NL1022894C2 - Proces voor het maken van ondansetron en intermediairen daarvan. - Google Patents
Proces voor het maken van ondansetron en intermediairen daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1022894C2 NL1022894C2 NL1022894A NL1022894A NL1022894C2 NL 1022894 C2 NL1022894 C2 NL 1022894C2 NL 1022894 A NL1022894 A NL 1022894A NL 1022894 A NL1022894 A NL 1022894A NL 1022894 C2 NL1022894 C2 NL 1022894C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- carbazolone
- reaction mixture
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 52
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 48
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims description 31
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 title claims description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 14
- AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N carbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC(=O)C3=NC2=C1 AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 76
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 by contacting (II) Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims abstract description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 abstract 3
- HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)CCC2 HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHXNDULTGGTII-UHFFFAOYSA-N 1-methylcarbazol-4-one Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C(C)C=CC2=O VNHXNDULTGGTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFOUHNMMHCYAEJ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-9-methyl-2h-carbazol-1-one Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)CC(N(C)C)=C2 MFOUHNMMHCYAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCCGMINZKXRUCW-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-9-phenyl-2h-carbazol-1-one Chemical compound O=C1CC(N(C)C)=CC(C2=CC=CC=C22)=C1N2C1=CC=CC=C1 DCCGMINZKXRUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFQLILQFQHMEPF-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(CN(C)C)CC2 GFQLILQFQHMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVJGLJCNVYGBE-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-2,3,4a,9a-tetrahydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2C1C(=O)CCC2 MOVJGLJCNVYGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVBSDNRSOXBGU-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C1=CC=CC=C1N2C1=CC=CC=C1 IQVBSDNRSOXBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Impact Printers (AREA)
- Machines For Manufacturing Corrugated Board In Mechanical Paper-Making Processes (AREA)
- Optical Couplings Of Light Guides (AREA)
- Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)
- Forging (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Pressure Welding/Diffusion-Bonding (AREA)
Description
% ' 1 -
PROCES VOOR HET MAKEN VAN ONDANSETRON EN INTERMEDIAIREN DAARVAN
5
Achtergrond van de uitvinding
De onderhavige uitvinding is gericht op processen voor het maken van ondansetron en intermediairen daarvan, dat een water-bindend middel omvat.
10 Ondansetron is een farmaceutisch actief middel dat algemeen wordt gebruikt in de behandeling van misselijkheid en braken, in het bijzonder wanneer het in samenwerking met chemotherapie behandelingen bij kanker wordt gebruikt. In samenstellingen die op de markt worden gebracht (verkocht 15 onder de merknaam Z0FRAN7 door Glaxo), wordt ondansetron als een vrije base, in snel oplosbare tabletten, gebruikt en als een waterstofchloride-zout in injecties, tabletten voor orale toediening en orale oplossingen. Ondansetron wordt chemisch 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-lH-imidazool-1- 20 yl)methyl-4H-carbazol-4-on genoemd en heeft de volgende chemische structuur:
N
CH3 25 Omdat het ondansetron-molecuul één optisch actieve koolstof bezit, kan het voorkomen als twee verschillende enantiomeren of als een mengsel daarvan, d.w.z., als een racemaat. Beide enantiomeren zijn farmaceutisch actief, maar alleen het racemaat wordt, echter, tot dusver verhandeld.
1 Π Ί 0 o n DE 3502508 en overeenkomstig US 4,695,578 beschrijven ondansetron en verscheidene andere 3-imidazool-tetrahydrocarbazolonen, als bruikbaar in de behandeling van migraine en psychotische stoornissen zoals schizofrenie. Deze 5 octrooien beschrijven verscheidene synthetische routes voor H het maken van ondansetron. Eén voorbeeld maakt gebruik van een transaminatiereactie als hieronder getoond: I _ Qr^i CHg ch3 waarin een waterige oplossing van 3-((dimethylamino)methyl)- 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on hydrochloride met 2-methylimidazool wordt behandeld en gedurende twintig uur tot 15 reflux wordt verwarmd. Het ruwe ondansetron-product wordt vervolgens uit methanol herkristalliseerd. Het is niet geheel duidelijk of de transaminatie een directe nucleofiele substitutie is of dat het verloopt door middel van een I eliminatie-aanvullend mechanisme, d.w.z. via een exocyclische I 20 methyleenverbinding die wordt gevormd door eliminatie van de amine-groep.
I Geen voorbeeld wordt, echter, gegeven voor het maken van het uitgangsmateriaal 3-dimethylamino-9-methyl-carbazolon, dat daarin wordt gebruikt. De synthese van een analoog 3- 25 dimethylamino-9-fenyl-carbazolon wordt als het enige voorbeeld getoond dat wordt gegeven hoe een met 3-dimethylamino gesubstitueerde uitgangsverbinding moet worden gemaakt. In dit voorbeeld wordt een oplossing van 1,2,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4H-carbazool-4-on, dimethylaminehydrochloride en 30 paraformaldehyde gedurende twee en veertig (42) uur onder reflux in ijsazijnzuur geroerd en vervolgens toegestaan af te
1 n 9 Ί o π A
-3- koelen. Na het concentreren onder vacuüm werd een resterende bruine gom met water, ethylacetaat en pekel geroerd. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen en gedroogd.
5 Chinese octrooien CN 1107474 en CN 1110970 beschrijven de synthese van ondansetron door een N-methyltetrahydrocarbazool-4-on met paraformaldehyde, 2-methylimidazool en dimethylamine of diethylaminehydrochloride in azijnzuur in reactie te brengen. Reactietijden zijn 20-30 uur en de vermelde 10 opbrengsten zijn behoorlijk slecht.
CN 1105994 beschrijft dezelfde reactie, echter uitgevoerd in een inert oplosmiddel onder aanwezigheid van zure ionuitwisselingshars. De reactietemperaturen zijn 50-140°C en reactietijden zijn 80-200 uur.
15 Terwijl de vorming van ondansetron door een transaminatiereactie met 2-methylimidazool bekend is, zou. het gewenst zijn de reactietijd en/of opbrengst te verbeteren, in het bijzonder voor productie van ondansetron op commerciële schaal.
20
Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een proces voor het maken van ondansetron of de intermediairen daarvan, dat gebruik maakt van een water-bindend middel. Een eerste 25 aspect van de uitvinding heeft betrekking op een proces voor het produceren van een verbinding met formule (1), 1022894 I ojs* I (i) waarin een carbazolon met formule (2) , I (2) H formaldehyde of een voorloper van formaldehyde, een amine met formule (3) of een zout daarvan I HNL (3) XR2 waarin R1 en R2 ieder onafhankelijk een Cx tot C4-alkylgroep I vertegenwoordigen of ze tezamen met het stikstofatoom een ring met 5- of 6-leden vormen en een imidazool met formule (5) I 1022894 - 5 - Η Ν----
°η,Λ J
(5) 5 of een zout daarvan bij verhoogde temperatuur in een niet-waterig polair oplosmiddel en in de aanwezigheid van een water-bindend middel in reactie worden gebracht ten einde de verbinding met formule (1) te vormen.
Een tweede aspect van de onderhavige uitvinding heeft 10 betrekking op een proces hetgeen omvat het in contact brengen van een carbazolon met formule (2),
Qih
N
ch3 (2) 15 formaldehyde of een voorloper van formaldehyde en een amine met formule (3) of een zout daarvan R1 HNL <3) XR2 20 1022894 Η Η waarin R1 en R2 ieder onafhankelijk een Ci tot C4-alkylgroep H vertegenwoordigen of ze tezamen met het stikstofatoom een ring H 5 van 5- of 6-leden vormen, in een niet-waterig polair H oplosmiddel en in de aanwezigheid van een water-bindend middel ten einde een reactiemengsel te vormen; en het in reactie brengen van de carbazolon met formule (2) in het reactiemengsel ten einde een intermediair 10 carbazolonreactiemengsel te vormen. Het water-bindende middel, dat hierna wordt gedefinieerd, is bij voorkeur azijnanhydride H of fosforpentoxide-anhydraat. De reactie kan in een relatieve korte tijd worden uitgevoerd, zoals minder dan 3 uur en wordt bij voorkeur zodanig uitgevoerd dat, na de start van de 15 reactie, na twee uur, met meer voorkeur na één uur niet meer dan 10% van het carbazolon overblijft. Nadat het intermediaire H carbazolonreactiemengsel is gevormd kan een imidazool met formule (5) of een zout daarvan, N___
I ch>X J
N' I 20 (5) I met het reactiemengsel in reactie worden gebracht ten einde I een verbinding met formule (1) te vormen, d.w.z. ondansetron.
I ojS'x
I XN
CH] I 25 «> I 1 022 89'; -7*
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een proces voor het maken van ondansetron, 5 hetgeen de volgende stappen omvat: (a) het in een niet-waterig polair oplosmiddel combineren van een carbazolon met formule (2); Φ ch3 (2) 10 paraformaldehyde; een amine met formule (3); R1 HN. @) ^R2 15 waarin R1 en R2 ieder onafhankelijk een Cx tot C4-alkylgroep vertegenwoordigen of ze vormen tezamen met het stikstofatoom een ring met 5- of 6-leden; een water-bindend middel; en een organisch zuur ten einde een reactiemengsel te vormen; 20 (b) het in reactie brengen van het reactiemengsel bij een temperatuur van 50°C tot 150°C totdat ten minste 50% van het carbazolon naar een reactieproduct is omgezet; en (c) vervolgens het in reactie brengen van een imidazool met formule (5) in het reactieproduct-bevattende 25 reactiemengsel 1 022894 Η Η Η Ν~^ ch3—^ j Η Ν·^ Η 5 of een zout daarvan, ten einde ondansetron te vormen. De H reactiestap (b) wordt bij voorkeur in 1 uur of minder H uitgevoerd en stap (c) wordt bij voorkeur in 6 uur of minder H uitgevoerd.
H 10 Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de ontdekking dat de omzetting van een carbazolon met formule (2) naar .
H ondansetron met formule (1) meer eenvoudig kan worden uitgevoerd en kenmerkend veel sneller dan de hierboven 15 beschreven processen. De verbeteringen worden aangenomen te worden veroorzaakt door de aanwezigheid van een water-bindend middel gedurende ten minste de reactie van het carbazolon met formule (2). Een Awater-bindend middel@ zoals hierin wordt I gebruikt, betekent een stof die in staat is gedurende de 20 reactie het water te binden of op te nemen ten einde het water niet-beschikbaar te maken voor een iedere omgekeerde of evenwichtsreactie. Het water-bindende middel bindt bij voorkeur het watermolecuul chemisch (covalente binding); d.w.z. het water-bindende middel reageert met het water ten I 25 einde een nieuwe chemische verbinding te vormen. Kenmerkend I zijn de water-bindende middelen organische of anorganische I zuren, zoals azijnanhydride, fosforpentoxide-anhydraat of methaansulfonzuur. Het zou duidelijk moeten zijn dat I azijnanhydride en fosforpentoxide-anhydraat chemisch met water I 30 reageren en aldus voorbeelden zijn van het chemisch-bindende I type van water-bindende middelen. In tegenstelling coördineert 1 1 n O O n ^ , '9' methaansulfonzuur de watermoleculen en is niet een chemisch bindend type, alhoewel het een water-bindend middel is. Andere water-bindende middelen omvatten water-bindende polymeren en harsen zoals DOWEX7 (Dow Chemical), als ook andere materialen 5 die in het vakgebied bekend zijn. Kenmerkend is het water-bindende middel een niet-polymeer water-bindend middel. Het water-bindende middel die de meeste voorkeur heeft is azijnanhydride, ook bekend als azijnoxide, en kan worden weergegeven door de molecuul formule (CH3CO)20. In het algemeen 10 is het water-bindende middel in een hoeveelheid aanwezig die voldoende is om ten minste ongeveer een stochïometrische hoeveelheid water, ten opzichte van het carbazolon met formule (2) te verwijderen. Kenmerkend 0,5 tot 2 equivalenten, bij voorkeur 1 tot 1,5 equivalenten per mol carbazolon met formule 15 (2). Voor azijnanhydride worden, per ieder mol van het carbazolon met formule (2), bij voorkeur ongeveer 1 tot 1,5, in het bijzonder 1,1 tot 1,3 mol verschaft.
Het carbazolon met formule (2) wordt in een ogenschijnlijke condensatiereactie, een zogenaamde Mannich-20 reactie, met formaldehyde of een voorloper van formaldehyde en een amine met formule (3) of een zout daarvan, in reactie gebracht. Het wordt aangenomen dat deze reactie een amine carbazolon met formule (4) produceert.
ch3 25 (4) waarin R1 en R2 dezelfde betekenis hebben als in formule (3).
30 De reactie, die in het algemeen onder zure omstandigheden 1 022894 verloopt, produceer water als een bijproduct. De aanwezigheid van een water-bindend middel in de onderhavige uitvinding kan dit water binden en dus theoretisch het evenwicht van de H reactie naar de kant van het product verschuiven. Het amine- H 5 carbazolon met formule (4) wordt met een imidazool met formule H (5), in wat wordt aangenomen een transaminatiereactie te zijn, H in reactie gebracht ten einde ondansetron met formule (1) te H vormen. Het is, echter, niet volledig duidelijk of de H transaminatiereactie een directe nucleofiele substitutie is of 10 dat het door middel van een eliminatie-toevoegingsmechanisme H verloopt, d.w.z. via een exocyclische methyleenverbinding (6) I (6) 15 die wordt gevormd door verwijdering van de aminegroep van de verbinding (4). De vorming van de exocyclische I methyleenverbinding (6) is gedurende de Mannich-reactie waargenomen. Het zou ook als een product van afbraak van I ondansetron kunnen worden gevormd. Aldus kunnen de varianten I 20 van het proces voor het maken van ondansetron (1) van het carbazolon (2) worden weergegeven als getoond in het volgende I schema.
A r\ ^ λ * -11 -
d /-N
CVx^ju.
(5) ,
i^HCHO 1 W \! 0 _ff" N
£φ I
1 * o T 0)
Cc&'Pj ^Ni ' N (5) (6)
In de onderhavige uitvinding worden een carbazolon met 5 formule (2) , een formaldehyde of voorloper van formaldehyde, een amine met formule (3) of een zout daarvan en een water-bindend middel in een niet-waterig polair oplosmiddel gecombineerd ten einde een reactiemengsel te vormen.
10
Qp N D1
CH3 I
Hflh (3) (2) XR2 15 R1 en R2 met formule (3) vertegenwoordigen ieder onafhankelijk een C3 tot C4-alkylgroep, bij voorkeur methyl of ethyl of tezamen met het stikstofatoom vormen ze een ring met 5- of 6-leden, bij voorkeur een stikstof-bevattende ring zoals 20 piperidine, pyrrolidine en morfoline. Bij voorkeur zijn R1 en 1022894 IR2 dezelfde en zijn met meer voorkeur methyl of ethyl. De zouten van het amine met formule (3) zijn kenmerkend zuur-additie zouten, waarbij het zuur een organisch of anorganisch zuur is en gebruikelijk zoutzuur is, d.w.z. hydrochloride 5 zouten verdienen de voorkeur. De amines van voorkeur met formule (3) zijn dimethylamine, diethylamine, piperidine, morfoline en de hydrochloride zouten daarvan. De voorlopers van formaldehyde omvatten een iedere verbinding die in situ formaldehyde vormt, bijvoorbeeld onder de gebruikte reactie-10 omstandigheden. Bij voorkeur is de voorloper van formaldehyde paraformaldehyde, ook bekend als polyoxymethyleen dat tijdens verwarming in formaldehyde depolymeriseert. Paraformaldehyde, dat niet gasvormig is, is in het algemeen eenvoudiger te hanteren dan formaldehyde per se en wordt in de hierboven 15 beschreven voorgaande octrooi-literatuur algemeen gebruikt.
Het niet-waterige polaire oplosmiddel omvat een ieder oplosmiddel dat geschikt is voor het bewerkstelligen van de vorming van het reactiemengsel. In het algemeen zijn alle reactanten oplosbaar is, en worden opgelost in, het 20 oplosmiddel. Het water-bindende middel hoeft niet te worden opgelost in het oplosmiddel, maar is alleen vereist in reactief contact daarmee te zijn, d.w.z. als een suspensie of vast materiaal in het reactiemengsel of als een kolom waardoor het reactiemengsel wordt gebracht, enz. Kenmerkend is het 25 reactiemengsel een enkele fase oplossing. Geschikte oplosmiddelen omvatten een amide, een keton, een ester, een zuur of een mengsel daarvan. Bij voorkeur is het oplosmiddel dimethylformamide.
Het reactiemengsel bevat bij voorkeur aanvullend een 30 organisch zuur zoals een alifatisch zuur. In het algemeen bevat het alifatische zuur 2 tot 12 koolstofatomen en is bij voorkeur azijnzuur.
De molaire verhoudingen van het carbazolon met formule (2), amine met formule (3), en formaldehyde of voorloper 35 daarvan, die aan het reactiemengsel worden verschaft, zijn 1 f) 7 7 fl Q a -13 - niet in het bijzonder beperkt. Voor spaarzaamheid worden de amine met formule (3) en de formaldehyde, eventueel als een voorloper daarvan, in het algemeen in equivalente of overmatige molaire hoeveelheden verschaft, d.w.z., 1-1,5 mol, 5 kenmerkend 1,1 tot 1,3 mol per mol van het carbazolon met formule (2). Voor de duidelijkheid zou de hoeveelheid paraformaldehyde moeten worden berekend op basis van de hoeveelheid formaldehyde die he verschaft, zoals gebruikelijk is in het vakgebied. De hoeveelheid zuur die in het 10 reactiemengsel wordt verschaft is in het algemeen klein en kenmerkend binnen de orde van grootte van 0,01 tot 0,3 mol, bij voorkeur 0,05 tot 0,15 mol, per ieder mol carbazolon met formule (2) .
Nadat het reactiemengsel is gevormd wordt het carbazolon 15 met formule (2) zodanig in het reactiemengsel in reactie gebracht dat het carbazolon met formule (2) naar een intermediair wordt opgenomen en/of omgezet, waardoor een intermediair carbazolonreactiemengsel wordt gevormd. Het intermediair wordt aangenomen een amine-carbazolon met formule 20 (4) en/of de exocyclische methyleenverbinding met formule (6) te zijn, als hierboven is besproken. Wat het reactieproduct ook is, het intermediaire carbazolonreactiemengsel wordt direct op het moment dat het carbazolon begint te reageren gevormd; d.w.z. de hoeveelheid carbazolon met formule (2) 25 begint af te nemen. Het gehalte en relatieve verhoudingen van ingrediënten in het intermediaire carbazolonreactiemengsel zal in het algemeen gedurende de tijd veranderen als meer en meer van het carbazolon met formule (2) heeft gereageerd en aldus in product is omgezet. Aldus, of 1% of 100% en alles 30 daartussen van het carbazolon met formule (2) heeft gereageerd, zijn de overeenkomstige mengsels alle intermediaire carbazolonreactiemengsels. Het is ook mogelijk dat het initiële reactieproduct in het intermediaire carbazolonreactiemengsel vervolgens zodanig in reactie wordt 35 gebracht of wordt getransformeerd als van een amine-carbazolon i üi-z 39 4 H met formule (4) naar de exocyclische methyleenverbinding met H formule (6). Indien deze specifieke omzetting in het intermediaire carbazolonreactiemengsel wordt uitgevoerd, kan H het mogelijk zijn minder van het amine met formule (3) in het 5 reactiemengsel te gebruiken, daar het amine vrijkomt in de omzetting naar de exocyclische methyleenverbinding met formule H (6). Daarom zouden kleine hoeveelheden van het amine kunnen worden gebruikt zoals 0,2 mol of meer per ieder mol H carbazolon. Maar een dergelijke sub-stochïometrische 10 hoeveelheid verdient in het algemeen niet de voorkeur daar H wordt aangenomen dat het in langzamere omzettingssnelheden resulteerd.
H De reactie verloopt in het algemeen onder zure omstandigheden en kenmerkend bij een verhoogde temperatuur in 15 de orde van grootte van 50°C tot 150°C, bij voorkeur 90°C tot 120°C en in sommige uitvoeringsvormen 100°C tot 110°C.
Deze reactie kan op voordelige wijze met een relatief snel tempo verlopen. Kenmerkend raakt het carbazolon met formule (2) binnen drie uur uitgeput en/of geen verdere 20 reactie daarvan vindt plaats. In het algemeen blijft na 2 uur, met meer voorkeur na 1 uur van de start van de reactiestap, I 10% of minder van het carbazolon met formule (2) achter. De I reactieproduct(en), zoals het aminecarbazolon met formule (4), kunnen van het reactiemengsel worden geïsoleerd voordat het I 25 vervolgens naar ondansetron wordt omgezet. Bij voorkeur gaat I het proces, echter, voort zonder isolatie van een ieder H reactieproduct.
I Het imidazool met formule (5) I 30 N.
I CH3—^ j I (5) I ^ λ o o n r\ * wordt vervolgens in het intermediair carbazolonreactiemengsel in reactie gebracht ten einde ondansetron met formule (1) te vormen.
-15- 5 i ch3 (1)
Het imidazool met formule (5) kan met een iedere geschikte 10 reactiepartner, die in het intermediaire carbazolonreactiemengsel wordt gevormd, worden gevormd door de opname van het carbazolon met formule (2); bijvoorbeeld het amine-carbazolon met formule (4) of het exocyclische methyleen met formule (6). Het imidazool met formule (5) kan 15 voorafgaand, gedurende of na de reactie van het carbazolon met formule (2) aan het reactiemengsel worden toegevoegd. Kenmerkend wordt het imidazool met formule (5) aan het reactiemengsel toegevoegd nadat de carbazolonreactie is begonnen, in het algemeen binnen 0,5 tot 2 uur, met meer 20 voorkeur 0,5 tot 1,5 uur, na de start van de carbazolonreactie. Op andere wijze wordt de toevoeging van het imidazool met formule (5) aan het reactiemengsel kenmerkend uitgevoerd nadat de carbazolonreactie flink is begonnen, wanneer bij voorkeur ten minste 50% van het carbazolon heeft 25 gereageerd, meer kenmerkend ten minste 80% en bij voorkeur nadat de carbazolonreactie nagenoeg volledig is, d.w.z. de resterende hoeveelheid carbazolon, indien aanwezig, is wezenlijk stabiel. De reactie van het imidazool met formule (5) begint bij voorkeur op het moment dat het met het 30 reactiemengsel in contact wordt gebracht; d.w.z de 1022894 H omstandigheden zijn vatbaar voor de imidazoolreactie. In dit H opzicht vereist de imidazoolreactie niet een katalysator, H alhoewel één, indien gewenst, bijvoorbeeld jood of aluminium, H kan worden verschaft. De reactietemperatuur is kenmerkend van 5 90°C tot 120°C.
H De duur van de reactie van het imidazool met formule (5) H is bij voorkeur ook relatief snel, veelvouldig neemt het acht uur of minder, bij voorkeur 6 uur of minder, met meer voorkeur 5 uur of minder, vanaf het moment dat de imidazoolreactie 10 begint. De reactietijd verwijst naar de hoeveelheid tijd die nodig is om de reactie uit te voeren en niet H noodzakelijkerwijs de tijd die in het reactievat wordt doorgebracht. Bijvoorbeeld, indien het imidazool volledig H heeft gereageerd of een evenwicht bereikt waarbij in weze geen H 15 verdere opbrengst wordt verkregen, dan is de imidazoolreactie, is de tijd, is volledig, ongeacht of het reactiemengsel en/of ondansetron op dat moment uit het vat wordt verwijderd. De volledigheid van de imidazool (of de carbazolon) reactie kan, indien gewenst, door middel van een iedere geschikte wijze of 20 techniek worden gevolgd, zoals HPLC.
In een voorkeursuitvoeringsvorm vinden de vorming van het reactiemengsel, de carbazolonreactie en de imidazoolreactie plaats in hetzelfde vat als een zogenaamd één-pot proces.
Bovendien wordt de carbazolonreactie eerst uitgevoerd en 25 nagenoeg voltooid voordat het imidazool met formule (5) met I het reactiemengsel in contact wordt gebracht en daarin tot I reactie wordt gebracht ten einde ondansetron te vormen. Bij voorkeur is de carbazolonreactie volledig binnen 1 uur en is de imidazoolreactie volledig binnen 5 uur. Op deze wijze kan I 30 de totale omzetting van het carbazolon met formule (2) naar I ondansetron worden volbracht in minder dan acht uur, bij voorkeur in ongeveer 6 uur of minder, zelfs op industriële productieschaal of productieschaal van kilogrammen.
H Zoals hierboven wordt aangegeven wordt aangenomen dat de I 35 aanwezigheid van een water-bindend middel, zoals I 1022894 -17 -
'- .............. - ^ ».Λ*·^- -U^MUM·^!·] i«ST^B
azijnanhydride, verantwoordelijk is voor het verbeteren van de snelheid en/of opbrengst van het proces van de uitvinding.
Studies hebben, bijvoorbeeld, getoond dat voor het verkrijgen van een omzetting van 90% van het carbazolon in azijnzuur het 5 3 uur of langer duurt bij refluxtemperaturen, terwijl het ten minste 7 uur duurt bij 80°C. In tegenstelling, wanneer de reactie in aanwezigheid van azijnanhydride wordt uitgevoerd kan de omzetting van 90% minder dan 1 uur duren. Verder wordt de opvolgende imidazoolreactie ook sneller uitgevoerd zodat 10 het gehele proces van snelle aard met een hoge opbrengst is.
Het geproduceerde ondansetron kan van het reactiemengsel worden geïsoleerd door het reactiemengsel met water te verdunnen en de pH, indien nodig, naar een waarde van 7-9, bij voorkeur ongeveer 8, aan te passen. Het product scheidt zich 15 in een vaste staat, als een vrije base en wordt door een gewone scheidingswerkwijze zoals filtratie of centrifugatie verzameld. Geïsoleerd ruw ondansetron-base kan enige onzuiverheden bevatten en kan tot het gewenste niveau van zuiverheid worden gezuiverd door middel van verscheidene 20 werkwijzen. Indien gewenst kan de vrije base van ondansetron naar een zuur-additie zout worden omgezet, in het bijzonder een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additie zout zoals ondansetron hydrochloride.
Alle uitgangsmaterialen die in het proces van de 25 onderhavige uitvinding worden gebruikt zijn in de handel verkrijgbaar en/of direct verkrijgbaar door middel van werkwijzen en technieken die in het vakgebied goed bekend zijn. Het volgende niet-beperkende voorbeeld wordt verschaft om de onderhavige uitvinding te illustreren.
30 Voorbeeld a) Vul, onder roeren, de reactor met 6,4 liter dimethylformamide, 32 ml azijnzuur, 0,8 liter azijnanhydride, 0,8 kg dimethylaminehydrochloride, 290 g paraformaldehyde en 1,6 kg carbazolon (2). Verwarm het mengsel tot 100-110°C en 35 roer gedurende 1 uur. Voeg, onder roeren, 4,0 kg 2-methyl-1H-
4 ·' ' Λ ,·Λ J
1 μ " .· / VJ /1 imidazool toe en roer het mengsel gedurende 5 uur. Koel naar 80-100°C, verdun het reactiemengsel met 50 liter water en laat het naar omgevingstemperatuur af koelen. Reguleer de pH naar hoger dan 8 en filtreer de geprecipiteerde vaste stof. Was de 5 vaste stof twee keer met 3,2 liter water en droog.
H b) Vul de reactor met 2,1 kg van het product dat in de H voorgaande stap is bereid, 115 liter methanol en 0,21 kg H geactiveerd houtskool. Verwarm onder roeren tot reflux en houd H de reflux gedurende 1 uur aan. Filtreer door een drukfilter H 10 naar een schone reactor, was de filterkoek met 2 x 10 liter H warme methanol. Distileer ongeveer 100 liter methanol van de gecombineerde oplossing. Koel, onder lanzaam roeren, het distillatieresidu naar 0-5°C en roer bij deze temperatuur H gedurende 1 uur. Filtreer het resulterende precipitaat, was H 15 het met 2x 3,2 liter koude methanol en droog.
Opbrengst: 1,6 kg.
Nu de uitvinding is beschreven zal het voor de deskundigen uit het vakgebied gelijk duidelijk zijn dat verdere veranderingen en modificaties in werkelijke 20 implementatie van de concepten en uitvoeringsvormen, die hierin worden beschreven, eenvoudig kunnen worden gemaakt of I kunnen worden geleerd door het uitvoeren van de uitvinding, zonder van de geest en beschermingsomvang van de uitvinding, I zoals vastgelegd door de volgende conclusies, af te wijken.
*! 1 .· "< .> |j i^· ^
Claims (34)
1. Proces voor het produceren van een verbinding met formule (1), o-if$ N CH3 (1) 10 waarin een carbazolon met formule (2), I Q~t> N I ch3 I (2) I 15 formaldehyde of een voorloper van formaldehyde, een amine met formule (3) of een zout daarvan I HNL <3) I r2 I 20 waarin R1 en R2 ieder onafhankelijk een Ci tot C4-alkylgroep I vertegenwoordigen of ze tezamen met het stikstofatoom een ring I 1022894 met 5- of 6-leden vormen en een imidazool met formule (5) l CH3-^ I I 'ur I (5) H of een zout daarvan bij verhoogde temperatuur in een niet- H waterig polair oplosmiddel en in de aanwezigheid van een . 10 water-bindend middel in reactie worden gebracht ten einde de verbinding met formule (1) te vormen.
2. Proces volgens conclusie 1, omvattend het in contact brengen van een carbazolon met formule (2) , I o~b> N I CH3 I 15 (2) formaldehyde of een voorloper van formaldehyde en de amine met H formule (3) of een zout daarvan I HN. I 20 ^R2 I 1 n?? ACM ^21- in een niet-waterig polair oplosmiddel en in de aanwezigheid van een water-bindend middel ten einde een reactiemengsel te vormen; en vervolgens het in reactie brengen van de carbazolon 5 met formule (2) in het reactiemengsel bij verhoogde temperatuur ten einde een intermediair carbazolonreactiemengsel te vormen.
3. Proces volgens conclusie 1 of 2, waarbij de voorloper 10 van formaldehyde paraformaldehyde is.
14. Proces volgens conclusies 1-3, waarbij het amine met formule (3) gekozen is uit de groep die uit dimethylamine, diethylamine, piperidine, morfoline en hydrochloride zouten 15 daarvan, bestaat.
5. Proces volgens conclusie 4, waarbij de amine met formule (3) dimethylaminehydrochloride is.
6. Proces volgens conclusies 1-5, dat verder het verschaffen van een organisch zuur aan het reactiemengsel omvat.
7. Proces volgens conclusie 6, waarbij het organische 25 zuur azijnzuur is.
8. Proces volgens conclusies 1-7, waarbij het niet-waterige polaire oplosmiddel een amide, een keton, een ester, een zuur of een mengsel daarvan is.
9. Proces volgens conclusie 8, waarbij het oplosmiddel dimethylformamide is.
10. Proces volgens conclusies 1-9, waarbij het water-35 bindende middel een zuur water-bindend middel is. 1 f) 9 9 o n -
11. Proces volgens conclusies 1-10, waarbij het water-bindende middel chemisch met water bindt.
12. Proces volgens conclusies 1-11, waarbij het water- bindende middel azijnanhydride, methaansulfonzuur of fosforpentoxideanhydraat is.
13. Proces volgens conclusie 12, waarbij het water- H 10 bindende middel azijnanhydride is.
14. Proces volgens conclusies 1-13, waarbij na reactie H gedurende twee uur niet meer dan 10% van het carbazolon met H formule (2) achterblijft.
15. Proces volgens conclusie 13, waarbij na reactie. H gedurende één uur niet meer dan 10% van het carbazolon met H formule (2) achterblijft.
16. Proces volgens conclusies 1-15, waarbij de reactiestap bij een temperatuur binnen het gebied van 50°C tot 150°C wordt uitgevoerd.
17. Proces volgens conclusies 1-16, waarbij de 25 imidazoolverbinding met formule (5) het hydrochloride zout ervan is.
18. Proces volgens conclusies 1-17, waarbij de I imidazoolverbinding nagenoeg tegelijkertijd met de vorming van 30 het reactiemengsel met het reactiemengsel in contact wordt gebracht.
19. Proces volgens conclusies 1-18, waarbij de I imidazoolverbinding 0,5 tot 2 uur nadat de reactie van het I 35 carbazolon met formule (2) begint, met het intermediaire T //I ‘ J ' /' j J - 23 - carbazolonreactiemengsel in contact wordt gebracht.
20. Proces volgens conclusie 19, waarbij de imidazoolverbinding met het intermediaire 5 carbazolonreactiemengsel in contact wordt gebracht nadat de reactie van het carbazolon met formule (2) nagenoeg volledig is.
21. Proces volgens conclusie 20, waarbij 0,5 tot 1,5 uur 10 nadat de reactie van het carbazolon met formule (2) begint de imidazoolverbinding met het intermediaire carbazolonreactiemengsel in contact wordt gebracht.
22. Proces volgens conclusies 1-21, waarbij de reactie 15 van de imidazoolverbinding met formule (5) binnen 8 uur, vanaf het moment dat het begint, volledig is.
23. Proces volgens conclusie 22, waarbij de reactie van de imidazoolverbinding met formule (5) binnen 5 uur, vanaf het 20 moment dat het begint nagenoeg, volledig is.
24. Proces volgens conclusies 1-23, waarbij de reactie van de imidazoolverbinding met formule (5) nagenoeg I gelijktijdig met de reactie van het carbazolon met formule (2) I 25 wordt uitgevoerd.
25. Proces volgens conclusies 1-24, waarbij de reactie van de imidazoolverbinding met formule (5) wordt uitgevoerd nadat de reactie van het carbazolon met formule (2) nagenoeg I 30 volledig is.
26. Proces volgens conclusies 1-25, waarbij de totale I reactietijd van de reactie van het carbazolon met formule (2) I en de reactie van het imidazool met formule (5) niet meer dan I 35 8 uur is. 4
127. Proces volgens conclusie 26, waarbij de totale reactietijd niet meer dan 7 uur is.
28. Proces volgens conclusie 27, waarbij de totale reactietijd niet meer dan 6 uur is.
29. Proces volgens conclusies 1-28, waarbij de reactie van de imidazoolverbinding met formule (5) wordt uitgevoerd 10 bij één of meer temperaturen in het gebied van 90°C tot 120°C.
30. Proces volgens conclusies 1-29, dat verder de omzetting van de verbinding met formule (1) naar een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan omvat.
31. Proces volgens conclusies 1-30 dat de volgende stappen omvat: (a) het combineren in een niet-waterige polair oplosmiddel een carbazolon met formule (2); CH3 (2) paraformaldehyde; en een amine met formule (3) of een zout 25 daarvan; R1 Hllt (3) ^R2 -25- 4% waarin R1 en R2 ieder onafhankelijk een Ci tot C4-alkylgroep vertegenwoordigen of ze tezamen met het stikstofatoom een ring met 5- of 6-leden vormen; een water-bindend middel; en een 5 organisch zuur ten einde een reactiemengsel te vormen; (b) het in reactie brengen van het reactiemengsel bij verhoogde temperatuur totdat ten minste 50% van het carbazolon naar een reactieproduct is omgezet; en (c) vervolgens het laten rageren van een imidazool 10 met formule (5) in het reactieproduct-bevattende reactiemengsel H CH3—1 (5) 15 of een zout daarvan, ten einde ondansetron te vormen.
32. Proces volgens conclusie 31, waarbij de verhoogde I temperatuur binnen het gebied van 50°C tot 150°C ligt. I 20 33. Proces volgens conclusie 31 of 32, waarbij de I reactiestap (b) niet langer dan 1 uur wordt uitgevoerd en de reactiestap (c) niet langer dan 5 uur wordt uitgevoerd.
34. Proces volgens conclusie 32 of 33, waarbij het niet- I 25 waterige polaire oplosmiddel dimethylformamide is, het water- I bindende middel azijnanhydride is en het organische zuur azijnzuur is.
35. Proces voor het vormen van een reactiemengsel als I 30 gedefinieerd in conclusies 2-34, waarbij een carbazolon met formule (2), 'f r~ f ·"> n, 2 H / : < .--4 · Η I °ρ Η I (2) formaldehyde of een voorloper van formaldehyde, een amine met 5 formule (3) of een zout daarvan I Hll w R2 H waarin R1 en R2 ieder onafhankelijk een Ci tot C4-alkylgroep H vertegenwoordigen of ze tezamen met het stikstofatoom een ring H 10 met 5- of 6-leden vormen, in een niet-waterig polair H oplosmiddel en in de aanwezigheid van een water-bindend middel in contact worden gebracht ten einde het intermediaire H carbaxolonreactiemengsel te vormen. du*·. /, ΰ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44205503P | 2003-01-24 | 2003-01-24 | |
| US44205503 | 2003-01-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1022894C2 true NL1022894C2 (nl) | 2004-07-28 |
Family
ID=23755350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1022894A NL1022894C2 (nl) | 2003-01-24 | 2003-03-11 | Proces voor het maken van ondansetron en intermediairen daarvan. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7041834B2 (nl) |
| EP (1) | EP1585744B1 (nl) |
| AT (1) | ATE344258T1 (nl) |
| AU (2) | AU2003222763A1 (nl) |
| DE (1) | DE60309511T2 (nl) |
| FR (1) | FR2850381B1 (nl) |
| GB (1) | GB2398071B (nl) |
| NL (1) | NL1022894C2 (nl) |
| NO (1) | NO20053928L (nl) |
| WO (1) | WO2004065381A1 (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100566317B1 (ko) * | 2003-10-16 | 2006-03-30 | 주식회사유한양행 | 카바졸온 유도체 제조 방법 |
| US7696356B2 (en) * | 2004-08-17 | 2010-04-13 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one and ondansetron therefrom |
| EP1828141A4 (en) * | 2004-10-26 | 2009-04-01 | Ipca Lab Ltd | STAINING METHOD FOR PREPARING THE ANTIEMETIC 1,2,3,9-TETRAHYDRO-9-METHYL-3 - [(2-METHYL) -1H-IMIDAZOLE-1-YL) METHYL] -4H-CARBAZOLE-4-ON |
| EP2756756B1 (en) * | 2008-04-28 | 2016-01-06 | Zogenix, Inc. | Novel formulations for treatment of migraine |
| CN109020871A (zh) * | 2018-10-03 | 2018-12-18 | 淮安安莱生物科技有限公司 | 一种昂丹司琼杂质a的制备方法 |
| CN115677561B (zh) * | 2022-11-01 | 2024-04-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL190373C (nl) * | 1984-01-25 | 1994-02-01 | Glaxo Group Ltd | Een 3-gesubstitueerde aminomethyl-2,3-dihydro-4(1h)-carbazolon, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede een farmaceutisch preparaat. |
| CN1107474A (zh) | 1994-03-31 | 1995-08-30 | 北京四达生物技术研究所 | 一种四氢咔唑酮衍生物的制备方法 |
| CN1040644C (zh) | 1994-04-29 | 1998-11-11 | 北京天衡时代科技集团 | 一种4-氢咔唑酮衍生物的制备方法 |
| CN1035672C (zh) * | 1994-08-08 | 1997-08-20 | 上海医科大学 | 3－(甲基咪唑基)－甲基－四氢－咔唑酮新的制备方法 |
| CA2321191A1 (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Multivalent agonists, partial agonists, inverse agonists and antagonists of the 5-ht3 receptors |
| IL156835A0 (en) * | 2001-01-11 | 2004-02-08 | Teva Pharma | An improved process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate |
-
2003
- 2003-03-04 GB GB0304924A patent/GB2398071B/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-11 NL NL1022894A patent/NL1022894C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2003-03-14 AU AU2003222763A patent/AU2003222763A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-14 EP EP03718688A patent/EP1585744B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-14 DE DE60309511T patent/DE60309511T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-14 WO PCT/EP2003/002743 patent/WO2004065381A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-03-14 AT AT03718688T patent/ATE344258T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-03 FR FR0304140A patent/FR2850381B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-08 AU AU2003203585A patent/AU2003203585A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-23 US US10/762,552 patent/US7041834B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-23 NO NO20053928A patent/NO20053928L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1585744B1 (en) | 2006-11-02 |
| FR2850381B1 (fr) | 2006-06-09 |
| WO2004065381A1 (en) | 2004-08-05 |
| US7041834B2 (en) | 2006-05-09 |
| FR2850381A1 (fr) | 2004-07-30 |
| ATE344258T1 (de) | 2006-11-15 |
| AU2003222763A1 (en) | 2004-08-13 |
| DE60309511T2 (de) | 2007-06-28 |
| AU2003203585A1 (en) | 2004-08-12 |
| GB0304924D0 (en) | 2003-04-09 |
| EP1585744A1 (en) | 2005-10-19 |
| NO20053928L (no) | 2005-10-24 |
| GB2398071B (en) | 2006-06-07 |
| GB2398071A (en) | 2004-08-11 |
| US20040181076A1 (en) | 2004-09-16 |
| DE60309511D1 (de) | 2006-12-14 |
| NO20053928D0 (no) | 2005-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102209709B (zh) | 制备氨基砜化合物的方法 | |
| JP2009512627A (ja) | ９−ヒドロキシリスペリドン（パリペリドン）の合成方法 | |
| US20080004446A1 (en) | Novel process to prepare pioglitazone via several novel intermediates | |
| CN102686568B (zh) | 麦角硫因及类似物的合成方法 | |
| NL1022894C2 (nl) | Proces voor het maken van ondansetron en intermediairen daarvan. | |
| JP2007532694A (ja) | マイクロ波を利用したグリコールウリル及びククルビツリルの製造方法 | |
| JP2013525264A (ja) | 第四級アンモニウム塩の製造法 | |
| OA12934A (en) | Novel method for the industrial synthesis of strontium ranelate and the hydrates thereof. | |
| US8907082B2 (en) | 1,2-bis-(4,7-dimethyl-1,4,7-triazacyclonon-1-yl)-ethane and intermediate for the synthesis of same | |
| US20090012296A1 (en) | Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate | |
| KR870001362B1 (ko) | 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법 | |
| FR2650591A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2012514005A (ja) | （２−アミノ）テトラヒドロカルバゾール−プロパン酸の合成 | |
| Medici et al. | Functionalization of thiazoles. Selectivity in the reactions of 2-(dimethylamino)-1, 3-thiazoles with electrophiles: formation of Michael-type adducts and thiazolium salts | |
| HUT72075A (en) | Improved process for the preparation of substituted indolone derivatives | |
| AU2004203941B2 (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process | |
| WO2000043391A1 (fr) | 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| Bolz et al. | Novel Schiff bases derived from 5-aminobarbituric acid: synthesis and solid state structure | |
| US20050245585A1 (en) | Process for preparing optically pure zolmitriptan | |
| KR100986734B1 (ko) | 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법 | |
| JPS58201765A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体，その製造法および用途 | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS6136753B2 (nl) | ||
| EP0364091A1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides | |
| CN115417859A (zh) | 一种苯甲酸利扎曲坦的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20091001 |