ES2209985T3 - Procedimiento para la preparacion de un compuesto de piridinmetanol. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de un compuesto de piridinmetanol.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de tipo piridinmetanol representado por la **fórmula** que comprende reducir el piridincarboxilato de potasio representado por la **fórmula** con un hidruro metálico.
Description
Procedimiento para la preparación de un compuesto
de piridinmetanol.
La presente invención se refiere a un compuesto
de tipo piridinmetanol. Más específicamente, la presente invención
se refiere a un proceso capaz de preparar industrialmente y de
manera simple un compuesto de tipo piridinmetanol, que es un
intermedio importante de la mirtazapina, la cual es útil como
antidepresivo, y a un proceso de preparación de mirtazapina en el
que se usa el compuesto de tipo piridinmetanol.
Tradicionalmente, se ha propuesto como proceso de
preparación del compuesto de tipo piridinmetanol representado por
la fórmula (II):
un proceso que comprende la reducción del ácido
piridincarboxílico representado por la fórmula
(IV):
mediante el uso de hidruro de litio y aluminio
(Patente de EE.UU. Nº
4.062.848).
Sin embargo, en este proceso existen algunas
deficiencias, entre ellas que el proceso no es económico debido a
que requiere el uso del caro reactivo hidruro de litio y aluminio
en gran cantidad, tanta como 8 veces la cantidad equivalente basada
en ácido piridincarboxílico.
Además, en este proceso el ácido
piridincarboxílico se obtiene mediante disolución de un compuesto
de tipo piridincarbonitrilo en etanol, hidrólisis con hidróxido de
potasio a reflujo durante 24 horas y adición a continuación de un
ácido para liberar el ácido piridincarboxílico.
Sin embargo, en este proceso existen algunas
deficiencias, entre ellas que su eficacia de producción es baja
debido a que la hidrólisis requiere un largo periodo de tiempo y a
que existe la necesidad de liberar el ácido carboxílico
resultante.
Por otra parte, tradicionalmente, se conoce como
proceso de preparación de mirtazapina un proceso desvelado en la
patente de EE.UU. Nº 4.062.848.
Sin embargo, en el proceso existen algunas
deficiencias, entre ellas que la agitación es difícil debido a que
se añade ácido sulfúrico concentrado en forma de chorro fino al
compuesto piridinmetanol, de manera que el control de la reacción
es difícil y se requiere una gran cantidad de amoniaco acuoso con
objeto de convertir en alcalina la mezcla de reacción, merced al
amoniaco acuoso. Además, existen algunas deficiencias en el
proceso, entre ellas que se extraen incluso las impurezas, debido a
que el producto de reacción se extrae con cloroformo, y que no se
puede obtener mirtazapina de alta pureza porque la cristalización
se inhibe durante la cristalización a partir de un éter.
\newpage
En vista de la técnica previa descrita
anteriormente, es un objetivo de la presente invención efectuar y
proporcionar un proceso capaz de preparar de manera económica y
eficaz el compuesto de tipo piridinmetanol.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un proceso capaz de preparar mirtazapina, eficazmente y
a escala industrial, a partir del compuesto piridinmetanol
anteriormente mencionado, para dar lugar a una mirtazapina con alto
grado de pureza.
Según la presente invención, se proporciona:
(1) un proceso de preparación del compuesto de
tipo piridinmetanol representado por la fórmula (II):
caracterizado por la reducción del
piridincarboxilato de potasio representado por la fórmula
(I):
con un hidruro metálico;
y
(2) un proceso de preparación de mirtazapina que
comprende añadir el compuesto de tipo piridinmetanol representado
por la fórmula (II):
a ácido
sulfúrico.
La Figura 1 presenta una microfotografía del
compuesto
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol
obtenido en el Ejemplo 4.
La Figura 2 presenta una microfotografía del
compuesto
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol
obtenido en el Ejemplo Comparativo 1.
El piridincarboxilato de potasio representado por
la fórmula (I):
puede prepararse fácilmente a partir del
compuesto de tipo piridincarbonitrilo representado por la fórmula
(III):
o una sal del mismo como material de partida,
mediante la reacción del compuesto de tipo piridincarbonitrilo o
una sal del mismo con hidróxido de potasio en
butanol.
Como se acaba de describir, uno de los grandes
hallazgos de la presente invención reside en que el compuesto
piridincarbonitrilo, o una sal del mismo, reacciona con hidróxido
de potasio en butanol.
Convencionalmente, se pone de manifiesto un
efecto especial y notablemente excelente referente a que, cuando
ambos compuestos reaccionan entre sí en butanol, el tiempo de
reacción se puede reducir sorprendentemente a aproximadamente no
menos que unas 15 horas, mientras que cuando se usa etanol se
requiere un tiempo de reacción de unas 24 horas.
Además, se pone de manifiesto un efecto especial
y notablemente excelente referente a que el piridincarboxilato de
potasio, formado por la reacción del compuesto de tipo
piridincarbonitrilo o una sal del mismo con hidróxido de potasio,
se puede extraer fácil y eficazmente de la disolución de reacción
debido al uso de butanol en la presente invención.
El compuesto de tipo piridincarbonitrilo es
concretamente
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo.
Como sales del compuesto de tipo piridincarbonitrilo se pueden
citar, por ejemplo, oxalatos, clorhidratos, metanosulfonatos de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo
y análogos.
Como tipos de butanol se pueden citar, por
ejemplo, 1-butanol, isobutanol,
sec-butanol, y mezclas de los disolventes
anteriores. Entre estos tipos de butanol, se prefiere
1-butanol. La cantidad de butanol no está limitada a
cantidades específicas. Es preferible, desde el punto de vista de
reducir el tiempo de reacción y mejorar la eficacia de volumen, que
la cantidad de butanol sea normalmente unas 300 a unas 800 partes
en peso, preferiblemente unas 400 a unas 600 partes en peso,
tomando como base 100 partes en peso del compuesto tipo
piridincarbonitrilo o una sal del mismo.
Normalmente, como forma del hidróxido de potasio,
se pueden citar formas en escamas, lentejas y análogas. Entre
ellas, y desde el punto de vista de solubilidad, es preferible la
forma en escamas.
Es preferible, desde el punto de vista de reducir
el tiempo de reacción, que la cantidad de hidróxido de potasio sea
normalmente 7 a 14 moles, preferiblemente 8 a 12 moles, por mol del
compuesto tipo piridincarbonitrilo. Cuando se usa una sal del
compuesto tipo piridincarbonitrilo, es preferible añadir hidróxido
de potasio adicional en la cantidad necesaria para la
neutralización, debido a que durante la neutralización de la sal se
consume hidróxido de potasio.
Es preferible, desde el punto de vista de
reducción del tiempo de reacción, que la temperatura de reacción
del compuesto tipo piridincarbonitrilo o una sal del mismo con
hidróxido de potasio sea normalmente 120º a 145ºC, preferiblemente
120º a 140ºC y más preferiblemente 130º a 140ºC. Como se ha
descrito anteriormente, con respecto a la temperatura de reacción
del compuesto tipo piridincarbonitrilo o una sal del mismo con
hidróxido de potasio, el butanol no hierve ni incluso a una
temperatura no inferior al punto de ebullición del butanol (por
ejemplo, punto de ebullición del 1-butanol:
aproximadamente 118ºC) a presión atmosférica, puesto que se utiliza
hidróxido de potasio. Por tanto, la reacción de ambos compuestos se
puede llevar a cabo de manera eficaz.
Es preferible, desde el punto de vista de evitar
coloración del piridincarboxilato de potasio resultante
representado por la fórmula (I), que la reacción se lleve a cabo,
por ejemplo, en atmósfera de un gas inerte, tal como gas nitrógeno
o gas argón.
El periodo de tiempo requerido para la reacción
del compuesto tipo piridincarbonitrilo o una sal del mismo con
hidróxido de potasio no puede determinarse de manera absoluta,
debido a que difiere en función de la temperatura de reacción entre
ambos compuestos. El periodo de tiempo es normalmente de unas 5 a
unas 10 horas.
El término de la reacción puede confirmarse por
la desaparición de los materiales de partida, mediante el uso, por
ejemplo, de cromatografía de líquidos de alta eficacia (de aquí en
adelante mencionada como "HPLC") o similar.
El piridincarboxilato de potasio así obtenido,
representado por la fórmula (I), es específicamente
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato
de potasio.
A continuación, se puede eliminar el hidróxido de
potasio de la disolución de reacción mediante adición de agua a la
disolución de reacción, y dejando que la disolución de reacción se
separe en una capa orgánica y una capa acuosa, transfiriéndose de
ese modo el hidróxido de potasio contenido en la disolución de
reacción a la capa acuosa.
La cantidad de agua usada en la separación no
está limitada a cantidades específicas. Es preferible, desde el
punto de vista de mejorar la capacidad de separación y desde el
punto de vista de mejorar la eficacia de volumen, que la cantidad
de agua sea normalmente unas 400 a unas 600 partes en peso tomando
como base 100 partes en peso del compuesto de tipo
piridincarbonitrilo o una sal del mismo.
Es preferible, desde los puntos de vista de
evitar la precipitación de álcalis y mejorar la eficacia de la
extracción, que la temperatura durante la extracción sea 30º a
60ºC.
El piridincarboxilato de potasio se puede recoger
mediante la extracción adicional de la capa acuosa con un butanol,
y dejando separar una capa de butanol y una capa acuosa,
transfiriéndose así el piridincarboxilato de potasio existente en
la capa acuosa a la capa de butanol.
Seguidamente, se pueden combinar la capa orgánica
anteriormente mencionada y la capa de butanol, y el butanol y el
agua pueden eliminarse de la mezcla líquida resultante mediante
destilación, con objeto de concentrar la mezcla líquida.
Butanol y agua se pueden destilar a presión
reducida. Es preferible, desde el punto de vista de aumentar la
velocidad de destilación, que la presión durante la destilación sea
normalmente 1 a 20 kPa. Además, es deseable que la temperatura
durante la destilación del butanol y el agua sea normalmente 30º a
80ºC, preferiblemente 40º a 60ºC.
La cantidad de butanol y agua retirada por
destilación no está limitada a cantidades específicas. Es
preferible, desde el punto de vista de eliminar por destilación la
cantidad suficiente de agua, que la cantidad destilada de butanol y
agua sea normalmente 400 a 900 partes en peso, preferiblemente 600 a
900 partes en peso, tomando como base 100 partes en peso del
compuesto piridincarbonitrilo o una sal del mismo.
A continuación, con objeto de efectuar una
destilación adicional para retirar la humedad y el butanol
remanente de la mezcla líquida anteriormente mencionada, es
preferible mezclar la mezcla líquida con un hidrocarburo y calentar
la disolución mixta resultante para destilar azeotrópicamente el
butanol y el agua.
Como hidrocarburos se pueden citar, por ejemplo,
tolueno, xileno, benceno y análogos. Entre ellos, el preferible es
xileno.
La cantidad de hidrocarburo varía en función de
la cantidad de butanol y agua contenida en la disolución mixta. Es
deseable, desde el punto de vista de llevar a cabo la destilación
azeotrópica de manera eficaz, que la cantidad de hidrocarburo sea
normalmente 100 a 600 partes en peso, preferiblemente 200 a 300
partes en peso, tomando como base 100 partes en peso del compuesto
piridincarbonitrilo o una sal del mismo.
Es deseable, desde el punto de vista de llevar a
cabo la destilación azeotrópica de manera eficaz, que la
temperatura interna durante la destilación azeotrópica sea
normalmente 110º a 130ºC, preferiblemente 120º a 130ºC.
Es preferible, desde el punto de vista del
progreso eficaz de la reacción de reducción subsiguiente, llevar a
cabo la destilación azeotrópica hasta que el contenido en agua de
la disolución mixta, determinado por el método de
Karl-Fischer, alcance no más que 1% en peso,
preferiblemente no más que 0,5% en peso.
Dado que, después de la destilación azeotrópica,
la disolución contiene el hidrocarburo y butanol, es preferible
destilar estos disolventes. Esta detilación se puedellevar a cabo
mediante la calefacción de la disolución de reacción. En este caso,
desde el punto de vista de destilar suficientemente el hidrocarburo
y el butanol, es deseable que la temperatura de calentamiento
satisfaga normalmente la temperatura interna de 130º a 140ºC,
preferiblemente 135º a 140ºC.
Es preferible, desde el punto de vista de
destilar una cantidad suficiente de butanol, que la cantidad de
hidrocarburo destilado sea normalmente 65 a 90% en peso
aproximadamente, preferiblemente 80 a 90% en peso aproximadamente,
de la cantidad de hidrocarburo utilizada.
El piridincarboxilato de potasio resultante se
puede aislar. Es preferible, para una disolución concentrada como
ésta, llevar a cabo la reacción de reducción directamente en un
único recipiente. El compuesto de tipo piridinmetanol representado
por la fórmula (II):
se puede preparar por reducción del
piridincarboxilato de potasio con un hidruro
metálico.
Uno de los grandes hallazgos de la presente
invención reside en que el piridincarboxilato de potasio se reduce
con un hidruro metálico. El piridincarboxilato de potasio posee la
excelente característica de disolverse fácilmente en un disolvente
tipo éter, tal como tetrahidrofurano (de aquí en adelante
denominado THF), que es el utilizado durante la reducción. En
consecuencia, se puede disminuir la cantidad de hidruro metálico que
se usa durante la reducción y, al mismo tiempo, el
piridincarboxilato de potasio se puede reducir fácilmente con el
hidruro metálico.
Durante la reducción del piridincarboxilato de
potasio con el hidruro metálico, se puede usar la disolución de la
que se ha destilado el hidrocarburo, obtenida como se ha mencionado
anteriormente, tal cual está. Cuando se usa la disolución anterior,
se puede obtener directa y eficazmente el compuesto de tipo
piridinmetanol sin aislar el piridincarboxilato de potasio.
Además, en la presente invención, no se emplea un
proceso convencional de reducción del ácido piridincarboxílico con
hidruro de litio y aluminio, sino un proceso de reducción del
piridincarboxilato de potasio con el hidruro metálico. Cuando se
emplea este proceso, se aprovecha un efecto excelente, consistente
en que la cantidad de hidruro metálico se puede disminuir
notablemente. Como hidruros metálicos se pueden citar hidruro de
litio y aluminio, hidruro de sodio y
bis(2-metoxietoxi)aluminio, hidruro de
diisobutilaluminio y similares. Entre ellos, se puede usar
favorablemente hidruro de litio y aluminio.
Durante la reducción del piridincarboxilato de
potasio con el hidruro metálico, se puede usar una disolución o
suspensión en la que el hidruro metálico se ha disuelto o
dispersado previamente en un disolvente orgánico. Como disolvente
orgánico se puede citar THF, dietil éter y similares. Entre ellos,
desde el punto de vista de una fácil manipulación, se puede usar
favorablemente THF.
Además, cuando se usa una disolución de la que se
ha destilado el hidrocarburo anteriormente mencionado con objeto de
reducir eficazmente el piridincarboxilato de potasio contenido en
la disolución, es preferible diluir previamente la disolución con
el disolvente orgánico anteriormente mencionado. Entre los
disolventes orgánicos anteriormente mencionados, se puede usar
favorablemente THF.
Es deseable, desde el punto de vista de acelerar
la reacción de reducción, que la cantidad total usada de disolvente
orgánico sea normalmente 500 a 1200 partes en peso aproximadamente,
preferiblemente 700 a 900 partes en peso, tomando como base 100
partes en peso del piridincarboxilato de potasio.
Además, es preferible, desde el punto de vista de
acelerar la reacción de reducción, que la cantidad de hidruro
metálico sea normalmente 2,5 a 5 moles, preferiblemente 3 a 4 moles,
por mol de piridincarboxilato de potasio.
Es preferible que, durante la reducción del
piridincarboxilato de potasio, la atmósfera sea un gas inerte. Como
gas inerte se puede citar, por ejemplo, gas nitrógeno, gas argón y
similares. Entre ellos, se prefiere gas nitrógeno.
La reducción del piridincarboxilato de potasio se
puede llevar a cabo fácilmente, por ejemplo, mediante adición en
forma de chorro fino de una disolución diluida, preparada por
dilución con un disolvente orgánico de la disolución anteriormente
mencionada de la que se ha destilado el hidrocarburo, a una
disolución o suspensión preparada por disolución o suspensión de un
hidruro metálico en un disolvente orgánico. Durante la reducción,
desde el punto de vista de conseguir un progreso eficaz de la
reacción de reducción, es preferible que ambas temperaturas, la del
líquido de la disolución o la suspensión, preparada por disolución
o suspensión de un hidruro metálico en un disolvente orgánico, y la
de la disolución diluida, sean 10º a 50ºC, preferiblemente 15º a
35ºC.
El periodo de tiempo necesario para la reacción
de reducción del piridincarboxilato de potasio no se puede
determinar absolutamente, debido a que el periodo de tiempo difiere
en función de la cantidad de piridincarboxilato de potasio, la
temperatura de reacción y otros factores. El periodo de tiempo es
normalmente 1 a 6 horas aproximadamente.
El final de la reacción se puede confirmar por la
desaparición del piridincarboxilato de potasio, determinada
mediante, por ejemplo, HPLC o similar.
Una vez terminada la reacción, es preferible
añadir agua en forma de chorro fino a la disolución de reacción. Es
deseable que la cantidad de agua sea 90 a 110 partes en peso,
preferiblemente 95 a 100 partes en peso, tomando como base 100
partes en peso de hidruro metálico. Dado que la disolución de
reacción genera calor durante la adición de agua en forma de chorro
fino, es preferible que la adición de agua en forma de chorro fino
se lleve a cabo de manera que la temperatura del líquido de la
disolución de reacción pueda ser 0º a 20ºC.
A continuación, se añade a esta disolución de
reacción un álcali acuoso en forma de chorro fino. Como álcali
utilizable para preparar el álcali acuoso se pueden citar
hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio. Entre ellos, se prefiere hidróxido de sodio.
Cuando se usa como álcali acuoso hidróxido de sodio acuoso, es
preferible que la concentración de hidróxido de sodio acuoso sea
normalmente 20 a 25% en peso aproximadamente. Es deseable que la
cantidad de hidróxido de sodio sea normalmente 0,1 a 0,25 moles,
preferiblemente 0,15 a 0,2 moles, por mol de hidruro metálico.
Durante la adición del álcali acuoso en forma de
chorro fino, es deseable que la temperatura del líquido de la
disolución de reacción sea 0º a 30ºC, preferiblemente 0º a
15ºC.
Seguidamente, es preferible adicionar agua con
objeto de mejorar la propiedad de flujo de esta disolución de
reacción. Es deseable que la cantidad de agua sea 200 a 500 partes
en peso, preferiblemente 250 a 400 partes en peso, tomando como
base 100 partes en peso de hidruro metálico. Además, es deseable
que la temperatura durante la adición de agua en forma de chorro
fino sea 0º a 30ºC, preferiblemente 0º a 20ºC.
Con objeto de mejorar la capacidad de filtración
del hidróxido metálico formado a partir del hidruro metálico por
hidrólisis, es deseable envejecer la disolución de reacción a 15º a
30ºC durante 30 minutos a 4 horas, preferiblemente a 20º a 25ºC
durante 1 a 2 horas.
A continuación, se filtra la disolución de
reacción para recoger el hidróxido metálico por filtración. Es
preferible que la temperatura del líquido de la disolución de
reacción durante la filtración sea 15º a 25ºC.
Dado que el compuesto deseado, el compuesto de
tipo piridinmetanol representado por la fórmula (II) permanece en el
hidróxido metálico recogido por filtración, es preferible lavar el
hidróxido metálico con un disolvente tal como THF. La cantidad no
está limitada a cantidades específicas. Es deseable que la cantidad
de disolvente sea normalmente 500 a 3000 partes en peso,
preferiblemente 1000 a 2000 partes en peso, tomando como base 100
partes en peso de hidruro metálico.
A continuación, THF y agua se destilan del
filtrado a presión atmosférica hasta que su temperatura interna
alcance aproximadamente 110ºC. Se prefiere que la cantidad
destilada sea 60 a 90% en peso, preferiblemente 65 a 80% en peso, de
la cantidad de THF usada en la disolución y reducción del
piridincarboxilato de potasio utilizado.
Seguidamente, se cristaliza el compuesto de tipo
piridinmetanol. Es preferible llevar a cabo la cristalización
mediante la adición de heptano en forma de chorro fino a la
disolución destilada. La cantidad de heptano no está limitada a
cantidades específicas, y puede ser normalmente la cantidad en la
que puede cristalizar suficientemente el compuesto de tipo
piridinmetanol. Es deseable que la cantidad de heptano sea
normalmente 50 a 300 partes en peso, preferiblemente 90 a 200
partes en peso, tomando como base 100 partes en peso del
piridincarboxilato de potasio. Es deseable que la temperatura a la
que se añade el heptano en forma de chorro fino sea 40º a 90ºC,
preferiblemente 50º a 70ºC. El periodo de tiempo de adición en
forma de chorro fino puede depender de la cantidad de los
materiales de partida. El periodo de tiempo es normalmente 1 a 2
horas.
Además, durante la cristalización se pueden
añadir cristales que actúan como simiente. Los cristales simiente
se pueden añadir al comienzo de la adición de heptano en forma de
chorro fino o en el curso de la adición en forma de chorro fino. Es
preferible añadir los cristales que actúan como simiente al
comienzo de la adición de heptano en forma de chorro fino. La
cantidad de cristales que actúan como semilla no está limitada a
una cantidad específica. Es preferible que la cantidad de cristales
simiente sea normalmente 0,5 a 5% en peso aproximadamente de la
cantidad de piridincarboxilato de potasio. La temperatura durante
la adición de los cristales simiente puede ser 50º a 65ºC
aproximadamente.
Una vez finalizada la adición de heptano en forma
de chorro fino, es preferible llevar a cabo el envejecimiento de la
mezcla lodosa mediante enfriamiento. Es preferible llevar a cabo el
envejecimiento mediante enfriamiento a 0º a 5ºC durante 30 minutos
a 2 horas.
A continuación, se filtra la mezcla lodosa y se
lava el residuo. La temperatura de filtración debe ser 0º a 5ºC. El
lavado se puede llevar a cabo usando una mezcla de disolventes
preparada mediante la mezcla de volúmenes iguales de tolueno y
heptano enfriada a 0º a 5ºC. La cantidad de mezcla de disolventes
no está limitada a una cantidad específica. Es preferible que la
cantidad de mezcla de disolventes sea normalmente 100 a 150 partes
en volumen tomando como base 100 partes en peso de
piridincarboxilato de potasio.
Es preferible secar el compuesto de tipo
piridinmetanol a normalmente 50º a 60ºC a una presión reducida de
0,6 a 14 kPa.
El compuesto de tipo piridinmetanol se presenta
como cristales en forma de barra, como se muestra en la Figura 1,
y su diámetro de partícula medio es 75 a 90 \mum. Por tanto,
desde el punto de vista de filtración, secado, etc., el compuesto
piridinmetanol se prefiere en forma de cristales.
Además, en la presente invención, se puede
preparar mirtazapina mediante el uso del compuesto de tipo
piridinmetanol. Más específicamente, se puede preparar mirtazapina
por adición del piridinmetanol a ácido sulfúrico.
Es preferible que la atmósfera durante la adición
del compuesto de tipo piridinmetanol a ácido sulfúrico sea, por
ejemplo, una atmósfera de gas inerte, tal como gas nitrógeno o gas
argón.
Como ácido sulfúrico, se puede usar
ventajosamente un ácido sulfúrico concentrado cuya concentración sea
97 a 99%. Es deseable, desde el punto de vista de compensar la
generación de calor y suprimir la formación de impurezas de
consistencia tipo alquitrán, que la temperatura del ácido sulfúrico
durante la adición del compuesto de tipo piridinmetanol sea 0º a
40ºC, preferiblemente 5º a 35ºC.
Cuando se añade el compuesto de tipo
piridinmetanol al ácido sulfúrico, es preferible añadir al ácido
sulfúrico el compuesto de tipo piridinmetanol dividido en
porciones, desde el punto de vista del progreso eficaz de la
reacción. Por ejemplo, es preferible añadir al ácido sulfúrico el
compuesto de tipo piridinmetanol dividido en 5 a 20 porciones.
Es deseable que la cantidad de ácido sulfúrico
sea normalmente 300 a 400 partes en peso, preferiblemente 350 a 400
partes en peso, del compuesto piridinmetanol.
Después de la adición del compuesto
piridinmetanol a ácido sulfúrico, es preferible, con objeto de
acelerar la reacción, agitar la mezcla a una temperatura de
aproximadamente 30º a 40ºC durante 7 a 10 horas aproximadamente.
De esta manera, se somete el compuesto de tipo
piridinmetanol a una reacción de deshidratación y cierre del
anillo, pudiéndose confirmar mediante HPLC el punto final de la
reacción de cierre del anillo.
Seguidamente, con objeto de disminuir la
concentración de ácido sulfúrico, es preferible adicionar agua a la
disolución de reacción resultante, por medios tales como la adición
de agua en forma de chorro fino. Se prefiere, desde el punto de
vista de operabilidad, que la cantidad de agua sea 100 a 200 partes
en peso aproximadamente, tomando como base 100 partes en peso de la
disolución de reacción. Además, desde el punto de vista de
compensar la generación de calor y desde el punto de vista de
suprimir la formación de impurezas (de tipo alquitrán), es
preferible que la temperatura del líquido de la disolución de
reacción sea, durante la adición de agua, 0º a 30ºC
aproximadamente.
A continuación, con objeto de neutralizar, es
preferible adicionar un álcali acuoso a la disolución de la
reacción. Como álcalis, se pueden citar, por ejemplo, hidróxido de
sodio, carbonato de sodio y análogos. Entre ellos, se prefiere
hidróxido de sodio. Es deseable, desde el punto de vista de
operabilidad, que la concentración de hidróxido alcalino en el
álcali acuoso sea 20 a 25% en peso. Es deseable que la cantidad de
hidróxido alcalino acuoso sea 50 a 250 partes en peso,
preferiblemente 80 a 110 partes en peso, tomando como base 100
partes en peso de la disolución de reacción.
Una vez añadido el hidróxido alcalino acuoso, es
deseable ajustar el pH de su disolución a 1 a 3, preferiblemente a
1 a 2, con objeto de evitar la precipitación de cristales. El
ajuste del pH se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante la
adición de hidróxido de sodio o análogo a la disolución.
Después de ajustar el pH, es preferible adicionar
carbón decolorante a la disolución con el propósito de decolorar la
disolución.
A continuación, se puede extraer la mirtazapina
mediante filtración de la disolución y adición de tolueno al
filtrado como requiere la ocasión.
Es deseable, desde el punto vista de aumentar los
rendimientos, que la cantidad de tolueno sea 100 a 400 partes en
peso, preferiblemente 200 a 300 partes en peso, tomando como base
100 partes en peso del compuesto de tipo piridinmetanol. Después de
la adición de tolueno, es preferible añadir un álcali a la mezcla a
una temperatura de 20º a 50ºC, para ajustar su pH a 8 a 12 con
objeto de lograr completamente la neutralización. Como álcali, se
puede citar, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso y análogos.
A continuación, es preferible calentar esta
disolución a una temperatura de 75º a 80ºC con objeto de disolver
los cristales, mejorando así la capacidad de separación.
Cuando esta disolución se deja reposar, la mezcla
se separa en dos capas. De entre ellas, se añade heptano a la capa
orgánica con objeto de que la mirtazapina cristalice. Es deseable,
desde el punto de vista de mejorar la capacidad de filtración, que
la temperatura durante la adición de heptano sea 40º a 70ºC,
preferiblemente 50º a 60ºC. Es preferible, desde el punto de vista
de aumentar los rendimientos, que la cantidad de heptano sea 50 a
200 partes en peso, preferiblemente 70 a 100 partes en peso,
tomando como base 100 partes en peso de tolueno. Además, durante la
adición de heptano, es preferible añadir el heptano en forma de
chorro fino. Es preferible llevar a cabo su adición en forma de
chorro fino durante un periodo de 1 a 4 horas, preferiblemente de 1
a 2 horas.
Seguidamente, es preferible enfriar gradualmente
la disolución resultante a una temperatura de 0º a 5ºC durante un
periodo de 1 a 5 horas, preferiblemente de 2 a 3 horas, con objeto
de formar cristales uniformes y aumentar los rendimientos.
De esta manera, se puede cristalizar la
mirtazapina, pudiéndose lavar los cristales con una mezcla de
disolventes preparada, por ejemplo, mediante la mezcla de tolueno
con heptano y enfriamiento de la mezcla a 0º a 5ºC. En este caso,
como razón de tolueno a heptano, la cantidad de heptano puede ser 70
a 100 partes en peso aproximadamente, tomando como base 100 partes
en peso de tolueno.
A continuación, los cristales se pueden secar a
presión reducida a una temperatura de 50º a 60ºC aproximadamente
como requiere la ocasión.
De esta manera, se puede obtener mirtazapina.
A continuación, se describirá más específicamente
la presente invención en base a los ejemplos, sin pretender limitar
a ellos la presente invención.
Se añadieron, a 162 g de
1-butanol, 60,93 g de hidróxido de potasio y 40 g
(0,1086 moles) de oxalato de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo,
y la mezcla resultante se calentó a 125º-135ºC. Como resultado, se
confirmó por HPLC la desaparición del material de partida, oxalato
de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo,
después de pasadas unas 7 horas desde la adición.
Se añadieron a la disolución de reacción obtenida
anteriormente doscientos gramos de agua y se dejó separar la mezcla
en dos capas a 40º-50ºC. La capa acuosa se extrajo posteriormente
con 34 g de 1-butanol. Las capas de butanol se
combinaron entre sí, y se redujo su presión a 2,6-13
kPa. A continuación, la mezcla se concentró a 40º-60ºC hasta
destilar 204 g de disolvente.
Seguidamente, se añadieron 86 g de xileno a la
disolución resultante y se sometió la mezcla a deshidratación
azeotrópica a una temperatura interna de 125º-135ºC. Cuando el
contenido en agua de la mezcla se redujo a 0,487% en peso
(determinado por el método de Karl-Fischer), la
mezcla se concentró a 135º-140ºC a presión atmosférica, para
destilar 74 g de xileno y agua.
Se pudo confirmar entonces que el compuesto
resultante correspondía a
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato
de potasio, dado que los datos de tiempo de retención en HPLC y del
espectro de absorción infrarrojo (a partir de ahora denominado
"IR") del compuesto resultante fueron idénticos a los del
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato
de potasio preparado independientemente. Los datos de RMN e IR del
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato
de potasio resultante son los siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta = 2,00 (ancho, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,32 (ancho, 1H), 2,53
(ancho, 1H), 2,85-2,87 (m, 1H),
3,25-3,33 (m, 2H), 3,65 (ancho, 1H), 5,65 (ancho,
1H), 6,39 (ancho, 1H), 6,78-7,52 (m, 5H), 8,09
(ancho, 1H) ppm
IR (KBr) v = 1571, 1453, 1432, 1397, 1374, 759,
705 cm^{-1}
Ejemplo de
referencia
El
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato
de potasio obtenido en el Ejemplo 1 se transformó con ácido
clorhídrico en ácido libre, para dar ácido
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxílico.
Los datos de RMN e IR del ácido
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxílico
resultante son los siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta = 2,47 (s, 3H), 2,60-2,66 (m, 2H),
3,1-3,156 (m, 3H), 3,486-3,49 (m,
1H), 4,81-4,848 (d, 2H), 7,1-7,266
(m, 6H), 8,318-8,342 (m, 1H),
8,514-8,531 (m, 1H) ppm
IR (KBr) v = 1571, 1456, 1429, 1386, 1136, 769
cm^{-1}
Se añadieron ochenta y nueve gramos de THF a la
disolución de reacción obtenida en el Ejemplo 1, para dar una
disolución de THF.
La disolución de THF se añadió, en forma de
chorro fino, a una disolución preparada mediante disolución de 12,5
g de hidruro de litio y aluminio en 234 g de THF a 20º-30ºC durante
unos 30 minutos, y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 3 horas y 30 minutos.
La desaparición del
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato
de potasio se confirmó mediante HPLC, y se añadieron a la mezcla
12,2 g de agua en forma de chorro fino a 20º-30ºC. Se añadieron a
la mezcla 12,2 g de hidróxido de sodio acuoso al 20% en peso y a
continuación 38 g de agua, calentándose la mezcla durante 1
hora.
Los cristales precipitados se filtraron, se
lavaron con 45 g de THF y se destilaron a presión atmosférica 375 g
de THF.
Se añadieron al residuo de la destilación 42 g de
heptano en forma de chorro fino a 48º-49ºC durante 30 minutos y con
agitación. La mezcla se agitó a 0º-5ºC durante una hora, se filtró
a la misma temperatura, se lavó con una disolución mezcla de 43 g
de tolueno y 34 g de heptano, y se secó, para dar un compuesto en
forma de cristales (rendimiento: 70,78%). Se pudo confirmar que el
compuesto resultante era
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol
(21,78 g) a partir del hecho de que el mencionado compuesto
presentó las siguientes propiedades físicas:
Punto de fusión: 124º a 126ºC
^{1}H-RMN (\delta: ppm): 8,16
(d, 1H, 2-H: piridina), 7,36 (d, 1H,
4-H: piridina), 7,29 (d, 2H, 2-H:
fenilo), 7,13 (t, 2H, 3-H: fenilo), 7,07 (d, 1H,
4-H: fenilo), 6,88 (dd, 1H, 3-H:
piridina), 5,3 (ancho, 1H, OH), 4, 86, 4,60 (d, 2H,
\underline{CH_{2}}-OH), 4,70 (dd, 1H,
2-H: piperazina), 3,18 (m, 2H, piperazina), 2,96
(m, 2H, piperazina), 2,46 (m, 1H, piperazina), 2,34 (m, 1H,
piperazina), 2,37 (s, 1H, N-CH_{3}).
Se añadieron 309,5 kg de hidróxido de potasio en
escamas a 822 kg de 1-butanol para formar una
disolución, añadiéndose a continuación 202,9 kg de oxalato de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo
a 30º-50ºC en porciones divididas. La mezcla se calentó a
130º-140ºC y se agitó a la misma temperatura durante 9 horas. El
punto final de la reacción se confirmó mediante HPLC, y
seguidamente se enfrió la mezcla a unos 50ºC y se le añadieron 1014
kg de agua. La mezcla se agitó a 42º-45ºC y a continuación se dejó
la mezcla en reposo para permitir su separación en dos capas.
Se añadieron a la capa acuosa 823,5 kg de
1-butanol a 40º-70ºC con agitación y la mezcla se
dejó reposar para su separación en dos capas. Las capas orgánicas
se combinaron y concentraron a presión reducida hasta que se destiló
no menos que el 95% del 1-butanol usado.
Seguidamente, se añadieron al concentrado 436,9 kg de xileno y se
sometió la mezcla a deshidratación azeotrópica a una temperatura
interna de 120º-122ºC hasta que su contenido en agua se redujo a no
más que 1%. Posteriormente, se calentó la mezcla a presión
atmosférica para destilar 328 kg de una fracción de destilación que
contiene xileno. Se añadieron a continuación 430,6 kg de THF para
dar una disolución de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato
de potasio en THF. Su contenido en agua fue 179,5 ppm.
Se añadieron bajo atmósfera de nitrógeno 65,6 kg
de hidruro de litio y aluminio a 889,15 kg de THF y se agitó la
disolución resultante duran te 2 horas. Se añadió a esta disolución
la disolución de THF del
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato
de potasio obtenida en el Ejemplo 3, a 20º-25ºC y en forma de
chorro fino. El recipiente en el que se había colocado la
disolución de la sal potásica se lavó con 21,4 kg de THF, y el
líquido de lavado resultante se agregó a la disolución de reacción.
La mezcla se agitó a 23º-25ºC durante 3 horas. A continuación, se
añadieron a la mezcla, en forma de chorro fino, 62,6 kg de agua a
1º-15ºC, se agregaron 50,2 kg de hidróxido de sodio acuoso al 25%
en peso a 4º-15ºC en forma de chorro fino, y posteriormente se
añadieron a la mezcla 188,3 kg de agua a 10º-20ºC en forma de
chorro fino. La mezcla se agitó a 20º-25ºC durante 70 minutos,
seguidamente se filtró y el hidróxido de aluminio formado por la
hidrólisis del hidruro de litio y aluminio se lavó con 903,5 kg de
THF.
Se eliminaron, mediante destilación a presión
atmosférica, 2535 L de THF a una temperatura interna de hasta
110ºC, añadiéndose a continuación, como simiente de cristalización,
50 g de cristales de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol
a 50º-65ºC y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Seguidamente se
añadieron a la mezcla, en forma de chorro fino, 215 kg de heptano a
50º-65ºC y se enfrió la mezcla a 0º-5ºC, dejándose envejecer durante
1 hora. La mezcla se filtró, se lavaron los cristales con una
disolución preparada mediante mezcla de 110,5 kg de tolueno con
87,1 kg de heptano y la mezcla se enfrió a 0º-5ºC. Los cristales
lavados se secaron a 50º-60ºC para dar 124 kg de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol.
Su rendimiento fue 79,4% [rendimiento tomando como base el oxalato
de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo]
y su pureza, determinada por HPLC, fue 99,7%.
Las propiedades físicas del
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol
resultante son las siguientes:
Punto de fusión: 120,6º-121,6ºC
IR (KBr) v = 1573, 1429, 1128, 1036, 757,8, 701
cm^{-1}
Además, en la Figura 1 se muestran las
microfotografías del
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol
resultante.
Ejemplo Comparativo
1
Se disolvieron, bajo atmósfera de nitrógeno, 10,2
g de ácido
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxílico
en 150 mL de THF. Se añadieron 10,2 g de hidruro de litio y
aluminio a 300 mL de THF y se añadió a esta mezcla la disolución
anterior de THF en forma de chorro fino durante 50 minutos a
reflujo. Después de mantener la mezcla a reflujo durante 4 horas, se
enfrió la mezcla a 0º-5ºC y se añadieron gradualmente 40,5 mL de
agua en forma de chorro fino.
Se separó de la mezcla el hidróxido de aluminio
mediante filtración y el filtrado se concentró en un evaporador. El
residuo se recristalizó en un éter, para dar 8,6 g de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol.
Su rendimiento fue 98%.
La microfotografía del
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol
resultante se muestra en la Figura 2.
Se añadieron en porciones divididas 123 kg de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol
a 442,6 kg de ácido sulfúrico concentrado al 98%, durante 3 horas a
5º-32ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a
30º-40ºC durante 7 horas. Se confirmó mediante HPLC la desaparición
de los materiales de partida y se añadió la disolución de reacción,
en forma de chorro fino, a 885 kg de agua a 0º-30ºC. Se lavó el
recipiente en el que se había colocado la disolución de reacción
con 55 kg de ácido sulfúrico y se añadió el líquido de lavado
resultante a la disolución hidrolizada.
Se añadieron 1285 g de hidróxido de sodio acuoso
al 25% en forma de chorro fino y a una temperatura de 0º-30ºC a la
disolución hidrolizada, con objeto de ajustar su pH a
1-2. Se añadieron a la disolución resultante 6 kg de
carbón decolorante y se agitó y filtró la mezcla. El carbón
decolorante se lavó con 118 kg de agua. Se añadieron al filtrado
159,1 kg de tolueno, se agitó la mezcla a 20º-30ºC durante 15
minutos y se dejó reposar para permitir su separación en dos
capas.
Se añadieron a la capa acuosa 159,1 kg de tolueno
y se agregaron a la mezcla 450,3 kg de hidróxido de sodio acuoso al
25% a 20º-50ºC, para ajustar su pH a 11. La disolución se calentó a
75º-80ºC y se agitó durante 15 minutos. Se dejó la disolución en
reposo durante 90 minutos para permitir su separación en dos capas.
Se añadieron a la capa orgánica, en forma de chorro fino, 126 kg de
heptano a 50º-60ºC durante 65 minutos. La mezcla se enfrió a 0º-5ºC
durante 3 horas y 40 minutos y se filtró. Se lavaron los cristales
resultantes con una disolución preparada mediante la mezcla de
122,3 kg de tolueno con 97 kg de heptano y enfriamiento de la
mezcla a 0º-5ºC. Los cristales se secaron a 50º-60ºC bajo presión
reducida, para dar 103,2 kg de mirtazapina. Su rendimiento fue
86,7% y su pureza, determinada mediante HPLC, 99,8%.
Ejemplo Comparativo
2
Se añadieron 100,8 g de ácido sulfúrico
concentrado al 98%, en forma de chorro fino, a temperatura ambiente
(25º-30ºC) y bajo atmósfera de nitrógeno, a 28 g de
2-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)piridin-3-metanol.
Durante el transcurso de la reacción, la agitación se tornó difícil
y la mezcla se calentó parcialmente hasta cerca de 50ºC. La mezcla
se agitó a 30º-40ºC durante 2 horas. Dado que, según los datos de
HPLC, un 8% del intermedio permanecía todavía sin reaccionar, la
mezcla se agitó adicionalmente durante 6 horas más. Se añadieron a
la disolución de reacción 240 g de hielo y, como resultado, la
mezcla se calentó violentamente. Se añadieron entonces 161 g de
amoniaco acuoso concentrado para alcalinizar la disolución (pH
9).
La disolución se extrajo con 200 mL de
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró en un evaporador. Se añadió un éter al
residuo oleoso con agitación, para solidificar dicho residuo
oleoso. La mezcla se filtró. El residuo se secó y los productos
sólidos se recristalizaron de éter de petróleo
40-60. Sin embargo, los productos sólidos
resultantes fueron cristales amarillo pálido de escasa
cristalinidad, que se encontraban en un estado en el que el aceite
estaba parcialmente solidificado.
Los cristales se filtraron y secaron, para dar
20,1 g de mirtazapina de color amarillo pálido. Su rendimiento fue
76,6% y su pureza, determinada por HPLC, fue 98,3%.
Según el proceso de la presente invención, se
puede preparar el compuesto de tipo piridinmetanol representado por
la fórmula (II), de manera económica y eficaz y en un corto periodo
de tiempo, a partir del piridincarboxilato de potasio representado
por la fórmula (I). Según el proceso de la presente invención, se
puede también preparar eficazmente el compuesto de tipo
piridinmetanol, en un corto periodo de tiempo, a partir del
compuesto de tipo piridincarbonitrilo representado por la fórmula
(III) o una sal del mismo.
Además, se puede preparar mirtazapina de manera
favorable a partir del compuesto de tipo piridinmetanol.
Claims (5)
1. Un proceso para la preparación de un compuesto
de tipo piridinmetanol representado por la fórmula (II):
que comprende reducir el piridincarboxilato de
potasio representado por la fórmula
(I):
con un hidruro
metálico.
2. El proceso según la reivindicación 1, en el
que dicho piridincarboxilato de potasio representado por la fórmula
(I) se prepara haciendo reaccionar el compuesto piridincarbonitrilo
representado por la fórmula (III):
o una sal del mismo con hidróxido de potasio en
butanol.
3. Un proceso para la preparación de mirtazapina
que comprende añadir el compuesto de tipo piridinmetanol
representado por la fórmula (II):
a ácido
sulfúrico.
4. El proceso según la reivindicación 3, en el
que el compuesto de tipo piridinmetanol representado por la fórmula
(II) se añade en porciones divididas a ácido sulfúrico.
5. El proceso según la reivindicación 3 o 4, en
el que la mirtazapina formada se cristaliza con tolueno y
heptano.
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