AT334368B - Verfahren zur herstellung des neuen 2,3-dihydro-3-oxo-thieno(3,2-d)isothiazol-1,1-dioxids und seiner salze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung 2, 3-Dihydro-3-oxo-thieno-   (3, 2-dlisothiazol-l, I-dioxyd   sowie ihrer nicht toxischen Salze. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zwar gegenüber dem strukturell verwandten
Saccharin weniger süss (Süsswert des Saccharins zirka 550 mal süsser als    Rohrzucker ; Süsswert von 2, 3-Di-     hydro-3-oxo-thieno [3, 2-djisothiazol-l, 1-dioxyd :   zirka 350 mal   süsser als Rohrzucker), zeigen sich aber in   geschmacklicher Hinsicht nach dem Urteil einer grösseren Zahl von Geschmacksexperten dem Saccharin unter anderem durch Fehlen jeglichen bitteren Beigeschmacks deutlich überlegen und können bezüglich der
Geschmacksqualität nur mit dem als Süssstoff weltweit verbreiteten Cyclamat verglichen werden, demgegen- über sie aber den zirka zehnfachen Süsswert aufweisen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind ausserdem atoxisch. Dementsprechend eignen sich diese Verbindungen ganz besonders als künstliche Süssstoffe, z. B. zum Süssen von Speisen und Getränken sowie zum Verbessern des Geschmacks von Arzneimitteln. Wegen ihrer hohen Süsskraft und ihrem Mangel an Nährwert sind die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen ganz besonders wertvoll zum Süssen der
Speisen für Diabetiker sowie für Personen, welche zur Fettleibigkeit neigen oder an Darmerkrankungen leiden. Weiter können sie auch als Zusatz für Futtermittel in der Viehhaltung verwendet werden. 



   Gemäss Verfahrensvariante a) des Patentanspruchs   l   wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R nieder Alkyl bedeutet, zweckmässig dadurch cyclisiert, dass sie z. B. mittels   Alkalihydroxyden,   Al-   kali-oder Erdalkalialkoholaten, Alkali-oder Erdalkalihydriden, Alkaliamiden   oder Alkalimetallen in ihr wasserfreies Alkali-oder Erdalkalisalz verwandelt, oder mit einem quartären Ammoniumhydroxyd wie z. B. Tetramethylammoniumhydroxyd in das wasserfreie   Tetraalkylammoniumsalz   verwandelt wird, und dieses in wasserfreien Lösungsmitteln wie z. B. DMF, DMSO, Nitromethan, Pyridin, aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, besonders bevorzugt aber in niederen aliphatischen Alkoholen, zwischen   50 C   und Siedetemperatur erhitzt wird. 



   Gemäss Verfahrensvariante b) des Patentanspruchs   l   wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, zweckmässig dadurch cyclisiert, dass sie ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von festen Katalysatoren wie Metalloxyden   (Thorium- (IV)-oxyd,   Aluminiumoxyd), Mineralsalzen wie Sulfiden, tertiärem oder sekundärem Calciumphosphat, Aluminiumphosphat, Borphosphat, sauren Ionenaustauschern und Metallen erhitzt und das entstandene   2, 3-ihydroxy-3-oxo-thieno-     [3, 2-dlisothiazol-l, I-dioxyd   als   Sublimat   erhalten wird, oder dass sie in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol, Xylol, Dimethylsulfon und höheren Benzinfraktionen, in Gegenwart von Lewissäuren wie z. B.

   Phosphorpentoxyd, Aluminiumchlorid oder Säuren wie z. B. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Arylsulfonsäuren oder sulfonierten Ionenaustauschern oder PC15 erhitzt, vorzugsweise   rilokflussge-   kocht wird. Ganz besonders bevorzugt ist jedoch die Cyclisierung durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure. 



   Die Verbindung der Formel   (1),     d.     h. 2, 3-Dihydro-3-oxo-thieno[3, 2-d]isothiazol-l, l-dioxyd,   ist eine saure Verbindung und die Herstellung von nicht toxischen Salzen davon wird ebenfalls von der Erfindung umfasst. Die Salze können aus der Verbindung der Formel   (1)   nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen hergestellt werden, welche zur Herstellung der als Süssstoff verwendbaren nicht toxischen Salze geeignet sind ; vorzugsweise werden Alkalimetallhydroxyde wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder   Erdalkalimetallhydroxyde   wie Calciumhydroxyd verwendet. 



   Die Herstellung der in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen ist im nachfolgenden Reaktionsschema als repräsentatives Beispiel dargestellt. 

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 EMI2.1 
 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern sollen, sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l : 1, 1   g 2-Sulfamoyl-thiopen-3-carb onsäuremethylester (XI)   werden in 6 ml1 n metha-   nolischer Natriummethylatlösung gelöst und 18 h rückflussgekocht. Dann wird das Methanol eingedampft, der Rückstand in Wasser und Natriumbicarbonat aufgenommen, die wässerige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit konz. Salzsäure angesäuert,   wobei das 2, 3-Dihydro-3-oxo-thieno[3, 2-d]isothiazol-1, 1-     - dioxyd (1) ausfÅal1t.   Die Kristalle werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Schmp. 231 bis 233 . 



   Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
73 g der literaturbekannten   2,   5-Dichlor-thiophen-3-carbonsäure (V) werden unter Erwärmen in einem Glasautoklaven in 160 ml 14, 7 g Natriumhydroxyd enthaltendem Wasser gelöst, eine Lösung von   39, 1   g Natriumhydrogensulfit in 108 g Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht. Dann wird mit 3 g Kupfer- (I)-chlorid versetzt und 16 h auf 140 bis 1420 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupfer- (I)-oxyd abgesaugt, das Filtrat mit konz. Salzsäure stark angesäuert, auf 800 erwärmt und 150 g Kaliumchlorid zugegeben. Beim Abkühlen fällt das Mono-Kaliumsalz (VI) oder 5-Chlor-   - 2-sulfo-thiophen-3-carbonsäure   in Form farbloser Kristalle aus. Es wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen.

   Zur Reinigung von nicht umgesetztem (V) werden die Kristalle mehrmals mit 

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 Methylenchlorid ausgekocht. Ausbeute : 31%. 



   Elementaranalyse : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 21, <SEP> 40, <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 72, <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 21, <SEP> 59, <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 73. <SEP> 
<tb> 
 



   14 g   5-Chlor-2-sulfo-thiophen-3-carbonsaures   Kalium (VI) werden in 80 ml 5,6 g Kaliumhydroxyd enthaltendem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 0,9 g Palladium-Aktivkohle   (10%   Palladium) als Katalysator bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die das Dikaliumsalz der 
 EMI3.2 
 Protonen beladene Ionenaustauschersäule (stark saurer Ionenaustauscher) fliessen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der   ausfliessende   Lösung 5 beträgt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand, bestehend aus   2-Sulfo-thiophen-3-carbon-   säure   (Vd),   aus wenig Wasser umkristallisiert. Schmp. 118 bis 1210, Ausbeute : 80%. 



   10 g   2-Sulfo-thiophen-S-carbonsäure     (VHI)   werden in 220 ml abs. Methanol gelöst, 110 ml Chloroform zugegeben und die Mischung rückflussgekocht, wobei das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform, Methanol, Wasser) über eine Füllkörperkolonne   (1   m) abdestilliert wird (die Veresterung erfolgt durch die Sulfogruppe autokatalytisch). Dann wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand zur Entfernung von Spuren Methanol mit 200 ml Chloroform versetzt und bei Normaldruck abgedampft. Zurück bleibt ein farbloses Öl, das aus 2-Sulfo-thiophen-3-carbonsäuremethylester (IX) besteht. Ausbeute : 88%. 



   10,5 g roher 2-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester (IX) werden in 250 ml Thionylchlorid gelöst und   16 h rückflussgekocht.   Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und das verbleibende hellgelbe Öl, bestehend aus 2-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester (X), mit Äther zur Kristallisation gebracht. Schmp. 51 bis 540. Ausbeute : 91%. 



   5 g 2-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester (X) werden in 50 ml abs. Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur wird bis zur alkalischen Reaktion Ammoniak eingeleitet. Es wird noch 1/2 h gerührt, das Ammoniumchlorid mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. 



  Der kristalline Rückstand, bestehend aus   2-Sulfamoyl-thiophen-S-carbonsäuremethylester     (XI),   wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 131 bis 1330. Ausbeute : 66%. 
 EMI3.3 
 
2 : 1, 0eingerührt und es wird 1 h am Wasserbad erhitzt. Dann wird auf Eis gegossen, die ausfallenden Kristalle, bestehend aus 2,3-Dihydro-3-oxo-thieno[3,2-d]isothiazol-1,1-dioxyd (I), abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute : 60%. 



   Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
2,0 g   2-Sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester   (XI) werden in 20 ml 2 n NaOH gelöst, es wird 1/4 h am Wasserbad erwärmt, die Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert, die ausfallenden farblosen Kristalle, bestehend aus   2-Sulfamoyl-thiophen-S-carbonsäure     (XII),   abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. 



  Schmp. 202 bis   2040. Ausbeute : 95%.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2,3-Dihydro-3-oxo-thieno[3,2-d]isothiazol-1,1-dioxyds der Formel EMI3.4 und seiner nicht toxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R nieder Alkyl bedeutet, in das wasserfreie Salz der allgemeinen Formel (EU) verwandelt, EMI4.2 worin R nieder Alkyl und Kat+ ein Kation, insbesonders aus der Gruppe der Alkali- oder Erdalkalimetalle, z. B.

   Na oder 1/2 Ca, oder ein quartäres Ammoniumion bedeutet, und dieses cyclisiert wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (tri), worin R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, cy- clisiert und das nach Variante a) oder b) erhaltene 2, 3-Dihydro-3-oxo-thieno [3, 2-dlisothiazol-1, 1-dioxyd gewünschtenfalls in ein nicht toxisches Salz übergeführt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel (il) einsetzt, worin R Methyl bedeutet, und die Salzbildung und Cyclisierung durch Erhitzen in einer methanolischen Lösung von mindestens äquimolarer Menge Natriummethylat vornimmt.

   3. Verfahren nach Anspruch lob), dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (il), in der R Wasserstoff bedeutet, durch Erhitzen in Polyphosphorsäure vorgenommen wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung der Formel (1) in das Natriumsalz übergeführt wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung der Formel (1) in das Calciumsalz übergeführt wird.