DE1025877B - Verfahren zur Herstellung von 5-Benzyloxy-3-(ªÏ-aminoalkyl)-indolen, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-Benzyloxy-3-(ªÏ-aminoalkyl)-indolen, deren Salzen und quaternaeren AmmoniumverbindungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Benzyloxy-3-(a)-aminoalkyl)-indolen der allgemeinen
Formel
X-CH9O-I""
CH- (CH2),,- CH2- Z
Verfahren zur Herstellung
von 5-Benzyloxy-3- («-aminoalkyl) -indolen, deren Salzen und quaternären
Ammoniumverbindungen
in der X einen Phenyl-, Halogenphenyl-, niederen Alkoxyphenyl- oder niederen Alkylphenylrest, R1 und R2
Wasserstoff atome oder niedere Alkylreste, η 0 oder 1 und Z den Rest eines primären oder sekundären Amins
bedeuten, sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
In der vorstehenden Formel kann Z beispielsweise auch einen Piperidyl-, Morpholyl-, Pyrrolidyl- oder Thiomorpholylrest
darstellen.
Erfindungsgemäß werden die 5-Benzyloxy-3-(cü-aminoalkyl)-indole,
deren Salze und quaternären Ammoniumverbindungen hergestellt, indem man in 5-Benzyloxyindolyl-(3)-alkancarbonsäureamiden
der allgemeinen Formel
R1 O
Anmelder:
The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)
Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 14. April 1952
V. St. v. Amerika vom 14. April 1952
Merrill Eugene Speeter, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.), ist als Erfinder genannt worden
X-CH9O-
-CH-(CH2J91-C-Z
N'
-R,
in der X, R1, R2, η und Z die obengenannte Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise die Carbonylgruppe mit einem Metallhydrid in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels zur Methylengruppe reduziert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit freien Säuren bzw.
mit Alkylhalogeniden oder Aralkylhalogeniden umsetzt.
Es ist bereits ein Verfahren bekannt, bei dem Pyrrola-acetamid
mittels Lithium-aluminiumhydrid zum entsprechenden Amin reduziert wird. Aus dieser bekannten
Umsetzung konnte jedoch nicht abgeleitet werden, daß die Reduktion von 5-Benzoyloxy-indolyl-(3)-carbonsäureamiden
ebenfalls zu den entsprechenden Aminen führen würde, da sich bekanntlich schon die Indol-(2)- und die
Indol-(3)-derivate wesentlich in ihrer chemischen Reaktionsfähigkeit
unterscheiden und eine noch stärkere Abweichung im chemischen Verhalten der Pyrrol-(2)- und
Indol-(3)-derivate angenommen werden mußte.
Die Ausgangsstoffe für das erfmdungsgemäße Verfahren,
die 5-Benzyloxy-indolyl-(3)-alkancarbonsäure-
amide, erhält man dadurch, daß man auf die entsprechenden 5-Benzyloxyindole in an sich bekannter Weise in
einem organischen Lösungsmittel bei dessen Siedepunkt ein Grignardreagens einwirken läßt und die entstandene
Grignardverbindung mit einem Halogenalkanoylamid, z. B. a-Halogenacetamid oder /J-Halogenpropionsäureamid,
im gleichen organischen Lösungsmittel bei dessen Siedepunkt zum gewünschten 5-Benzyloxy-indolyl-(3)-alkancarbonsäureamid
umsetzt.
Verfahren zur Herstellung der Halogenalkanoylamide wurden von Buehler und Mitarbeiter, J. Am. Chem.
Soc, Bd. 59 (1937), S. 421; Jacobs und Mitarbeiter, J. Biol. Chem., Bd. 21 (1915), S. 148, oder Frerichs,
Arch. Pharm., Bd. 241 (1903), S. 218, beschrieben.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reduktion werden verschiedene Metallhydride, wie Litbium-aluminiumhydrid
und Lithium-borhydrid verwendet, wobei man Lithium-aluminiumhydrid bevorzugt. Die Reduktion
erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, doch kann man auch in anderen
Lösungsmitteln, wie Isopropyläther, Äther, N-Methylmorpholin oder Dioxan, arbeiten. Die Reduktion erfolgt
vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, doch kann man auch eine Temperatur zwischen
709 909/388
etwa 0 und 100° C, bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid vorzugsweise zwischen 0 und 65° C,
anwenden. Nach einer Reaktionszeit von etwa 30 Minuten bis S Stunden wird das 5-Benzyloxy-3-ra-aminoalkylindol
als freie Base in Form eines schweren, nicht kristallinen Öls gewonnen. Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht
jedoch darin, die freie Base, ohne sie zu isolieren, mit der stöchiometrischen Menge einer Säure, wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, in das entsprechende Salz
überzuführen. In analoger Weise kann man ein quaternäres Ammoniumsalz erhalten, wenn man die freie
tertiäre Aminbase mit einem Alkylhalogenid oder Aralkylhalogenid, z. B. Methylchlorid, Äthylbromid oder
Benzylchlorid, umsetzt. Auf diese Weise kann man die Basen als kristalline Salze, z. B. als Hydrochlorid, isolieren,
die sich gewöhnlich aus der Lösung abscheiden. Man kann aber auch die freie Base durch Entfernung
des Lösungsmittels isolieren und dann mit der stöchiometrischen Menge einer Säure, z. B. Salzsäure, in das
entsprechende Salz überführen oder mit einem Alkylhalogenid oder Aralkylhalogenid in das quaternäre
Ammoniumsalz umwandeln. Die so gewonnenen Salze können abfiltriert und so verwendet werden, oder man
kann sie aus Alkohol-Wasser-Mischungen, z. B. Methanol —Wasser, Äthanol—Wasser oder Isopropanol—Wasser,
wobei Äthanol—Wasser bevorzugt wird, Umkristallisieren
und damit weiter reinigen.
Die verfahrensgemäß hergestellten 5-Benzyloxy-3-(tw-aminoalkyl)-indole,
deren Salze und quaternären Ammoniumverbindungen sind wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung von 5-Oxy-3-w-aminoalkylindolen,
z. B. des bekannten 5-Oxytryptamins oder des 5-Oxy-3-(/?-isopropyl-aminoäthyl)-indols,
die gefäßverengende Wirkung besitzen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Eine Lösung von 3,84 g (0,01 Mol) 5-Benzyloxyindolyl-(3)-N-benzyl-N-methylacetamid
in 150 ecm Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer Lösung von 3,7 g
(0,10 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in 200 ecm Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten
unter Rückfluß erhitzt, auf etwa 75 ecm eingeengt, mit
500 ecm Äther verdünnt, worauf man 50 ecm 5°/oige
Natronlauge zusetzt. Die Ätherschicht wird abdekantiert und der wäßrig-alkalische Rückstand mehrmals mit
je 300 ecm Äther extrahiert. Zu den vereinigten Ätherlösungen des freien 5-Benzyloxy-3-(ß-N~benzyl-N-methylaminoäthyl)-indols
gibt man Wasser und anschließend 50 ecm 15%ige Salzsäure. Es scheidet sich ein weißer
Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute an
5-Benzyloxy-3-(/S-N-benzyl-N-methylaminoäthyl)-indolhydrochlorid
beträgt 2,9 g (71%). F. 110 bis 112° C.
Analyse für C25H26ON2 -HCl:
Berechnet C 73,79, H 6,69%;
gefunden C 73,74, H 6,69%.
In im wesentlichen der gleichen Weise wie im Beispiel 1 kann man andere Salze, wie das Hydrobromid, Sulfat,
Acetat, Tartrat oder Citrat, durch Umsetzung des freien 5-Benzyloxy-3-(/3-N-benzyl-N-methylaminoäthyl)-indols
mit den betreffenden Säuren herstellen. äthyl)-indol durch Reduktion von 5-Benzyloxyindolyl-(3)-Ν,Ν-dibenzylacetamid
mit Lithium-aluminiumhydrid her. Die freie Base schmilzt bei 101 bis 102° C. Ausbeute 67%.
Analyse für C31H30ON2:
Berechnet C 83,38, H 6,86, N 6,27%;
gefunden C 83,54, H 6,87, N 5,80%.
Das entsprechende Hydrochlorid wird durch Um-Setzung
von 5-Benzyloxy-3-(/3-N,N-dibenzylaminoäthyl)-indol
mit Wasser und Salzsäure hergestellt. Es schmilzt bei 232 bis 333° C und wird in 65%iger Ausbeute erhalten.
Analyse für C31H30ON2 -HCl:
Berechnet C 77,07. H 6,45, N 5,80%;
gefunden C 77,42, H 6,68, N 5,73 %.
r
In im wesentlichen der gleichen Weise wie im Beispiel 1 stellt man 5-Benzyloxy-3-(jÖ-N,N-dimethylaminoäthyl)-indol
und sein Hydrochlorid durch Reduktion von 5-Benzyloxyindolyl-(3)-N,N-dimethylacetamid mit Lithium-aluminiumhydrid
her. Die Ausbeute an Hydrochlorid (bezogen auf 5-Benzyloxyindol) beträgt 29%. F. 154
bis 155° C.
Analyse für C19H22ON2 · HCl:
Berechnet .... C 68,90, H 7,00, N 8,46, Cl 10,71 %; gefunden C 68,97, H 6,87, N 8,21, Cl 10,76%.
In im wesentlichen der gleichen Weise wie im Beispiel 1
stellt man 5-Benzyloxy-3-[^-piperidyl-(l)-äthyl]-indol und sein Hydrochlorid durch Reduktion von 5-Benzyloxyindolyl-(3)-acetopiperidid
mit Lithium-aluminiumhydrid her. Das 5-Benzyloxy-3-rj8-piperidyl-(l)-äthyl]-mdolhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 208 bis 209,5° C wird in ll,5%iger Ausbeute erhalten.
Analyse für C22H26ON2 -HCl:
Berechnet C 71,23, H 7,35, N 7,57, Cl 9,57%;
gefunden C 71,27, H 7,49, N 7,19, Cl 9,39%.
In im wesentlichen der gleichen Weise wie im Beispiel 1 erhält man das 5-Benzyloxy-3-(/3-N,N-dibutylaminoäthyl)-indol
und sein Hydrochlorid durch Reduktion von 5-Benzyloxyindolyl-(3)-N,N-dibutylacetamid mit Lithium-aluminiumhydrid..
Das Hydrochlorid schmilzt bei 218 bis 220° C. Ausbeute 75%.
Analyse für C25H34ON2 -HCl:
Berechnet C 72,36, H 8,50, N 6,75, Cl 8,54%;
gefunden C 72,52, H 8,56, N 6,54, Cl 8,19%.
In im wesentlichen der gleichen Weise wie im Beispiel 1 stellt man das 5-Benzyloxy-3-(/3-N,N-dibenzylamino-In
im wesentlichen der gleichen Weise wie im Beispiel 1 erhält man das 5-Benzyloxy-3-(/?-N-benzyl-N-phenäthylaminoäthyl)-indol
und sein Hydrochlorid durch Reduktion von 5-Benzyloxyindolyl-(3)-N-benzyl-N-phenäthylacetamid
mit Lithium-aluminiumhydrid. Das Hydrochlorid schmilzt bei 214 bis 215° C. Ausbeute 52%.
Analyse für C32H33N2OCl:
Berechnet C 77,32, H 6,69, N 5,63, Cl 7,13%;
gefunden C 77,06, H 6,97, N 5,50, Cl 7,32%.
In im wesentlichen der gleichen Weise wie im Beispiel 1 erhält man das 2-Methyl-5-benzyloxy-3-(ß-N,N-dibenzylaminoäthyl)-indol
durch Reduktion von 5-Benzyloxy-2-methylmdolyl-(3)-N,N-dibenzylacetamid
mit Lithiumaluminiumhydrid und Umsetzung mit Salzsäure. Das Hydrochlorid schmilzt bei 242 bis 243° C. Ausbeute 64 %.
Analyse für C32H32N2OHCl:
Berechnet C 77,03, H 6,69, N 5,62 %;
gefunden C 77,05, H 6,71, N 5,77%.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Benzyloxy-3-(<y-aminoalkyl)-indolen,
deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in 5-Benzyloxy-indolyl-(3)-alkancarbonsäureamiden
der allgemeinen Formel
20 X-CH9O-;-
R1 O
CH-(CH2)^-C-Z
in der X einen Phenyl-, Halogenphenyl-, niederen Alkoxyphenyl- oder niederen Alkylphenylrest, R1 und
R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, η 0 oder
1 und Z den Rest eines primären oder sekundären Amins bedeuten, in an sich bekannter Weise die
Carbonylgruppe mit einem Metallhydrid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zur Methylengruppe
reduziert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit freien Säuren bzw. mit Alkylhalogeniden
oder Aralkylhalogeniden umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid
verwendet.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Monatshefte für Chemie, Bd. 83 (1952), S. 253.
Monatshefte für Chemie, Bd. 83 (1952), S. 253.
© 709 909/388 3.58
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US282273A US2804462A (en) | 1952-04-14 | 1952-04-14 | Alkylamines and preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1025877B true DE1025877B (de) | 1958-03-13 |
Family
ID=23080766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEU2133A Pending DE1025877B (de) | 1952-04-14 | 1953-04-10 | Verfahren zur Herstellung von 5-Benzyloxy-3-(ªÏ-aminoalkyl)-indolen, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
Country Status (3)
| Country | Link |
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| US (1) | US2804462A (de) |
| DE (1) | DE1025877B (de) |
| GB (1) | GB744773A (de) |
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-
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