HU176452B - Process for preparing beta-daunosaminyl-nucleosides and pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents

Process for preparing beta-daunosaminyl-nucleosides and pharmaceutical preparations containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU176452B
HU176452B HU76FA995A HUFA000995A HU176452B HU 176452 B HU176452 B HU 176452B HU 76FA995 A HU76FA995 A HU 76FA995A HU FA000995 A HUFA000995 A HU FA000995A HU 176452 B HU176452 B HU 176452B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
daunosaminyl
formula
pharmaceutical composition
compound
trifluoroacetyl
Prior art date
Application number
HU76FA995A
Other languages
English (en)
Inventor
Ettore Lazzari
Marco Aurelio Di
Federico Arcamone
Original Assignee
Farmaceutici Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmaceutici Italia filed Critical Farmaceutici Italia
Publication of HU176452B publication Critical patent/HU176452B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Description

A találmány tárgya eljárás a daunozamin (3-amino-2,3,6-tridezoxi-L-lyxo-hexopiranóz) - amely a daunorubicin és doxorubicin antitumor-antibiotikumok cukorrészét képezi - új nukleozidjainak előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható β-daunozaminil-nukleozidok az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R (II) vagy (III) képletű csoportot jelent. Kísérletek igazolták, hogy az említett vegyületek az ember rákos daganatainak kezelésére 1 eredményesen felhasználhatók.
Az új vegyületek előállításához (IV) általános képletű vegyületeket használhatunk fel kiindulási anyagként. Az R’ helyén trifluoracetilcsoportot és R” helyén klóratomot tartalmazó (IV) általános 1 képletű vegyület, a 3,4-bisz-trifluoracetil-a-daunozaminil-klorid Arcamone módszerével [Arcamone et al., „Adriamycin, New Drug Symposium”, San Francisco, 1975] Január 15-16.] állítható elő, az R’ és R” helyén trifluoracetil-csoportot tartalmazó 2 (IV) általános képletű vegyületet, a 3,4-diacetil-a-daunozaminil-acetátot szintén Arcamone és munkatársai [Gazzette 1970, 100, 949-989. old.] írták le első ízben.
A találmány értelmében előállított új nukleozidok kiváló farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Állatkísérletekben azt találtuk, hogy a vegyületek a daunorubicin és a doxorubicin antitumor hatásával szinergizmust mutatnak. Ennek meg- 3 felelően célszerűen alkalmazhatók az emberi tumorok gyógykezelésében.
Az új, (I) általános képletű β-daunozaminil-nukleozidokat úgy állítjuk elő, hogy 3 4-bisz-trifluoracetil-daunozaminil-kloridot 4-benzoil-2,4-bisz-trimetilszilil-citozinnal összeolvasztunk, illetve benzoil-adeninnel oldószerben, előnyösen metiléndikloridban molekulaszűrő jelenlétében reagáltatunk, az így kapott kondenzált, Ν,Ο-védett nukleozidról a cukorrész O-trifluoracetil-védőcsoportját és N-trifluoracetil-védőcsoportját egyszerre vagy egymás után lehasítjuk, majd a kívánt szabad β-daunozaminil-nukleozidot elkülönítjük.
A 9-(0-daunozaminihadenin előállításakor például úgy járhatunk el, hogy a 3,4-bisz-triíluoracetil-daunozaminil-kloridot metilénkloridban oldjuk és szobahőmérsékleten, vízelvonó szerként használt molekulaszűrő jelenlétében N-benzoil-adeninnel reagáltatjuk. A közti termékként kapott védett nukleozidot metanolos ammóniával hidrolizáljuk, amikoris a szabad nukleozidot kapjuk.
Az l-(/J-daunozammil)-citozint előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a 3,4-bisz-trifluoracetil-daunozaminil-kloridot vákuumban 4-benzoil-2,4-bisz-trimetil-szilil-citozinnal összeolvasztjuk, majd a kapott védett nukleozidról a védőcsoportokat metanolos ammóniával lehasítjuk
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük közelebbről.
1. példa
9-(3-Daunozamirül)-ademn előállítása
1,22 g 2,4-bisz-trÍfluoracetil-daunozaminil-klorid 5 50 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 1,33 g benzoil-adenint, majd 4,3 g (4Á-ös) molekulaszűrőt adunk. A kapott szuszpenziót 5-napon át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az át nem alakult benzoil-adenint és a molekulaszűrőt 10 kiszűrjük és a metilénkloridot lepároljuk. Világos színű, szirupszerű anyag marad vissza. Az anyagot 50 ml metanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át melegítjük. Az oldószert lepároljuk, és a kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon, elu- 15 álószerként aceton-benzol-elegyet alkalmazva (5 :1 térfogatarányú elegy) tisztítjuk. 0,49 g 9-[(3’-trifluoracetil)- 0-daunozamínil]-benzoil-adenint, azaz védett származékot kapunk, amely 143-145 °C-on olvad. Kitermelés: 31%. 20
NMR-színk.ep (deutero-kloroformban): 1,38 δ (d, J-6 5 Hz., CH3-C/57), 5,94 δ (dd, Jaa = 10 Hz, Jae = 4 Hz, C/Γ/Η), 7,30-8,10 0 (m, C6H5-), 8,30 és 8,76 δ (két s, C/2/H és C/8/H).
Tömegspektrum m/e = 464 (M+). 25
A fentiek szerint kapott védett származék 0,38 g-ját 25 ml metanolban feloldjuk és az oldatot 0 °C-on gömbölyű fenekű lombikban ammóniával telítjük. A lombikot lezárjuk és egy hétig szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot vákuumban addig 30 bepároljuk, míg a kristályosodás meg nem indul. Az elegyet ezután egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A szilárd nyersterméket izopropanolból átkristályosítva 0,2 g tiszta 9-(/?-daunozaminil)-adenint kapunk, amely 243 246 °C-on olvad. [a]D = -8 35 (c = 1,24, metanolban). Kitermelés: 92,5%.
NMR-színkép: (deutero-dimetilszulfoxidban):
1.10 δ (d, J 2 6,5 Hz. CH3-C/57H), 3,72 δ (dq, J = 6,5 Hz, J’-lHz, C/57H), 5,66 5 (dd, C/Γ/Η, 40 Jaa = 10,5 Hz, Jae~3Hz), 8,15 és 8,28δ (két s, C/2/H és C/8/H).
Elemanalízis a C{ 1 Hí <, N6O2 képlet alapján: számított: C =49.99 f, H =6,10%, talált: C = 49,65%, H =6,18%. 45
2. példa l-(p-Daunozaminil)-cití'l·';·: előállítása
0,5 g 3,4-bisz(trif! .oracetilj-daunozaminil-klorid és 0,75 g 4-benzoil-2.+bisz(trimetilszilil)-citozin keverékét kerekfenekű tveglombikban egy óra hoszszat 150 °C-on hevítjük, miközben a lombikban vízsugárszivattyúval vákuumot létesítünk. A megolvadt keveréket lehűtjük, 30 ml 80%-os vizes metanolt adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az át nem alakult benzoil-citozint kiszűrjük, és a metanolos oldatot vákuumban bepároljuk. Fehér maradékot kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk. így 0,13 g l-[j3-(3’-trifluoracetil-daunozaminil)]-4-benzoil-citozint kapunk, amely 259— -262 °C-on olvad. Kitermelés: 21%. [a]D = -64° (c - 1, metanolban).
NMR-színkép (deutero - dimetilszulfoxidban) 15 °c-on: 1,22 δ (d, J = 6,5Hz, CH3-C/57), 5,85 δ (dd, Jaa = 8,5 Hz, Jae = 3,5 Hz, C/Γ/Η), 7,3-7,7 δ és 7,9-8,3 5 7m, C/5/H, C/6/H és aromás protonok).
A fentiek szerint kapott védett származék 0,2 g-ját 60 ml, előzőleg 0 °C-on ammóniával telített metanolban feloldjuk. Az oldatot 1 hétig nyomásálló lombikban szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon, eluálószerként 80%-os vizes metanolt alkalmazva tisztítjuk. 0,105 g l-(3-daunozaminil)-citozint kapunk, amely izopropanolból átkristályosítva 152-155 °C-on olvad. Kitermelés: 96%. [a]0 = -88° (c = 1, metanolban).
NMR-színkép (deutero- dimetilszulfoxidb an): 1,08 5 (d, J = 6,5 Hz, CH3-C/57), 1,3-1,8 5 (m, C/2/H), 5,56 δ (széles t, C/Γ/Η), 5,72 és 7,60 5 (két d, J = 7,5 Hz, C/5/H és C/6/H).
Elemanalízis a ^οΗ16Ν403 számított: C = 49,99%,
N =23,2%, talált: C =49,79%,
N =23,1%.
képlet alapján: H =6,71%,
H =6,78%,
Szinergizmus az Adriamicin és a 9-(/3-daunozaminil)-adenin, illetve az l-(£-daunozammil)-citozin között
Nőstény CD—1 egerekkel, amelyek a kísérlet 0. napján intraperitoneálisan 5 · 106 sejt „egér aszcitesz-szarkoma 180” fertőzést kaptak, kísérleteket végeztünk. Az egereket az első napon intraperitoneálisan Adriamicinnel /(8S-cisz)-10[(3-aniino-2,3,6-tridezoxi-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-8- -(hidroxiacetil)-l-metoxi-5,12-naftacéndion/ egymagában, illetve Adriamicin és 9-(/5-daunozaminil)-adenin (IMI 21 jelű vegyület) keverékével, illetve Adriamicin és 9-((3-daunozaminil)-citozin (IMI-24 jelű vegyület) keverékével kezeltük. Mindegyik vegyületet közvetlenül a felhasználás előtt desztillált vízben oldottuk. A dózisokat és az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg.
I. Táblázat
Vegyület Dózist mg/kg MST(1) nap TC(2) % lts(3) (4)
- 0 13 0/18
Adriamicin 1 20 153 2/9
2 20 153 2/9
4 56 430 3/9 1/9
8 49 377 3/9 1/9
I. Táblázat folytatása
Vegyület Dózisul mg/kg MSTU) nap TC(2)% LTS<3> (4)
1 rész Adriamicin
+ 9 rész IMI-21 1 22 169 1/9
2 20 153 1/9
4 23 176 4/9
8 74 569 4/9
1 rész Adriamicin
+ 5,8 rész IMI-24 1 18,5 142 1/10
2 > 70 >583 6/10
4 23 176 4/10
8 44 338 3/9 1/8
(1) átlagos túlélési idő
(2) a kezelt egerek átlagos túlélési ideje/a kezeletlen kontrollcsoport átlagos túlélési ideje x lüü
(3) hosszú időn át túlélők (>60) (4) toxicitás következtében előállt eihullás/összes állatok száma, mindegyik elhullott állaton végzett zooptikus vizsgálat alapján (5) Adriamicin-dózis
Az adatok azt mutatják, hogy az IMI—21 és IMI-24 jelű vegyületek az Adriáiméin antitumor-hatását megnövelik. Különösen az 1 rész Adriamicinből és 9 rész IMI-21 jelű vegyületből álló keverék idézte elő a kezelt egerek élettartamának növekedését 8 mg/kg Adriamicin-dózis esetében, ami magasabb annál, mint amit az optimális Adriamicin-dózissal (4 mg/kg) egymagában végzett kezelés során megállapítottunk. Hasonló adatokat kapunk, ha a kezelést 1 rész Adriamicinből és 5,8 rész IMI—24 jelű vegyületből álló keverék 2 mg/kg-os dózisával végezzük.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás új, (I) általános képletű 0-daunozaminil-nukleozidok előállítására, ahol R (II) vagy (III) képletű csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy 3,4-bisz-trifluoracetil-daunozaminil-kloridot 4-benzoil-
  2. 2,4-bisz-trimetilszilil-citozinnal összeolvasztunk, illetve benzoil-adeninnel szerves oldószerben, előnyösen metiléndikloridban, molekulaszűrő jelenlétében reagáltatunk, az így kapott, Ν,Ο-védett nuk-
    25 leozidról a cukorrész O-trifluoracetil-védőcsoportját és N-trifluoracetil-védőcsoportját egyszerre vagy egymás után önmagában ismert módon lehasítjuk, majd a kívánt szabad /3-daunozaminil-nukleozidot elkülönítjük.
    30 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése antitumor hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, - ahol R jelentése az
    1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítmények 35 szokásos segédanyagaival összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése szinergetikus antitumor hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy va40 lamely (I) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti —, és (8S-cisz)-10[(3-amino-2,3,6-tridezoxi-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]- 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,l l-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-l-metoxi-5,12-naftacéndiont a gyógyszer45 készítmények szokásos segédanyagaival összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk, amikor is 1 súlyrész (I) általános képletű vegyületre számítva 0,1-0,3 súlyrész fenti naftacéndiont alkalmazunk.
HU76FA995A 1975-12-18 1976-12-13 Process for preparing beta-daunosaminyl-nucleosides and pharmaceutical preparations containing thereof HU176452B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB51967/75A GB1531469A (en) 1975-12-18 1975-12-18 Daunosamine nucleosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176452B true HU176452B (en) 1981-03-28

Family

ID=10462134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76FA995A HU176452B (en) 1975-12-18 1976-12-13 Process for preparing beta-daunosaminyl-nucleosides and pharmaceutical preparations containing thereof

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4067968A (hu)
JP (1) JPS5277074A (hu)
CH (1) CH629220A5 (hu)
DE (1) DE2657376A1 (hu)
FR (1) FR2335233A1 (hu)
GB (1) GB1531469A (hu)
HU (1) HU176452B (hu)
SU (2) SU683629A3 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201773A (en) * 1978-07-26 1980-05-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare 7-O-(2,6-Dideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-daunomycinone, desmethoxy daunomycinone, adriamycinone, and carminomycinone
US4562177A (en) * 1982-08-17 1985-12-31 The Ohio State University Research Foundation 3'-Amino-2' halo-anthracycline antibiotics

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803124A (en) * 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives
SU452961A3 (ru) * 1969-04-11 1974-12-05 Шеринг Аг. (Фирма) Способ получени пиримидиннуклеозидов
US3654262A (en) * 1969-08-21 1972-04-04 Merck & Co Inc 3-deoxy-3-c-lower alkyl glycosides and nucleosides
US3721664A (en) * 1970-01-27 1973-03-20 Hoffmann La Roche Preparation of 5-cytosine nucleosides
DE2012888C3 (de) * 1970-03-14 1981-04-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden

Also Published As

Publication number Publication date
CH629220A5 (de) 1982-04-15
DE2657376A1 (de) 1977-06-30
SU683629A3 (ru) 1979-08-30
SU715024A3 (ru) 1980-02-05
FR2335233A1 (fr) 1977-07-15
GB1531469A (en) 1978-11-08
FR2335233B1 (hu) 1980-03-14
JPS5277074A (en) 1977-06-29
US4067968A (en) 1978-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4672057A (en) Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin
KR880002461B1 (ko) 몰폴리닐 다우노루비신 및 독소루비신 유도체 및 이의 제조방법
EP0328400B1 (en) 3&#39;-deamino-4&#39;-deoxy-4&#39;-amino anthracyclines
US5304687A (en) Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation
JP4066389B2 (ja) モルホリニルアントラサイクリン誘導体
JPS6260395B2 (hu)
US4188377A (en) Carminomycin derivatives, their preparation and use
US4112217A (en) Bis-hydrazones of daunomycin and adriamycin
HU206221B (en) Process for producing acylated derivatives of etoposide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
IL96643A (en) 3 &#39;- Dahmino -&#39;S) - 2 &#34;) - 3 (- Methoxy - 4&#34; - Morpholinyl (-Docsorovicine chirley, its preparation and pharmaceutical preparations containing it
US4684629A (en) 3&#39;-deamino-3&#39;-hydroxy-4&#39;-deoxy-4&#39;-amino doxorubicin and related daunorubicin
EP0287353A2 (en) Chiral synthesis of anthracyclines from substituted anthraquinones
HU217630B (hu) 3&#39;-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2672965B2 (ja) 半合成ロドマイシンおよびその製法
HU176452B (en) Process for preparing beta-daunosaminyl-nucleosides and pharmaceutical preparations containing thereof
DK168597B1 (da) 4-substituerede demethoxy-daunomydinoner og anthracyclinglycosider deraf samt fremgangsmåde til fremstilling af glycosiderne
KR950004897B1 (ko) 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법
FI78109B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider.
JPS6328076B2 (hu)
EP0381989B1 (en) New 4&#39;-epi-4&#39;-amino anthracyclines
US5807835A (en) 3&#39;-Deamino-4&#39;-deoxy-4&#39;-amino-8-fluoroanthracyclines
JPH0778073B2 (ja) ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用
JPH02212481A (ja) 修飾された炭水化物単位を有するロドマイシン類
JPS63156798A (ja) アントラサイクリン誘導体およびその製法
EP0191375A2 (en) 7-n-aminomethylenemitomycin derivatives, process for production thereof and anti-tumor composition