DE3906463A1 - Verfahren zur herstellung von n-hydroxyalkyl-substituierten derivaten von 3,4,5-trihydroxypiperidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-hydroxyalkyl-substituierten derivaten von 3,4,5-trihydroxypiperidinen

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung N-hydroxyalkyl-substituierter 3,4,5-Tri­ hydroxypiperidine der Formel I
worin
n für 1 oder 2 steht und
R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen, verzweigt oder cyclisch gesättigten oder ungesättigten oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt.
Verbindungen der Formel I sind potente Inhibitoren für α-Glycosidasen, insbesondere für Disaccharidasen. Daher sind diese Verbindungen wertvolle Mittel zur Beeinflussung einer Vielzahl von Stoffwechselvorgängen, insbesondere können sie als Mittel gegen Diabetes verwendet werden. (Europäische Patentanmeldung 00 00 947 A1). Ebenso weisen diese Verbindungen gute herbizide Wirkungen auf (DE-OS 30 24 901 A1).
Die zu ihrer Synthese eingeschlagenen Wege gehen aus von den 3,4,5-Trihydroxipiperidinen der Formel II
wobei die Verbindungen der Formel II mit Carbonylverbindung in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels umgesetzt werden (EP 00 00 947 A1).
Des weiteren ist bekannt, daß man Verbindungen der Formel I erhält, wenn man Verbindungen der Formel II mit reaktiven Alkylierungsmitteln wie z. B. Ethylenoxid in an sich bekannter Weise umsetzt (DE-OS 30 24 901 A1).
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind in der Europäischen Patentanmeldung 947 A1 und in den Deutschen Offenlegungsschriften 30 24 901 A1 und 36 11 841 A1 zitiert.
Diesen bekannten Verfahren haften eine Reihe unterschiedlicher Nachteile an, wie insbesondere die Umsetzung mit gasförmigen, canzerogenen Einsatzstoffen, Verwendung teurer, schwer zugänglicher Einsatzkomponenten, lange Reaktionszeiten, Reaktion mit schwer handhabbaren selbst- oder leichtentzündlichen komplexen Hydriden oder teuren Edelmetallkatalysatoren.
Zudem sind teure technische Einrichtungen notwendig, um den bestimmungsgemäßen Gebrauch kritischer Einsatzstoffe zu gewährleisten.
Diese Nachteile lassen sich durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-hydroxyalkyl-substituierten 3,4,5-Trihydroxypiperidinen vermeiden.
Es wurde gefunden, daß man Verbindungen der Formel I auf einfache, wirtschaftliche Weise und in hohen Ausbeuten erhält, wenn man Verbindungen der Formel II in Ammoniumverbindungen der Formel III
überführt, worin
X Halogen, -SO₃CH₃,
bedeutet,
die so erhaltenen Substanzen mit Verbindungen der Formel IV
umsetzt, worin
R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet, sowie
wobei n 1 oder 2 bedeutet,
R₃ für Alkyl oder verzweigtes Alkyl steht, bei Temperaturen zwischen 20°C und 180°C vorzugsweise zwischen 60°C und 160°C umgesetzt und anschließend über einen basischen Ionenaustauscher aufarbeitet. Die Reaktion kann ohne oder gegebenenfalls unter Verwendung eines geeigneten Verdünnungsmittels erfolgen.
Es ist bereits bekannt geworden, daß man bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Aminen sowohl Hydroxyurethane erhält [Zh. Org. Khim. 19 (3), 498-501 (1983); Inform. Chimi 111, 133-7 (1972)] als auch durch Reaktion mit β-Hydroxyaminen entsprechend substituierte Oxazolidone resultieren [Chem. Ber. 93, 1975-1982 (1960)]. Ebenfalls ist bekannt geworden, daß hydroxy­ alkylsubstituierte Amine erhalten werden, wenn man Amin- Hydrohalogenide mit Verbindungen der Formel IV unter geeigneten Bedingungen zur Reaktion bringt [Bull. Chem. Soc. 47 (2), 405-409 (1974)]. Des weiteren zählt zum Stand der Technik, daß hydroxyalkyl-substituierte Zucker zugänglich sind, wenn geeignete Zucker mit Verbindungen der Formel IV reagieren [Ind. J. Chem. 9, 1081-1082 (1971)], sowie cyclische Carbonate isoliert werden können bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Aminozuckern [J. Chem. Soc. Perkin I 1972, 248-254] oder anderen polyhydroxy-Verbindungen [Bull. Chem. Soc. 46, 550-553 (1973)].
Es ist nun als überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung als einzige Reaktionsprodukte in hohen Ausbeuten N-hydroxyalkyl-substituierte 3,4,5-Trihydroxypiperidine der Formel I
resultieren, da man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß sich neben Oxazolidon- oder Urethanderivaten Hydroxyalkylierungsprodukte sowie cyclische Carbonate bilden sollten.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. Kostengünstige, leicht zugängliche Einsatzstoffe kommen zur Anwendung. Hochreaktive sowie schwer handhabbare, gasförmige und canzerogene Einsatzstoffe können vermieden werden. N-hydroxy-alkyl-substituierte 3,4,5-Trihydroxypiperidine lassen sich somit wesentlich preiswerter, sicherer und zudem einfacher als nach den bekannten Verfahren herstellen.
Verwendet man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Edukt beispielsweise Desoxymannojirimyin-Hydrobromid V und Ethylencarbonat VI mit N-Methylpyrrolidon als Verdünnungsmittel, so läßt sich der Ablauf der Reaktion durch folgendes Formelschema beschreiben:
Durch Bindung des Bromid-Ions an einen basischen Ionenaustauscher erhält man als Reaktionsprodukt 1,5-Dideoxy- 1,5-[(2-hydroxyethyl)imino]-D-Mannitol VII.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aminozucker der allgemeinen Formel III sind leicht nach bekannten Methoden zugänglich und können aus dem gleichfalls leicht erhältlichen 3,4,5-Trihydroxy-piperidinen Formel II [DE 36 11 841 A1; Tetrah. Lett. 29 (37), 4647-4648 (1988)] durch Umsetzung mit HX hergestellt werden, wobei für
steht.
Bevorzugt wird für X Halogen, besonders bevorzugt Cl und Br.
Als weitere Einsatzstoffe dienen Verbindungen der Formel IV.
Vorzugsweise steht für R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, bevorzugt 1 bis 4 C-Atome, für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest mit 3 bis 8, insbesondere 3 bis 6 Ringgliedern. Besonders bevorzugt steht R für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl sowie n-Butyl.
Vorzugsweise steht für n 1 oder 2.
Für y steht vorzugsweise
Ganz besonders bevorzugt steht Y für
Die Verbindungen der Formel IV sind leicht zugänglich oder leicht synthetisierbare Verbindungen [Houben-Weyl, Kohlensäurederivate Bd. E4 S. 82 ff (1983)].
Die Reaktion kann sowohl ohne Lösungsmittel als auch mit einem geeigneten Lösemittel durchgeführt werden. Als Lösemittel können Wasser und alle inerten organischen Lösemittel verwendet werden, die sich unter den Reaktions­ bedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Ethylenglycol oder Propylenglycol, Hydroxyether wie Ethylenglycolmonomethylether, Ethylen­ glycolmonoethylether, 1,2-Propylenglycol-1-methylether, Benzylglycol oder Phenylglycol, Formamide wie Dimethylformamid oder Diethylformamid, substituierte Harnstoffe und cyclische Harnstoffe wie Tetramethylharnstoff, Tetraethylharnstoff, N,N-Dimethylethylenharnstoff oder N,N-Dimethylpropylenharnstoff. Amide und cyclische Amide wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, N-Methylpiperidon, N- Ethylpiperidon, N-Methylcaprolactam oder N-Ethylcaprolactam. Ebenso können Gemische oder mehrphasige Mischungen der genannten Lösemittel eingesetzt werden.
Gleichfalls eignen sich alle hier nicht näher bezeichneten Lösemittel, die gemäß dem Stand der Technik ähnliche oder gleiche Löseeigenschaften aufweisen.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von 20°C bis 180°C, bevorzugt von 60°C bis 160°C, insbesondere von 90°C bis 140°C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Reaktion kann unter einem Inertgas wie Stickstoff oder Argon durchgeführt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen werden zur Herstellung der Verbindungen der Formel I für 1 Mol einer Verbindung der Formel II 1 bis 2 Moläquivalente der Verbindung der Formel IV eingesetzt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird beispielsweise 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-Iditol-Hydrobromid VII in N,N-Dimethylethylenharnstoff bei 50°C gelöst, 2 Moläquivalente Ethylencarbonat VI hinzugefügt und bei 120°C gerührt. Der Umsatz wird chromatographisch verfolgt.
Zur Isolierung des Produktes wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert, das Reaktionsgemisch in Wasser aufgenommen und mit einem basischen Ionenaustauscher, z. B. Lewatit® MP 500 OH-Form versetzt. Ihr Einsatz kann durch Zugabe des Austauschers zur Lösung von VIII oder auch in Säulen erfolgen.
Die produkthaltige Lösung wird aufkonzentriert und aus geeigneten Lösemitteln umkristallisiert.
Als Ionenaustauscher kommen prinzipiell alle schwach und stark basischen Typen zur Anwendung.
Sie können sowohl gelförmig als auch makroporös sein. Bevorzugt sind stark basische, makroporöse Ionenaustauscher.
Beispiel 1 Herstellung von 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-Glucitol-Hydrobromid
Eine Suspension aus 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-Glucitol (500 g) in Isopropanol (2 l) werden mit 48%iger Brom­ wasserstoffsäure (620 g) versetzt. Die Suspension wird 2 Stunden bei 40°C gerührt, auf 0°C abgekühlt und das Produkt durch Filtration isoliert.
Ausbeute: 700 g (93% der Theorie);
Fp: 184°C.
Beispiel 2 Herstellung von 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-Mannitol-Hydrobromid
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 1,5-Didesoxy- 1,5-imino-D-Mannitol und 48%ige Bromwasserstoffsäure.
Ausbeute: 89% der Theorie;
C₆H₁₄NO₄Br (244,1)
Ber.: C 29,5%; H 5,8%; N 5,7%; Br 32,7%;
Gef.: C 29,8%; H 5,8%; N 5,8%; Br 32,3%.
Beispiel 3 Herstellung von 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-Galactitol- Hydrochlorid
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1 aus 1,5- Didesoxy-1,5-imino-D-Galactitol und entsprechenden Mol­ verhältnissen an 37%iger Salzsäure.
Ausbeute: 91% der Theorie
Fp: 160-162°C.
Beispiel 4 Herstellung von 1,5-Didesoxy-1,5-[(2-hydroxyethyl)- imino]-D-Glucitol
Die Lösung aus 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-Glucitol-Hydrobromid (200 g) und Ethylencarbonat (144 g) in N,N-Dimethyl­ ethylenharnstoff (1 l) wird 3 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum löst man den Rückstand in 1,8 l entsalztem Wasser, spült die Lösung über eine Säule mit 2 l Lewatit® MP 500 OH-Form und spült mit entsalztem Wasser nach (3 Säulenvolumina). Das Eluat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Wasser/Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 137 g (81% der Theorie);
Fp: 144°C.
Beispiel 5 Herstellung von 1,5-Didesoxy-1,5-[(2-hydroxyethyl)- imino]-D-Galactitol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 4 aus 1,5-Didesoxy- 1,5-imino-D-Galactitol-Hydrochlorid. Als Reagenz wird Ethylensulfid statt Ethylencarbonat verwendet.
Ausbeute: 48% der Theorie;
Massenspektrum:
Der wichtigste Peak im oberen Massenbereich liegt bei m/e=176 (M-CH₂OH).
Beispiel 6 Herstellung von 1,5-Didesoxy-1,5-[(2-hydroxy-2-methyl)- ethyl]imino-D-Gluticol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 4 aus 1,5-Didesoxy- 1,5-imino-D-Gluticol-Hydrobromid. Als Reaganz verwendet man 1,2-Propylencarbonat und als Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon.
Ausbeute: 56% der Theorie;
Fp: 162-164°C.
Die Substanz ist ein Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen.
Beispiel 7 Herstellung von 1,5-Didesoxy-1,5-[(3-hydroxypropyl)- imino]-D-Gluticol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 4 aus 1,5-Didesoxy- 1,5-imino-D-Gluticol-Hydrobromid und 1,3-Propylencarbonat.
Ausbeute: 72% der Theorie;
Massespektrum: m/e: 222(M+H).
Beispiel 8 Herstellung von 1,5-Desoxy-1,5-[(3-hydroxy-2,2-Dimethyl-) propylimino]-D-Gluticol
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 4 aus 1,5-Didesoxy- 1,5-imino-D-Glucitol und 5,5-Dimethyl-1,3-dioxan- 2-on. Als Lösemittel wurde N-Methylpyrrolidon gewählt. Die Reaktionstemperatur betrug 130 bis 140°C.
Ausbeute: 73% der Theorie;
C₁₁H₂₃NO₅ (249,3)
Ber.: C 53,0%; H 9,2%; N 5,6%;
Gef.: C 52,8%; H 9,4%; N 5,5%.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung N-hydroxyalkyl-substituierter 3,4,5-Trihydroxypiperidine der Formel I worin
n für 1 oder 2 steht und
R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen, verzweigt oder cyclisch gesättigten oder ungesättigten oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4,5-Trihydroxy- piperidine der Formel II in eine Ammoniumverbindung der Formel III überführt, worin bedeutet, diese Verbindung anschließend mit Verbindungen der Formel IV umsetzt, worin R und n die oben angegebenen Bedeutungen haben können und steht,
R₃ für Alkyl oder verzweigtes Alkyl steht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X für Cl oder Br steht.
3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, wobei R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest mit 3 bis 8 Ringgliedern steht.
4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, wobei R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl oder n-Butyl bedeutet.
5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei Y bedeutet.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0425929A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten und zur Synthese von N-(2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
US5071990A (en) * 1989-11-01 1991-12-10 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of intermediates and the synthesis of n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidines

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