DE1545761A1 - Stickstoffhaltige organische Phosphorylderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Stickstoffhaltige organische Phosphorylderivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Stickstoffhaltige organische Phosphorylderivate und
Verfahren zu deren Herstellung
Erfinder: Jesus Anatol
In der deutschen Patentanmeldung P 15 18 793·6 und in
der deutschen Patentschrift 1 260 473 wurden Verfahren
zur Herstellung von Phosphocreatin und Phosphocreatinin beschrieben, in deren Verlauf man üibenzylphosphorylcyanamid
in der Form seines Natriumsalzes mit dem Chlorhydrat von Äthylsaroosinat kondensiert.
^ie vorliegende Erfindung hat neue stickstoffhaltige
009 80 9/1750 -2
Telegramme: PATENTEULE München Banki Bayerisch· Veralntbanlc MOnchsn 453 ΊΟ0 Postscheck! München 653 43
organische Phosphorylverbindungen, welche die nachfolgenden
allgemeinen Formeln I oder II haben
XO ?
P - NH - C - NII - CH - COOX
xo x
P-N = C NH
xo"« ' '
0 NH XCH - R (II)
vC0
in welchen H ein Wasserdtoffatom oder eine Carboxyalkyl-Gruppe
darstellt und X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall
darstellt, sowie die entsprechenden Calciumsalze zum Gegenstand.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I und II. Erfindungsgemäß kondensiert
man, vorzugsweise mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels, eine Verbindung der Formel:
Aryl - CH0 - 0
^P-N-CN (IH)
Aryl - CH2 - θ'» ^
™ in welcher Aryl einen gegebenenfalls substituierten Arylkern
und Me ein Alkalimetall darstellt, mit einem mineralsauren £>alz eines Aminosäureesters der allgemeinen Formel:
H0N - CH - COOR«
2 ί (IV)
2 ί (IV)
in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyalkylgruppe
und R1 eine Alkylgruppe darstellt.
Man erhält auf diese Weise als Zwischenprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel:
BADORiGlNAl - 3 _.
009809/1750
Aryl - CH - O^ "
^P - NH ■- C - NH - CH - COO - R1
Aryl - CH2 - O^ «H (y)
in welcher nryl, H und H1 die gleichen Bedeutungen wie
oben haben.
■Uie Verbindungen der Formel (V) können durch alkalische
Hydrolyse in Verbindungen der Formeln:
Aryl - CH - 0 ?
P - NII - C - NH - CH _ COOH
Aryl - CU2 - (^J. «„ {γι)
oder durch saure -Hydrolyse in Verbindungen der Formeln
Aryl - CH - 0.
P - N = C NH
Arvl - CH - " l I
aryx ^n2
_ R
umgewandelt werden
Uiester werden anschließend einer hydrierenden spaltung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladiumschwarz,
unterworfen, Wenn man die hydrierende Spaltung in "Gegenwart eines Alkaliüberschusses durchführt, so
erhält man die Verbindungen der Formel I. Findet die hydrierende Spaltung in Abwesenheit von Alkali oder in
Gegenwart der zum Auflösen des Uiesters gerade erforderlichen Alkalimenge statt, so erhält man die Verbindungen
der Formel II.
Die Phosphorylverbindungen I und II können als Arzneimittel
mit kräftigenden und die Lebenskraft aktivierenden c-igen-
009809/ 1750
BAD ORIGINAL
schäften verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung
ohne den Erfindungsbereich einzuschränken.
In eine Apparatur, ausgestattet mit einem mechanischen Rührwerk und einem Kühler, führt man 175 Teile Dibenzyloxy-phosphoryl-s-methylisothioharnstoff,
3000 Teile 80%igen Alkohol, 26,8 Teile Natriumcarbonat und 54 Teile
rotes Quecksilberoxyd ein. Man erhitzt 2 Stunden lang un· ter gutem Rühren bis zum Kochen. Nach Abkühlen filtriert
man das Quecksilber-mercaptid und scheidet das Lösungsmittel unter reduziertem Druck aus. Der Rückstand wird
in 1000 Teilen absolutem Alkohol aufgenommen. Zur erhaltenen Lösung fügt man 113 Teile Chlorhydrat von Äthylasparaginat
zu. Man erhitzt das Heaktionsgemisch zwei Stunden lang unter Rückfluss, läßt abkühlen, filtriert
das Natriumchlorid und scheidet den Alkohol aus.
Der Rückstand wird in 500 Teilen Äthanol wiederaufgenommen. Man fügt 120 Teile einer Natriumhydroxydlösung zu,
läßt das Produkt kristallisieren, filtriert, wäscht mit Alkohol und trocknet im Trockenofen bei 80°C bis zu kon-
0098 0 9/1750
stanten Gewichten. Man erhält auf diese Weise I78 Teile
des Dinatriumsalzes der üibenzyloxy-phosphoryl-alphaguanidino-bernsteinsäure
der Formel:
P - NH - C - NH - CH - CH2 - COONa (Viii)
(I I
-ο
0 NH COONa
mit einer Ausbeute von 7^%· Man läßt dieses Salz in einer
Äthanollösung Umkristallisieren.
Analyse für C H20N3O7Na3P Mol.Gew. = 479,34
errechnet 45,79ft C, 4,65% H, 8,43% N, 9,23/<>
Na, 6,21>ό Ρ gefunden 45,88% C, 5,33% H, 8,21% N, 8,99# Na, 6,06% P.
Man löst 81,5 Teile der Verbindung der Formel (viii) in
640 Teilen 80%igem Äthanol und fügt 34 Teile konzentrierte
Salzsäure zu. Es bildet sich eine ölige Substanz und kristallisiert schnell. Man filtriert, wäscht mit 80%igem
Alkohol, dann mit Wasser und trocknet bis zu konstanten Gewichten. Man erhält so 54 Teile (entsprechend einer Ausbeute
von 77%) der Verbindung der Formel:
(ix)
ie - CH0 - O^ NH-CH- CH0 - COOH
5 2 \ ι ι 2
- CH2 -Oo NH-CO
Man läßt in 7 Volumenteilen Äthanol Umkristallisieren:
Schmelzpunkt I61 bis l63°C.
009809/1750
Analyse für c 19 H2oN3°6P Mol.Gew. = 417,35
errechnet 7,42% P
gefunden 7147% P
gefunden 7147% P
49 Teile der Verbindung der Formel (IX) werden in 120
Teilen 2N Natriumhydroxyd gelöst. Zu dieser Lösung fügt
man Palladium schwarz (hergestellt durch Hydrierung eines Gemisches von 49 Teilen Russ, von 375 Teilen Wasser
und 2,5 Teilen Palladiumchlorid) und leitet einen Wasserstoff strom bei gewöhnlicher Temperatur und brück durch»
4600 Teile Wasserstoff werden in einer Stunde absorbiert.
Man trennt den Kateiysator durch Filtrieren und wäscht
3mal, jedesmal mit 50 Teilen Wasser. Dem Filtrat fügt man
54o Teile Äthanol zu. Man läßt es bis zum nächsten Tag ruhen, filtriert und wäscht das erhaltene Produkt mit
76°/aigem Alkohol. Das Produkt hat die Formel:
-N=c I (χ)
Na - O. NH-CH- CH3 - COOH
Na U 0 NH-CO
Um das Produkt umzukristallisieren, löst man es kalt in 154 Teilen Wasser, fügt 308 Teile Alkohol zu, filtriert,
wäscht mit 66%igem Alkohol, dann mit absolutem Alkohol und trocknet. Man erhält auf diese Weise 28 Teile, ent-
— 7 —
009809/1750
sprechend einer 76?oigen Ausbeute des umkristallisierten
Produktes.
Analyse für ClI6N3O6Na2P H3O Mol.Gew. = 299,10
errechnet: 10,35/° P 15.37> Na
gefunden: 10,31> P 15f3O% Na.
Man löst 82 Teile der Verbindung der Formel (Viii) in
320 Teilen Wasser. Man fügt, wie in Beispiel 3, Palladiumschwarz zu (hergestellt ausgehend von 82 Teilen Tierkohle, 410 Teilen Wasser und 4,1 Teilen Palladiumchlorid)
und leitet einen Wasserstoffstrom, wie in Beispiel 3i
durch. 53O8 Teile Wasserstoff werden in 45 Minuten absorbiert.
Man trennt den Katalysator durch Filtrieren ab, dieser wird viermal, jedesmal mit 60 Teilen Wasser,
gewaschen. Uem Filtrat fügt man 2240 Teile Äthanol zu. Üs
trennt sich ein Ül ab, das sich bald zur Masse bildet.
Man filtriert, wäscht mit Alkohol und trocknet bis zu konstanten Gewichten. Man erhält auf diese Weise 48 Teile
(entsprechend einer Ausbeute von 88fr) des Dinatriumsalzes
von alpha-Phosphoryl-guanidino-bernsteinsäure der Formel:
Na-O COOH
0 0 9 8 0 9/1750 BAD ORfGSNAL
Zur Umkristallisation löst man es kalt in 2 Teilen
Wasser und fügt 4 Teile Äthanol zu.
Analyse für C HgN3O Na3P Mol.Gew. = 299
errechnet: 10,35% P
gefunden: 10,71
gefunden: 10,71
Diese Verbindung kann weiterhin durch Öffnung des Cyclus der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung mittels einer
verdünnten dodallösung nach dem in der französischen Pa-
^ tentschrift Nr. 1 211 099 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Man stellt wie in Beispiel 1 das Natriumsalz von Bibenzyloxy-phosphoryl-cyanamid,
ausgehend von 175 Teilen Dibenzyloxy-phosphoryl-S-methyl-isothiouronium,
her. Nach Eliminieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 1000 Teilen
absolutem Äthanol wiederaufgenommen. Dieser Lösung fügt man 120 Teile Chlorhydrat von Äthyl-glutamat, gelöst in
" 250 Teilen Äthanol, zu. Man erhitzt unter Rückfluß 2
Stunden lang und filtriert kalt das gebildete Natriumchlorid. Bas Filtrat wird durch Trocknen unter reduziertem
Brück verdampft. Man nimmt den Rückstand mit 280 Teilen Äthanol wieder auf, fügt 120 Teile einer Natriumhydroxydlösung,
dann 250 Teile Aceton, zu. Man läßt kristallisieren, filtriert, wäscht die Ausfällung mit einem Gemisch
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von Alkohol und 80%igem Aceton und trocknet bis zu konstanten
Gewichten. Man erhält auf diese Weise 157 Teile
des Dinatriumsalzes der Dibenzyloxy-phosphoryl-alphaguanidino-glutarsäure
der Formel:
.H1- - CH - 0 CH CH -COONa
p_ NH-C-NH- CH 6H5 -CH2-O^J ■„ COONa
entsprechend einer Ausbeute von 63,8ü/o0
Man kristallisiert in 7 Volumenteilen 70%igen Äßianol um,
denen ein doppeltes Volumen Aceton zugegeben wurden.
Analyse für C 20H22N307Na2P Mol.Gew. = 493i37
errechnet: 48,6δ> C 4,80?° H
gefunden: 49,21% C 4,6O% H
gefunden: 49,21% C 4,6O% H
Man löst 69 Teile der Verbindung der Formel (Xll) in 350 ™
Teilen Wasser und fügt 350 Teile Äthanol, ebenso 28 Teile Salzsäure mit 22 Be, zu. Das cyclische Derivat beginnt zu
kristallisieren. Man filtriert, wäscht mit 50ftigem Äthanol, dann mit Wasser und trocknet bis zu konstanten Gewichten.
Man erhält auf diese Weise 4l Teile Dibenzyloxy-phosphoryl-2-imino-imidazolidon-4-propansäure
der Formel:
- 10 -
0 0 9809/1750
BAD ORIGINAL
Cc H- - CH0 - 0 /NH - CH - CH0 - CH _ COOH
D 5 ^ \ / ι d iL
P - N -.C j
C6H5 - CH2 - 0^H NH - CO (ΧΙΙΙ)
C6H5 - CH2 - 0^H NH - CO (ΧΙΙΙ)
mit einer Ausbeute von 68$>. Schmelzpunkt 153 C.
Man kristallisiert in 6 Teilen Äthanol um Analyse für ^221S0O1* Mol.Gew. = 431,36
errechnet: 7,18% P
gefunden: 7,265» P
gefunden: 7,265» P
Man löst 43 Teile der Verbindung der Formel (XlII) in
100.Teilen 2N Soda, fügt dieser Lösung 43 Teile 10%iges
Palladiumschwarz, hergestellt wie in Beispiel 3 angegeben,
und Wasserstoff bei gewöhnlichem Druck und Temperatur, zu. 4300 Teile Wasserstoff werden in 45 Minuten festgehalten.
Man trennt den Katalysator, wäscht diesen 2mal mit jedesmal 20 Teilen Wasser und fügt dem Filtrat 56o Teile Äthanol
zu. Ein Öl trennt sich ab. Am nächsten Tag dekantiert
man die obenstehende Flüssigkeit, teigt mit Methanol an und läßt kristallisieren. Die Ausfällung wird filtriert,
mit Methanol gewaschen und bis zu konstanten Gewichten getrocknet· Man erhält auf diese Weise 24 Teile des Dinatriumsalzes
der 2~Phosphorylimino-imidazolidon-4-propan-
009809/1.7 50 BAD ORIGINAt - " -
säure der Formel:
Na-O NH-CH- CH0 - CH0 - COOH
P - N =
Na - 0 J NH-CO (XIV)
Na - 0 J NH-CO (XIV)
v/eiche mit 3 Molekülen Wasser kristallisiert.
Analyse für CgHgN-OgNagP 3H3O Mol.Gew. =
errechnet: 8,91VbP 13f18*>N
gefunden: 8,99*> P 13ι34>
Ν
9,o6c/o p 13t437° N.
9,o6c/o p 13t437° N.
3,5 Teile der Verbindung der Formel (XlV) werden in 23,7
Teilen NSoda gelöst. Man erwärmt leicht 10 Minuten lang, kühlt auf 1O°C ab und fügt 16 Teile NSalzsäure derart
zu, daß die Flüssigkeit gegenüber Phenolphthalein sehr leicht alkalisch verbleibt. Man filtriert, wäscht den
Behälter mit 2mal 5 Teilen Wasser und fügt dem Filtrat 200 Teile Äthanol zu. üin Öl trennt sich ab. Man de-
kantiert die überstehende Flüssigkeit und mischt sie mit Methanol. Allmählich kristallisiert das Produkt, Man
filtriert, wäscht mit Äthanol und trocknet bis zu konstanten Gewichten. Man erhält auf diese Weise 2,85
Teile Dinatriumsalz von Phosphoryl-alpha-guanidinoglutarsäure
der Formelt
- 12 -
009809/1750
Na-O /CH2 " CH2 " C00H
^ P - NH - C - NH - CH
Na-O ]j NH COOH
entsprechend einer Ausbeute von 91%· ^ie Verbindung
kristallisiert mit 3 Molekülen Wasser.
Analyse für C6H10N3P Na3O7 3H3O Mol.Gew. = 349.16
errechnet: 2O,64?ö C 4,04%H
gefunden: 20,43ft C 4,O4% H.
Diese Verbindung wurde ebenfalls durch Hydrogenolyse der in Beispiel 5 beschriebenen Verbindung hergestellt.
Man stellt das Dinatriumsalz der Formel XV her, ausgehend
von 6,98 Teilen der Verbindung der Formel XlV. Nach Zugabe von balzsäure fügt man 20 Teile einer Molarlösung
von Calciumchlorid zu. üer so erhaltenen Lösung gibt
man 480 Teile Äkthanol zu. Man erhält auf diese Weise 6 Teile Calciumsalz von Phosphoryl-alpha-guanidino-glutarsäure
der Formel
| , O | \ | P | - NH | -C- | NH - | CHO | CH | N. | coo | |
| / Il | H | / 2 | ||||||||
| Ca | J |
Il
NH |
||||||||
| so | ||||||||||
CH2 - CH2 - COO
Ca (XVI)
entsprechend einer quantitativen Ausbeute. Um sie umzu-
- 13 -
009809/1750
• kristallisieren löst man.sie in 10 Teilen kaltem Wasser
und fügt 40 Teile Äthanol zu.
Analyse für c 12 Hi8N60l4P2Ca22H2° Mol.Gew. = 688,53
errechnet 20,93% C, 3,22% H, 12,20% N, 9,00% P, 17,46% Ca
gefunden 21, 30% C, 3,98% H, 12,28% N, 9,21% P, 17,83% Ca
Das Calciumsalz von Phosphoryl-alpha-guanidino-bernsteinsäure
der Formel:
, 0 CH0-COO
Ca P-NH-C-NH-CH
0 Ö
NH X COO
Ca
wird genau so hergestellt, wie dasjenige von Beispiel 9»
wobei man von der Verbindung der Formel (x) ausgeht. Die Ausbeute ist quantitativ. Man kristallisiert durch Lösung
in Kaltem Wasser und Zugabe von Äthanol.
Analyse für C10H14N6O14P2Ca2 2 H3O
errechnet 12,73% N 9,39% P 18,18% Ca gefunden 12,73 % N 9,31% P 18,02% Ca
Man arbeitet wie in Beispiel 1, ersetzt aber das Chlorhydrat
von Ä'thylaspartat durch das Chlorhydrat von Äthylglycocollat.
Man arbeitet nachfolgend wie in den Beispielen
- l4 -
009809/175 0
2 und 3. Man erhält die Verbindung der Formel:
Na - Ov
S,P - N = C NH (XVIII )
NHv_/CH2
welche mit 5 Molekülen Wasser kristallisiert.
Analyse für C H^N-0^P Na3
errechnet 11,50% C, 4,51% H1 13t^2% N, 9,89"/» P, l4,69'# Na
gefunden 12,l4% C, 5,5l/o H, 14,49% Ν, 9,88/ο Ρ, 14,67% Na.
Man verfährt zur Öffnung des Ringes der Verbindung der
Formel (XVlII) nach dem Verfahren, wie es in analoger
Weise im Beispiel 8 für die Öffnung des Rings für die Formel XlV beschrieben ist. Man erhält die Verbindung
der Formel:
Na-O
P-NH-C-NH- CH„ - COOH (XIX)
Na-O7H Il
Wa 0 NH
welche mit 3 Molekülen Wasser kristallisiert.
Analyse für C HgN3O-P
errechnet 12,11% C, 4,10% H, l4,24?<>
N, 15,58% Na, 10,50% P gefunden 12,77% C, 4,55% H, l4,60% N, 15,41* Na, 10,39ft P.
- 15 -
009809/ 1750
Die Verbindungen der Formeln X, Xl, XlV, XV, XVm
und XlX sind praktisch ungiftig. Ihre letale Dosis
(lD-a) beträgt über 3 g/kg. Wie sich bei Schwimmversuchen
mit Mäusen zeigte, haben diese Verbindungen ermüdungshemmende Eigenschaften.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden an 20 g schwere Mäuse des Stammes C 57 black l4 Tage bei einer ™
Dosis von 0,480 g/kg verabreicht, indem diese Verbindungen
dem Trinkwasser zugesetzt wurden. Die mit einem 800 mg schweren Bleigewicht beschwerten Tiere werden
in einen runden Behälter eingetaucht, der mit auf konstanter Temperatur (24 bis 25C) gehaltenem Wasser
gefüllt ist. Die Schwiramzeit jeder Maus, bis sich Erschöpfung zeigt, wird notiert» ein zweiter Versuch
wird 48 Stunden später durchgeführt, und zur Kontrolle
werden die gleichen Versuche mit unbehandelten Tieren a
durchgeführt.
In der folgenden Tabelle sind die mittleren Zeitwerte
voii 25 Tieren aufgeführt!
- 16 -
0 09809/1750
| 1. | Test | 2. | Test | |
| min | see | min | see | |
| Kontrolle | 5 | - | 4 | 8 |
| Verbindung X | 25 | 47 | 11 | 15 |
| Verbindung Xl | 6 | 05 | 6 | 08 |
| Verbindung XlV | 19 | 05 | 7 | 20 |
| Verbindung XV | 6 | 22 | 10 | 28 |
| Verbindung XVlH | 6 | 26 | 9 | 27 |
| Verbindung XlX | 5 | 40 | 35 | 40 |
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Beispiele
1 und 3 eine stark ermüdungshemraende Wirkung aufweisen, die sich nicht nur beim ersten, sondern
auch beim zweiten Versuch zeigt. L>ie Verbindungen
der Beispiele 2, 4, 5 und 6 weisen eine weniger auffällige, aber dennoch deutliche Wirkung auf.
auch beim zweiten Versuch zeigt. L>ie Verbindungen
der Beispiele 2, 4, 5 und 6 weisen eine weniger auffällige, aber dennoch deutliche Wirkung auf.
- Patentansprüche - 17 -
0 09809/1750
Claims (3)
- Patentansprüche:j 1.)Stickstoffhaltige organische Phorphorylderivate der allgemeinen Formel a oder bXQ. H (a)V> _ NH - C - NH - CH - COOXΟ NHP-N = C NHX0 O NH .Ch-R (b).in denen H ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyalkylgruppe bedeutet und X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall darstellt, sowie die entsprechenden Kalziumsalze.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Phosphorylverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelAryl-CH„-O.* P-N-CNin welcher Me ein Alkalimetall bedeutet, mit einem mineralsauren Salz einer Verbindung der Formel- 18 -Ü0980Ö/1750H0N - OH - COOR1 ^ f
Rin der R1 eine Alkylgruppe bedeutet, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel kondensiert und die so erhaltenen Phosphoryldiester durch hydrierende Spaltung entweder in Gegenwart eines Alkali-Überschusses in Verbindungen a oder in Abwesenheit von Alkali oder in Gegenwart der zum Auflösen der diester gerade erforderlichen Alkalimenge in Verbindungen b überführt. - 3. Diester der FormelAryl - CH_ - 0 R2N LP - NH - C - NH - CH - COOXAryl - CH2 - </ Hund der FormelAryl - CH2 - 0ρ _ N = c NHAryl - CH2 -</ \COJ J^ . Rin denen R ein Wasserstoff atom oder eine Carboxjd.· kylgruppe bedeutet und X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall darstellt.U098U9/1750
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| FR993790A FR4258M (de) | 1964-03-13 | 1964-11-04 |
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| DE1545761C3 DE1545761C3 (de) | 1974-03-21 |
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|---|---|---|---|
| DE1545761A Expired DE1545761C3 (de) | 1964-03-13 | 1965-03-12 | Phosphorylguanidinverbindungen und Verfahren zur Herstellung |
Country Status (5)
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| CH (1) | CH426803A (de) |
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-
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-
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- 1965-01-21 CH CH117265A patent/CH426803A/fr unknown
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- 1965-03-15 GB GB10817/65A patent/GB1108814A/en not_active Expired
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|---|---|
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| GB1108814A (en) | 1968-04-03 |
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| FR1396535A (fr) | 1965-04-23 |
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |