ES2209985T5 - Procedimiento para la preparación de un compuesto de piridinmetanol. - Google Patents

Procedimiento para la preparación de un compuesto de piridinmetanol. Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de tipo piridinmetanol representado por la **fórmula** que comprende reducir el piridincarboxilato de potasio representado por la **fórmula** con un hidruro metálico.

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un compuesto de tipo piridinmetanol. Más específicamente, la presente invención se refiere a un proceso capaz de preparar industrialmente y de manera simple un compuesto de tipo piridinmetanol, que es un
5 intermedio importante de la mirtazapina, la cual es útil como antidepresivo, y a un proceso de preparación de mirtazapina en el que se usa el compuesto de tipo piridinmetanol así obtenido.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA 10 Tradicionalmente, se ha propuesto como proceso de preparación del compuesto de tipo piridinmetanol representado por la fórmula (II):
imagen1
un proceso que comprende la reducción del ácido piridincarboxílico representado por la fórmula (IV):
imagen2
mediante el uso de hidruro de litio y aluminio (Patente de EE.UU. No 4.062.848).
Sin embargo, en este proceso existen algunas deficiencias, entre ellas que el proceso no es económico debido a que requiere el uso del caro reactivo hidruro de litio y aluminio en gran cantidad, tanta como 8 veces la cantidad equivalente basada en
20 ácido piridincarboxílico. Además, en este proceso el ácido piridincarboxílico se obtiene mediante disolución de un compuesto de tipo piridincarbonitrilo en etanol, hidrólisis con hidróxido
de potasio a reflujo durante 24 horas y adición a continuación de un ácido para liberar el ácido piridincarboxílico.
Sin embargo, en este proceso existen algunas deficiencias, entre ellas que su eficacia de producción es baja debido a que la hidrólisis requiere un largo periodo de tiempo y a que existe la necesidad de liberar el ácido carboxílico resultante.
Por otra parte, tradicionalmente, se conoce como proceso de preparación de mirtazapina un proceso desvelado en la patente de EE.UU. No 4.062.848.
Sin embargo, en el proceso existen algunas deficiencias, entre ellas que la agitación es difícil debido a que se añade ácido sulfúrico concentrado en forma de chorro fino al compuesto piridinmetanol, de manera que el control de la reacción es difícil y se requiere una gran cantidad de amoniaco acuoso con objeto de convertir en alcalina la mezcla de reacción, merced al amoniaco acuoso. Además, existen algunas deficiencias en el proceso, entre ellas que se extraen incluso las impurezas, debido a que el producto de reacción se extrae con cloroformo, y que no se puede obtener mirtazapina de alta pureza porque la cristalización se inhibe durante la cristalización a partir de un éter.
En vista de la técnica previa descrita anteriormente, es un objetivo de la presente invención efectuar y proporcionar un proceso capaz de preparar de manera económica y eficaz el compuesto de tipo piridinmetanol.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso capaz de preparar mirtazapina, eficazmente y a escala industrial, a partir del compuesto piridinmetanol así obtenido, para dar lugar a una mirtazapina con alto grado de pureza.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Según la presente invención, se proporciona:
(1) un proceso de preparación del compuesto de tipo piridinmetanol representado por la fórmula (II):
imagen1
caracterizado por la reducción del piridincarboxilato de potasio representado por la
fórmula (I):
imagen1
con un hidruro metálico; y
(2) un proceso de preparación de mirtazapina que comprende añadir el compuesto de tipo piridinmetanol representado por la fórmula (II) como se especifica en la reivindicación 3 aneja:
imagen1
a ácido sulfúrico.
10
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 presenta una microfotografía del compuesto 2-(4-metil-2fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol obtenido en el Ejemplo 4. La Figura 2 presenta una microfotografía del compuesto 2-(4-metil-215 fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol obtenido en el Ejemplo Comparativo 1.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN El piridincarboxilato de potasio representado por la fórmula (I):
imagen1
puede prepararse fácilmente a partir del compuesto de tipo piridincarbonitrilo representado por la fórmula (III):
imagen1
o una sal del mismo como material de partida, mediante la reacción del compuesto de tipo piridincarbonitrilo o una sal del mismo con hidróxido de potasio en butanol.
10 Como se acaba de describir, uno de los grandes hallazgos de la presente invención reside en que el compuesto piridincarbonitrilo, o una sal del mismo, reacciona con hidróxido de potasio en butanol. Convencionalmente, se pone de manifiesto un efecto especial y notablemente excelente referente a que, cuando ambos compuestos reaccionan entre sí en butanol,
15 el tiempo de reacción se puede reducir sorprendentemente a aproximadamente no menos que unas 15 horas, mientras que cuando se usa etanol se requiere un tiempo de reacción de unas 24 horas.
Además, se pone de manifiesto un efecto especial y notablemente excelente referente a que el piridincarboxilato de potasio, formado por la reacción del compuesto 20 de tipo piridincarbonitrilo o una sal del mismo con hidróxido de potasio, se puede
extraer fácil y eficazmente de la disolución de reacción debido al uso de butanol en la presente invención.
El compuesto de tipo piridincarbonitrilo es concretamente 2-(4-metil-2fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo. Como sales del compuesto de tipo piridincarbonitrilo se pueden citar, por ejemplo, oxalatos, clorhidratos, metanosulfonatos de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo y análogos.
Como tipos de butanol se pueden citar, por ejemplo, 1-butanol, isobutanol, secbutanol, y mezclas de los disolventes anteriores. Entre estos tipos de butanol, se prefiere 1-butanol. La cantidad de butanol no está limitada a cantidades específicas. Es preferible, desde el punto de vista de reducir el tiempo de reacción y mejorar la eficacia de volumen, que la cantidad de butanol sea normalmente unas 300 a unas 800 partes en peso, preferiblemente unas 400 a unas 600 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso del compuesto tipo piridincarbonitrilo o una sal del mismo.
Normalmente, como forma del hidróxido de potasio, se pueden citar formas en escamas, lentejas y análogas. Entre ellas, y desde el punto de vista de solubilidad, es preferible la forma en escamas.
Es preferible, desde el punto de vista de reducir el tiempo de reacción, que la cantidad de hidróxido de potasio sea normalmente 7 a 14 moles, preferiblemente 8 a 12 moles, por mol del compuesto tipo piridincarbonitrilo. Cuando se usa una sal del compuesto tipo piridincarbonitrilo, es preferible añadir hidróxido de potasio adicional en la cantidad necesaria para la neutralización, debido a que durante la neutralización de la sal se consume hidróxido de potasio.
Es preferible, desde el punto de vista de reducción del tiempo de reacción, que la temperatura de reacción del compuesto tipo piridincarbonitrilo o una sal del mismo con hidróxido de potasio sea normalmente 120o a 145oC, preferiblemente 120o a 140oC y más preferiblemente 130o a 140oC. Como se ha descrito anteriormente, con respecto a la temperatura de reacción del compuesto tipo piridincarbonitrilo o una sal del mismo con hidróxido de potasio, el butanol no hierve ni incluso a una temperatura no inferior al punto de ebullición del butanol (por ejemplo, punto de ebullición del 1butanol: aproximadamente 118oC) a presión atmosférica, puesto que se utiliza hidróxido de potasio. Por tanto, la reacción de ambos compuestos se puede llevar a cabo de manera eficaz.
Es preferible, desde el punto de vista de evitar coloración del piridincarboxilato de potasio resultante representado por la fórmula (I), que la reacción se lleve a cabo, por ejemplo, en atmósfera de un gas inerte, tal como gas nitrógeno o gas argón.
El periodo de tiempo requerido para la reacción del compuesto tipo piridincarbonitrilo o una sal del mismo con hidróxido de potasio no puede determinarse de manera absoluta, debido a que difiere en función de la temperatura de reacción entre ambos compuestos. El periodo de tiempo es normalmente de unas 5 a unas 10 horas.
El término de la reacción puede confirmarse por la desaparición de los materiales de partida, mediante el uso, por ejemplo, de cromatografía de líquidos de alta eficacia (de aquí en adelante mencionada como “HPLC”) o similar.
El piridincarboxilato de potasio así obtenido, representado por la fórmula (I), es específicamente 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato de potasio.
A continuación, se puede eliminar el hidróxido de potasio de la disolución de reacción mediante adición de agua a la disolución de reacción, y dejando que la disolución de reacción se separe en una capa orgánica y una capa acuosa, transfiriéndose de ese modo el hidróxido de potasio contenido en la disolución de reacción a la capa acuosa.
La cantidad de agua usada en la separación no está limitada a cantidades específicas. Es preferible, desde el punto de vista de mejorar la capacidad de separación y desde el punto de vista de mejorar la eficacia de volumen, que la cantidad de agua sea normalmente unas 400 a unas 600 partes en peso tomando como base 100 partes en peso del compuesto de tipo piridincarbonitrilo o una sal del mismo.
Es preferible, desde los puntos de vista de evitar la precipitación de álcalis y mejorar la eficacia de la extracción, que la temperatura durante la extracción sea 30o a 60oC.
El piridincarboxilato de potasio se puede recoger mediante la extracción adicional de la capa acuosa con un butanol, y dejando separar una capa de butanol y una capa acuosa, transfiriéndose así el piridincarboxilato de potasio existente en la capa acuosa a la capa de butanol.
Seguidamente, se pueden combinar la capa orgánica anteriormente mencionada y la capa de butanol, y el butanol y el agua pueden eliminarse de la mezcla líquida resultante mediante destilación, con objeto de concentrar la mezcla líquida.
Butanol y agua se pueden destilar a presión reducida. Es preferible, desde el punto de vista de aumentar la velocidad de destilación, que la presión durante la destilación sea normalmente 1 a 20 kPa. Además, es deseable que la temperatura durante la destilación del butanol y el agua sea normalmente 30o a 80oC, preferiblemente 40o a 60oC.
La cantidad de butanol y agua retirada por destilación no está limitada a cantidades específicas. Es preferible, desde el punto de vista de eliminar por destilación la cantidad suficiente de agua, que la cantidad destilada de butanol y agua sea normalmente 400 a 900 partes en peso, preferiblemente 600 a 900 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso del compuesto piridincarbonitrilo o una sal del mismo.
A continuación, con objeto de efectuar una destilación adicional para retirar la humedad y el butanol remanente de la mezcla líquida anteriormente mencionada, es preferible mezclar la mezcla líquida con un hidrocarburo y calentar la disolución mixta resultante para destilar azeotrópicamente el butanol y el agua.
Como hidrocarburos se pueden citar, por ejemplo, tolueno, xileno, benceno y análogos. Entre ellos, el preferible es xileno.
La cantidad de hidrocarburo varía en función de la cantidad de butanol y agua contenida en la disolución mixta. Es deseable, desde el punto de vista de llevar a cabo la destilación azeotrópica de manera eficaz, que la cantidad de hidrocarburo sea normalmente 100 a 600 partes en peso, preferiblemente 200 a 300 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso del compuesto piridincarbonitrilo o una sal del mismo.
Es deseable, desde el punto de vista de llevar a cabo la destilación azeotrópica de manera eficaz, que la temperatura interna durante la destilación azeotrópica sea normalmente 110o a 130oC, preferiblemente 120o a 130oC.
Es preferible, desde el punto de vista del progreso eficaz de la reacción de reducción subsiguiente, llevar a cabo la destilación azeotrópica hasta que el contenido en agua de la disolución mixta, determinado por el método de Karl-Fischer, alcance no más que 1% en peso, preferiblemente no más que 0,5% en peso.
Dado que, después de la destilación azeotrópica, la disolución contiene el hidrocarburo y butanol, es preferible destilar estos disolventes. Esta detilación se puede llevar a cabo mediante la calefacción de la disolución de reacción. En este caso, desde el punto de vista de destilar suficientemente el hidrocarburo y el butanol, es deseable que la temperatura de calentamiento satisfaga normalmente la temperatura interna de 130o a 140oC, preferiblemente 135o a 140oC.
Es preferible, desde el punto de vista de destilar una cantidad suficiente de butanol, que la cantidad de hidrocarburo destilado sea normalmente 65 a 90% en peso aproximadamente, preferiblemente 80 a 90% en peso aproximadamente, de la cantidad de hidrocarburo utilizada.
El piridincarboxilato de potasio resultante se puede aislar. Es preferible, para una disolución concentrada como ésta, llevar a cabo la reacción de reducción directamente en un único recipiente. El compuesto de tipo piridinmetanol representado por la fórmula (II):
imagen1
se prepara por reducción del piridincarboxilato de potasio con un hidruro metálico.
10 Uno de los grandes hallazgos de la presente invención reside en que el piridincarboxilato de potasio se reduce con un hidruro metálico. El piridincarboxilato de potasio posee la excelente característica de disolverse fácilmente en un disolvente tipo éter, tal como tetrahidrofurano (de aquí en adelante denominado THF), que es el utilizado durante la reducción. En consecuencia, se puede disminuir la cantidad de
15 hidruro metálico que se usa durante la reducción y, al mismo tiempo, el piridincarboxilato de potasio se puede reducir fácilmente con el hidruro metálico. Durante la reducción del piridincarboxilato de potasio con el hidruro metálico, se puede usar la disolución de la que se ha destilado el hidrocarburo, obtenida como se ha mencionado anteriormente, tal cual está. Cuando se usa la disolución anterior,
20 se puede obtener directa y eficazmente el compuesto de tipo piridinmetanol sin aislar el piridincarboxilato de potasio. Además, en la presente invención, no se emplea un proceso convencional de reducción del ácido piridincarboxílico con hidruro de litio y aluminio, sino un proceso de reducción del piridincarboxilato de potasio con el hidruro metálico. Cuando se emplea
25 este proceso, se aprovecha un efecto excelente, consistente en que la cantidad de hidruro metálico se puede disminuir notablemente. Como hidruros metálicos se pueden citar hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio, hidruro de diisobutilaluminio y similares. Entre ellos, se puede usar favorablemente hidruro de litio y aluminio.
Durante la reducción del piridincarboxilato de potasio con el hidruro metálico, se puede usar una disolución o suspensión en la que el hidruro metálico se ha disuelto
o dispersado previamente en un disolvente orgánico. Como disolvente orgánico se puede citar THF, dietil éter y similares. Entre ellos, desde el punto de vista de una fácil manipulación, se puede usar favorablemente THF.
Además, cuando se usa una disolución de la que se ha destilado el hidrocarburo anteriormente mencionado con objeto de reducir eficazmente el piridincarboxilato de potasio contenido en la disolución, es preferible diluir previamente la disolución con el disolvente orgánico anteriormente mencionado. Entre los disolventes orgánicos anteriormente mencionados, se puede usar favorablemente THF.
Es deseable, desde el punto de vista de acelerar la reacción de reducción, que la cantidad total usada de disolvente orgánico sea normalmente 500 a 1200 partes en peso aproximadamente, preferiblemente 700 a 900 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso del piridincarboxilato de potasio.
Además, es preferible, desde el punto de vista de acelerar la reacción de reducción, que la cantidad de hidruro metálico sea normalmente 2,5 a 5 moles, preferiblemente 3 a 4 moles, por mol de piridincarboxilato de potasio.
Es preferible que, durante la reducción del piridincarboxilato de potasio, la atmósfera sea un gas inerte. Como gas inerte se puede citar, por ejemplo, gas nitrógeno, gas argón y similares. Entre ellos, se prefiere gas nitrógeno.
La reducción del piridincarboxilato de potasio se puede llevar a cabo fácilmente, por ejemplo, mediante adición en forma de chorro fino de una disolución diluida, preparada por dilución con un disolvente orgánico de la disolución anteriormente mencionada de la que se ha destilado el hidrocarburo, a una disolución
o suspensión preparada por disolución o suspensión de un hidruro metálico en un disolvente orgánico. Durante la reducción, desde el punto de vista de conseguir un progreso eficaz de la reacción de reducción, es preferible que ambas temperaturas, la del líquido de la disolución o la suspensión, preparada por disolución o suspensión de un hidruro metálico en un disolvente orgánico, y la de la disolución diluida, sean 10o a 50oC, preferiblemente 15o a 35oC.
El periodo de tiempo necesario para la reacción de reducción del piridincarboxilato de potasio no se puede determinar absolutamente, debido a que el periodo de tiempo difiere en función de la cantidad de piridincarboxilato de potasio, la temperatura de reacción y otros factores. El periodo de tiempo es normalmente 1 a 6 horas aproximadamente.
El final de la reacción se puede confirmar por la desaparición del piridincarboxilato de potasio, determinada mediante, por ejemplo, HPLC o similar.
Una vez terminada la reacción, es preferible añadir agua en forma de chorro fino a la disolución de reacción. Es deseable que la cantidad de agua sea 90 a 110 partes en peso, preferiblemente 95 a 100 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso de hidruro metálico. Dado que la disolución de reacción genera calor durante la adición de agua en forma de chorro fino, es preferible que la adición de agua en forma de chorro fino se lleve a cabo de manera que la temperatura del líquido de la disolución de reacción pueda ser 0o a 20oC.
A continuación, se añade a esta disolución de reacción un álcali acuoso en forma de chorro fino. Como álcali utilizable para preparar el álcali acuoso se pueden citar hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Entre ellos, se prefiere hidróxido de sodio. Cuando se usa como álcali acuoso hidróxido de sodio acuoso, es preferible que la concentración de hidróxido de sodio acuoso sea normalmente 20 a 25% en peso aproximadamente. Es deseable que la cantidad de hidróxido de sodio sea normalmente 0,1 a 0,25 moles, preferiblemente 0,15 a 0,2 moles, por mol de hidruro metálico.
Durante la adición del álcali acuoso en forma de chorro fino, es deseable que la temperatura del líquido de la disolución de reacción sea 0o a 30oC, preferiblemente 0o a 15oC.
Seguidamente, es preferible adicionar agua con objeto de mejorar la propiedad de flujo de esta disolución de reacción. Es deseable que la cantidad de agua sea 200 a 500 partes en peso, preferiblemente 250 a 400 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso de hidruro metálico. Además, es deseable que la temperatura durante la adición de agua en forma de chorro fino sea 0o a 30oC, preferiblemente 0o a 20oC.
Con objeto de mejorar la capacidad de filtración del hidróxido metálico formado a partir del hidruro metálico por hidrólisis, es deseable envejecer la disolución de reacción a 15o a 30oC durante 30 minutos a 4 horas, preferiblemente a 20o a 25oC durante 1 a 2 horas.
A continuación, se filtra la disolución de reacción para recoger el hidróxido metálico por filtración. Es preferible que la temperatura del líquido de la disolución de reacción durante la filtración sea 15o a 25oC.
Dado que el compuesto deseado, el compuesto de tipo piridinmetanol representado por la fórmula (II) permanece en el hidróxido metálico recogido por filtración, es preferible lavar el hidróxido metálico con un disolvente tal como THF. La cantidad no está limitada a cantidades específicas. Es deseable que la cantidad de disolvente sea normalmente 500 a 3000 partes en peso, preferiblemente 1000 a 2000 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso de hidruro metálico.
A continuación, THF y agua se destilan del filtrado a presión atmosférica hasta que su temperatura interna alcance aproximadamente 110oC. Se prefiere que la cantidad destilada sea 60 a 90% en peso, preferiblemente 65 a 80% en peso, de la cantidad de THF usada en la disolución y reducción del piridincarboxilato de potasio utilizado.
Seguidamente, se cristaliza el compuesto de tipo piridinmetanol. Es preferible llevar a cabo la cristalización mediante la adición de heptano en forma de chorro fino a la disolución destilada. La cantidad de heptano no está limitada a cantidades específicas, y puede ser normalmente la cantidad en la que puede cristalizar suficientemente el compuesto de tipo piridinmetanol. Es deseable que la cantidad de heptano sea normalmente 50 a 300 partes en peso, preferiblemente 90 a 200 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso del piridincarboxilato de potasio. Es deseable que la temperatura a la que se añade el heptano en forma de chorro fino sea 40o a 90oC, preferiblemente 50o a 70oC. El periodo de tiempo de adición en forma de chorro fino puede depender de la cantidad de los materiales de partida. El periodo de tiempo es normalmente 1 a 2 horas.
Además, durante la cristalización se pueden añadir cristales que actúan como simiente. Los cristales simiente se pueden añadir al comienzo de la adición de heptano en forma de chorro fino o en el curso de la adición en forma de chorro fino. Es preferible añadir los cristales que actúan como simiente al comienzo de la adición de heptano en forma de chorro fino. La cantidad de cristales que actúan como semilla no está limitada a una cantidad específica. Es preferible que la cantidad de cristales simiente sea normalmente 0,5 a 5% en peso aproximadamente de la cantidad de piridincarboxilato de potasio. La temperatura durante la adición de los cristales simiente puede ser 50o a 65oC aproximadamente.
Una vez finalizada la adición de heptano en forma de chorro fino, es preferible llevar a cabo el envejecimiento de la mezcla lodosa mediante enfriamiento. Es preferible llevar a cabo el envejecimiento mediante enfriamiento a 0o a 5oC durante 30 minutos a 2 horas.
A continuación, se filtra la mezcla lodosa y se lava el residuo. La temperatura de filtración debe ser 0o a 5oC. El lavado se puede llevar a cabo usando una mezcla de disolventes preparada mediante la mezcla de volúmenes iguales de tolueno y heptano enfriada a 0o a 5oC. La cantidad de mezcla de disolventes no está limitada a una cantidad específica. Es preferible que la cantidad de mezcla de disolventes sea normalmente 100 a 150 partes en volumen tomando como base 100 partes en peso de piridincarboxilato de potasio.
Es preferible secar el compuesto de tipo piridinmetanol a normalmente 50o a 60oC a una presión reducida de 0,6 a 14 kPa.
El compuesto de tipo piridinmetanol se presenta como cristales en forma de barra, como se muestra en la Figura 1, y su diámetro de partícula medio es 75 a 90
�m. Por tanto, desde el punto de vista de filtración, secado, etc., el compuesto piridinmetanol se prefiere en forma de cristales.
Además, en la presente invención, se prepara mirtazapina mediante el uso del compuesto de tipo piridinmetanol así obtenido. Más específicamente, se puede preparar mirtazapina por adición del compuesto de piridinmetanol sólido a ácido sulfúrico.
Es preferible que la atmósfera durante la adición del compuesto de tipo piridinmetanol a ácido sulfúrico sea, por ejemplo, una atmósfera de gas inerte, tal como gas nitrógeno o gas argón.
Como ácido sulfúrico, se puede usar ventajosamente un ácido sulfúrico concentrado cuya concentración sea 97 a 99%. Es deseable, desde el punto de vista de compensar la generación de calor y suprimir la formación de impurezas de consistencia tipo alquitrán, que la temperatura del ácido sulfúrico durante la adición del compuesto de tipo piridinmetanol sea 0o a 40oC, preferiblemente 5o a 35oC.
Cuando se añade el compuesto de tipo piridinmetanol al ácido sulfúrico, es preferible añadir al ácido sulfúrico el compuesto de tipo piridinmetanol dividido en porciones, desde el punto de vista del progreso eficaz de la reacción. Por ejemplo, es preferible añadir al ácido sulfúrico el compuesto de tipo piridinmetanol dividido en 5 a 20 porciones.
Es deseable que la cantidad de ácido sulfúrico sea normalmente 300 a 400 partes en peso, preferiblemente 350 a 400 partes en peso, del compuesto piridinmetanol.
Después de la adición del compuesto piridinmetanol a ácido sulfúrico, es preferible, con objeto de acelerar la reacción, agitar la mezcla a una temperatura de aproximadamente 30o a 40oC durante 7 a 10 horas aproximadamente.
De esta manera, se somete el compuesto de tipo piridinmetanol a una reacción de deshidratación y cierre del anillo, pudiéndose confirmar mediante HPLC el punto final de la reacción de cierre del anillo.
Seguidamente, con objeto de disminuir la concentración de ácido sulfúrico, es preferible adicionar agua a la disolución de reacción resultante, por medios tales como la adición de agua en forma de chorro fino. Se prefiere, desde el punto de vista de operabilidad, que la cantidad de agua sea 100 a 200 partes en peso aproximadamente, tomando como base 100 partes en peso de la disolución de reacción. Además, desde el punto de vista de compensar la generación de calor y desde el punto de vista de suprimir la formación de impurezas (de tipo alquitrán), es preferible que la temperatura del líquido de la disolución de reacción sea, durante la adición de agua, 0o a 30oC aproximadamente.
A continuación, con objeto de neutralizar, es preferible adicionar un álcali acuoso a la disolución de la reacción. Como álcalis, se pueden citar, por ejemplo, hidróxido de sodio, carbonato de sodio y análogos. Entre ellos, se prefiere hidróxido de sodio. Es deseable, desde el punto de vista de operabilidad, que la concentración de hidróxido alcalino en el álcali acuoso sea 20 a 25% en peso. Es deseable que la cantidad de hidróxido alcalino acuoso sea 50 a 250 partes en peso, preferiblemente 80 a 110 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso de la disolución de reacción.
Una vez añadido el hidróxido alcalino acuoso, es deseable ajustar el pH de su disolución a 1 a 3, preferiblemente a 1 a 2, con objeto de evitar la precipitación de cristales. El ajuste del pH se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante la adición de hidróxido de sodio o análogo a la disolución.
Después de ajustar el pH, es preferible adicionar carbón decolorante a la disolución con el propósito de decolorar la disolución.
A continuación, se puede extraer la mirtazapina mediante filtración de la disolución y adición de tolueno al filtrado como requiere la ocasión.
Es deseable, desde el punto vista de aumentar los rendimientos, que la cantidad de tolueno sea 100 a 400 partes en peso, preferiblemente 200 a 300 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso del compuesto de tipo piridinmetanol. Después de la adición de tolueno, es preferible añadir un álcali a la mezcla a una temperatura de 20o a 50oC, para ajustar su pH a 8 a 12 con objeto de lograr completamente la neutralización. Como álcali, se puede citar, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso y análogos.
A continuación, es preferible calentar esta disolución a una temperatura de 75o a 80oC con objeto de disolver los cristales, mejorando así la capacidad de separación.
Cuando esta disolución se deja reposar, la mezcla se separa en dos capas. De entre ellas, se añade heptano a la capa orgánica con objeto de que la mirtazapina cristalice. Es deseable, desde el punto de vista de mejorar la capacidad de filtración, que la temperatura durante la adición de heptano sea 40o a 70oC, preferiblemente 50o a 60oC. Es preferible, desde el punto de vista de aumentar los rendimientos, que la cantidad de heptano sea 50 a 200 partes en peso, preferiblemente 70 a 100 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso de tolueno. Además, durante la adición de heptano, es preferible añadir el heptano en forma de chorro fino. Es preferible llevar a cabo su adición en forma de chorro fino durante un periodo de 1 a 4 horas, preferiblemente de 1 a 2 horas.
Seguidamente, es preferible enfriar gradualmente la disolución resultante a una temperatura de 0o a 5oC durante un periodo de 1 a 5 horas, preferiblemente de 2 a 3 horas, con objeto de formar cristales uniformes y aumentar los rendimientos.
De esta manera, se puede cristalizar la mirtazapina, pudiéndose lavar los cristales con una mezcla de disolventes preparada, por ejemplo, mediante la mezcla de tolueno con heptano y enfriamiento de la mezcla a 0o a 5oC. En este caso, como razón de tolueno a heptano, la cantidad de heptano puede ser 70 a 100 partes en peso aproximadamente, tomando como base 100 partes en peso de tolueno.
A continuación, los cristales se pueden secar a presión reducida a una temperatura de 50o a 60oC aproximadamente como requiere la ocasión.
De esta manera, se puede obtener mirtazapina.
EJEMPLOS
A continuación, se describirá más específicamente la presente invención en base a los ejemplos, sin pretender limitar a ellos la presente invención.
Ejemplo 1
Se añadieron, a 162 g de 1-butanol, 60,93 g de hidróxido de potasio y 40 g (0,1086 moles) de oxalato de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo, y la mezcla resultante se calentó a 125o-135oC. Como resultado, se confirmó por HPLC la desaparición del material de partida, oxalato de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3carbonitrilo, después de pasadas unas 7 horas desde la adición.
Se añadieron a la disolución de reacción obtenida anteriormente doscientos gramos de agua y se dejó separar la mezcla en dos capas a 40o-50oC. La capa acuosa se extrajo posteriormente con 34 g de 1-butanol. Las capas de butanol se combinaron entre sí, y se redujo su presión a 2,6-13 kPa. A continuación, la mezcla se concentró a 40o-60oC hasta destilar 204 g de disolvente.
Seguidamente, se añadieron 86 g de xileno a la disolución resultante y se sometió la mezcla a deshidratación azeotrópica a una temperatura interna de 125o135oC. Cuando el contenido en agua de la mezcla se redujo a 0,487% en peso (determinado por el método de Karl-Fischer), la mezcla se concentró a 135o-140oC a presión atmosférica, para destilar 74 g de xileno y agua.
Se pudo confirmar entonces que el compuesto resultante correspondía a 2-(4metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato de potasio, dado que los datos de tiempo de retención en HPLC y del espectro de absorción infrarrojo (a partir de ahora denominado “IR”) del compuesto resultante fueron idénticos a los del 2-(4-metil-2fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato de potasio preparado independientemente. Los datos de RMN e IR del 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato de potasio resultante son los siguientes:
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) � = 2,00 (ancho, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,32 (ancho, 1H), 2,53 (ancho, 1H), 2,85-2,87 (m, 1H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,65 (ancho, 1H), 5,65 (ancho, 1H), 6,39 (ancho, 1H), 6,78-7,52 (m, 5H), 8,09 (ancho, 1H) ppm IR (KBr) � = 1571, 1453, 1432, 1397, 1374, 759, 705 cm-1
Ejemplo de Referencia
El 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato de potasio obtenido en el Ejemplo 1 se transformó con ácido clorhídrico en ácido libre, para dar ácido 2-(4-metil2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxílico.
Los datos de RMN e IR del ácido 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3carboxílico resultante son los siguientes:
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) � = 2,47 (s, 3H), 2,60-2,66 (m, 2H), 3,1-3,156 (m, 3H), 3,486-3,49 (m, 1H), 4,81-4,848 (d, 2H), 7,1-7,266 (m, 6H), 8,318-8,342 (m, 1H), 8,5148,531 (m, 1H) ppm IR (KBr) � = 1571, 1456, 1429, 1386, 1136, 769 cm-1
Ejemplo 2
Se añadieron ochenta y nueve gramos de THF a la disolución de reacción obtenida en el Ejemplo 1, para dar una disolución de THF.
La disolución de THF se añadió, en forma de chorro fino, a una disolución preparada mediante disolución de 12,5 g de hidruro de litio y aluminio en 234 g de THF a 20o-30oC durante unos 30 minutos, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y 30 minutos.
La desaparición del 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato de potasio se confirmó mediante HPLC, y se añadieron a la mezcla 12,2 g de agua en forma de chorro fino a 20o-30oC. Se añadieron a la mezcla 12,2 g de hidróxido de sodio acuoso al 20% en peso y a continuación 38 g de agua, calentándose la mezcla durante 1 hora.
Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con 45 g de THF y se destilaron a presión atmosférica 375 g de THF.
Se añadieron al residuo de la destilación 42 g de heptano en forma de chorro fino a 48o-49oC durante 30 minutos y con agitación. La mezcla se agitó a 0o-5oC durante una hora, se filtró a la misma temperatura, se lavó con una disolución mezcla de 43 g de tolueno y 34 g de heptano, y se secó, para dar un compuesto en forma de cristales (rendimiento: 70,78%). Se pudo confirmar que el compuesto resultante era 2(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol (21,78 g) a partir del hecho de que el mencionado compuesto presentó las siguientes propiedades físicas:
Punto de fusión: 124o a 126oC 1H-RMN (�: ppm): 8,16 (d, 1H, 2-H: piridina), 7,36 (d, 1H, 4-H: piridina), 7,29 (d, 2H, 2
H: fenilo), 7,13 (t, 2H, 3-H: fenilo), 7,07 (d, 1H, 4-H: fenilo), 6,88 (dd, 1H, 3-H: piridina), 5,3 (ancho, 1H, OH), 4, 86, 4,60 (d, 2H, CH2-OH), 4,70 (dd, 1H, 2-H: piperazina), 3,18 (m, 2H, piperazina), 2,96 (m, 2H, piperazina), 2,46 (m, 1H, piperazina), 2,34 (m, 1H, piperazina), 2,37 (s, 1H, N-CH3).
Ejemplo 3
Se añadieron 309,5 kg de hidróxido de potasio en escamas a 822 kg de 1butanol para formar una disolución, añadiéndose a continuación 202,9 kg de oxalato de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo a 30o-50oC en porciones divididas. La mezcla se calentó a 130o-140oC y se agitó a la misma temperatura durante 9 horas. El punto final de la reacción se confirmó mediante HPLC, y seguidamente se enfrió la mezcla a unos 50oC y se le añadieron 1014 kg de agua. La mezcla se agitó a 42o-45oC y a continuación se dejó la mezcla en reposo para permitir su separación en dos capas.
Se añadieron a la capa acuosa 823,5 kg de 1-butanol a 40o-70oC con agitación y la mezcla se dejó reposar para su separación en dos capas. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida hasta que se destiló no menos que el 95% del 1-butanol usado. Seguidamente, se añadieron al concentrado 436,9 kg de xileno y se sometió la mezcla a deshidratación azeotrópica a una temperatura interna de 120o-122oC hasta que su contenido en agua se redujo a no más que 1%. Posteriormente, se calentó la mezcla a presión atmosférica para destilar 328 kg de una fracción de destilación que contiene xileno. Se añadieron a continuación 430,6 kg de THF para dar una disolución de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato de potasio en THF. Su contenido en agua fue 179,5 ppm.
Ejemplo 4
Se añadieron bajo atmósfera de nitrógeno 65,6 kg de hidruro de litio y aluminio a 889,15 kg de THF y se agitó la disolución resultante duran te 2 horas. Se añadió a esta disolución la disolución de THF del 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3carboxilato de potasio obtenida en el Ejemplo 3, a 20o-25oC y en forma de chorro fino. El recipiente en el que se había colocado la disolución de la sal potásica se lavó con 21,4 kg de THF, y el líquido de lavado resultante se agregó a la disolución de reacción. La mezcla se agitó a 23o-25oC durante 3 horas. A continuación, se añadieron a la mezcla, en forma de chorro fino, 62,6 kg de agua a 1o-15oC, se agregaron 50,2 kg de hidróxido de sodio acuoso al 25% en peso a 4o-15oC en forma de chorro fino, y posteriormente se añadieron a la mezcla 188,3 kg de agua a 10o-20oC en forma de chorro fino. La mezcla se agitó a 20o-25oC durante 70 minutos, seguidamente se filtró y el hidróxido de aluminio formado por la hidrólisis del hidruro de litio y aluminio se lavó con 903,5 kg de THF.
Se eliminaron, mediante destilación a presión atmosférica, 2535 L de THF a una temperatura interna de hasta 110oC, añadiéndose a continuación, como simiente de cristalización, 50 g de cristales de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol a 50o-65oC y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Seguidamente se añadieron a la mezcla, en forma de chorro fino, 215 kg de heptano a 50o-65oC y se enfrió la mezcla a 0o-5oC, dejándose envejecer durante 1 hora. La mezcla se filtró, se lavaron los cristales con una disolución preparada mediante mezcla de 110,5 kg de tolueno con 87,1 kg de heptano y la mezcla se enfrió a 0o-5oC. Los cristales lavados se secaron a 50o-60oC para dar 124 kg de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol. Su rendimiento fue 79,4% [rendimiento tomando como base el oxalato de 2-(4-metil-2fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo] y su pureza, determinada por HPLC, fue 99,7%.
Las propiedades físicas del 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol resultante son las siguientes:
Punto de fusión: 120,6o-121,6oC IR (KBr) � = 1573, 1429, 1128, 1036, 757,8, 701 cm-1
Además, en la Figura 1 se muestran las microfotografías del 2-(4-metil-2fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol resultante.
Ejemplo Comparativo 1
Se disolvieron, bajo atmósfera de nitrógeno, 10,2 g de ácido 2-(4-metil-2fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxílico en 150 mL de THF. Se añadieron 10,2 g de hidruro de litio y aluminio a 300 mL de THF y se añadió a esta mezcla la disolución anterior de THF en forma de chorro fino durante 50 minutos a reflujo. Después de mantener la mezcla a reflujo durante 4 horas, se enfrió la mezcla a 0o-5oC y se añadieron gradualmente 40,5 mL de agua en forma de chorro fino.
Se separó de la mezcla el hidróxido de aluminio mediante filtración y el filtrado se concentró en un evaporador. El residuo se recristalizó en un éter, para dar 8,6 g de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol. Su rendimiento fue 98%.
La microfotografía del 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol resultante se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 5
Se añadieron en porciones divididas 123 kg de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1il)piridin-3-metanol a 442,6 kg de ácido sulfúrico concentrado al 98%, durante 3 horas a 5o-32oC bajo atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a 30o-40oC durante 7 horas. Se confirmó mediante HPLC la desaparición de los materiales de partida y se añadió la disolución de reacción, en forma de chorro fino, a 885 kg de agua a 0o-30oC. Se lavó el recipiente en el que se había colocado la disolución de reacción con 55 kg de ácido sulfúrico y se añadió el líquido de lavado resultante a la disolución hidrolizada.
Se añadieron 1285 g de hidróxido de sodio acuoso al 25% en forma de chorro fino y a una temperatura de 0o-30oC a la disolución hidrolizada, con objeto de ajustar su pH a 1-2. Se añadieron a la disolución resultante 6 kg de carbón decolorante y se agitó y filtró la mezcla. El carbón decolorante se lavó con 118 kg de agua. Se añadieron al filtrado 159,1 kg de tolueno, se agitó la mezcla a 20o-30oC durante 15 minutos y se dejó reposar para permitir su separación en dos capas.
Se añadieron a la capa acuosa 159,1 kg de tolueno y se agregaron a la mezcla 450,3 kg de hidróxido de sodio acuoso al 25% a 20o-50oC, para ajustar su pH a 11. La disolución se calentó a 75o-80oC y se agitó durante 15 minutos. Se dejó la disolución en reposo durante 90 minutos para permitir su separación en dos capas. Se añadieron a la capa orgánica, en forma de chorro fino, 126 kg de heptano a 50o-60oC durante 65 minutos. La mezcla se enfrió a 0o-5oC durante 3 horas y 40 minutos y se filtró. Se lavaron los cristales resultantes con una disolución preparada mediante la mezcla de 122,3 kg de tolueno con 97 kg de heptano y enfriamiento de la mezcla a 0o-5oC. Los cristales se secaron a 50o-60oC bajo presión reducida, para dar 103,2 kg de mirtazapina. Su rendimiento fue 86,7% y su pureza, determinada mediante HPLC, 99,8%.
Ejemplo Comparativo 2
Se añadieron 100,8 g de ácido sulfúrico concentrado al 98%, en forma de chorro fino, a temperatura ambiente (25o-30oC) y bajo atmósfera de nitrógeno, a 28 g de 2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol. Durante el transcurso de la reacción, la agitación se tornó difícil y la mezcla se calentó parcialmente hasta cerca de 50oC. La mezcla se agitó a 30o-40oC durante 2 horas. Dado que, según los datos de HPLC, un 8% del intermedio permanecía todavía sin reaccionar, la mezcla se agitó adicionalmente durante 6 horas más. Se añadieron a la disolución de reacción 240 g de hielo y, como resultado, la mezcla se calentó violentamente. Se añadieron entonces 161 g de amoniaco acuoso concentrado para alcalinizar la disolución (pH 9).
La disolución se extrajo con 200 mL de cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró en un evaporador. Se añadió un éter al residuo oleoso con agitación, para solidificar dicho residuo oleoso. La mezcla se filtró. El residuo se secó y los productos sólidos se recristalizaron de éter de petróleo 40-60. Sin embargo, los productos sólidos resultantes fueron cristales amarillo pálido de escasa cristalinidad, que se encontraban en un estado en el que el aceite estaba parcialmente solidificado.
Los cristales se filtraron y secaron, para dar 20,1 g de mirtazapina de color amarillo pálido. Su rendimiento fue 76,6% y su pureza, determinada por HPLC, fue 98,3%.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
5 Según el proceso de la presente invención, se puede preparar el compuesto de tipo piridinmetanol representado por la fórmula (II), de manera económica y eficaz y en un corto periodo de tiempo, a partir del piridincarboxilato de potasio representado por la fórmula (I). Según el proceso de la presente invención, se puede también preparar eficazmente el compuesto de tipo piridinmetanol, en un corto periodo de tiempo, a
10 partir del compuesto de tipo piridincarbonitrilo representado por la fórmula (III) o una sal del mismo como se especifica en las reivindicaciones 1 y 2 anejas. Además, la mirtazapina se prepara a partir del compuesto de tipo piridinmetanol, como se especifica en la reivindicación 3.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparación de un compuesto de tipo piridinmetanol representado por la fórmula (II):
    imagen1
    que comprende reducir el piridincarboxilato de potasio representado por la fórmula (I):
    imagen2
    con un hidruro metálico.
  2. 2. El proceso según la reivindicación 1, en el que dicho piridincarboxilato de potasio representado por la fórmula (I) se prepara haciendo reaccionar el compuesto piridincarbonitrilo representado por la fórmula (III):
    imagen2
    o una sal del mismo con hidróxido de potasio en butanol.
  3. 3. Un proceso para la preparación de mirtazapina que comprende la etapa de preparar un compuesto de tipo piridinmetanol representado por la fórmula (II):
    imagen2
    de acuerdo con el proceso especificado en la reivindicación 1, seguido de la etapa de 5 añadir dicho compuesto de piridinmetanol representado por la fórmula (II) a ácido sulfúrico.
  4. 4. El proceso según la reivindicación 3, en el que el compuesto de tipo
    piridinmetanol representado por la fórmula (II) se añade en porciones divididas a ácido 10 sulfúrico.
  5. 5. El proceso según la reivindicación 3 o 4, en el que la mirtazapina formada se cristaliza con tolueno y heptano.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2277301T3 (es) * 2000-04-24 2007-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solvato de hemitartrato de zolpidem.
KR20030078086A (ko) 2001-03-01 2003-10-04 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 미르타자핀 중간체의 제조방법
CZ296992B6 (cs) * 2002-10-03 2006-08-16 Zentiva, A.S. Príprava a izolace 2-substituovaných-3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktu redukce
UA83666C2 (ru) * 2003-07-10 2008-08-11 Н.В. Органон Способ получения энантиомерно чистого миртазапина
US7838029B1 (en) * 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
TW200538100A (en) * 2004-04-21 2005-12-01 Akzo Nobel Nv Mirtazapine salts
AR066005A1 (es) 2007-04-11 2009-07-15 Organon Nv Un metodo para la preparacion de un enantiomero de una benzazepina tetraciclica
US20080255348A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 N.V. Organon Method for the preparation of an enantiomer of a tetracyclic benzazepine
WO2010046851A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Watson Pharma Private Limited Process for the preparation of 1- ( 3-hydroxymethylpyrid-2 -yl ) -2 -phenyl-4-methylpiperazine and mirtazapine
JP6433809B2 (ja) * 2015-02-20 2018-12-05 株式会社トクヤマ １−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジンの製造方法
PL3261645T3 (pl) 2015-02-27 2021-12-06 Dechra Limited Pobudzanie apetytu, zarządzanie utratą masy ciała, i leczenie anoreksji u psów i kotów
JP6571497B2 (ja) * 2015-11-13 2019-09-04 株式会社トクヤマ ミルタザピンの製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL189199C (nl) 1975-04-05 1993-02-01 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten.
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
KR20020015313A (ko) * 1999-04-19 2002-02-27 추후보정 피페라진 고리의 신규한 합성방법
IL146023A0 (en) * 1999-04-19 2002-07-25 Teva Pharma Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
JP3817424B2 (ja) † 2000-12-28 2006-09-06 キヤノン株式会社 シート折り装置及びこれを備えた画像形成装置

Also Published As

Publication number Publication date
ES2209985T3 (es) 2004-07-01
AU7447200A (en) 2001-06-18
PT1238977E (pt) 2004-03-31
CA2394439A1 (en) 2001-06-14
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DE60006857T2 (de) 2004-08-26
US6437120B1 (en) 2002-08-20
AU771484B2 (en) 2004-03-25
EP1238977A1 (en) 2002-09-11
EP1238977B1 (en) 2003-11-26
IL150120A0 (en) 2002-12-01
JP3930736B2 (ja) 2007-06-13
DK1238977T4 (da) 2010-10-11
DE60006857T3 (de) 2011-02-10
AU6474200A (en) 2001-06-18
DE60006857D1 (de) 2004-01-08
IL150120A (en) 2007-09-20
EP1238977B2 (en) 2010-07-21
CA2394439C (en) 2007-09-11
DK1238977T3 (da) 2004-03-08
US6376668B1 (en) 2002-04-23
WO2001042239A1 (fr) 2001-06-14
US20020035255A1 (en) 2002-03-21
WO2001042240A1 (en) 2001-06-14
ATE255103T1 (de) 2003-12-15

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