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Verfahren zur Herstellung von neuen a-sek. Aminoketonen und deren Säureadditionssalzen
In der USA-Patentschrift Nr. 3,001, 910 werden tert. Aminoketone. ab Appetitzügler beschrieben.
Für sek. Aminoketone sind bisher nur asthmolytische, blutdruckerhöhende und muskelkontrahie-
EMI1.1
2287 ff] genannt worden. In der letztgenannten Arbeit werden diejenigen Aminoketone als die wirksamsten Verbindungen genannt, die eine kurze Alkylkette besitzen (Aminoacetophenone).
Es wurde nun gefunden, dass sek. Aminoketone der allgemeinen Formel
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in der Rein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Me-
EMI1.3
undzügler mit sehr geringer Zentralerregung.
Bekanntlich haben alle bisher eingeführten Appetitzügler eine beachtliche zentralerregendeNeben- wirkung, die sich besonders bei sensiblen Patienten häufig unangenehm bemerkbar macht
Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach Appetitzüglern mit möglichst verminderter Zentralerregung. Das Verhältnis von zentralerregender zu appetitzügelnder Wirkung (meist als Spezifität S bezeichnet) gilt aus diesem Grunde als ein gutes Mass für den Wert von neuen appetitzügelnd wirksamen Substanzen.
Auch eine möglichst geringe Toxizität ist für Appetitzügler naturgemäss wichtig. Im allgemeinen wird dafür der therapeutische Index J (der Quotient aus der Toxizität und der hungerdämpfenden Wirkung) als Masszahl angegeben. Nur wenn die Werte für S und J gemeinsam in Betracht gezogen werden, ergibt sich ein unverzerrtes Bild von der Qualität eines Appetitzüglers.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen sind nun, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ergibt, den Substanzen aus dem oben genannten Stand der Technik zumindest im Hinblick auf einen der beiden entscheidenden Werte, meist aber in beiden Werten deutlich überlegen. Gegenüber dem nächstliegenden Stand der Technik ist ein Maximum an therapeutischer Wirksamkeit bei einem Minimum an
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Nebenwirkungen und Toxizität vorhanden, wofür sowohl die Länge der Kohlenstoffkette von R2 als auch derjenigen von R bestimmend sein dürfte.
In der Tabelle bedeutet :
EMI2.1
EMI2.2
(EDTabelle
EMI2.3
<tb>
<tb> Substanz <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> F <SEP> Z <SEP> LD <SEP> S <SEP> J <SEP>
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> so
<tb> Bekannte <SEP> Substanzen
<tb> 2-Diäthylaminopropiophenon <SEP> (USA-Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 3, <SEP> 001, <SEP> 910) <SEP> 11,0 <SEP> 5,2 <SEP> 345 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 32
<tb> 2-Methylaminobutyrophenon <SEP> (JACS <SEP> 50, <SEP> S. <SEP> 2287) <SEP> 12, <SEP> 8 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> 260 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 20
<tb> 2-Methylaminovalerophenon <SEP> (JACS <SEP> 50, <SEP> S.
<SEP> 2287) <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 135 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 33
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> hergestellte <SEP> Substanzen
<tb> I-Phenyl-2-propylaminobutanon- <SEP> (1) <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 500 <SEP> 3,5 <SEP> 83
<tb> 1-Phenyl-2-äthylaminopentanon- <SEP> (1) <SEP> H <SEP> C@H@ <SEP> C@H@ <SEP> 2,0 <SEP> 6,0 <SEP> 230 <SEP> 3,0 <SEP> 110
<tb> 1- <SEP> (p-Tolyl)-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 5,2 <SEP> 9,8 <SEP> 310 <SEP> 1,9 <SEP> 63
<tb> l- <SEP> (o-Tolyl)-2-äthyl- <SEP>
<tb> aminopentanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 24, <SEP> 0 <SEP> 158 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 30
<tb> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-äthylaminobutanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 5,9 <SEP> 29,5 <SEP> 310 <SEP> 5,
<SEP> 0 <SEP> 53
<tb>
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach an sich üblichen Methoden dadurch, dass man die entsprechenden Aminoalkohole der allgemeinen Formel
EMI2.4
EMI2.5
und Rerigen Lösungsmittel mit saurem pH-Wert vorgenommen werden. Sie erfolgt bereits bei Raumtempe- ratur oder schwach erhöhter Temperatur.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben optisch aktive Zentren. Die Racemate könlen auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Camphersulfonate, in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindun-
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gen können wie üblich durch Umsetzung der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Sulfaminsäure oder 8-Chlortheophyllin, hergestellt werden.
Die nachstehenden Beispiel erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel1 :2-sek,Butylaminovalerophenon:
EMI3.1
l-Phenyl-2-sek. butylamino-n-pentanol- (l) werden mit dem nach Sarett [J. Am. Soc.(1953) ] aus 0, 186 g Cr0 und 15 g Pyridin hergestellten Komplex versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen.
Unter Rühren wird sodann in Wasser eingegossen, alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der ÄtherrUck- stand enthält in etwa piger Ausbeute 2-sek, Butylaminovalerophenon.
Der Nachweis wurde unter anderem durch chromatographischen und IR-spektrographischen Vergleich erbracht.
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I dargestellt :
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<tb>
<tb> Fp <SEP> OC <SEP> (der
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Substanz <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Hydrochloride)
<tb> 2 <SEP> 1-Phenyl-2-n-propylaminobutanon-(1) <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> 203 <SEP> - <SEP> 207
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 7
<tb> 3 <SEP> 1-Phenyl-2-isopropylaminobutanon-(1) <SEP> H <SEP> C <SEP> H, <SEP> iso <SEP> C <SEP> H <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 258
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 7
<tb> 4 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-äthylaminobutanon-(1) <SEP> o-CH <SEP> C <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> 192- <SEP> 196
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> 5 <SEP> 1- <SEP> (0-Tolyl)-2-n-propylaminobutanon-(1)
<SEP> 5-CH <SEP> C <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> 196 <SEP> - <SEP> 200
<tb> 3 <SEP> 25 <SEP> 37 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-isopropylaminobutanon- <SEP> (l) <SEP> o-CH <SEP> CH <SEP> isoCH <SEP> 215-218 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 7
<tb> 7 <SEP> 1-(m-tolyl)-2-äthylaminobutanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 2H5 <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 217
<tb> 8 <SEP> 1-(m-Tolyl)2-siopropylamiobutanon-(1) <SEP> m-CH <SEP> C <SEP> H <SEP> iso <SEP> C <SEP> H <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 248
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 7
<tb> 9 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-isopropylaminobutanon-(1) <SEP> m-CH <SEP> C <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> 202 <SEP> - <SEP> 205
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 7
<tb> 10 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-äthylaminobutanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 223 <SEP> - <SEP> 224
<tb> 11 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-n-propylaminobutanon-(1)
<SEP> p-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> 209 <SEP> - <SEP> 211
<tb> 12 <SEP> 1- <SEP> (p-Tolyl)-2-isopropylaminobutanonn-(1) <SEP> p-CH <SEP> C <SEP> H <SEP> iso <SEP> C <SEP> H <SEP> 227 <SEP> - <SEP> 229
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 7
<tb> 13 <SEP> 1-Phenyl-2-äthylaminopentanon- <SEP> (l) <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> 202.5 <SEP> - <SEP> 206
<tb> 3 <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> 14 <SEP> 1-Phenyl-2-n-propylaminopentanon-(10 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> 214 <SEP> - <SEP> 217, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 1-Phenyl-2-isopropylaminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C3H <SEP> iso <SEP> C <SEP> H <SEP> 227 <SEP> - <SEP> 228 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 1-Phenyl-2-n-butylanminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> 298 <SEP> - <SEP> 200
<tb> 3 <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 9
<tb> 17 <SEP> 1-Phenyl-2-sek.
<SEP> butylaminope <SEP> ! <SEP> itanon- <SEP> (l) <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> sec. <SEP> C <SEP> H <SEP> 195, <SEP> 5-198
<tb> 3 <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 9
<tb> 18 <SEP> 1-(0-Tolyl)-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> o-CH <SEP> C <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 181
<tb> 19 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-n-propytlaminopentanon-(1) <SEP> o-cH <SEP> C <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 193
<tb> 3 <SEP> 37 <SEP> 37 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-isopylaminopentanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 216
<tb> 21 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-n-butylaminopentanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C4H9 <SEP> 189 <SEP> - <SEP> 191,5
<tb>
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(Fortsetzung)
EMI5.1
<tb>
<tb> Fp C <SEP> (der
<tb> Beispiel <SEP> Nr.
<SEP> Substanz <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Hydrochloride
<tb> 22 <SEP> 1- <SEP> (o-tolyl)-2-sek. <SEP> butylaminopentanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sek <SEP> C4H9 <SEP> 183,5 <SEP> - <SEP> 187,5
<tb> 23 <SEP> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> m-CH32 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 191 <SEP> - <SEP> 194,5
<tb> 24 <SEP> 1-(m-tolyl)-2-n-propylaminopentanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C3H7 <SEP> 199 <SEP> - <SEP> 200
<tb> 25 <SEP> l- <SEP> (m-Tolyl)-2-isopropylaminopentanon- <SEP> (l) <SEP> m-CH <SEP> C <SEP> H <SEP> iso <SEP> C <SEP> H <SEP> 212, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 213 <SEP>
<tb> 26 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-n-butylaminopentanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C4H9 <SEP> 172 <SEP> - <SEP> 181
<tb> 27 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-sek.
<SEP> butylaminopentanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sek.C4H9 <SEP> 199 <SEP> - <SEP> 201
<tb> 28 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-äthylaminopentanon-(10 <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 218 <SEP> 222
<tb> 29 <SEP> l- <SEP> (p-Tolyl)-2-n-propylaminopentanon- <SEP> (l) <SEP> p-CH <SEP> C3H7 <SEP> C3H7 <SEP> 221 <SEP> - <SEP> 224
<tb> 30 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-isopropylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 239
<tb> , <SEP> 31 <SEP> 1- <SEP> (--Tolyl)-2-n-butylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> c3H7 <SEP> C4H9 <SEP> 213 <SEP> - <SEP> 217
<tb> 32 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-sek.
<SEP> butylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sek.C4H9 <SEP> 223 <SEP> - <SEP> 226
<tb> 33 <SEP> 1-Phenyl-2-äthylaminohexanon-(1) <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> C2H5 <SEP> 171 <SEP> - <SEP> 175
<tb> 34 <SEP> 1-Phenyl-2-isopropylaminohexanon-91) <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> CH <SEP> (CH) <SEP> 196-198 <SEP>
<tb> 35 <SEP> 1-Phebnyl-2-n-b7tylaminohexano-91) <SEP> H <SEP> CH <SEP> n-C <SEP> H <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 140 <SEP>
<tb>