DE1545761B2

DE1545761B2 - Phosphorylguanidinverbindungen und verfahren zur herstellung

Info

Publication number: DE1545761B2
Application number: DE19651545761
Authority: DE
Inventors: Anatol Jesus
Original assignee: Kuhlmann SA
Current assignee: Kuhlmann SA
Priority date: 1964-03-13
Filing date: 1965-03-12
Publication date: 1973-08-16
Also published as: US3417098A; DE1545761C3; DE1545761A1; CH426803A; GB1108814A; FR1396535A; FR4258M

Description

>P—NH-C-NH-CH-CO₂H / Il I I

O NH (CH₂)„—CO₂H

(ii)

ίο

.5 L-N=C-NH-CH-'

NH CO

alkalisch hydrolysiert.

CH₂CH₂CO₂H

Ρ—NH- C—NH- CH- CO,

NH

(CH₂)„-CO_;

Ca 20

(III)

wobei beide Reste X jeweils Wasserstoff bzw. Natrium und η 1 oder 2 bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung 25 der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

30

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (C₆H₃CH₂O)P-NH-C-NH-CH-CO₂Na O NH (CH₂J₁₁-CO₂Na

in der η 1 oder 2 bedeutet, in an sich bekannter 35 Weise einer hydrierenden Spaltung unterwirft oder

In der deutschen Patentschrift 1 260 472 werden Verfahren zur Herstellung von Phosphocreatin und Phosphocreatinin beschrieben, in deren Verlauf Dibenzylphosphorylcyanamid in Form seines Natriumsalzes mit dem Chlorhydrat von Äthylsarcosinat kondensiert wird.

Die vorliegende Erfindung hat eine Verallgemeinerung dieser Kondensation zum Gegenstand. Sie betrifft Phosphorylguanidinverbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder III

XO_x

>P—

XO/ Il

NH—C—NH-CH₂-CO₂H (I)

O NH

NaO_x

>P—NH—C-NH-CH-CO₂H

/ Il Il I

/ I

b) daß man

b') eine Verbindung der Formel Il O

NH

I (CH₂)„—CO₂H

40 (Π)

(C₆H₅CH₂O)₂P-O

^xo/||

Ρ—NH-C—NH-CH

NH

— co_2X

>Ca — rn/

(CH₂J_n- CO₂

45 (III)

-NH-C-NH-CH-CO₂Na NH CH₂CH₂CO₂Na

mittels konzentrierter Salzsäure cyclisiert, b") den erhaltenen Diester der Formel 55

(C₆H₅CH₂O)₂P-O

I— N=C- NH- (

60

-CH-CH₂CH₂CO₂H NH CO

in 2 n-Sodalösung hydrierend spaltet und in denen beide Reste X jeweils Wasserstoff bzw. Natrium und η 1 oder 2 bedeuten.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel II dadurch erhalten, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(C₆H₅CH₂O)P-NH-C-NH-CH-CO₂Na

O NH (CH₂)„—CO₂Na

in der η 1 oder 2 bedeutet, in an sich bekannter Weise einer hydrierenden Spaltung unterwirft oder

b) daß man

b') eine Verbindung der Formel

(C₆H₅CH₂O)₂P-NH-C-NH-CH-CO₂Na O NH (CHJ₂CO₂Na

mittels konzentrierter Salzsäure cyclisiert,

b") den erhaltenen Diester der Formel (C₆H₅CH₂O)₂P

-N=C-NH-CH-CH₂CH₂CO₂H NH CO

in 2 n-Sodalösung hydrierend spaltet und b'") das Dinatriumsalz der Formel

(NaO)₂P-N= C-NH -CH-CH₂CH₂CO₂H

NH-

CO

alkalisch hydrolisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel

(C₆H₅CH₂O)P-NH-C-NH-CH-CO₂Na

NH

(CH₂)„-CO₂Na

in denen η 1 oder 2 bedeutet, können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel

C₆H₅CH₂-O
C₆H₅CH₂-O

P—N—CN

Il I

O Na

mit dem mineralsauren Salz eines Aminosäureesters der Formel

H₂N-CH-COO · R',

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyalkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall und R' eine Alkylgruppe bedeutet, kondensiert. Die erhaltenen Verbindungen können durch alkalische Hydrolyse in Verbindungen der Formeln

C₆H₅-CH₂-(
C₆H₅-CH₂- <

R P-NH-C-NH-CH-COOH

Il Il

O NH

oder durch saure Hydrolyse in Verbindungen der Formeln

C₆H₅-CH₂-O

P-N=C NH

/I! I I

C₆H₅-CH₂-O O NH CH-R

CO

umgewandelt werden.

Diese Diester werden anschließend einer hydrierenden Spaltung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladiumschwarz, unterworfen. Wenn man die hydrierende Spaltung in Gegenwart eines Alkaliüberschusses durchführt, so erhält man die Verbindungen der Formel II. Die Verbindungen I, II und III können als Arzneimittel gegen Muskelermüdung verwendet werden. Nachfolgend wird die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1
a) Herstellung des Ausgangsstoffes

In eine Apparatur, ausgestattet mit einem mechanischen Rührwerk und einem Kühler, führt man 175 Teile Dibenzyloxy-phosphoryl-S-methy!isothioharnstoff, 3000 Teile 80%igen Alkohol, 26,8 Teile Natriumcarbonat und 54 Teile rotes Quecksilberoxyd ein. Man erhitzt 2 Stunden lang unter gutem Rühren bis zum Kochen. Nach Abkühlen filtriert man das Quecksilber-mercaptid und scheidet das Lösungsmittel unter reduziertem Druck aus. Der Rückstand wird in 1000 Teilen absolutem Alkohol aufgenommen. Zur erhaltenen Lösung fügt man 113 Teile Chlorhydrat von Äthylasparaginat zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß, läßt abkühlen, filtriert das Natriumchlorid und scheidet den Alkohol aus.

Der Rückstand wird in 500 Teilen Äthanol wiederaufgenommen. Man fügt 120 Teile einer Natriumhydroxydlösung zu, läßt das Produkt kristallisieren, filtriert, wäscht mit Alkohol und trocknet im Trockenofen bei 80° C bis zu konstanten Gewichten. Man erhält auf diese Weise 178 Teile des Dinatriumsalzes der Dibenzyloxy - phosphoryl - alpha - guanidino - bernsteinsäure der Formel

C_fiH,—CH,- O

CH₇ O O

P—NH-C—NH-CH-CH₂-

/Il

-COONa

(IV)

COONa

mit einer Ausbeute von 74%. Man läßt dieses Salz in einer 87%igen Äthanollösung Umkristallisieren.

Analyse für C₁₉H₂₀N₃O₇Na₂P, Mol.-Gew. = 479,34.

Errechnet:

C 45,79, H 4,65, N 8,43, Na 9,23, P 6,21%; gefunden:

C 45,88, H 5,33, N 8,21, Na 8,99, P 6,06%.

b) erfindungsgemäßes Verfahren (Variante a)

Man löst 82 Teile der Verbindung der Formel IV in 320 Teilen Wasser. Man fügt Palladiumschwarz zu (hergestellt ausgehend von 82 Teilen Tierkohle, 410 Teilen Wasser und 4,1 Teilen Palladiumchlorid) und leitet einen Wasserstoffstrom durch. 5308 Teile Wasserstoff werden in 45 Minuten absorbiert. Man trennt den Katalysator durch Filtrieren ab, dieser wird

viermal, jedesmal mit 60 Teilen Wasser, gewaschen. Dem Filtrat fügt man 2240 Teile Äthanol zu. Es trennt sich ein öl ab, das sich bald zur Masse bildet. Man filtriert, wäscht mit Alkohol und trocknet bis zu konstanten Gewichten. Man erhält auf diese Weise 48 Teile (entsprechend einer Ausbeute von 88%) des Dinatriumsalzes von alpha-Phosphoryl-guanidinobernsteinsäure der Formel

COOH

P-Nh-C-NH-CH-CH₂-COOH (II)
Na-O O NH

Zur Umkristallisation löst man es kalt in 2 Teilen Wasser und fügt 4 Teile Äthanol zu.

Analyse für C₅H₈N₃O₇Na₂P, Mol.-Gew. = 299.

Errechnet ... P 10,35%;
gefunden P 10,71%.

B eispiel 2
a) Herstellung des Ausgangsstoffes

Man stellt wie im Beispiel 1 das Natriumsalz von Dibenzyloxy-phosphoryl-cyanamid, ausgehend von 175 Teilen Dibenzyloxy-phosphoryl-S-methyl-isothiouronium, her. Nach Eliminieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 1000 Teilen absolutem Äthanol wiederaufgenommen. Dieser Lösung fügt man 120 Teile Chlorhydrat von Äthyl-glutamat, gelöst in 250 Teilen Äthanol, zu. Man erhitzt unter Rückfluß 2 Stunden lang und filtriert kalt das gebildete Natriumchlorid. Das Filtrat wird zur Trockne unter reduziertem Druck verdampft. Man nimmt den Rückstand mit 280 Teilen Äthanol wieder auf, fügt 120 Teile einer Natriumhydroxydlösung, dann 250 Teile Aceton zu. Man läßt kristallisieren, filtriert, wäscht die Ausfällung mit einem Gemisch von Alkohol und 80%igem Aceton und trocknet bis zu konstanten Gewichten.

Man erhält auf diese Weise 157 Teile des Dinatriumsalzes der Dibenzyloxy-phosphoryl-alpha-guanidinoglutarsäure der Formel

C₆H₅-CH₂-O

P-

/Il

C₆H₅-CH₂-O O

CH,CH,—COONa

-NH-C—NH-CH

NH COONa

(V)

entsprechend einer Ausbeute von 63,8%.

Man kristallisiert in 7 Volumteilen 70%igem Äthanol um, denen ein doppeltes Volumen Aceton zugegeben wurden."

Analyse für C₂₀H₂₂N₃O₇Na₂P, Mol.-Gew. = 493,37.

Errechnet ... C 48,68, H 4,80%;
gefunden .... C 49,21, H 4,60%.

b) erfindungsgemäßes Verfahren (Variante b)

Man löst 69 Teile der Verbindung der Formel V in 350 Teilen Wasser und fügt 350 Teile Äthanol, ebenso 28 Teile Salzsäure mit 22° Be, zu. Das cyclische Derivat beginnt zu kristallisieren. Man filtriert, wäscht mit 50%igem Äthanol, dann mit Wasser und trocknet bis zu konstanten Gewichten. Man erhält auf diese Weise 41 Teile Dibenzyloxy-phosphoryl-2-imino-imidazolidon-4-propansäure der Formel

C_fiH,—CH,-O

NH-CH-Ch₂-CH₂-COOH

P-N=C

/Il \

₅—CH₂—O O NH-CO

(VI)

55

mit einer Ausbeute von 68%. Schmelzpunkt 153°C.
Man kristallisiert in 6 Teilen Äthanol um.

Analyse für C₂₀H₂₂N₃O₆P, Mol.-Gew. = 431,36.

Errechnet ... P 7,18%;
gefunden P 7,26%.

Man löst 43 Teile der Verbindung der Formel VI in 100 Teilen 2-N Soda, fügt dieser Lösung 43 Teile 10%iges Palladiumschwarz, hergestellt wie im Beispiel 3 angegeben, und Wasserstoff bei gewöhnlichem Druck und Temperatur zu. 4300 Teile Wasserstoff werden in 45 Minuten festgehalten.

Man trennt den Katalysator, wäscht diesen 2mal mit jedesmal 20 Teilen Wasser und fügt dem Filtrat 560 Teile Äthanol zu. Ein öl trennt sich ab. Am nächsten Tag dekantiert man die obenstehende Flüssigkeit, teigt mit Methanol an und läßt kristallisieren. Die Ausfällung wird filtriert, mit Methanol gewaschen und bis zu konstanten Gewichten getrocknet. Man erhält auf diese Weise 24 Teile des Dinatriumsalzes der 2-Phosphorylimino-imidazolidon-4-propansäure der Formel

Na-O Nh-CH-CH₂-CH₂-COOH

P-N=C

. /Il \

Na-O O NH-CO

(VII)

welche mit drei Molekülen Wasser kristallisiert.
Analyse für C₆H₈N₃O₆Na₂P 3H₂O, Mol.-Gew. = 349.

Errechnet ... P 8,91, N 13,18%;

gefunden .... P 8,99, 9,06, N 13,34, 13,43%.

3,5 Teile der Verbindung der Formel VII werden in 23,7 Teilen N-Soda gelöst. Man erwärmt leicht 10 Minuten lang, kühlt auf 10° C ab und fügt 16 Teile N-Salzsäure derart zu, daß die Flüssigkeit gegenüber

I 545

Phenolphthalein sehr leicht alkalisch verbleibt. Man filtriert, wäscht den Behälter mit 2mal 5 Teilen Wasser und fügt dem Filtrat 200 Teile Äthanol zu. Ein öl trennt sich ab. Man dekantiert die überstehende Flüssigkeit und mischt sie mit Methanol. Allmählich

Na-O

kristallisiert das Produkt. Man filtriert, wäscht mit Äthanol und trocknet bis zu konstanten Gewichten. Man erhält auf diese Weise 2,85 Teile Dinatriumsalz von Phosphoryl-alpha-guanidino-glutarsäure der Formel

CH₂-CH₂-COOH

P—NH-C—NH-CH

/Il Il \

Na-O O NH COOH

(H)

entsprechend einer Ausbeute von 91%. Die Verbindung kristallisiert mit drei Molekülen Wasser.

Analyse für C₆H₁₀N₃P Na₂O₇ 3H₂O, Mol.-Gew. = 349,16.

Errechnet ... C 20,64, H 4,04%; gefunden .... C 20,43, H 4,04%.

Diese Verbindung wurde ebenfalls durch Hydrogenolyse der Verbindung der Formel VII hergestellt. Man stellt das Dinatriumsalz der Formel II her, ausgehend von 6,98 Teilen der Verbindung der Formel VII. Nach Zugabe von Salzsäure fügt man 20 Teile einer Molarlösung von Calciumchlorid zu. Der so erhaltenen Lösung gibt man 480 Teile Äthanol zu.

Man erhält auf diese Weise 6 Teile Calciumsalz von Phosphoryl-alpha-guanidino-glutarsäure der Formel

CH₂-CH₂-COO"

Ca P—NH—C—NH-CH

\ /Il Il \

OO NH COO

Ca

(VIII)

entsprechend einer quantitativen Ausbeute. Um sie umzukristallisieren, löst man sie in 10 Teilen kaltem Wasser und fügt 40 Teile Äthanol zu.

Analyse für Q₂H₁₈N₆O₁₄P₂Ca₂ 2H₂O, Mol.-Gew. = 688,53.

Errechnet ... C 20,93, H 3,22, N 12,20, P 9,00, Ca 17,46%; gefunden ... C 21,30, H 3,98, N 12,28, P 9,21, Ca 17,83%.

309 533/509

Claims

Patentansprüche:

1. Phosphorylguanidinverbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder III

b"') das Dinatriumsalz der Formel

(NaO)₂P

XO_x

>P—NH—C—NH-CH₂-CO₂H

/ Il II

Il

II

NH

(I)