KR20020074709A - 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 - Google Patents

아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 이용하여 화학식 1의 아지트로마이신을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는 9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의 결정성 수화물{PROCESS OF PREPARING AZITHROMYCIN AND CRYSTALLINE 9-DEOXO-9A-AZA-9A-HOMOERYTHROMYCIN A HYDRATE USED THEREIN}
본 발명은 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 중간체로 이용한 아지트로마이신(azithromycin)의 제조방법, 및 이에 사용되는 신규 중간체인 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
관용명으로 9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A (IUPAC명으로는 N-메틸-11-아자-10-데옥소-10-디히드로에리트로마이신 A)인 하기 화학식 1의 아지트로마이신은 미국특허 제 4,517,359 호 및 미국특허 제 4,474,768 호에 최초로 공지되어 있으며, 호흡기 감염증, 성접촉 감염증 및 피부 감염증 등의 치료에 탁월한 효능을 지닌 아잘라이드(azalide)계 반합성 마크로라이드 항생제이다(Kirst 및 Sides,Antimicrob. Agents Chemother.,33, 1419(1989)).
화학식 1
아지트로마이신은 통상적으로 미국특허 제 4,517,359 호에 공지된 바와 같이 하기 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 9a-위치에 고전적인 에쉬바일러-클라케 환원적 N-메틸화반응(Eschweiler 및 Clarke,Org. React.,5, 290(1945))을 수행하여 제조하거나, 미국특허 제 4,474,768 호에 공지된 바와 같이 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 3'-위치의 질소를 N-옥시드로 보호하고 9a-위치에 N-메틸화를 수행한 후, N-옥시드 보호기를 제거하여 제조한다. 따라서 화학식 2의 화합물은 아지트로마이신의 제조에 매우 중요한 전구체로서 사용된다.
화학식 2
화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A는 에리트로마이신 A 9-옥심으로부터 공지된 방법(Djokic 등,J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))에 따라 제조된 하기 화학식 3의 9-데옥소-6-데옥시-6,9-에폭시-9,9a-디데히드로-9a-아자-호모에리트로마이신 A(간략히 6,9-이미노 에테르)를 환원시킴으로서 제조할 수 있다.
화학식 3의 6,9-이미노 에테르 화합물로부터 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 제조방법에 대한 선행기술의 예로는 미국특허 제 4,328,334 호 및 미국특허 제 6,013,778 호에 기재된 바와 같이 로듐(Rh),백금(Pt), 팔라듐(Pd), 루테늄(Ru) 등의 희귀 금속 또는 희귀 금속산화물 존재 하에 수소기체를 사용하여 고압 하에서 수소화 반응을 수행하는 방법; 및 오스트리아 특허 제 8,600,536 호에 기재된 바와 같이 불활성 기체 하에 1∼2 A/dm2의 전류를 이용하는 전기환원반응을 수행하는 방법이 있다. 그러나 이들 방법에서는 고가의 희귀 금속 및 금속 산화물을 사용하여 65기압 이상의 고압 수소화 반응을 이용하거나, 전기환원반응을 이용하므로 대량생산의 공업적 방법으로는 매우 부적합하다는 단점이 있다.
또한, 미국특허 제 4,328,334 호에는 수소화붕소나트륨(NaBH4)과 같은 환원제를 사용하여 4℃의 메탄올 용액에서 환원반응을 수행하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법은 첫째, 4℃의 메탄올에서는 환원제인 소듐 보로히드리드가 메탄올에 의하여 많은 양이 파괴되기 때문에 16몰 당량 이상의 과량의 환원제 사용이 불가피하며, 둘째, 환원반응 후 반응산물이 붕소와 복잡한 형태의 화합물을 형성하기 때문에 염산과 같은 무기산을 이용하여 이러한 붕소결합 화합물을 가수분해하는 과정을 수행하여야 하는데, 이 때 붕소결합 화합물의 가수분해가 효과적으로 가수분해되지도 않을 뿐더러 목적물인 화학식 2의 화합물이 무기산 조건에서 분해되어 반응산물이 매우 복잡한 상태로 변화한다(Djokic 등,J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986)). 따라서 화학식 2의 화합물만을 분리하기 위해서는 아주 복잡하고 지루한 추출공정이 필요하고, 이렇게 하여 단리된 목적물은 결정화가 어렵기 때문에 통상 조생성물로서 수득된다. 그러므로 순도나 수율이 균일하지 않으며 여전히붕소결합 화합물이 혼합되어 있게 된다. 그러므로 순수한 화학식 2의 화합물을 얻기 위해서는 크로마토그래피와 같은 대량생산에 매우 부적합한 정제공정을 수행해야 하고, 수율도 60% 정도로 매우 낮다.
화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A을 제조하는 방법에 대한 또다른 예로는 국제공개특허 제 94/26758 호에 기재된 바와 같이 에리트로마이신 A 9-옥심 또는 화학식 3의 6,9-이미노 에테르 화합물로부터 제조된 하기 화학식 4의 9-데옥소-11-데옥시-9,11-에폭시-9,9a-디데히드로-9a-아자-호모에리트로마이신(간략히 9,11-이미노 에테르)을 백금산화물(PtO2) 존재하여 고압 하에서 수소화 반응을 수행하는 방법을 들 수 있다. 그러나 이러한 방법도 최소한 50psi의 고압반응을 수행해야하므로 대량생산에는 부적합하다는 단점이 있다.
따라서, 화학식 1의 아지트로마이신의 제조에 있어서 매우 중요한 전구체인 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 간편하게 대량생산 할 수 있는 방법의 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 오랜 연구를 계속한 결과, -20℃ 내지 -10℃의 메탄올 용액에서 적은 량의 수소화붕소나트륨을 사용하여 화학식 3의 6,9-이미노 에테르 화합물을 환원시킨 후, 시트르산을 함유한 산성용액에서 반응혼합물을 처리하고 중화하여 결정화함으로써 붕소결합 화합물이 함유되지 않은 순수한 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 고수율로 제조하고 이를 이용하여 아지트로마이신 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 아지트로마이신을 효율적이면서도 간편하게 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아지트로마이신의 제조에 사용되는 전구체인 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 방법에 따라 제조한 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum)를 나타낸 것이고,
도 2는 선행기술의 방법에 따라 제조한 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 분말 X-선 회절분광도를 나타낸 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는
(a) 하기 화학식 3의 6,9-이미노 에테르 화합물을 -20℃ 내지 -10℃의 메탄올 용액에서 5 내지 7몰 당량의 수소화붕소나트륨으로 환원시키고, 수득한 반응혼합물을 시트르산을 함유한 아세톤과 물의 산성용액으로 처리하고, 용액의 pH를 10.5 내지 12.0으로 조정하여 하기 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 유기용매 중에서 포름산 및 수용상 포름알데히드와 반응시켜 N-메틸화하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 아지트로마이신의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
또한 본 발명에서는 상기한 아지트로마이신 제조에 전구체로서 사용되는 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물; 및
(i) 화학식 3의 6,9-이미노 에테르 화합물을 -20℃ 내지 -10℃의 메탄올 용액에서 5 내지 7몰 당량의 수소화붕소나트륨으로 환원시키고,
(ii) 수득한 반응혼합물을 시트르산을 함유한 아세톤과 물의 산성용액으로 처리하고, 및
(iii) 용액의 pH를 10.5 내지 12.0으로 조정하는 단계
를 포함하는 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물의 제조방법을 제공한다.
이하 출발물질인 화학식 3의 6,9-이미노 에테르로부터 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물를 거쳐 아지트로마이신을 제조하는 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다:
단계 (a)
공지의 방법(Djokic 등,J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986)) 또는그와 유사한 방법에 따라 제조한 화학식 3의 6,9-이미노 에테르를 용해시킨 -20℃ 내지 -10℃의 메탄올 용액에 6,9-이미노 에테르 1몰 당 5몰 내지 7몰 당량의 수소화붕소나트륨을 넣은 후, 같은 온도에서 4 시간 내지 6 시간 동안 교반하여 환원반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 반응용액을 농축한 다음 잔류물을 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 유기용매와 물을 가하고 유기층을 분리하고 농축하여 반응 혼합물을 수득한다.
수득한 반응 혼합물에 물과 아세톤을 가하고 6,9-이미노 에테르 1몰 당 1몰 내지 20몰 당량의 시트르산을 가한 다음, 0℃ 내지 실온에서 염산 용액으로 용액의 pH를 2.0 내지 3.0으로 조절하고 30분 이상 교반한다. 이 때 시트르산이 붕소결합 화합물을 효과적으로 가수분해시키는 것을 박층 크로마토그래피로 확인할 수 있다. 다시 0℃ 내지 실온에서 수산화나트륨과 같은 알칼리 용액으로 용액의 pH를 10.5 내지 12.0으로 조정하여 결정을 석출시킨다. 석출된 결정을 여과하고 40℃에서 건조하여, 융점이 126℃ 내지 130℃이고, 칼-피셔(Kaal-Fisher) 수분 측정법으로 측정하였을 때 수분함량이 1.0% 내지 4.5%, 바람직하게는 2.0% 내지 3.5%인 순수한 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 85% 이상의 수율로 얻는다. 이 때 사용하는 아세톤의 양은 대략 상기 반응 혼합물의 1g 무게 당 1 내지 5㎖ 부피가 바람직하고, 사용하는 물의 총량은 사용하는 아세톤 부피의 1 내지 4배의 부피가 바람직하다.
본 발명에서는 또한 상기에서 수득한 결정성 수화물을 아세톤, 메탄올 또는 아세토니트릴의 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 추가로 재결정화함으로써 더 순수한 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 제조할 수 있다. 이 때 용액의 pH는 10.5 이상으로 조정하는 것이 바람직하고, 사용하는 아세톤, 메탄올또는 아세토니트릴의 유기용매의 양은 대략 상기 결정성 수화물의 1g 무게 당 1 내지 2㎖ 부피가 바람직하며, 사용하는 물의 총량은 사용하는 유기용매 부피의 1 내지 4배의 부피가 바람직하다.
본 발명에 따라 수득한 상기의 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물은 핵자기공명스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum) 등으로 분석시 붕소 결합화합물이 함유되지 않은 상태이며, 선행기술(미국특허 제 4,328,334 호 및 제 6,013,778 호, 국제공개특허 제 94/26758 호)에서 제조한 무정형의 무수물 상태인 공지의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A와는 다른 신규의 결정성 수화물임이 하기의 표 1에 나타낸 바와 같이 융점 및 수분함량, 특히 분말 X-선 회절분광도(powder X-ray diffraction spectrum) 등에서 분명히 확인된다.
물리적 성질 본 발명에 따른 결정 선행기술에 따른 결정
성상 결정성 분말 무정형 분말
융점 126℃ 내지 130℃ 113℃ 내지 116℃
수분함량 2.0% 내지 3.5% 1% 미만
분말 X-선 회절분광도의 2테타(2theta)값(I/Io≥10) 7.700o±0.2, 8.080o±0.2, 10.080o±0.2, 11.440o±0.2, 12.200o±0.2, 13.840o±0.2, 14.100o±0.2, 14.520o±0.2, 14.820o±0.2, 15.140o±0.2, 15.800o±0.2, 16.780o±0.2, 17.260o±0.2, 18.160o±0.2, 18.900o±0.2, 19.180o±0.2, 19.800o±0.2, 21.040o±0.2 특징적인 2테타값 없음
단계 (b)
상기 단계 (a)에서 수득한 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 과 같은 할로겐화 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올 용매, 아세톤, 에틸메틸케톤, 이소부틸메틸케톤과 같은 케톤 용매; 및 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트과 같은 에스테르 등의 유기용매 중에서 포름산 및 수용상 포름알데히드와 통상의 에쉬바일러-클라케(Eschweiler 및 Clarke,Org. React.,5, 290(1945))의 환원적 N-메틸화 반응을 수행함으로써 화학식 1의 아지트로마이신을 90% 이상의 수율로 수득한다. 이 때 사용되는 포름산과 포름알데히드는 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물의 1몰 당 각각 1몰 내지 3몰 당량으로 사용하고, 반응온도는 실온 내지 용매의 비등점 온도이다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물 제조
공지된 방법(Djokic 등,J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))과 유사하게 제조한 9-데옥소-6-데옥시-6,9-에폭시-9,9a-디데히드로-9a-아자-호모에리트로마이신 A (6,9-이미노 에테르) 27.31g(37.4mmol)을 메탄올 150㎖에 용해시킨 후 -15℃로 냉각하였다. 수소화붕소나트륨 8.40g(222.1mmol)을 소량씩 넣은 후, -15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응용액을 서서히 실온으로 올린 후 감압하에 농축한다음, 잔류물에 클로로포름과 물을 가하고 유기층을 분리하여 다시 농축하였다. 잔류물에 물 100㎖와 아세톤 60㎖를 붓고, 시트르산·1수화물 23.1g(109.9mmol)을 가한 다음, 시트르산이 모두 용해되면 6N-염산으로 pH를 2.5로 조정하고 실온에서 30분간 교반하였다. 수득된 용액을 10℃ 이하로 냉각한 후, 20% 수산화나트륨 용액을 서서히 가하여 pH를 11.5로 조정하고, 같은 온도에서 1 시간 이상 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 차가운 물로 세척한 후, 40℃에서 하룻밤 건조하여 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물 23.5g(수율 85.5%)을 수득하였다.
융점 : 126℃∼130℃
수분함량 : 2.5%
분말 X-선 회절분광도의 I/I0가 10 이상인 2테타(2theta) : 7.700o±0.2, 8.080o±0.2, 10.080o±0.2, 11.440o±0.2, 12.200o±0.2, 13.840o±0.2, 14.100o±0.2, 14.520o±0.2, 14.820o±0.2, 15.140o±0.2, 15.800o±0.2, 16.780o±0.2, 17.260o±0.2, 18.160o±0.2, 18.900o±0.2, 19.180o±0.2, 19.800o±0.2, 21.040o±0.2
실시예 2 : 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 정제
실시예 1에서 제조한 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물 20g을 아세톤 30㎖에 용해시킨 후, 실온에서 물 90㎖를 천천히 적가하였다.묽은 수산화나트륨 용액으로 pH를 10.5 이상으로 조정한 다음 10℃ 이하로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 차가운 물로 세척한 다음 40℃에서 하룻밤 건조하여 더 순수한 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물 18.8g(회수율 94%)을 수득하였다.
실시예 3 : 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 정제
아세톤 대신 메탄올을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 동일한 방법으로 정제하여 회수율 90%로 정제된 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 수득하였다.
실시예 4 : 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 정제
아세톤 대신 아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 동일한 방법으로 정제하여 회수율 92%로 정제된 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 수득하였다.
실시예 5 : 아지트로마이신의 제조
상기 실시예 1 내지 4에서 제조한 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물 22.05g(30.0mmol)을 클로로포름 100㎖에 용해시키고, 포름산 2.3㎖와 35% 포름알데히드 수용액 4.7㎖를 가한 다음, 7시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각하고 물 100㎖를 가한 다음, 6N-염산용액으로 pH를 2.5로 조정하였다. 유기층을 버린 후, 수층에 클로로포름 150㎖를 가하고 묽은 수산화나트륨 용액으로 용액의 pH를 11.0 이상으로 조정하였다. 이어서 유기층을 분리하여 감압하에 농축하고 잔류물을 에탄올과 물의 혼합용매 중에서 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과하고 물로 세척한 다음, 45℃에서 건조하여 화학식 1의 아지트로마이신 20.2g(수율 90%)을 수득하였다.
본 발명의 방법에 따르면, 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 신규한 중간체로 사용함으로써 각종 감염증 치료에 사용되는 아지트로마이신을 고수율로 간편하게 대량생산할 수 있다.

Claims (12)

  1. (a) 하기 화학식 3의 6,9-이미노 에테르 화합물을 -20℃ 내지 -10℃의 메탄올 용액에서 5 내지 7몰 당량의 수소화붕소나트륨으로 환원시키고, 수득한 반응혼합물을 시트르산을 함유한 아세톤과 물의 산성용액으로 처리하고, 용액의 pH를 10.5 내지 12.0으로 조정하여 하기 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 유기용매 중에서 포름산 및 수용상 포름알데히드와 반응시켜 N-메틸화하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1의 아지트로마이신의 제조방법.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)에서 시트르산을 화학식 3의 6,9-이미노 에테르 1몰 당 1몰 내지 20몰 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)에서 아세톤과 물의 산성용액의 pH가 2.0 내지 3.0인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)에서 상기 아세톤을 반응혼합물의 1g 무게 당 1 내지 5㎖ 부피의 양으로 사용하고, 상기 물을 아세톤 부피의 1 내지 4배 부피의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)에서 유기용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸메틸케톤, 이소부틸메틸케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)에서 포름산 및 수용상 포름알데히드를 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물의 1몰 당 각각 1몰 내지 3몰 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 하기 화학식 2를 갖는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물이 분말 X-선 회절분광도에서 7.700o±0.2, 8.080o±0.2, 10.080o±0.2,11.440o±0.2, 12.200o±0.2, 13.840o±0.2, 14.100o±0.2, 14.520o±0.2, 14.820o±0.2, 15.140o±0.2, 15.800o±0.2, 16.780o±0.2, 17.260o±0.2, 18.160o±0.2, 18.900o±0.2, 19.180o±0.2, 19.800o±0.2 및 21.040o±0.2의 2테타(2theta, I/Io>10) 값을 갖는 것을 특징으로 하는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물:
    화학식 2
  8. 제 7 항에 있어서,
    수분함량이 1.0% 내지 4.0%인 결정성 수화물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    수분함량이 2.0% 내지 3.0%인 결정성 수화물.
  10. (i) 하기 화학식 3의 6,9-이미노 에테르 화합물을 -20℃ 내지 -10℃의 메탄올 용액에서 5 내지 7몰 당량의 수소화붕소나트륨으로 환원시키고,
    (ii) 수득한 반응혼합물을 시트르산을 함유한 아세톤과 물의 산성용액으로 처리하고, 및
    (iii) 용액의 pH를 10.5 내지 12.0로 조정하는 단계
    를 포함하는 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 3
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화학식 2의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물을 아세톤, 메탄올 또는 아세토니트릴의 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 재결정화하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 유기용매를 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 결정성 수화물의 1g 무게 당 1 내지 2㎖ 부피의 양으로 사용하고, 상기 물을 유기용매 부피의 1 내지 4배 부피의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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