DE1545761C3 - Phosphorylguanidinverbindungen und Verfahren zur Herstellung - Google Patents

Phosphorylguanidinverbindungen und Verfahren zur Herstellung

Info

Publication number
DE1545761C3
DE1545761C3 DE1545761A DE1545761A DE1545761C3 DE 1545761 C3 DE1545761 C3 DE 1545761C3 DE 1545761 A DE1545761 A DE 1545761A DE 1545761 A DE1545761 A DE 1545761A DE 1545761 C3 DE1545761 C3 DE 1545761C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
formula
ethanol
compounds
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1545761A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1545761A1 (de
DE1545761B2 (de
Inventor
Anatol Jesus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kuhlmann SA
Original Assignee
Kuhlmann SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kuhlmann SA filed Critical Kuhlmann SA
Publication of DE1545761A1 publication Critical patent/DE1545761A1/de
Publication of DE1545761B2 publication Critical patent/DE1545761B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1545761C3 publication Critical patent/DE1545761C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/222—Amides of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

·— N=C- NH- <
NaO
NaO
P-NH-C-NH-CH-CO2H
Il Il I
O NH (CH2)„— CO2H
(II) CH-CH2CH2CO2H
Il
NH CO
alkalisch hydrolysiert.
Ca \p—NH-C-NH-CH-CO2x
xo/|| Il I >ca 20
O NH (CH2)_-C0/
(III)
wobei beide Reste X jeweils Wasserstoff bzw. Natrium und π 1 oder 2 bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung 25 der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
.3°
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (C6H5CH2O)P-NH-C-NH-CH-CO2Na
O NH (CHJn-CO2Na
in der η 1 oder 2 bedeutet, in an sich bekannter 35 Weise einer hydrierenden Spaltung unterwirft oder
b) daß man
b') eine Verbindung der Formel . 40
In der deutschen Patentschrift 1 260 472 werden Verfahren zur Herstellung von Phosphocreatin und Phosphocreatinin beschrieben, in deren Verlauf Dibenzylphosphorylcyanamid in Form seines Natriumsalzes mit dem Chlorhydrat von Äthylsarcosinat W kondensiert wird.
Die vorliegende Erfindung hat eine Verallgemeinerung dieser Kondensation zum Gegenstand. Sie betrifft Phosphorylguanidinverbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder III
XOv
>
xcK
P-NH-C-NH-CH2-CO2H (I) O NH
NaOv
• Np-NH-C-NH-CH-CO2H
NaO/ Il H I
NH
(CH2)- CO2H
(II)
(C6H5CH2O)2P-O
Ca J)P-NH-C-NH-CH-O NH
CO
\ca
45
-NH-C-NH-CH-CO2Na
Il I' .
NH CH2CH2CO2Na
mittels konzentrierter Salzsäure cyclisiert, b") den erhaltenen Diester der Formel 55
(C6H5CH2O)2P-O
L-N=C-NH-(
60
-CH-CH2CH2CO2H
1 I
NH CO
in denen beide Reste X jeweils Wasserstoff bzw. Natrium und η 1 oder 2 bedeuten.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel II dadurch erhalten, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(C6H5CH2O)P-NH-C-NH-CH-CO2Na
O NH (CHJn- CO2Na
in der η 1 oder 2 bedeutet, in an sich bekannter Weise einer hydrierenden Spaltung unterwirft oder
b) daß man
b') eine Verbindung der Formel
(C6H5CH2O)2P-NH-C-NH-CH-CO2Na O NH (CH2)2CO2Na
in 2 n-Sodalösung hydrierend spaltet und mittels konzentrierter Salzsäure cyclisiert,
b") den erhaltenen Diester der Formel (C6H5CH2O)2P
O NH-
CO
alkalisch hydrolisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
(C6H5CH2O)P-NH-C-NH-CH-CO2Na
Il Il I
O. NH * (CH2),,- CO2Na
in denen « 1 oder 2 bedeutet, können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel
C6H5CH2-O
C6H5CH
\p_N_CN
•-cy\\ ι
O Na
mit dem mineralsauren Salz eines Aminosäureesters der Formel
H2N-CH-COO R', R
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyalkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall und R' eine Alkylgruppe bedeutet, kondensiert. Die erhaltenen Verbindungen können durch alkalische Hydrolyse in Verbindungen der Formeln
C6H5-CH2-Ox I
^P-NH-C-NH-CH-COOH C6H5-CH2-O/ Il .-VlI
, ■' ;■. ■■■ O - : NH - ■■;.■;. ■■■ ■'.-.r:
oder durch saure Hydrolyse in Verbindungen der Formeln
I -N=C-NH—CH- CH2CH2CO2H
NH-—:—CO
in 2 n-Sodalösüng hydrierend spaltet und b'") das Dinatriumsalz der Formel
1 (NaO)2P-N=C-NH-CH-CH2CH2CO2H C6H5-CH2-O
P-N=C NH
/Il I I
CfiH,—CH2-O O NH CH-R
/
CO
umgewandelt werden.
Diese Diester werden anschließend einer hydrierenden Spaltung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladiumschwarz, unterworfen. Wenn man die hydrierende Spaltung in Gegenwart eines Alkaliüberschusses durchführt, so erhält man die Verbindungen der Formel II. Die Verbindungen I, II und III können als Arzneimittel gegen Muskelermüdung verwendet werden. Nachfolgend wird die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.
. B e i s ρ i e 1 1
a) Herstellung des Ausgangsstoffes
In eine Apparatur, ausgestattet mit einem mechanischen Rührwerk und einem Kühler, führt man 175 Teile Dibenzyloxy-phosphoryl-S-methylisothioharnstoff, 3000 Teile 80%igen Alkohol, 26,8 Teile Natriumcarbonat und 54 Teile rotes Quecksilberoxyd ein. Man erhitzt 2 Stunden lang unter gutem Rühren bis zum Kochen. Nach Abkühlen filtriert man das Quecksilber-mercaptid und scheidet das Lösungsmittel unter reduziertem Druck aus. Der Rückstand wird in 1000 Teilen absolutem Alkohol aufgenommen. Zur erhaltenen Lösung fügt man 113 Teile Chlorhydrat von Äthylasparaginat zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß, läßt abkühlen, filtriert das Natriumchlorid und scheidet den Alkohol aus. .
Der Rückstand wird in 500 Teilen Äthanol wiederaufgenommen. Man fügt 120 Teile einer Natriumhydroxydlösung zu, läßt das Produkt kristallisieren, filtriert, wäscht mit Alkohol und trocknet im Trockenofen bei 80° C bis zu konstanten Gewichten. Mari erhält auf diese Weise 178 Teile des Dinätriumsalzes der Dibenzyloxy - phosphoryl - alpha - guanidine '>■' bern-
; 5° steinsäure der Formel '" r ? -
C6H5-CH2-O
P-NH-C-NH-CH-CH2-
/Ii .■ .11 Ii ■·.
C6H5-CH2-O O NH COONa
COONa
(IV)
mit einer Ausbeute von 74%. Man läßt dieses Salz in einer 87%igen Äthanollösüng Umkristallisieren.
Analyse für Q9H20N3O7Na2P, Mol.-Gew. = 479,34.
Errechnet:
C 45,79, H 4,65, N 8,43, Na 9,23, P 6,21%; gefunden:
C 45,88, H 5,33, N 8,21, Na 8,99, P 6,06%.
b) erfindungsgemäßes Verfahren (Variante a)
Man löst 82 Teile der Verbindung der Formel IV in 320 Teilen Wasser. Man fügt Palladiumschwarz zu (hergestellt ausgehend von 82 Teilen Tierkohle, 410 Teilen Wasser und 4,1 Teilen Palladiumchlorid) und leitet einen Wasserstoffstrom durch. 5308 Teile Wasserstoff werden in 45 Minuten absorbiert. Man trennt den Katalysator durch Filtrieren ab, dieser wird
viermal, jedesmal mit 60 Teilen Wasser, gewaschen. Dem Filtrat fügt man 2240 Teile Äthanol zu. Es trennt sich ein öl ab, das sich bald zur Masse bildet. Man filtriert, wäscht mit Alkohol und trocknet bis zu konstanten Gewichten. Man erhält auf diese Weise 48 Teile (entsprechend einer Ausbeute von 88%) des Dinatriumsalzes von alpha-Phosphoryl-guanidinobernsteinsäure der Formel
COOH
P-NH-C-NH-Ch-CH2-COOH (II)
Na-O O NH
Zur Umkristallisation löst man es kalt in 2 Teilen Wasser und fügt 4 Teile Äthanol zu.
Analyse für C5H8N3O7Na2P, Mol.-Gew. = 299.
Errechnet ... P 10,35%;
gefunden P 10,71%.
Beispiel 2
a) Herstellung des Ausgangsstoffes
Man stellt wie im Beispiel 1 das Natriumsalz von Dibenzyloxy-phosphoryl-cyanamid, ausgehend von 175 Teilen Dibenzyloxy-phosphoryl-S-methyl-isothiouronium, her. Nach Eliminieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 1000 Teilen absolutem Äthanol wiederaufgenommen. Dieser Lösung fügt man 120 Teile Chlorhydrat von Äthyl-glutamat, gelöst in 250 Teilen Äthanol, zu. Man erhitzt unter Rückfluß 2 Stunden lang und filtriert kalt das gebildete Natriumchlorid. Das Filtrat wird zur Trockne unter reduziertem Druck verdampft. Man nimmt den Rückstand mit 280 Teilen Äthanol wieder auf, fügt 120 Teile einer Natriumhydroxydlösung, dann 250 Teile Aceton zu. Man läßt kristallisieren, filtriert, wäscht die Ausfällung mit einem Gemisch von Alkohol und 80%igem Aceton und trocknet bis zu konstanten Gewichten.
Man erhält auf diese Weise 157 Teile des Dinatriumsalzes der Dibenzyloxy-phosphoryl-alpha-guanidinoglutarsäure der Formel
C6H5-CH2-O CH2CH2-COONa
P—NH- C—NH- CH
/Il Il \
C6H5-CH2-O O NH COONa
(V)
entsprechend einer Ausbeute von 63,8%.
Man kristallisiert in 7 Volumteilen 70%igem Äthanol um, denen ein doppeltes Volumen Aceton zugegeben wurden.
Analyse für C20H22N3O7Na2P, Mol.-Gew. = 493,37.
Errechnet ... C 48,68, H 4,80%;
gefunden .... C 49,21, H 4,60%.
b) erfindungsgemäßes Verfahren (Variante b)
Man löst 69 Teile der Verbindung der Formel V in 350 Teilen Wasser und fügt 350 Teile Äthanol, ebenso 28 Teile Salzsäure mit 22° Be, zu. Das cyclische Derivat beginnt zu kristallisieren. Man filtriert, wäscht mit 50%igem Äthanol, dann mit Wasser und trocknet bis zu konstanten Gewichten. Man erhält auf diese Weise 41 Teile Dibenzyloxy-phosphoryl-2-imino-imidazolidon-4-propansäure der Formel
s CH-j O
NH-CH-CH2-CH2-COOh
P-N=C
/Il \
C6H5-CH2-O O NH- CO
(VI)
55
mit einer Ausbeute von 68%. Schmelzpunkt 153° C.
Man kristallisiert in 6 Teilen Äthanol um.
Analyse für C20H22N3O6P, Mol.-Gew. = 431,36.
Errechnet ... P7,18%;
gefunden P 7,26%.
Man löst 43 Teile der Verbindung der Formel VI in 100 Teilen 2-N Soda, fügt dieser Lösung 43 Teile 10%iges PaUadiümschwarz, hergestellt wie im Beispiel 3 angegeben, und Wasserstoff bei gewöhnlichem Druck und Temperatur zu. 4300 Teile Wasserstoff werden in 45 Minuten festgehalten.
Man trennt den Katalysator, wäscht diesen 2mal mit jedesmal 20 Teilen" Wasser und fügt dem Filtrat 560 Teile Äthanol zu. Ein öl trennt sich ab. Am nächsten Tag dekantiert man die obenstehende Flüssigkeit, teigt mit Methanol an und läßt kristallisieren. Die Ausfällung wird filtriert, mit Methanol gewaschen und bis zu konstanten Gewichten getrocknet. Man erhält auf diese Weise 24 Teile des Dinatriumsalzes der 2-Phosphorylimino-imidazolidon-4-propansäure der Formel
Na-O NH-CH-CH2-Ch2-COOH
P-N=C
/Il V
Na-O O NH-CO
welche mit drei Molekülen Wasser kristallisiert.
Analyse für C6H8N3O6Na2P 3H2O, MoL-Gew. = 349.
Errechnet ... P 8,91, N 13,18%;
gefunden .... P 8,99, 9,06, N 13,34, 13,43%.
3,5 Teile der Verbindung der Formel VII werden in 23,7 Teilen N-Soda gelöst. Man erwärmt leicht 10 Minuten lang, kühlt auf 10° C ab und fügt 16 Teile N-Salzsäure derart zu, daß die Flüssigkeit gegenüber
Phenolphthalein sehr leicht alkalisch verbleibt. Man filtriert, wäscht den Behälter mit 2mal 5 Teilen Wasser und fügt dem Filtrat 200 Teile Äthanol zu. Ein öl trennt sich ab. Man dekantiert die überstehende Flüssigkeit und mischt sie mit Methanol. Allmählich
Na-O
kristallisiert das Produkt. Man filtriert, wäscht mit Äthanol und trocknet bis zu konstanten Gewichten. Man erhält auf diese Weise 2,85 Teile Dmatriumsalz von Phosphoryl-alpha-guanidino-glutarsäure der Formel
CH2-CH2-COOH
P—NH-C—NH-CH
/Il Il \
Na—O O NH COOH
(H)
entsprechend einer Ausbeute von 91%. Die Verbindung kristallisiert mit drei Molekülen Wasser.
Analyse für C6H10N3P Na2O7 3H2O, Mol.-Gew. = 349,16.
Errechnet ... C 20,64, H 4,04%; gefunden .... C 20,43, H 4,04%.
Diese Verbindung wurde ebenfalls durch Hydrogenolyse der Verbindung der Formel VII hergestellt. Man stellt das Dmatriumsalz der Formel II her, ausgehend von 6,98 Teilen der Verbindung der Formel VII. Nach Zugabe von Salzsäure fügt man 20 Teile einer Molarlösung von Calciumchlorid zu. Der so erhaltenen Lösung gibt man 480 Teile Äthanol zu.
Man erhält auf diese Weise 6 Teile Calciumsalz von Phosphoryl-alpha-guanidino-glutarsäure der Formel
CH2-CH7-COO
/ . Ca P—NH—C—NH-CH
\ /Il Il \
OO NH COO
Ca
(VIII)
entsprechend einer quantitativen Ausbeute. Um sie umzukristallisieren, löst man sie in 10 Teilen kaltem Wasser und fügt 40 Teile Äthanol zu.
Analyse für C12H18N6O14P2Ca2 2H2O, Mol.-Gew. = 688,53.
Errechnet... C 20,93, H 3,22, N 12,20, P 9,00, Ca 17,46%; gefunden ... C 21,30, H 3,98, N 12,28, P 9,21, Ca 17,83%.
309 533/509

Claims (1)

I 545 Patentansprüche:
1. Phosphorylguanidinverbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder III 5
XOx
^P-NH-C-NH-CH2-CO2H
XCK Il . Il
O NH (I) ίο
b'") das Dinatriumsalz der Formel
(NaO)2P
DE1545761A 1964-03-13 1965-03-12 Phosphorylguanidinverbindungen und Verfahren zur Herstellung Expired DE1545761C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR967305A FR1396535A (fr) 1964-03-13 1964-03-13 Procédé de préparation de dérivés phosphorylés
FR993790A FR4258M (de) 1964-03-13 1964-11-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1545761A1 DE1545761A1 (de) 1970-02-26
DE1545761B2 DE1545761B2 (de) 1973-08-16
DE1545761C3 true DE1545761C3 (de) 1974-03-21

Family

ID=26206429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1545761A Expired DE1545761C3 (de) 1964-03-13 1965-03-12 Phosphorylguanidinverbindungen und Verfahren zur Herstellung

Country Status (5)

Country Link
US (1) US3417098A (de)
CH (1) CH426803A (de)
DE (1) DE1545761C3 (de)
FR (2) FR1396535A (de)
GB (1) GB1108814A (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179464A (en) * 1977-11-14 1979-12-18 Schultz Robert J Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid
US4178306A (en) * 1978-08-10 1979-12-11 Parsons Jack L Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid
US4154759A (en) * 1978-08-10 1979-05-15 Henryk Dubicki Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1210435A (fr) * 1958-09-26 1960-03-08 Cfmc Procédé de synthèse de la phosphocréatine

Also Published As

Publication number Publication date
FR4258M (de) 1966-07-04
GB1108814A (en) 1968-04-03
CH426803A (fr) 1966-12-31
DE1545761A1 (de) 1970-02-26
DE1545761B2 (de) 1973-08-16
FR1396535A (fr) 1965-04-23
US3417098A (en) 1968-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1545761C3 (de) Phosphorylguanidinverbindungen und Verfahren zur Herstellung
AT211821B (de) Verfahren zur Herstellung Alkylaminoacetaryliden
DE2721261C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Din-propylacetamid
DE2027822C3 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Chloracylanilide
DE433017C (de) Verfahren zur Darstellung von Nitroaminosulfosaeurearylestern der Benzolreihe
DE431166C (de) Verfahren zur Darstellung von Alkaminestern N-monoalkylierter und N-monoalkyloxyalkylierter Derivate der p-Aminobenzoesaeure
CH416666A (de) Verfahren zum Schützen der Aminogruppe
AT145829B (de) Verfahren zur Darstellung von Chinaldinderivaten.
DE873551C (de) Verfahren zur Herstellung acylierter Methylendiamine
AT265243B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen der p-Chlorphenoxyisobuttersäure
DE648062C (de) Verfahren zur Herstellung von Barbitursaeureabkoemmlingen
DE1900948C (de) Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin
DE828541C (de) Verfahren zur Herstellung von Acylaminobenzolsulfonylguanidinen
DE1088972B (de) Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†, ª†-Triphenylpropylaminen
AT92087B (de) Verfahren zur Darstellung von Kampfersäureimidbasen.
DE944491C (de) Verfahren zur Herstellung von ª‡-(3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzyl)-propionsaeure und deren Salzen
DE512723C (de) Verfahren zur Darstellung von halogensubstituierten Aminobenzoesaeurealkaminestern
DE922828C (de) Verfahren zur Herstellung von Isochinolinabkoemmlingen
DE1493854C (de) Benzanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1445469C (de) 1 - Amino^-hydroxy^-phenyl-piperidinderivate, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE386743C (de) Verfahren zur Darstellung von N-Alkylaminofettsaeuren und deren N-Acidylderivaten
DE861839C (de) Verfahren zur Herstellung von threo-1-(4&#39;-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamino-1, 3-dichlorpropanen
DE1695865C (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Sufanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidin von hohem Reinheitsgrad
DE899355C (de) Verfahren zur Herstellung von Pteroinsaeuren
AT275493B (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Aminoadamantanen und deren Salzen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)