstvách azobisizobutyronitril (AIBN). Po ochladení sa produkt odfiltruje od sukcínimidu, ten sa premyje CC14 a spojené podiely CC14 sa odparia za zníženého tlaku. Získaný olej sa potom spracuje chromatografiou na SiO2 a získa sa zlúčenina (2b) v nízkom výťažku.
3-(dietylfosfónometyl)-N-(2-trimetylsilyletoxy)-pyrolidin-2-ón (2c)
100 mmol (17,3 ml) trietylfosfitu sa spojí so 100 mmol zlúčeniny (2b) a reakčná zmes sa zahrieva 0,5 h bez rozpúšťadla pri 150 °C. Po ochladení sa zmes odparí za zníženého tlaku a žltkastý hnedý olej sa spracuje chromatografiou na S1O2 s použitím chloroformu/metanolu v pomere 25 1 Po odstránení prchavých zložiek sa vo forme žltého oleja a v strednom výťažku získa zlúčenina (2c) • ·· ·· ·· ·· · ···· · · · · ···· ······· · · · ·· · · · · · ··· · · ··· · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
3-(fo sfó no mety l)-N-(2-trimety Isi 1 y letoxy )-py rol i d i η-2-όη (2d)
K 30 mmol zlúčeniny (2c) v 50 ml absolútneho acetonitrilu sa pridajú po kvapkách za chladenia ľadom 4 ekvivalenty (120 mmol, 15,4 ml) trimetylbrómsilánu a zmes sa mieša 15 minút pri vyššie uvedenej teplote a potom 2 h pri teplote miestnosti, a odparením za zníženého tlaku sa potom získa žltkastý olej, ktorý sa znovu rozpustí v 100 ml vody a hydrolyzuje sa 1 h pri teplote miestnosti (pri pH pod 1). Získaný roztok sa dvakrát extrahuje CHCI3, reextrahuje sa vodou a spojené vodné fázy sa odparia za zníženého tlaku pri 45 °C. Získaný žlto-hnedý olej sa potom rozpustí vo vode a pH sa upraví na 4,4 až 5,0. Po premytí ľadovou vodou sa získa prakticky bezfarebná sodná soľ zlúčeniny (2d) vo výťažku 50 %.
3- (fosfónometyl)-N-hydroxy-pyrolidin-2-ón (2e)
5,3 mmol BF3-eterátu sa pridá k roztoku 2,65 mmol zlúčeniny (2d) v absolútnom acetonitrilu a reakčná zmes sa mieša 0,5 h pri teplote miestnosti Po odparení roztoku za zníženého tlaku sa zvyšok znovu rozpustí v 40 ml etylacetátu, premyje sa 3% soľným roztokom, vysuší sa MgSC>4, prefiltruje sa cez membránový filter a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Čistá forma produktu sa získa rekryštalizáciou z MeOH/EtOH v dobrom výťažku
Príklad 3
4-(fosfónometyl)-N-hydroxy-pyrolidin-2-ón (3)
4- metyl-2[5H]-furanón (3a) g monoetylesteru kyseliny 3-metylglutárovej a 31 g octanu olovičitého sa rozpustí v 400 ml absolútneho CCI4 a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote varu v atmosfére argónu. Potom sa zmes ožaruje 10 minút viditeľným svetlom volfrámovej lampy, počas 45 minút pokračujúceho ožarovania sa pridá • ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · · e > · · · · • · · ···· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ···
23,1 g jódu. Po ochladení sa zmes prefiltruje, filtrát sa premyje vodným roztokom tiosíranu sodného, roztokom sódy a vodou, vysuší sa MgSO4 a odparí sa za zníženého tlaku. Vo forme oleja sa získa gama-jód-ester (3a'), ktorý sa priamo použije v ďalšej reakcii bez čistenia. 18,4 g čerstvo vyzrážaného octanu strieborného a 24 g anhydridu kyseliny octovej sa zahrieva pri 120 °C 1 hodinu v 82 ml ľadovej kyseliny octovej a potom sa pridá 19,1 g gama-jód-esteru 3a' a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku ďalšie 2 hodiny. Táto zmes sa potom udržuje 15 h pri teplote miestnosti, potom sa spojí s 300 ml éteru a prefiltruje sa. Filtrát sa premyje vodou potom vodným roztokom sódy, vodná fáza sa znovu extrahuje éterom, spojené organické extrakty sa vysušia MgSO4 a odparia sa za zníženého tlaku. Získaný olej sa potom znovu rozpustí v 70 ml 2 N NaOH, 10 ml EtOH a 50 ml vody, zmes sa opakovane extrahuje éterom a éterové podiely sa kvantitatívne odstránia. Vodná fáza sa okyslí 150 ml 6 N HCI, extrahuje sa éterom a po vysušení MgSO4 a destiláciou za zníženého tlaku (102-105 °C pri 34 torr [34.133,2 Pa]) sa získa 4,4 g 4-metyl-2[5H]-furanónu (3a) Zostávajúce stupne prípravy zlúčeniny (3) sa uskutočnia sledom reakcií opísaných v príklade 2 zahrnujúcimi použitie O-(2-trimetylsilyletyl)-hydroxylamínhydrochloridu, NBS, trietylfosfitu a hydrolýzu esterov kyseliny fosfónovej trimetylbrómsilánom a uvoľnenie cyklickej hydroxámovej kyseliny pomocou BF3eterátu. Uvedený sled reakcií je opísaný v práci Sakamoto T., Kikugawa Y., J.Org.Chem., 1994, 59, 929-931.
Príklad 4
N-hydroxy-3-amino-4-(fosfónometyl)-pyrolidin-2-ón (4)
2-fenyl-4-(2-acetoxy-l-acetoxymetyl-etylidén)-2-oxazolin-5-ón (4a)
Do 500 ml THF sa vnesie 0,2 mol kyseliny hipurovej, 0,6 mol anhydridu kyseliny octovej, 0,24 mol 1,3-diacetoxyacetónu a 0,1 mol octanu olovnatého a reakčná zmes sa zahrieva 16 hodín v atmosfére argónu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa anorganické soli odfiltrujú, zmes sa odparí za zníženého tlaku.
·· ·· zvyšok sa rozpustí v 500 ml toluénu a zavádza sa plynný sírovodík tak dlho pokým sa zráža PbS, potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Chromatografiou na S1O2 s použitím zmesi rozpúšťadiel hexán/chloroform sa v 73% výťažku získa zlúčenina (4b)
Diacetoxyacetón sa pripraví spôsobom podľa práce Fischer A.O.L , Mildbrand H., Ber.Dt chem Ges., 57,707, 1924.
Kyselina 2-amino-3-metoxy-butánová (4b)
Roztok 31,8 mol zlúčeniny (4a) v 150 ml dioxánu sa spojí s 1 g Pd/C a uskutoční sa hydrogenácia za štandardného tlaku až sa absorbuje 10 mol vodíka (4-6 h). Potom sa katalyzátor odfiltruje, zmes sa odparí do sucha, potom sa znovu rozpustí v 40 ml vody a 60 ml koncentrovanej HCI, zahrieva sa 4 hodiny pri teplote spätného toku a nechá sa cez noc v chladničke. Prefiltrovaný roztok sa potom odparí, znovu sa odparí v 50 ml vody prečistí sa na meniči iónov Amberlite IR 120, H+ s použitím 300 ml vodného roztoku amoniaku ako elučného prostriedku. Získaná zmes sa varí až do okamihu, keď amoniak nie je možné detegovať, znovu sa odparí za zníženého tlaku a produkt sa rekryštalizuje.
Alfa-amino-beta-metoxy-gama-butyrolaktón (4c) mmol zlúčeniny (4b) sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti v 20 ml 2,5% HCI. Získaný roztok sa odparí do sucha a extrahuje sa cez noc v Soxhletovom extrakčnom zariadení Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa v prakticky kvantitatívnom výťažku získa laktón (4c).
Ν,Ν-dibenzylamino-beta-metoxy-gama-butyrolaktón (4d)
0,2 mol zlúčeniny (4c), 72 g K2CO3 a 300 mg tetrabutylamóniumjodidu a 500 mg korunkového éteru 18-crown-6 sa suspendujú v 100 ml etanolu a suspenzia sa zahreje na 40 °C Po kvapkách sa počas 15 minút pridá 0,65 mol ben ······· ··· ·· ··· ·· · · · · · ··· · · · · ·· ·
..............
zylbromidu, zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, fázy sa oddelia, vodná fáza sa dvakrát premyje 75 ml podielmi éteru, organické fázy sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom NaCI a vysušia sa MgSO4 Po odparení za zníženého tlaku sa zmes spracuje chromatografiou na krátkej silikagélovej kolóne
N,N-dibenzylamino-beta-(brómmetyl)-butyrolaktón (4e)
K zmesi 4,12 mmol zlúčeniny (4d), 6,18 mmol PPh3 a 20 ml absolútneho acetonitrilu sa pridá 2,23 g (6,18 mmol) CBr4. Získaná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu/hexánu ako rozpúšťadla sa získa v premenlivom výťažku zlúčenina (4e) vo forme žltkastého oleja.
N,N-dibenzylamino-beta-(dimetylfosfónometyl)-butyrolaktón (4f) mmol zlúčeniny (4e) a 1 ekvivalent trimetylfosfitu v toluéne sa zahrievajú 0,5 až 1 hodinu pri teplote spätného toku. Po ochladení sa zmes odparí za zníženého tlaku a zvyšok vo forme oleja sa spracuje chromatografiou na S1O2 s použitím chloroformu/metanolu ako mobilnej fázy. Po odstránení prchavých zložiek sa v strednom výťažku získa zlúčenina (4f).
N,N-dibenzylamino-beta-(dimetylfosfónometyl)-butyrolaktám (4g)
K roztoku 120 mmol O-benzylhydroxylamín-hydrochloridu v 100 ml absolútneho etanolu sa pridá pri 0 °C po kvapkách za vylúčenia vlhkosti 100 ml etanolátu sodného v 50 ml absolútneho etanolu. Všetok vyzrážaný NaCI sa odfiltruje cez filter zo sintrovaného skla s pomocou argónu. Z filtrátu sa odstráni etanol za zníženého tlaku, zvyškom sa nechá prejsť argón a potom sa rozpustí v absolútnom toluéne. Potom sa pridá pri 0 °C 1 % mol RhCl3.3H2O, 5 % mol DMAP a po k vapkách 50 ml zlúčeniny (4f) Zmes sa nechá zmäknúť do tekutého stavu a mieša sa cez noc za refluxovania s odlučovačom vody. Po ochladení ·· · · ···· ··· • · · ···· · e • · · ···· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· sa prchavé zložky odstránia vo vákuu pri 50 °C na rotačnom odpaľovači Rotavator čím sa získa zvyšok vo forme oleja. Ten sa znovu rozpustí v 40 ml etylacetátu, prefiltruje sa cez krátku kolónu SiO2 a odstránením rozpúšťadla sa získa stredný výťažok zlúčeniny (4g) vo forme žltého oleja vyhovujúcej čistoty.
N-hydroxy-3-amino-4-(dimetylfosfónometyl)-pyrolidin-2-ón (4h) mmol zlúčeniny (4g) v 60 ml metanolu a 10 ml kyseliny mravčej sa hydrogenuje s 5 % mol Pd/C (10-20 %) za štandardného tlaku 13 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa katalyzátor odfiltruje, zmes sa odparí za zníženého tlaku a použije sa v ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia.
N-hydroxy-3-amino-4-(fosfónometyl)-pyrolidin-2-ón (4i)
K 10 mmol zlúčeniny (4h) v 20 ml absolútneho acetonitrilu sa za chladenia ľadom pridá po kvapkách 35 mmol trimetylbrómsilánu a zmes sa mieša pri uvedenej teplote 15 minút, potom 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí za zníženého tlaku až na žltkastý olej, ktorý sa potom znovu rozpustí v 100 ml vody a podrobí sa hydrolýze počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa dvakrát extrahuje CHCI3, potom sa uskutoční reextrakcia vodou a spojené vodné fázy sa odparia za zníženého tlaku pri 45 °C. Získaný tmavý olej sa znovu rozpustí vo vode a pH sa upraví na 6,0. Vyzrážaná zlúčenina (4i) sa odfiltruje a premyje sa ľadovou vodou. Zlúčenina (4i) sa získa ako sodná soľ vo forme béžových kryštálov s výťažkom 35-40 %.
Príklad 5
N,2-dihydroxy-5-(2-fosfónoetyl)-pyrol (5) ·· ··
N-benzyloxy-5-[2-(dimetylfosfóno)etyl]pyrolidin-2-ón (5a) mmol 5-[2-(dimetylfosfóno)etyl]pyrolidinónu (le) sa mieša cez noc s
1,2 ekvivalentami benzylbromidu, 10 mg tetrabutylamóniumjodidu a 1,3 ekvivalentami trietylamínu v 30 ml THF a potom sa vleje do ľadovej vody, zmes sa opakovane extrahuje malými podielmi éteru, dietyléterová fáza sa premyje chladnou zriedenou HC1 a nasýteným soľným roztokom, vysuší MgSO4, odparí sa a chromatografiou surového produktu na silikagéli s použitím chloroformu/metanolu 25:1 sa získa v dobrom výťažku zlúčenina (5a).
N-benzyloxy-3-fenylseleno-5-[2-(dimetylfosfóno)etyl]pyrolidin-2-ón (5b)
2,0 mmol zlúčeniny (5a), sa rozpustí v 1 ml absolútneho THF a mieša sa 20 minút pri -78 °C a potom sa roztok pridá pri rovnakej teplote k 2,4 mmol diizopropylamidu v 3 ml THF (LDA sa pripraví z 0,35 ml diizopropylämínu a
1,6 ml 1,65 M BuLi v hexáne v atmosfére argónu pri -78 °C). K enolátu (5a) sa pridá pri -78 °C 2,4 mmol difenyldiselenidu rozpusteného ml THF a 1,2 mmol HMPT. Reakčná zmes sa mieša 40 minút pri -78 °C a 1,5 hodiny pri -40 °C Reakcia sa ukončí prídavkom 0,1 N HC1 a následnou opakovanou extrakciou éterom a po chromatografii na silikagéli sa získa žltkastý olej (5b) ktorý má charakteristický zápach.
N-benzyloxy-2-hydroxy-4-[2-(dimetylfosfóno)etyl]pyrol (5c)
0,2 mmol fenylselénovej zlúčeniny (5b) rozpustenej v 1 ml THF sa spojí s 30 μΐ ľadovej kyseliny octovej, a potom sa pridá za chladenia ľadom po kvapkách 140 μΐ Perhydrolu (30% peroxid vodíka) a zmes sa mieša 30 minút pri vyššie uvedenej teplote Potom sa roztok vleje do chladného nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje éterom, vysuší sa MgSC>4, odparí sa za zníženého tlaku a chromatografiou surového produktu
• · ·· ·· ··
• · • • • • · • · ·
• · • • • ·· • ·
• · • • • • · • ·
• · ·· ·· ·· • · ·
na silikagéli sa vo forme žltkastého oleja získa v dobrom výťažku zlúčenina (5c)
N,2-dihydroxy-4-[2-(dimetylfosfóno)etyl]pyrol (5d)
Do 50 ml absolútneho EtOH sa vnesie 0,15 mmol zlúčeniny (5c) a množstvo na špičke špachtle 10% Pd na aktívnom uhli a zmes sa hydrogenuje 1 hodinu v štandardnej tlakovej hydrogenačnej aparatúre za intenzívneho miešania. Potom sa katalyzátor odfiltruje a surový produkt sa použije v ďalšom stupni bez čistenia.
N,2-dihydroxy-5-(2-fosfónoetyl)-pyrol (5e)
K 15 mmol zlúčeniny (5d) v absolútnom acetonitrile sa za chladenia ľadom pridajú 4 ekvivalenty (60 mmol, 8 ml) trimetylbrómsilánu a zmes sa mieša 15 minút pri vyššie uvedenej teplote a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí za zníženého tlaku až na žltkastý olej, ten sa znovu rozpusti v 80 ml vody a podrobí sa hydrolýze počas 1 hodiny pri teplote miestnosti (pH < 1) Získaný roztok sa dvakrát extrahuje CHCI3, spätne sa extrahuje vodou a spojené vodné fázy sa odparia do sucha za zníženého tlaku pri teplote najviac 45 °C. Získaný olej sa znovu rozpustí vo vode a hodnota pH sa upraví pomocou NaHCCh na 4,5 až 5,0. Zlúčenina (5e) sa potom získa odfiltrovaním pomocou odsávania a premytím ľadovou vodou, vo forme prakticky bezfarebnej sodnej soli s výťažkom 40 %.
Príklad 6
N-hydroxy-3-[2-(fosfóno)etyl]-lH-pyridón (6)
2-bróm-3-(brómmetyl)pyridín (6a) ·· ·· • ·· ·· ·· · · ···· ···· ··· · · ·· ··· • · · · · · · ··· · · • · · ···· ·· ·
..............
g (58,1 mmol) 2-bróm-3-metylpyridínu a 11,4 g (64 mmol) [sic] sa zahrieva pri teplote spätného toku 24 hodín v 250 ml CCI4. Sukcinimid sa oddelí filtráciou a organická fáza sa dvakrát premyje vodou. Po odparení za zníženého tlaku sa zlúčenina (6a) získa frakčnou kryštalizáciou vo forme bezfarebnej tekutiny (t v.: 90 °C, 1 torr (133,32 Pa)).
2-bróm-3-[2-(dimetylfosfóno)etyl]pyridín (6b)
K 100 ml absolútneho THF sa pridá po kvapkách 0,21 mol MeLi v éteri a potom sa pridá po kvapkách počas 15 minút 0,1 mol trimetylfosfitu rozpusteného v 50 ml THF tak, aby teplota zmesi postupne dosiahla 0 °C. Potom sa pridá po kvapkách pri teplote -78 °C 0,107 mol zlúčeniny (6a) v 20 ml THF a v miešaní sa pokračuje ďalších 30 minút pri vyššie uvedenej teplote, potom sa zmes uvedie do tekutého stavu a reakcia sa preruší pri teplote 0 °C prídavkom 80 ml 3 M HCI pridávaných po kvapkách. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa trikrát extrahuje 40 ml podielmi dichlórmetánu a potom po vysušení MgSC>4 sa spojené organické podiely odparia. Žltý surový produkt je možné prečistiť na krátkej kolóne SÍO2.
2-bróm-3-[2-(dimetylfosfóno)etyl]pyridín-N-oxid (6c)
100 mmol zlúčeniny (6b) v 60 ml ľadovej kyseliny octovej sa spojí s 2 ekvivalentami kyseliny peroctovej v 40% roztoku, pričom teplota by nemala prevýšiť 50 °C. Po 5 hodinách zahrievania pri 50 °C a 12 hodinách zahrievania pri 70 °C sa roztok odparí na polovicu svojho objemu za zníženého tlaku, vleje sa do ľadovej zmesi a zalkalizuje sa 40% vodným KOH. Reakčná zmes sa potom trikrát extrahuje chloroformom, vysuší sa K2CO3, odparí sa za zníženého tlaku a získa sa tak vo forme oleja N-oxid (6c), ktorý sa použije v ďalších reakciách bez ďalšieho čistenia
·· • · ·· ··
• · • • • • • • • ··
• · • • • ·· • •
• · • • • • • • •
• · ·· ·· ·· • · • ·
N-hydroxy-3-[2-(dimetylfosfóno)etyl]-lH-pyridón (6d)
Zlúčenina (6c) sa zahrieva 3 hodiny pri 120 °C v absolútnom metanole spoločne s v trecej miske roztretým hydroxidom draselným, uhličitanom draselným a tris(3,6-dioxaheptyl)amínom Po ochladení sa reakčná zmes vleje do vody, hodnota pH sa upraví na 6, zmes sa odparí vo vákuu a prídavkom etanolu sa získa surový produkt, ktorý možno rekryštalizovať zo zmesi etanol/toluén za stredného výťažku.
N-hydroxy-3-[2-(fosfóno)etylj- lH-pyridón (6e)
K ľadom chladeným 10 mmol zlúčeniny (6d) v 30 ml absolútneho acetonitrilu sa pridá po kvapkách 40 mmol trimetylbrómsilánu, zmes sa mieša 15 minút pri vyššie uvedenej teplote, potom 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí za zníženého tlaku až na olejový zvyšok, ktorý sa znovu rozpustí v 20 ml vody a hydrolyzuje sa 1 hodinu pri teplote miestnosti (pri kyslom pH). Tento roztok sa dvakrát extrahuje CHCI3, uskutoční sa reextrakcia vodou a spojené vodné podiely sa odparia za zníženého tlaku pri 45 °C. Získaný hnedý olej sa znovu rozpustí vo vode, dvakrát sa premieša s aktívnym uhlím, odfiltruje sa od nej, a pH sa upraví na 5 Zlúčenina (6e) ktorá sa vyzráža, sa odfiltruje, premyje sa ľadovou vodou a je možné ju rekryštalizovať z MeOH/EtOH.
Príklad 7
N-hydroxy-6-[2-(fosfóno)etyl)-l H-pyridón (7)
2-bróm-6-brómmetylpyridín (7a)
10,1 g (58,7 mmol) 2-bróm-6-metylpyridínu, 11,1 (62,4 mmol) Nbrómsukcínimidu (NBS) a 0,1 g (0,6 mmol) AIBN sa zahrieva 6 hodín v atmosfére argónu pri 110 °C v 150 ml toluénu, pričom zmes sa súčasne oža• ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· • · · ···· ··· • · · · · ·· ··· · · • · · ···· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· 39 ruje viditeľným svetlom volfrámovej lampy (150 W, >320 nm). Po ochladení sa sukcínimid odfiltruje a roztok sa odparí za zníženého tlaku. Chromatografiou na silikagéli (mobilná fáza hexán/dichlórmetán) sa najprv získa 2-bróm-6dibrómmetylpyridín, a následnou elúciou sa vo výťažku až 45 % získa zlúčenina (7a) (t.t. 138 °C).
2-bróm-6-[2-(dimetylfosfóno)etyl]pyridín (7b)
K 100 ml absolútneho THF sa pridá po kvapkách 0,21 mol MeLi v éteri, a potom sa pridá po kvapkách 0,1 mol trimetylfosfitu rozpusteného v 50 ml THF spôsobom, aby vnútorná teplota pomaly dosiahla 0 °C. Potom sa pridá po kvapkách pri -78 °C 0,107 mol zlúčeniny (7a) v 15 ml THF a zmes sa mieša pri rovnakej teplote ďalších 30 minút, potom sa nechá ohriať do tekutého stavu a reakcia sa preruší pri 0 °C prídavkom 80 ml 3 M HCI pridávanej po kvapkách Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa opakovane extrahuje 40 ml podielmi dichlórmetánu a po vysušení MgSO4 sa spojené organické podiely odparia. Surový žltý produkt možno prečistiť chromatografiou na SiO2 a zlúčenina (7b) sa získa vo výťažku 47 %.
2-bróm-6-[2-(dimetylfosfóno)etyI]pyridín-N-oxid (7c) mmol zlúčeniny (7b) v ľadovej kyseline octovej sa spojí s 2 ekvivalentami kyseliny peroctovej v 40% roztoku pri teplote v rozmedzí 25 až 45 °C. Po 5 hodinách zahrievania pri 50 °C a 12 hodinách zahrievania pri 70 °C sa roztok vleje do ľadovej zmesi a zalkalizuje sa 40% vodným KOH. Po trojnásobnej extrakcii chloroformom, vysušení K2CO3 a odparení za zníženého tlaku sa získa N-oxid (7c) vo forme oleja, ktorý je možné rekryštalizovať z éteru/etanolu.
N-hydroxy-6-[2-(dimetylfosfóno)etyl]-1 H-pyridón (7d) • ·· ·· ·· ·· ···· ···· · • · · ···· ·e ·· ··· ·· ···· • · · ···· ··
4θ ..... ·· ···· ·
Zlúčenina (7c) spoločne s hydroxidom draselným spráškovaným v miske, uhličitanom draselným a tris(3,6-dioxaheptyl)amínom sa zahrieva v sklenenom autokláve 2,5 hodiny pri 100 °C v absolútnom MeOH. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do vody a hodnota pH sa upraví na 6, zmes sa odparí vo vákuu a po prídavku etanolu sa získa surový produkt, ktorý podobne ako zlúčeninu (6d) možno za dosiahnutia stredného výťažku rekryštalizovať.
N-hydroxy-6-[2-(fosfóno)etyl]- ΙΗ-pyridón (7e)
K ľadom chladeným 10 mmol zlúčeniny (7d) v 25 ml absolútneho acetonitrilu sa pridá po kvapkách 40 mmol trimetylbrómsilánu, zmes sa mieša 10 minút pri vyššie uvedenej teplote, potom 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí za zníženého tlaku až na olejový zvyšok, ktorý sa znovu rozpustí v 20 ml vody a hydrolyzuje sa 1 hodinu pri teplote miestnosti Tento roztok sa dvakrát extrahuje CHCI3, uskutoční sa reextrakcia vodou a spojené vodné podiely sa odparia za zníženého tlaku pri 45 °C Získaný tmavý olej sa znovu rozpustí vo vode a hodnota pH sa upraví na 4,8. Zlúčenina (7e) sa tak vyzráža vo forme sodnej soli. Surový produkt (7e) sa získa po filtrácii a premytí ľadovou vodou a je možné ho rekryštalizovať z MeOH/toluénu.
Príklad 8
N-hydroxy-5-[(2-fosfóno-2-hydroxy)etyl]pyrolidin-2-ón(8)
N-benzy 1-2-(l,3-ditioylmetyl)-pyrolidín (8a)
V atmosfére ochranného plynu sa odváži 100 mmol (12,0 g) 1,3-ditiánu, pridá sa 250 ml absolútneho THF a potom po kvapkách v priebehu 3-5 minút pri -40 °C 5% prebytok BuLi v hexáne. Táto zmes sa mieša 2 hodiny pri -25 až -15 °C, potom sa teplota zníži na -60 °C až -78 °C v atmosfére ochranného plynu sa pridá 100 mmol 2-jódmetyl-N-benzyloxy-pyrolidínu. Po 5-6 hodinách ·· ·· ·· ·· • · · · ·· e · • · · · ·· ·· • · · · ·· ···· • · ···· ·· • ·· ·· ·· ·· miešania pri -20 až -10 °C sa teplota zvýši na 0 °C a reakčná zmes sa umiestni na tri dni do chladničky. Potom sa zmes odparí na objem asi 20 ml, vleje sa do trojnásobného objemu vody, extrahuje sa päťkrát chloroformom, organické podiely sa spoja, premyjú sa postupne vodou, 6% KOH a opäť vodou a chloroformový podiel sa vysuší K2CO3. Získaný zvyšok sa použije v ďalších reakciách bez Čistenia
N-benzyl-2-(formylmetyl)-pyrolidín (8b)
K roztoku 9 mmol zlúčeniny (8a) v 30 ml THF a 6 ml vody sa pridá 1,1 g CaCO3 a 2,5 ml 4 M vodného roztoku Hg(C104)2, zmes sa premiešava ďalších 5 až 10 minút, potom sa pridá 150 ml éteru a anorganické soli sa odfiltrujú. Odparením roztoku za zníženého tlaku sa získa farebný surový produkt, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou
N-benzyl-2-[2-(dietylfosfóno)-2-hydroxy]pyrolidín (8c) g (145 mmol) dietylfosfonátu a 140 mmol zlúčeniny (8b) sa zahrieva v atmosfére argónu 8 hodín pri 80 až 85 °C. Po ochladení sa zmes odparí za zníženého tlaku a produkt (8c) sa prečistí chromatografiou na silikagéli.
N-benzyl-2-[2-(dietylfosfóno)-2-acetoxy]pyrolidín (8d)
Zmes 50 mmol esteru kyseliny 1-hydroxyfosfónovej (8c), 75 mmol trietylamínu, 75 mmol anhydridu kyseliny octovej a 4 mmol dimetylaminopyridínu (DMAP) sa ponechá 14 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pridá 100 ml éteru a 2 N HCI, éterová fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom NaHCCh, vysuší sa MgSO4 a prečistí sa na krátkej kolóne ALOX.
2-[2-(dietylfosfóno)-2-acetoxy]pyrolidín (8e) ·· ·· •· •· •· •· ·· ·· ···
K roztoku 40 mmol zlúčeniny (8d) v 3 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 400 mg PtC>2 a zmes sa hydrogenuje 6 hodín pri 70 °C a štandardnom tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje a zmes sa opakovane extrahuje éterom v silne alkalickom prostredí, spojené éterové podiely sa vysušia MgSO4, odparia sa a získa sa tak v dobrom výťažku produkt (8e) ktorý sa použije priamo v ďalšej reakcii bez čistenia.
N-hydroxy-5-[(2-dietylfosfóno-2-acetoxy)etyl]pyrolidin-2-ón (8f)
K roztoku 20 mmol zlúčeniny (8e) v 50 ml suchého acetónu ochladeného na 0 °C sa pridá po kvapkách roztok 70 mmol dimetyldioxiránu v 110 ml suchého acetónu Získaná zmes sa potom mieša 30 minút pri 0 °C a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Získa sa žltý olej, ktorý možno prečistiť na silikagéli s použitím chloroformu/metanolu ako mobilnej fázy.
N-hydroxy-5-[(2-dietylfosfóno-2-hydroxy)etyl]pyrolidin-2-ón (8g)
Žltý olej (8f) sa mieša cez noc s 5 M vodným KOH v MeOH pri teplote miestnosti, potom sa zmes zneutralizuje, MeOH sa odstráni za zníženého tlaku a zmes sa extrahuje éterom. Spojené organické podiely sa vysušia MgSO4 a odparia sa do sucha. Získaný produkt (8g) sa použije v ďalších reakciách bez ďalšieho prečistenia.
N-hydroxy-5-[(2-fosfóno-2-hydroxy)etyl]pyrolidin-2-ón (8h)
K roztoku 20 mmol zlúčeniny (8g) v 50 ml suchého acetonitrilu ochladeného na 0 °C sa pridá po kvapkách 80 mmol trimetylbrómsilánu. Získaná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, zvyšok sa znovu rozpustí v 60 ml ľadovo chladnej vody, zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, extrahuje sa trikrát 60 ml podielmi éteru, hodnota pH sa upraví pomocou 2 M NaOH na 5,5 až 6,0 a potom sa voda odstráni
• . . · • · · · ·· · · • ··· ·· ··· · • · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··· na rotačnom odparovači Rotavapor najviac pri teplote 45 °C. Pevný zvyšok sa nechá kryštalizovať z metanolu/etylacetátu. N-hydroxy-5-[(2-fosfóno-2hydroxy)etyl]pyrolidin-2-ón (8h) sa získa vo forme žltkastých bielych mikrokryštálov v dobrom výťažku.
Príklad 9
3-(metylfosfóno)-N-hydroxy-sukcínimid (9)
Anhydrid kyseliny 3-brómmetyljantárovej (9a) mmol anhydridu kyseliny 2-metyljantárovej rozpustené v 30 ml absolútneho tetrachlórmetánu sa nechá reagovať s 1,2 ekvivalentami N-brómsukcínimidu za refluxovania počas 12 hodín podobným spôsobom aký je uvedený pre prípravu N-(2-ti imetylsilyletoxy)-pyrolidin-2-ónu (2b). V hodinových intervaloch sa pridávajú malé množstvá azobisizobutyronitrilu (A1BN). Po ochladení sa produkt oddelí od sukcínimidu, ten sa premyje CCI4 a spojené CCI4 fázy sa potom odparia za zníženého tlaku. Získaný olej je možné prečistiť chromatografiou na SiO2 za nízkeho výťažku zlúčeniny (9a).
Anhydrid kyseliny 3-[2-(dimetylfosfóno)etyl]-jantárovej (9b) mmol zlúčeniny (9a) sa zahrieva pri teplote spätného toku 0,5 až 1 hodinu s 1 ekvivalentom trimetylfosfitu v toluéne. Po ochladení sa zmes odparí za zníženého tlaku a žltkastý olej sa spracuje chromatografiou na S1O2 Odstránením prchavých zložiek sa získa v nízkom výťažku zlúčenina (9b).
3-[2-(dimetylfosfóno)metyl]-N-benzyloxy-sukcínimid (9c) • ·· ·· ·· ·· ·· · · ···· ··· ··· ···· ·· • · · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
1,0 g benzyloxyamínu sa zahrieva v sklenenom autokláve 30 minút pri 180 °C s 1,0 ekvivalentom zlúčeniny (9b). Po ochladení sa olej odparí za zníženého tlaku za zisku surového produktu v nízkom výťažku a získaná zlúčenina (9c) sa použije v ďalších reakciách bez čistenia.
3-[2-dimetylfosfbno)metyl]-N-hydroxy-sukcínimid (9d)
9,28 mmol benzyloxy-zlúčeniny (9c) sa rozpustí v 60 ml etanolu a spojí sa so 700 mg Pd/C a zmes sa hydrogenuje za štandardného tlaku 4 hodiny pri teplote miestnosti. Len čo ustane absorpcia vodíka, tak sa katalyzátor odfiltruje, zmes sa odparí za zníženého tlaku a rekryštalizáciou z etylacetátu/hexánu sa získa v dobrom výťažku zlúčenina (9d).
3-[2-fosfónometyl]-N-hydroxy-sukcínimid (9e)
K roztoku 30 mmol zlúčeniny (9g) v 70 ml suchého acetonitrilu ochladenému na 0 °C sa pridá po kvapkách 110 mmol trimetylbrómsilánu. Získaná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa znovu rozpustí v 80 ml ľadovo chladnej vody a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, trikrát sa extrahuje 50 ml podielmi éteru, hodnota pH sa upraví na 5,5 až 6,0 pomocou NaHCO3 a potom sa voda odstráni na rotačnom odparovači Rotavapor najviac pri teplote 45 °C Pevný zvyšok sa nechá kryštalizovať zo zmesi metanol/acetón. Zlúčenina (9e) sa získa vo forme béžových kryštálov v dobrom výťažku.
Príklad 10
-N-(2-fosfónoetyl)-3-hydroxy-7-metyl-xantín (10)
-N-(2-dimetylfosfóno-etyl)-7-metylxantín (10a) • ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· ······· · · · ·· ··· ·· ··· · · ··· ···· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ···
K 50 g 7-metylxantínu (2,6-dihydroxy-7-metylpurín) rozpustených v 1 1 vriaceho etanolu sa pridá 38 g 50% roztoku hydroxidu draselného. Zmes sa ochladí na 15 až 20 °C pričom sa vyzráža draselná soľ 7-metylxantínu, tá sa odfiltruje a preleje sa vrúcim acetónom a vrúcim absolútnym etanolom.
K 25 mmol draselnej soli 7-metylxantínu sa pridá roztok obsahujúci 20 mmol dimetylesteru kyseliny 2-brómmetylfosfónovej a 2 mmol hexadecyltributylfosfónium-bromidu v 10 ml toluénu a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri 100 °C Potom sa reakčná zmes ochladí, nerozpustené podiely sa odfiltrujú a zvyšok po odparení organickej fázy sa spracuje chromatografiou na silikagéli s použitím éteru/chloroformu ako mobilnej fázy. Opísaným spôsobom sa získa ako požadovaný l-N-(2-dimetylfosfóno-etyl)-7-metylxantín (10a) tak aj v menšom výťažku 3-N-(2-dimetylfosfóno-etyl)-7-metylxantín (10a').
-N-(2-dimetylfosfóno-etyl)-3-hydroxy-7-metylxantín (10b)
K roztoku 25 mmol zlúčeniny (10a) v 50 ml suchého acetónu ochladeného na 0 °C sa pridá po kvapkách roztok 60 mmol dimetyidioxiránu vo 120 ml suchého acetónu Zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C a potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku. Získaný surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli a získa sa tak l-N-(2-dimetylfosfóno-etyl)-3-hydroxy-7metylxantín (10b) s nízkym výťažkom.
Podobným spôsobom sa 3-N-(2-dimetylfosfóno-etyl)-7-metylxantín (10a') prevedie na 3-N-(2-dimetylfosfóno-etyl)-l-hydroxy-7-metylxantín (10b').
-N-(2-fosfóno-etyl)-3-hydroxy-7-metylxantín (10c)
K 25 mmol zlúčeniny (10b) v 50 ml absolútneho acetonitrilu sa za chladenia ľadom pridajú 4 ekvivalenty (100 mmol) trimetylbrómsilánu a zmes sa mieša 15 minút pri vyššie uvedenej teplote, potom 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí za zníženého tlaku až na olej, ktorý sa potom znovu roz• ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · • «e ···· · · ·· ··· ·· ··· · pustí v 100 ml vody a hydrolyzuje sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. Kvôli odstráneniu hexametyldisiloxánu sa roztok dvakrát extrahuje CHClj, uskutočni sa reextrakcia vodou a spojené vodné fázy sa odparia za zníženého tlaku pri teplote neprevyšujúcej 45 °C. Získaný béžový olej sa potom znovu rozpustí vo vode a hodnota pH sa upraví na 6,5 až 7,0. Premytím ľadovo chladnou vodou sa získa prakticky bezfarebná sodná soľ zlúčeniny (10c) s výťažkom 55 %.
Podobným spôsobom sa nechá reagovať 3-N-(2-dimetylfosfóno-etyl)-lhydroxy-7-metylxantín (10b') s trimetylbrómsilánom a získa sa tak 3-N-(2fosfóno-etyl)-l -hydroxy-7-metylxantín (10c’).
Príklad 1 1
N-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-3-[2-fosfónoetyl)]izochinolín (11)
3-fenyl-2-aminopropanol (11a) mol LiAlH4 sa suspendujú s 900 ml bezvodého furánu v trojhrdlej banke tepelne vysušenej a preplachovanej argónom, vybavenej miešadlom KPG, a potom sa pridá po častiach za chladenia ľadom 1,5 mol fenylalanínu Táto zmes sa zahrieva 6 hodín pri teplote spätného toku, potom sa nechá vychladnúť a hydrolyzuje sa rozdrveným ľadom Zmes sa potom prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Filtrát sa potom znovu rozpustí v CH2CI2, premyje sa nasýteným roztokom NaCI a vysuší sa Na2SO4. Ďalšie spracovanie sa uskutoční vákuovou destiláciou 3-fenyl-2-aminopropanol (1 la) sa získa s výťažkom 76 % l-fenyl-3-(tetrahydro-2-pyranyloxy)-2-aminopropán (1 lb)
K 1,4 mol 3-fenyl-2-aminopropanolu (11a) sa pridá 2,5 mol dihydropyránu a 5,3 g kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti Potom sa prebytok dihydropyránu odstráni vo vákuu, zvyšok sa znovu rozpustí v 700 ml etylacetátu a premyje 300 ml podielmi nasýteného
• · • e • · 99
• • • • • 9 • 9 9
• • • • 99 9 9
• • • • 9 • 9 9
• • · • · 99 99 «
roztoku NaHCCh a nasýteného roztoku NaCl. Potom sa zmes vysuší MgSO4, prefiltruje sa a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa l-fenyl-3(tetrahydro-2-pyranyloxy)-2-aminopropán (11b) vo výťažku 63 %.
l-fenyl-3-(tetrahydro-2-pyranyloxy)-2-izokyanopropán (1 lc)
0,88 mol 1 -fenyl-3-(tetrahydro-2-pyranyloxy)-2-aminopropánu (11b) sa pridá po kvapkách k roztoku 3,52 mol fosgénu v 1,5 1 toluénu a zmes sa varí 3 hodiny pri 80 °C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Požadovaný produkt, l-fenyl-3-(tetrahydro-2-pyranyloxy)-2-izokyanopropán (11c) sa získa vo výťažku 83 %. Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
1.2.3.4- tetrahydro-l-oxo-3-hydroxymetyl-izochinolín (11 d)
Roztok 0,72 mol 1-fenyl-3-(tetrahydro-2-pyranyloxy)-2-izokyanopropánu (11c) v 80 ml bezvodého acetónu sa pomaly po kvapkách pridá k 100 ml ľadom chladenej kyseliny fosforečnej a mieša sa 3 hodiny pri teplote miestnosti Potom sa pridá ľadovo chladná voda a zmes sa mieša 0,5 hodiny a potom sa extrahuje CH2CI2. Organická fáza sa potom premyje vodou, nasýteným roztokom Na2CO3, opäť vodou a nasýteným roztokom NaCl a potom sa vysuší MgSO4. Potom sa zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a rekryštalizáciou zvyšku z hexánu/benzénu sa získa vo výťažku 28 % 1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo3-hydroxymetyl-izochino!ín (1 ld).
1.2.3.4- tetrahydro-l-oxo-3-brómmetyl-izochinolín (Íle)
K roztoku 150 mmol l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-3-hydroxymetylizochinolínu (1 ld) a 210 mmol CBr4 v 150 ml CH2CI2 sa pridá roztok 180 mmol PPh3 v 120 ml CH2CI2 a spojené roztoky sa miešajú 20 hodín pri teplote miestnosti Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa opakovane ne·· ·· ·· ·· • · ···· ··· • · · · ·· · · chá kryštalizovať z benzénu. Produkt, l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-3-brómmetylizochinolín (Íle) sa získa vo výťažku 3 1 %.
• ·· ·· ·· ·· ·
1,2,3,4-tetrahydro-1 -oxo-3-(2-dietylfosfónoetyl)-izochinolín (11 f)
K roztoku 75 mmol dimetylmetylfosfonátu v 120 ml absolútneho THF v atmosfére argónu sa pridá po kvapkách pri -78 °C 66,2 mmol roztoku butyllítia (1,15 M) v hexáne a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri vyššie uvedenej teplote K tomuto roztoku sa potom pri -78 °C pridá po kvapkách 46,5 mmol 1,2,3,4tetrahydro-l-oxo-3-brómmetyl-izochinolínu (Íle) v 50 ml absolútneho THF a zmes sa pri -78 °C mieša ďalšiu 1 hodinu a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 100 ml vody, vodná fáza sa oddelí a trikrát sa extrahuje 50 ml podielmi etylacetátu. Spojené organické podiely sa vysušia MgSO4, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Prečistením zvyšku chromatografiou (silikagél, hexán/etylacetát 5:1) sa získa 1,2,3,4-tetrahydro-loxo-3-(2-dietylfosfónoetyl)-izochinolín (11 f) v 24% výťažku.
N-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-l -oxo-3-(2-dietylfosfóno-etyl)-izochinolín (Hg)
5,36 mmol l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-3-(2-dietylfosfóno-etyl)izochinolínu (6) sa rozpustí v 30 ml absolútneho acetónu a roztok sa ochladí na 0 °C Potom sa po kvapkách pridá roztok 17,15 mmol dimetyldioxiránu a zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a prečistením zvyšku chromatografiou (silikagél, hexán/etylacetát 4:1) sa získa N-hydroxy-1,2,3,4tetrahydro-1-oxo-3-(2-dietylfosfóno-etyl)-izochinolín (1 lg) v 33% výťažku.
N-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -oxo-3-(2-fosfónoetyl)-izochinolín (11 h)
1,77 mmol N-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-3-(2-dietylfosfónoetyI)izochinolínu (I lg) sa rozpustí v 15 ml absolútneho CH2C12 v atmosfére argónu • ·· ·· ·· · ···· ···· ··· ··· t··· · · • · · · · ·· ··· · • ·· · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· · a roztok sa ochladí na 0 °C. Potom sa po kvapkách z injekčnej striekačky pridá 10 mmol trimetylbrómsilánu a zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu pri 0 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa znovu rozpustí v 20 ml vody a mieša sa I hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 15 ml CHCh a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje 10 ml podielmi CHCI3 a zmes sa odparí do sucha Zvyšok sa prečistí chromatografiou (silikagél, H2O/metanol 1:1). Požadovaný produkt sa získa s výťažkom 54 %.
Príklad 12 f
Účinnosť zlúčenín uvedených v tabuľke I proti malárii bola stanovená spôsobom na in vivo kultúrach organizmu spôsobujúceho maláriu, Plasmodium falciparum. Rímske číslice označujú zvlášť výhodné zlúčeniny opísané na príslušných stránkach opisu. Do každej z jamiek 96-jamkovej mikrotitračnej doštičky sa vnesie po 200 μΐ asynchrónnej kultúry Plasmodium falciparum s koncentráciou 0,4 % parazitov v krvi a hematokritom 2 % Použijú sa tri postupné riedenia hodnotených zlúčenín v rozmedzí koncentrácií 100 až 1 μπιοΙ ľ1. Doštičky sa inkubujú 48 hodín pri 37 ’C s 5 % O2. Potom sa do každej jamky pridá 30 μΙ média s obsahom 27 μ(3ί.m!’1 [3H]-hypoxantínu. Po 24 hodinách sa podiel obsahujúci parazity odfiltruje filtrom zo sklenených vlákien a vo filtráte sa zisti rádioaktivita. Inhibicia rastu parazitov sa stanoví percentom inhibície včlenenia trícia vzhľadom ku kontrolnému pokusu bez hodnotenej zlúčeniny. Výsledky pre tri rôzne koncentrácie sú uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I
Zlúčenina r5 A Forma 100 μΜ inhibícia 10 μΜ inhibícia 1 μΜ inhibícia
I H c2h4 Na-soľ 98 98 98
III H ch2 Na-soľ 96 98 63
II H ch2 Na-soľ 98 87 59
I H ch2choh Na-soľ 98 97 78
x H ch2 Na-soľ 89 80 0
x H ch2 Na-soľ 98 97 98
III H ch2 Na-soľ pyrolový kruh je substituovaný v polohe 3 98 98 82
VII H c2h4 Na-soľ 98 98 98
XXXI H c2h4 Na-soľ 97 73 53
XXVIII H c2h4 Na-soľ 98 97 82
XXXVIII H c2h4, nsubstitúcia v polohe 5 Na-soľ 92 78 30
XXXVI H c2h4, v polohe 3 Na-soľ 95 80 37
Príklad 13
Bola tiež stanovená antibakteriálna účinnosť zlúčenín s výsledkami uvedenými v tabuľke II Rímske číslice označujú zvlášť výhodné zlúčeniny uvedené na stranách 5 až 8. Postup bol uskutočnený nasledovne. Do piatich mikroskúmaviek pre kultiváciu sa vnesú jednotlivé zlúčeniny v sérii riedení s koncentráciami 500, 100, 50 a 10 μπιοΙ.Ι'1 v LB médiu objemu 0,5 ml. Každá mikroskúmavka sa inokuluje 10 μΙ kultúry E.coli a pretrepáva sa cez noc pri 37 °C. Rast baktérií sa hodnotí stanovením turbidity média Určí sa minimálna koncentrácia vyvolávajúca inhibíciu rastu baktérií (minimálna inhibičná koncen·· ·· ·· ·· • · ···· ··· • · · ♦ ·· ♦ · trácia MIC). Rovnakým spôsobom sa stanoví antibakteriálna účinnosť voči
P.aeruginosa. Výsledky sú uvedené v tabuľke II.
• ·· ·· ·· ·· ·
Tabuľka II
Zlúčenina r5 A Forma E.coli MIC (mg/1) P.aeruginosa 10 mg/1
I H c2h4 Na-soľ 2,5 5
III H ch2 Na-soľ, pyrolový kruh substituovaný NH2 v polohe 3 5 5
II H ch2 Na-soľ 10 5
I H ch2choh Na-soľ 2,5 1,25
X H ch2 Na-soľ 1,25 1,25
X H ch2 Na-soľ 10 20
III H ch2 Na-soľ 1,25 10
VII H c2h4 Na-soľ 10 40
XXXI H c2h4 Na-soľ 10 1,25
XXVIII H c2h4 Na-soľ 5 5
XXXVIII H c2h4, n-substituovaný v polohe 5 Na-soľ 20 80
XXXVI H c2h4, v polohe 3 Na-soľ 40 20
7/ • ·· 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 9

Claims (12)

1. Organické zlúčeniny fosforu všeobecného vzorca (I):
O
II
R1-A-P-R3 (i) kde A znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej (Ci-9)alkylénové zvyšky, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých väzieb a môžu byť substituované hydroxy-, halogén-, amino-, a oxoskupinami, rozvetvenými alebo nerozvetvenými (Ci-9)aíkylovými a (C2-9)alkenylovými skupinami, kde uvedené (Ci.gjalkylové a (C2-9)alkenylové skupiny môžu byť substituované skupinami zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy, amino, halogén a oxo, a -C-O-C- a -C-N-C-, kde atómy uhlíka v uvedených skupinách -C-O-C- a -C-N-C- môžu byť substituované skupinami zo skupiny zahrnujúcej alkyl s až 7 atómami uhlíka alebo hydroxy, alebo A znamená skupinu nasledujúceho všeobecného vzorca (II):
(II) kde jeden alebo viac atómov uhlíka zo skupiny zahrnujúcej C3, C4, C5, spoločne so substituentami, ktoré obsahujú nemusí byť prítomné, a najmenej jeden substituent v rámci skupín Bi až B]0 znamená (C3-8)cykloalkyl-(Co-9)alkylovú skupinu, kde ako (C3.g)cykloalkylová, tak (Co-9)alkylová skupina môže obsahovať jednu alebo viac dvojitých väzieb a jeden alebo dva atómy uvedenej cykloalkylovej skupiny môžu byť nahradené atómom zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík alebo síru, a kde ako cykloalkylovú skupina tak alkylová skupina môžu byť substituované • ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · ··· ···· · · ·· ··· ·· · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· ·· ·· · hydroxy-, halogén-, amino-, a oxoskupinami, rozvetvenými alebo nerozvetvenými (Ci.gjalkylovými a (C2-9)alkenylovými skupinami, kde uvedené (Ci-9)alkylové a (C2-9)alkenylové skupiny môžu byť substituované skupinami zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy, amino, halogén a oxo, a zostávajúce prítomné substituenty Bi až Bjo sa zvolia zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy, halogén, aminoskupiny, (Ci-C26)alkyl, (Ci-C26)alkoxy, (Ci-C26)alkoxy-(Ci-C26)alkyl, alebo oba substituenty atómu C spoločne tvoria oxoskupinu, a kde každá (Ci.C26)alkylová alebo (Ci-C26)alkoxyskupina môže byť rozvetvená alebo nerozvetvená a môže byť nasýtená alebo nenasýtená s jednou alebo viac dvojitými väzbami, a môže byť substituovaná hydroxy-, amino-, halogénalebo oxo- skupinami, kde Ri znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej 5-členné a 6Členné heterocyklická skupiny obsahujúce najmenej jeden atóm dusíka v kruhu, alebo polykarbocykĺickú skupinu zahrnujúcu najmenej jeden z uvedených heterocyklov, kde najmenej jeden z uvedených atómov dusíka je súčasťou skupiny tvoriacej hydroxámovú kyselinu alebo ester kyseliny hydroxámovej a uvedený kruh môže byť nasýtený alebo nenasýtený, keď môže obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb a tiež môže byť aromatický a môže byť substituovaný hydroxy-, halogén-, amino-, a oxoskupinami, a rozvetvenými alebo nerozvetvenými (Ci-sjalkylovými a (C2-9)alkenylovými skupinami, kde uvedené (Ci.gjalkylové a (C2-9)alkenylové skupiny môžu byť nasýtené alebo môžu byť tiež nenasýtené a môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, a môžu byť substituované skupinou zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy, amino, halogén, a oxo, a kde atóm dusíka hydroxámovej kyseliny alebo esteru hydroxámovej kyseliny je substituovaný OR5, a
R5 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, substituovaný a nesubstituovaný (Ci-9)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-(Ci.9)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný (Ci.9)alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný (C 1 _9)alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituo·· ·· ·· ·· • · ···· ··· ·· ·· ·· • · · · ·· ··· · • · ···· ·· • ·· ·· ·· ·· · vaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklyl, a kde R3 a R4 majú rovnaký alebo rôzny význam a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, substituovaný a nesubstituovaný (Ci.26)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-(Ci.26)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný (Ci.26)alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný (Ci.2e)alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklyl, halogén, OX3 a OX4, kde X3 a X4 majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, substituovaný a nesubstituovaný (Ci-26)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-(Ci.26)alkyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný (Ci.26)alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný (Ci-26)alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklyl, silyl, katión organickej a anorganickej bázy, predovšetkým kovov hlavných skupín I, II alebo III periodického systému, amónium, substituovanú amóniovú skupinu a amóniové zlúčeniny odvodené od etyléndiamínu alebo aminokyselín, a ich farmaceutický prijateľné soli, estery a amidy a soli uvedených esterov.
Zlúčenina podľa nároku 1 charakterizovaná tým že je to organická zlúče nina fosforu všeobecného vzorca (III)
O II
Rx-A-P-Rs
2.
(III)
OX4
• ·· ·· ·· ·· ·· · · • · • · • · · • · · • · ·· • · • · · · • · • · · • · • · · • · • · • · ··· ·· ·· ·· ·· ·
kde R3 výhodne znamená vodík, metylovú skupinu, etylovú skupinu, amidový zvyšok a X4 má význam zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodík, sodík, draslík, metylovú skupinu a etylovú skupinu.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 charakterizovaná tým že je to organická zlúčenina fosforu všeobecného vzorca (IV)
II R1-A-P-OX3 (IV)
I
OX4 kde X3 a X4 majú rovnaký alebo rôzny význam zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodík, (Cj.3)alkylovú skupinu, kov hlavnej skupiny I, II alebo III periodickej sústavy, amónium, substituovanú amóniovú skupinu alebo amóniové zlúčeniny odvodené od etyléndiamínu alebo aminokyselín.
4. Zlúčenina podľa nároku 3 charakterizovaná tým, že X3 a X4 majú rovnaký alebo rôzny význam zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodík, sodík, draslík, metylovú skupinu, etylovú skupinu.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov charakterizovaná tým, že A znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej alkylén, alkenylén, hydroxyalkenylén a oxoalkylén.
6. Zlúčenina podľa nároku 5 charakterizovaná tým, že A má význam zvolený tak, aby medzi atómom dusíka heterocyklickej skupiny a atómom fosforu boli tri atómy, pričom A výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej metylén, hydroxymetylén, etylén, etenylén alebo hydroxyetylén
·· ·· ·· ·· • • • • • · • · ·· • • • • ·· • · ·· ·· ·· ·· ·· ··
7.
Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nároku 1 ná z nižšie uvedenej skupiny zlúčenín:
až 3, ktorou je zlúčenina zvole-
A-POj1'
O N '—
XIII
A-PO*
A-POj’· O N ' °XOR,
XIV
Z\z APO/·
O N '
XV s
XVI
X MI
• ·· • ·· • · • · ·· • · • · ·· • · ·· ·· · • · · · • t · ··· ·· ·· ·· ·· ···
XIX
A-PO/
XXII
I
XXV
A-PO/
A-POj1· i
XXIX
XXXI
• ·· • ·· • · • · ·· »· • · ·· ·· • · « · • • · • • • • • ··· ·· ·· ·· ·· ···
a ich zodpovedajúcich derivátov kyseliny fosfínovej a fosfinoylderivátov, kde R5 má význam uvedený v nároku l.
8 Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 7 ako fungicídneho, baktericídneho alebo herbicidneho prostriedku pri ošetrovaní rastlín.
• ·· ·· ·· ·· · ···· · · · · ···· ······· ··· ·· · · · ·· · · · · · ··· ···· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
9. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na liečbu infekcií vyvolaných baktériami, vírusmi, hubami alebo jednobunkovými alebo viacbunkovými parazitmi.
10. Použitie podľa nároku 9 na prevenciu alebo liečbu infekcií vyvolaných jednobunkovými parazitmi, predovšetkým pôvodcami malárie, spavej choroby, Chagasovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, leishmaniózy, trichomoniázy, pneumocystózy, balantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocytózy, akantamebózy, neglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy.
11. Farmaceutický prípravok na terapeutickú a profylaktickú liečbu infekcií, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku najmenej jednu organickú zlúčeninu fosforu podľa niektorého z nárokov 1 až 7 spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou.
12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ďalšiu liečivú zložku
SK889-2001A 1998-12-22 1999-12-22 Organo-phosphorus compounds and their utilization SK8892001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19859426A DE19859426A1 (de) 1998-12-22 1998-12-22 Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen
PCT/EP1999/010274 WO2000037477A1 (de) 1998-12-22 1999-12-22 Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8892001A3 true SK8892001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=7892237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK889-2001A SK8892001A3 (en) 1998-12-22 1999-12-22 Organo-phosphorus compounds and their utilization

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1140952B1 (sk)
JP (1) JP2002533350A (sk)
KR (1) KR20010089670A (sk)
CN (1) CN1331695A (sk)
AP (1) AP2001002168A0 (sk)
AT (1) ATE248846T1 (sk)
AU (1) AU2538500A (sk)
BR (1) BR9916466A (sk)
CA (1) CA2356289A1 (sk)
CZ (1) CZ20012284A3 (sk)
DE (2) DE19859426A1 (sk)
DK (1) DK1140952T3 (sk)
EA (1) EA200100689A1 (sk)
ES (1) ES2204189T3 (sk)
HU (1) HUP0104866A3 (sk)
IL (1) IL143470A0 (sk)
MX (1) MXPA01006456A (sk)
NO (1) NO20013085L (sk)
OA (1) OA11730A (sk)
PL (1) PL349045A1 (sk)
PT (1) PT1140952E (sk)
SK (1) SK8892001A3 (sk)
TR (1) TR200101832T2 (sk)
WO (1) WO2000037477A1 (sk)
ZA (1) ZA200104443B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002078714A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Jomaa Pharmaka Gmbh Magensaftresistente formulierungen zur applikation von antiinfektiös wirkenden verbindungen, die den 2-c-methylerythrose-4-stoffwechselweg hemmen, sowie ihren salzen und estern
US8586618B2 (en) 2006-10-06 2013-11-19 Biosignal Limited Furanone compounds and lactam analogues thereof
EP2018864A1 (en) 2007-07-23 2009-01-28 Biomet Deutschland GmbH Pharmaceutical composition, substrate comprising a pharmaceutical composition, and use of a pharmaceutical composition
US8993542B2 (en) 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
US9006218B2 (en) 2010-02-12 2015-04-14 Chimerix Inc. Nucleoside phosphonate salts
EP2563367A4 (en) 2010-04-26 2013-12-04 Chimerix Inc METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES
MX2017003251A (es) 2014-09-12 2017-12-20 Antibiotx Aps Uso antibacteriano de salicilanilidas halogenadas.
US10363261B2 (en) * 2015-03-09 2019-07-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Enolase inhibitors and methods of treatment therewith
GB201509326D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Antibio Tx Aps Novel use
US11419834B2 (en) 2019-02-25 2022-08-23 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206156A (en) * 1976-07-27 1980-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acids
US4693742A (en) * 1983-12-20 1987-09-15 Rohm And Hass Company Herbicidal hydroxyamino phosphonic acids and derivatives
JPS61106504A (ja) * 1984-10-30 1986-05-24 Teijin Ltd 除草剤
ATE251903T1 (de) * 1998-04-14 2003-11-15 Bioagency Ag Verwendung von phosphororganischen verbindungen zur therapeutischen und prophylaktischen behandlung von infektionen

Also Published As

Publication number Publication date
EA200100689A1 (ru) 2001-12-24
JP2002533350A (ja) 2002-10-08
KR20010089670A (ko) 2001-10-08
WO2000037477A1 (de) 2000-06-29
NO20013085L (no) 2001-08-22
IL143470A0 (en) 2002-04-21
CN1331695A (zh) 2002-01-16
ES2204189T3 (es) 2004-04-16
EP1140952B1 (de) 2003-09-03
OA11730A (en) 2005-05-12
EP1140952A1 (de) 2001-10-10
HUP0104866A2 (en) 2002-06-29
AU2538500A (en) 2000-07-12
BR9916466A (pt) 2001-09-25
DE19859426A1 (de) 2000-07-06
TR200101832T2 (tr) 2001-12-21
AP2001002168A0 (en) 2001-06-30
MXPA01006456A (es) 2002-04-24
ATE248846T1 (de) 2003-09-15
HUP0104866A3 (en) 2002-08-28
DK1140952T3 (da) 2004-01-12
CZ20012284A3 (cs) 2001-10-17
DE59906907D1 (de) 2003-10-09
PT1140952E (pt) 2004-02-27
PL349045A1 (en) 2002-07-01
ZA200104443B (en) 2002-01-14
CA2356289A1 (en) 2000-06-29
NO20013085D0 (no) 2001-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002511406A (ja) 感染症の治療および予防処置のための有機リン化合物の使用
AU754165B2 (en) Phosphorous organic compounds and their use
AU771339B2 (en) Use of compounds with a nitrogen-oxygen heterocycle
SK8892001A3 (en) Organo-phosphorus compounds and their utilization
US6753324B2 (en) Phosphorous organic compounds and their use
US6534489B1 (en) Organophosphorus compounds and the use thereof
DE19843383A1 (de) Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
US20030144249A1 (en) Use of organophosphorous compounds for producing a medicament for treating infections
AU5981199A (en) Use of organophosphorous compounds for producing medicaments for the therapeuticand prophylactic treatment of infections or as a fungicide, bactericide or herb icide for plants
AU2439900A (en) Use of phosphororganic compounds for the prophylactic and therapeutical treatment of infections
JP2004508283A (ja) 有機リン化合物およびその使用
WO2000017212A1 (de) Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
DE19843360A1 (de) Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
AU2003261554A1 (en) Organophosphorus containing preparations and applications therefor
MXPA01000488A (en) Phosphorous organic compounds and their use