JPWO2010087517A1 - 骨代謝異常に起因する疾患の予防剤又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、従来よりも効果的な骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩と活性型ビタミンD又はそのプロドラッグを併用することによって、単独の投与に比較して、優れた骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症治療効果又は予防効果が得られる。
Description
本発明は、骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤に関し、特に骨粗鬆症の予防剤又は治療剤に関し、具体的には、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩、及び活性型ビタミンD又はそのプロドラッグを有効成分として含有する骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤又は予防剤に関するものである。
式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩は、骨吸収抑制効果及び骨形成促進効果を有し、骨粗鬆症の治療剤又は予防剤として期待されるものである。式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩は、特許文献1、2、3又は4に開示されている。
式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体の1つである、式(II)で表されるN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン又はその塩は、骨吸収抑制効果及び骨形成促進効果を有し、骨粗鬆症の治療剤又は予防剤として期待されるものである。
N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン又はその塩は、特許文献4及び非特許文献1に開示されている。
活性型ビタミンD又はそのプロドラッグは、骨活性化薬として骨代謝を調節し、骨粗鬆症をはじめカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬として用いられている(非特許文献2)。
現在、使用できる骨粗鬆症治療薬は多数存在する。しかしながら、これらの併用による治療効果は一様ではない。例えば、PTH(Parathyroid Hormone;副甲状腺ホルモン)とある種のビスホスホン酸との組合せでは、治療効果が相殺されることが知られている。両者は代表的な骨粗鬆症治療薬であるが、併用投与した場合、それぞれ単独で投与された場合よりも治療効果が減弱するという前臨床試験及び臨床試験結果が報告されている(非特許文献3、4)。また、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグに関しても、骨へのカルシウムの定着作用を有するビタミンKとの組み合わせにおいて、前述のPTHとビスホスホン酸と同様に、併用投与した場合それぞれ単独で投与された場合よりも治療効果が減弱するという臨床試験結果が報告されている(非特許文献5)
以上の例からも考えられるように、既存若しくは新規の骨粗鬆症治療薬による、より効果の高い治療方法若しくは予防方法を見出すことは容易に想定できるものではない。
特表2008−509134号公報
特表2009−525321号公報
WO2009/017346パンフレット
特表2004−537549号公報
李ソンウン,Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4 Related Disease,釜山大学校大学院理学博士学位論文,1999.8
中村利孝、松本俊夫、加藤茂明監修,「骨代謝と活性型ビタミンD −過去と現在、そして未来−」,ライフサイエンス出版,2006年9月25日発行
R Samadfam et al,Endocrinology,第148巻6号,2007
DM Black et al,The New England Journal of Medicine,第349巻13号,2003
小林千益、白木正孝、高岡邦夫,「骨粗鬆症治療におけるビタミンK併用療法の現状」,CLINICAL CALCIUM,第17巻 11号,2007年
式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体の1つである、式(II)で表されるN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン又はその塩は、骨吸収抑制効果及び骨形成促進効果を有し、骨粗鬆症の治療剤又は予防剤として期待されるものである。
N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン又はその塩は、特許文献4及び非特許文献1に開示されている。
活性型ビタミンD又はそのプロドラッグは、骨活性化薬として骨代謝を調節し、骨粗鬆症をはじめカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬として用いられている(非特許文献2)。
現在、使用できる骨粗鬆症治療薬は多数存在する。しかしながら、これらの併用による治療効果は一様ではない。例えば、PTH(Parathyroid Hormone;副甲状腺ホルモン)とある種のビスホスホン酸との組合せでは、治療効果が相殺されることが知られている。両者は代表的な骨粗鬆症治療薬であるが、併用投与した場合、それぞれ単独で投与された場合よりも治療効果が減弱するという前臨床試験及び臨床試験結果が報告されている(非特許文献3、4)。また、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグに関しても、骨へのカルシウムの定着作用を有するビタミンKとの組み合わせにおいて、前述のPTHとビスホスホン酸と同様に、併用投与した場合それぞれ単独で投与された場合よりも治療効果が減弱するという臨床試験結果が報告されている(非特許文献5)
以上の例からも考えられるように、既存若しくは新規の骨粗鬆症治療薬による、より効果の高い治療方法若しくは予防方法を見出すことは容易に想定できるものではない。
本発明の目的は、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症に関し、既存薬に比べてより効果の高い治療剤若しくは予防剤を提供することである。さらに本発明の目的は、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症に関し、既存の治療方法若しくは予防方法に比べて、より効果の高い治療方法若しくは予防方法を提供することである。
本発明者らは、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤又は予防剤として有効な成分について鋭意研究を行ったところ、単独で用いうる特定の薬剤を併用することによって、それぞれ単独で用いるよりも格段に優れた薬効が得られることを見出した。
すなわち、本発明は、下記である。
(1)下記の(a)及び(b)を有効成分として含有する骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(a)下記式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩。
(b)活性型ビタミンD又はそのプロドラッグ。
[前記式(I)中、
R1は、水素;C1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル;C6〜C12アリール;N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール;又はNR5R6であり;
R2は、水素;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C3〜C6シクロアルキル;アミノ;C1〜3ジアルキルアミノ;ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキル;NR7R8で置換されたC1〜3アルキル;又はN−メチルカルバモイルであり;
R3及びR4は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;無置換もしくはハロゲンで置換されたC1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキルアミノ;C1〜6アルコキシ;C1〜6アルカノイルオキシ;C2〜6アルケニルオキシ;フェニル−C1〜6アルコキシ;フェノキシ;C2〜6アルケノイルオキシ;フェニル−C1〜6アルカノイルオキシ;カルボキシ,エステル化されたカルボキシ,又はアミド化されたカルボキシで置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ;又はアミノオキシであり;
R5は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシ,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール、又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキルであり;
R7は、水素;C1〜C6アルキル;又はC3〜C6シクロアルキルであり;
R8は、水素;C1〜C4アルキル;C1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルキル;又は4−ピリジノイルであり;
X1は、−O−;−S−;−NH−;又は−N(C1〜6アルキル)−であり;
X2は、C3〜7アルキレン;C3〜7アルキレンカルボニル;又はC1〜3アルキレン−フェニレン−C1〜3アルキレンであり;
X3は、−O−;−S−;−NH−;又は−N(C1〜6アルキル)−;を表す。]
(2)1)R1が、C1〜C6アルキルであるとき、
R2は、C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C3〜C6シクロアルキル;アミノ;C1〜3ジアルキルアミノ;ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール、又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキル;又はNR7R8で置換されたC1〜3アルキル;
2)R1が、C3〜C6シクロアルキルであるとき、
R2は、C1〜C6アルキル;又はNR7R8で置換されたC1〜3アルキル;
3)R1が、C6〜C12アリール又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリールであるとき、
R2は、ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール、又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜C3アルキル;
4)R1が、NR5R6であるとき、
R2は、C1〜C6アルキル;C3〜6シクロアルキル;ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール、又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜C3アルキル;又はN−メチルカルバモイルである、(1)に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(3)1)R5が、水素であるとき、
R6は、水素;C1〜C6アルキル;
2)R5が、C1〜C6アルキルであるとき、
R6は、C1〜C6アルキル;ヒドロキシ,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,及びN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルから選択される基で置換されたC1〜3アルキル;である、(1)又は(2)に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(4)1)R7が、水素であるとき、
R8は、C1〜C4アルキル;C1〜3アルコキシ又はC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキル;
2)R7が、C1〜C6アルキルであるとき、
R8は、C1〜C4アルキル;
3)R7が、C3〜C6シクロアルキルであるとき、
R8は、4−ピリジノイル;である、(1)〜(3)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(5)R1が、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;シクロヘキシル;フェニル;3−ピリジニル;又はNR5R6;である、(1)〜(4)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(6)R2が、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;ビニル;シクロペンチル;アミノ;ジメチルアミノ;塩素,ペンチル,フェニル,1−イミダゾリル,4−チオモルホリニル,4−モルホリニル,NR7R8で置換されたメチル又はエチル;あるいはN−メチルカルバモイルで置換されたメチル又はエチル;である、(1)〜(5)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(7)R3が、水素;である、(1)〜(6)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(8)R4が、水素;又はフッ素;である、(1)〜(7)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(9)R5が、水素;メチル;エチル;プロピル;又はイソプロピル;である、(1)〜(8)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(10)R6が、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;あるいはヒドロキシ,フェニル,3−ピリジニル又は4−モルホリニルで置換されたメチル又はエチル;である、(1)〜(9)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(11)R7が、水素;メチル;エチル;又はシクロプロピル;である、(1)〜(10)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(12)R8が、水素;メチル;エチル;イソプロピル;3−イソプロピルオキシプロピル;又は4−ピリジノイル;である、(1)〜(11)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(13)X1が、−O−;
X2が、ブチレン;ペンチレン;
X3が、−O−;−NH−;又は−N(CH3)−;である、(1)〜(12)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(14)
X1−X2−X3が、
である、(1)〜(13)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(15)式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体が、以下の化合物のいずれかである、(1)に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
1)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
2)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ベンジル−2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
3)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−クロロエチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
4)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
5)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ビニル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
6)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
7)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
8)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ベンジルメチルアミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
9)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
10)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ベンジルメチルアミノ−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
11)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ジプロピルアミノ−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
12)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
13)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ブチル−2−(メチル(2−(4−モルホリノ)エチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
14)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−ジプロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
15)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチル−2−(メチル(2−(4−モルホリノ)エチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
16)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−ジプロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
17)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−ジメチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
18)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペンタノイルアミノ}ベンズアミジン
19)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペンチルメチルアミノ}ベンズアミジン
20)N−ヒドロキシ−2−フルオロ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
21)N−ヒドロキシ−4−{4−[4−(2−シクロヘキシル−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ブトキシ}ベンズアミジン
22)N−ヒドロキシ−4−{3−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシメチル]ベンジルオキシ}ベンズアミジン
23)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(イミダゾール−1−イル)エチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
24)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(イソプロピルアミノ)エチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
25)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(3−(イソプロポキシ)プロピルアミノ)エチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
26)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−ジエチルアミノエチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
27)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−イソプロピル−5−(2−(チオモルホリン−4−イル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
28)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−シクロヘキシル−5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
29)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−5−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
30)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(シクロプロピル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ)エチル)−2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
31)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−アミノ−5−(N−メチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
32)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(イミダゾール−1−イルメチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
33)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−エチルメチルアミノ−5−(モルホリン−4−イルメチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
34)N−ヒドロキシ−4−{5−{4−(2−(メチル(2−(モルホリン−4−イル)エチル)アミノ)−5−(チオモルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
35)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ジメチルアミノ−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
(16)式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体が、N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンである、(1)に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(17)骨代謝異常に起因する疾患が骨吸収異常に起因する疾患である、(1)〜(16)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(18)骨代謝異常に起因する疾患が骨形成異常に起因する疾患である、(1)〜(16)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(19)骨代謝異常に起因する疾患が骨粗鬆症である、(1)〜(16)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(20)(b)が1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、1α,24R−ジヒドロキシビタミンD3もしくは1α−ヒドロキシビタミンD3である、(1)〜(19)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(21)(b)が1α,25−ジヒドロキシビタミンD3もしくは1α−ヒドロキシビタミンD3である、(1)〜(19)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(22)(a)及び(b)が合剤を構成する(1)〜(21)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(23)(a)及び(b)がそれぞれ独立した単剤である(1)〜(21)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(24)(a)及び(b)を含むキットである(1)〜(21)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
また、本発明は、上記(a)及び(b)を有効成分として含有する剤を投与することを特徴とする骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療方法又は予防方法である。
発明の効果
本発明は、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩と、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグの両者を有効成分として含有する、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤若しくは予防剤である。また、本発明は、これら剤を投与することを特徴とする骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療方法若しくは予防方法であり、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩と、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグの、いずれか単独で使用するよりも、両有効成分を併用して投与することで格段に強い治療効果又は予防効果が得られる。
本発明者らは、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤又は予防剤として有効な成分について鋭意研究を行ったところ、単独で用いうる特定の薬剤を併用することによって、それぞれ単独で用いるよりも格段に優れた薬効が得られることを見出した。
すなわち、本発明は、下記である。
(1)下記の(a)及び(b)を有効成分として含有する骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(a)下記式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩。
(b)活性型ビタミンD又はそのプロドラッグ。
[前記式(I)中、
R1は、水素;C1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル;C6〜C12アリール;N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール;又はNR5R6であり;
R2は、水素;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C3〜C6シクロアルキル;アミノ;C1〜3ジアルキルアミノ;ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキル;NR7R8で置換されたC1〜3アルキル;又はN−メチルカルバモイルであり;
R3及びR4は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;無置換もしくはハロゲンで置換されたC1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキルアミノ;C1〜6アルコキシ;C1〜6アルカノイルオキシ;C2〜6アルケニルオキシ;フェニル−C1〜6アルコキシ;フェノキシ;C2〜6アルケノイルオキシ;フェニル−C1〜6アルカノイルオキシ;カルボキシ,エステル化されたカルボキシ,又はアミド化されたカルボキシで置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ;又はアミノオキシであり;
R5は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシ,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール、又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキルであり;
R7は、水素;C1〜C6アルキル;又はC3〜C6シクロアルキルであり;
R8は、水素;C1〜C4アルキル;C1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルキル;又は4−ピリジノイルであり;
X1は、−O−;−S−;−NH−;又は−N(C1〜6アルキル)−であり;
X2は、C3〜7アルキレン;C3〜7アルキレンカルボニル;又はC1〜3アルキレン−フェニレン−C1〜3アルキレンであり;
X3は、−O−;−S−;−NH−;又は−N(C1〜6アルキル)−;を表す。]
(2)1)R1が、C1〜C6アルキルであるとき、
R2は、C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C3〜C6シクロアルキル;アミノ;C1〜3ジアルキルアミノ;ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール、又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキル;又はNR7R8で置換されたC1〜3アルキル;
2)R1が、C3〜C6シクロアルキルであるとき、
R2は、C1〜C6アルキル;又はNR7R8で置換されたC1〜3アルキル;
3)R1が、C6〜C12アリール又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリールであるとき、
R2は、ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール、又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜C3アルキル;
4)R1が、NR5R6であるとき、
R2は、C1〜C6アルキル;C3〜6シクロアルキル;ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール、又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜C3アルキル;又はN−メチルカルバモイルである、(1)に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(3)1)R5が、水素であるとき、
R6は、水素;C1〜C6アルキル;
2)R5が、C1〜C6アルキルであるとき、
R6は、C1〜C6アルキル;ヒドロキシ,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,及びN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルから選択される基で置換されたC1〜3アルキル;である、(1)又は(2)に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(4)1)R7が、水素であるとき、
R8は、C1〜C4アルキル;C1〜3アルコキシ又はC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキル;
2)R7が、C1〜C6アルキルであるとき、
R8は、C1〜C4アルキル;
3)R7が、C3〜C6シクロアルキルであるとき、
R8は、4−ピリジノイル;である、(1)〜(3)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(5)R1が、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;シクロヘキシル;フェニル;3−ピリジニル;又はNR5R6;である、(1)〜(4)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(6)R2が、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;ビニル;シクロペンチル;アミノ;ジメチルアミノ;塩素,ペンチル,フェニル,1−イミダゾリル,4−チオモルホリニル,4−モルホリニル,NR7R8で置換されたメチル又はエチル;あるいはN−メチルカルバモイルで置換されたメチル又はエチル;である、(1)〜(5)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(7)R3が、水素;である、(1)〜(6)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(8)R4が、水素;又はフッ素;である、(1)〜(7)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(9)R5が、水素;メチル;エチル;プロピル;又はイソプロピル;である、(1)〜(8)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(10)R6が、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;あるいはヒドロキシ,フェニル,3−ピリジニル又は4−モルホリニルで置換されたメチル又はエチル;である、(1)〜(9)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(11)R7が、水素;メチル;エチル;又はシクロプロピル;である、(1)〜(10)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(12)R8が、水素;メチル;エチル;イソプロピル;3−イソプロピルオキシプロピル;又は4−ピリジノイル;である、(1)〜(11)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(13)X1が、−O−;
X2が、ブチレン;ペンチレン;
X3が、−O−;−NH−;又は−N(CH3)−;である、(1)〜(12)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(14)
X1−X2−X3が、
である、(1)〜(13)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(15)式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体が、以下の化合物のいずれかである、(1)に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
1)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
2)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ベンジル−2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
3)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−クロロエチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
4)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
5)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ビニル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
6)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
7)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
8)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ベンジルメチルアミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
9)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
10)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ベンジルメチルアミノ−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
11)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ジプロピルアミノ−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
12)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
13)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ブチル−2−(メチル(2−(4−モルホリノ)エチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
14)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−ジプロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
15)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチル−2−(メチル(2−(4−モルホリノ)エチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
16)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−ジプロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
17)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−ジメチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
18)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペンタノイルアミノ}ベンズアミジン
19)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペンチルメチルアミノ}ベンズアミジン
20)N−ヒドロキシ−2−フルオロ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
21)N−ヒドロキシ−4−{4−[4−(2−シクロヘキシル−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ブトキシ}ベンズアミジン
22)N−ヒドロキシ−4−{3−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシメチル]ベンジルオキシ}ベンズアミジン
23)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(イミダゾール−1−イル)エチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
24)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(イソプロピルアミノ)エチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
25)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(3−(イソプロポキシ)プロピルアミノ)エチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
26)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−ジエチルアミノエチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
27)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−イソプロピル−5−(2−(チオモルホリン−4−イル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
28)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−シクロヘキシル−5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
29)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−5−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
30)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(シクロプロピル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ)エチル)−2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
31)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−アミノ−5−(N−メチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
32)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(イミダゾール−1−イルメチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
33)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−エチルメチルアミノ−5−(モルホリン−4−イルメチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
34)N−ヒドロキシ−4−{5−{4−(2−(メチル(2−(モルホリン−4−イル)エチル)アミノ)−5−(チオモルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
35)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ジメチルアミノ−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
(16)式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体が、N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンである、(1)に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(17)骨代謝異常に起因する疾患が骨吸収異常に起因する疾患である、(1)〜(16)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(18)骨代謝異常に起因する疾患が骨形成異常に起因する疾患である、(1)〜(16)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(19)骨代謝異常に起因する疾患が骨粗鬆症である、(1)〜(16)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(20)(b)が1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、1α,24R−ジヒドロキシビタミンD3もしくは1α−ヒドロキシビタミンD3である、(1)〜(19)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(21)(b)が1α,25−ジヒドロキシビタミンD3もしくは1α−ヒドロキシビタミンD3である、(1)〜(19)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(22)(a)及び(b)が合剤を構成する(1)〜(21)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(23)(a)及び(b)がそれぞれ独立した単剤である(1)〜(21)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
(24)(a)及び(b)を含むキットである(1)〜(21)のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
また、本発明は、上記(a)及び(b)を有効成分として含有する剤を投与することを特徴とする骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療方法又は予防方法である。
発明の効果
本発明は、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩と、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグの両者を有効成分として含有する、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤若しくは予防剤である。また、本発明は、これら剤を投与することを特徴とする骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療方法若しくは予防方法であり、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩と、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグの、いずれか単独で使用するよりも、両有効成分を併用して投与することで格段に強い治療効果又は予防効果が得られる。
本発明で用いられる式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩は、優れた骨吸収抑制効果及び骨形成促進効果を有し、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤又は予防剤として期待されるものである。
式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体は、特許文献1、2又は3及び非特許文献1に記載があり、これらの特許文献の記載などにより製造可能である。
本発明における式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体は、下記の化合物である。
[前記式(I)中、
R1は、水素;C1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル;C6〜C12アリール;N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール;又はNR5R6であり;
R2は、水素;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C3〜C6シクロアルキル;アミノ;C1〜3ジアルキルアミノ;ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキル;NR7R8で置換されたC1〜3アルキル;又はN−メチルカルバモイルであり;
R3及びR4は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;無置換もしくはハロゲンで置換されたC1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキルアミノ;C1〜6アルコキシ;C1〜6アルカノイルオキシ;C2〜6アルケニルオキシ;フェニル−C1〜6アルコキシ;フェノキシ;C2〜6アルケノイルオキシ;フェニル−C1〜6アルカノイルオキシ;カルボキシ,エステル化されたカルボキシ,又はアミド化されたカルボキシで置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ;又はアミノオキシであり;
R5は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシ,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール、又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキルであり;
R7は、水素;C1〜C6アルキル;又はC3〜C6シクロアルキルであり;
R8は、水素;C1〜C4アルキル;C1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルキル;又は4−ピリジノイルであり;
X1は、−O−;−S−;−NH−;又は−N(C1〜6アルキル)−であり;
X2は、C3〜7アルキレン;C3〜7アルキレンカルボニル;又はC1〜3アルキレン−フェニレン−C1〜3アルキレンであり;
X3は、−O−;−S−;−NH−;又は−N(C1〜6アルキル)−;を表す。]
また、R1は、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;シクロヘキシル;フェニル;3−ピリジニル;又はNR5R6が好ましく、さらに、メチル;エチル;イソプロピル;シクロヘキシル;3−ピリジニル;又はNR5R6がより好ましい。
R2は、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;ビニル;シクロペンチル;アミノ;ジメチルアミノ;塩素,ペンチル,フェニル,1−イミダゾリル,4−チオモルホリニル,4−モルホリニル,又はNR7R8で置換されたメチル又はエチル;あるいはN−メチルカルバモイルで置換されたメチル又はエチルが好ましく、さらに、メチル;エチル;イソプロピル;ブチル;ビニル;シクロペンチル;ジメチルアミノ;塩素,ペンチル,フェニル,1−イミダゾリル,4−チオモルホリニル,4−モルホリニル,又はNR7R8で置換されたメチル又はエチル;あるいはN−メチルカルバモイルで置換されたメチル又はエチルがより好ましい。
R3は、水素が好ましい。
R4は、水素;又はフッ素が好ましい。
R5は、水素;メチル;エチル;プロピル;又はイソプロピルが好ましく、さらに、水素;メチル;エチル;プロピルがより好ましい。
R6は、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;あるいはヒドロキシ,フェニル,3−ピリジニル又は4−モルホリニルで置換されたメチル又はエチルが好ましく、さらに、水素;メチル;エチル;プロピル;あるいはヒドロキシ,フェニル,3−ピリジニル又は4−モルホリニルで置換されたメチル又はエチルがより好ましい。
R7は、水素;メチル;エチル;又はシクロプロピルが好ましい。
R8は、水素;メチル;エチル;イソプロピル;3−イソプロピルオキシプロピル;又は4−ピリジノイルが好ましい。
X1は、−O−;
X2は、ブチレン;ペンチレン;
X3は、−O−;−NH−;又はN(CH3)−;が好ましい。
さらに、X1−X2−X3は、
が好ましい。
特に、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体として、表1に記載の誘導体又はその塩が好ましい。なかでも、化合物番号1のN−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジンが特に好ましい。
これらは、優れた骨吸収抑制効果及び骨形成促進効果を有し、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤又は予防剤として期待されるものであり、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグとの併用が可能であり、両者を有効成分として含有する剤は骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤若しくは予防剤として有用である。
式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩の脱ヒドロキシ体である、ベンズアミジン誘導体又はその塩も、優れた骨吸収抑制効果及び骨形成促進効果を有し、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤又は予防剤として期待されるものであり、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグとの併用が可能で、両者を有効成分として含有する剤は骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤若しくは予防剤として有用である。
式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体の塩としては、無機酸(塩酸、臭素酸、硫酸及びリン酸)や有機酸(クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクトロン酸、エンボン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸)を用いた、薬剤学的に許容されるものが挙げられる。本発明においては、無機酸としては塩酸が、また有機酸としてはメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸が好ましく用いられる。
式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩の投与量としては、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の予防又は治療に有効な量であり、かつ、患者の年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等によるため一概には決められないが一般に治療剤又は予防剤として用いる場合には、通常投与される量で可能である。
本発明で用いられる活性型ビタミンD又はそのプロドラッグは、ビタミンD受容体と親和性を有し、それに基づく生理作用を発現する化合物であれば特に限定されない。一例として、活性型ビタミンDとしては、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(カルシトリオール)、1α,24R−ジヒドロキシビタミンD3(タカルシトール)、2β−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(エルデカルシトール、ED−71)、1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノルビタミンD3(2MD)、1α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3(マキサカルシトール、OCT)、1α,24S−ジヒドロキシ−22,23:26,27−テトラデヒドロ−ビタミンD3(カルシポトリオール、MC903)、1α,25−ジヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロビタミンD3(ファレカルシトリオール)、(23E)−1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−16,17,23,24−テトラヒドロ−26,27−ビスホモ−20−エピビタミンD3(エロカルシトール、BXL−628)、19−ノル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD2(パリカルシトール)などが挙げられ、活性型ビタミンDのプロドラッグとしては1α−ヒドロキシビタミンD3(アルファカルシドール)、1α−ヒドロキシビタミンD2(ドキサカルシフェロール)などが挙げられる。
本発明における活性型ビタミンD又はそのプロドラッグとしてはアルファカルシドールが好ましい。
本発明において式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩と、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグを併用するにあたって、それぞれ一種であっても、互いに二種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、これらから選ばれる一つの化合物を併用することである。
本明細書において用いられる「プロドラッグ」とは、生体内において加水分解、代謝、誘導体化などを受けて所望の活性を有する活性化合物を生じる任意の化合物のことを言う。また、これらのプロドラッグは、生理的条件で活性化合物に変化するものであってもよい。更に、ビタミンDでは、例えば、1α−ヒドロキシビタミンD3(アルファカルシドール)に見られるように、生体内、主として肝臓において25位が水酸化を受け、活性化合物である1α,25−ジヒドロキシビタミンD3に変換され、活性型ビタミンDとして骨代謝に対する作用を発現することが知られている。このような水酸化を受ける前の1α−ヒドロキシビタミンD3のような化合物もプロドラッグに含まれる(1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」、p185−186、広川書店、1990年)。
ある種の活性型ビタミンD又はそのプロドラッグは、塩を形成しうる。本発明で用いられる、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグの塩としては、無機酸(塩酸、臭素酸、硫酸及びリン酸)や有機酸(クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクトロン酸、エンボン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸)、あるいは、無機塩基(ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の金属塩等)又は有機塩基(アンモニア、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リジン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、N,N‐ジメチルエタノールアミン、4‐ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、N‐メチルグルカミン等)を用いた、薬剤学的に許容されるものが挙げられる。
本発明の骨粗鬆症治療剤又は予防剤は、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグと、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩という2種類を有効成分として併用することにより、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症治療剤以上の骨密度及び/又は骨強度の向上効果を有する薬剤の提供を可能にするものである。また、本発明の薬剤は、毒性が低く、安定性にも優れたものである。併用とすることにより、各有効成分の投与量を単一で投与するときより減らすことも可能である。
活性型ビタミンD又はそのプロドラッグの投与量としては、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療又は予防に有効な量であり、かつ、患者の年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等によるため、一概には決められないが、一般に治療剤又は予防剤として用いる場合には、通常の量を投与することが可能である。
本発明の骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤若しくは予防剤又は治療方法若しくは予防方法は、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩、及び活性型ビタミンD又はそのプロドラッグを有効成分として含有するものであればよい。両有効成分は混合して同時に投与することもできるが、それぞれを別々に同時又は連鎖的に、あるいは時間をおいて別々に投与することもできる。投与時が同時でない場合は、例えば、両有効成分を互いに交互に投与してもよいし、一方の有効成分を続けて投与した後に、他方の有効成分を投与してもよい。
本発明における薬剤は、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩、及び活性型ビタミンD又はそのプロドラッグを有効成分として含有していればよく、どのような形態の薬剤であっても構わない。例えば、両有効成分を含む合剤を構成しても良いし、それぞれ単剤として構成しても良い。ここで合剤とは一つの製剤に2つ以上の有効成分を配合したものを指し、単剤とは一つの製剤に一つの有効成分を含むものを指す。なお、単剤の態様の場合、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグから複数の化合物が使われる場合は、それぞれを単剤として使用しても良いし、合剤として使用しても良いが、それぞれ単剤として使用する態様が好ましい。
本発明における両有効成分が単剤である場合の治療剤若しくは予防剤又は治療方法若しくは予防方法とは、それぞれ単一に利用できる単剤を、組み合わせて利用する薬剤又は方法を意味する。したがって、両有効成分を含む薬剤がそれぞれ異なる剤型であっても構わない。例えば、それぞれの剤の形態は、固体又は液体同士でもよいし、固体と液体でも良いし、特に限定されない。両有効成分が単剤の場合は、両剤を一式として揃えた状態である、キットの形態にしてもよい。代表的なキットの形態としては、一連の投与スケジュールに従って特定の期間(例えば1週間あるいはそれ以上の期間)に相当する両剤を1つのシートにまとめて包装したブリスターパッケージなどが挙げられる。他にも、剤の製造終了段階でPTP等で同一のパッケージがされたり、病院や薬局等で処方されるときに同一の袋に入れられたりしてもよく、特に限定されない。
合剤としては、例えば、両有効成分のそれぞれの効果が発揮できる適当量を合わせて、錠剤、カプセル剤、液剤などの剤形を製造することが挙げられる。このとき両有効成分を合わせて配合剤とするタイミングは、合剤として剤型の製造段階で行ってもよいし、投与する直前に配合するものであってもよい。製造段階で行う場合には、例えば各有効成分を適当量混合して、成型したり、詰め合わせたりすればよい。成型する方法としては、例えば、それぞれの剤を混合してもよいし、層状に積み重ねてもよく、特に限定されない。投与する直前に配合剤とする場合は、例えば投与直前までは、各有効成分はそれぞれ独立の状態で保存され、投与する時に、液体状の剤を混合したり、液体状の剤に錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤等の固体の剤を溶かしたり、顆粒剤又は散剤等の固体の剤同士を混合したりする方法がある。直前に混合するための方法としては、手作業で行ってもよいし、切断したり、引いたり、裂いたり、引き抜く等して、簡単に両剤が混ざるようなパッケージのものを使用してもよい。配合剤の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はカプセル剤等の剤型がある。
また、本発明の骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症治療剤又は予防剤は、連日投与、又は間歇的に投与しても良く、一日当たりの投与回数は、1回又は2〜3回に分けて行うことができる。両有効成分がそれぞれ単剤である場合の投与回数は、同じ回数としても良いし、異なった回数とすることもできる。また、両剤が単剤であるときに、それぞれが通常投与される回数を組み合わせることでもよい。このように両剤が異なった投与回数を選択した場合においてもブリスターパッケージ等のキットの形態をとれば、利便性の向上が期待される。
本発明の式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩、及び活性型ビタミンD又はそのプロドラッグは、それらの有効成分のみ、あるいは以下に説明するような適当な添加剤とともに公知の方法で製剤化することができる。このような剤型の具体例としては、軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、シロップ剤等の経口剤、注射剤、あるいは外用剤を挙げることができる。
本発明の有効成分を含有する製剤は、通常製剤化に用いられる添加剤を用いて調製される。それら添加剤としては、固形製剤の場合、乳糖、白糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びリン酸水素カルシウム等の賦形剤;結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン等の結合剤;デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリム等の崩壊剤;タルク、及びステアリン酸類等の滑沢剤;ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びエチルセルロース等のコーティング剤;着色剤;半固形製剤の場合、白色ワセリン等の基剤、液状製剤の場合、エタノール等の溶剤、エタノール等の溶解補助剤、パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、ブドウ糖等の等張化剤、クエン酸類等の緩衝剤、L−アスコルビン酸等の抗酸化剤、EDTA等のキレート剤、及びポリソルベート80等の懸濁化剤・乳化剤、等を挙げることができる。
また、本発明における骨代謝の異常に起因する疾患は、骨粗鬆症に限らず、骨吸収異常に起因する疾患や、骨代謝のうち骨形成の低下に起因する疾患も該当する。骨形成の低下に起因する疾患としては、骨形成不全症、くる病、骨軟化症、続発性骨粗鬆症に区分される糖尿病性骨粗鬆症及びグルココルチコイド誘導骨粗鬆症等が挙げられる。また、さらに骨形成の促進により著しい治療効果若しくは予防効果が期待される疾患としては、遷延治癒骨折(難治性骨折及び偽関節)を含む骨折などが挙げられる。骨吸収異常に起因する疾患としては、関節リウマチ、骨パジェット病、高カルシウム血症、歯周骨喪失、腎性骨異栄養症、骨溶解性腫瘍及び骨転移性腫瘍などが挙げられる。本発明における、骨代謝異常に起因する疾患としては、骨粗鬆症が特に適している。
式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体は、特許文献1、2又は3及び非特許文献1に記載があり、これらの特許文献の記載などにより製造可能である。
本発明における式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体は、下記の化合物である。
[前記式(I)中、
R1は、水素;C1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル;C6〜C12アリール;N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール;又はNR5R6であり;
R2は、水素;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C3〜C6シクロアルキル;アミノ;C1〜3ジアルキルアミノ;ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキル;NR7R8で置換されたC1〜3アルキル;又はN−メチルカルバモイルであり;
R3及びR4は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;無置換もしくはハロゲンで置換されたC1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキルアミノ;C1〜6アルコキシ;C1〜6アルカノイルオキシ;C2〜6アルケニルオキシ;フェニル−C1〜6アルコキシ;フェノキシ;C2〜6アルケノイルオキシ;フェニル−C1〜6アルカノイルオキシ;カルボキシ,エステル化されたカルボキシ,又はアミド化されたカルボキシで置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ;又はアミノオキシであり;
R5は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシ,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール、又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキルであり;
R7は、水素;C1〜C6アルキル;又はC3〜C6シクロアルキルであり;
R8は、水素;C1〜C4アルキル;C1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルキル;又は4−ピリジノイルであり;
X1は、−O−;−S−;−NH−;又は−N(C1〜6アルキル)−であり;
X2は、C3〜7アルキレン;C3〜7アルキレンカルボニル;又はC1〜3アルキレン−フェニレン−C1〜3アルキレンであり;
X3は、−O−;−S−;−NH−;又は−N(C1〜6アルキル)−;を表す。]
また、R1は、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;シクロヘキシル;フェニル;3−ピリジニル;又はNR5R6が好ましく、さらに、メチル;エチル;イソプロピル;シクロヘキシル;3−ピリジニル;又はNR5R6がより好ましい。
R2は、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;ビニル;シクロペンチル;アミノ;ジメチルアミノ;塩素,ペンチル,フェニル,1−イミダゾリル,4−チオモルホリニル,4−モルホリニル,又はNR7R8で置換されたメチル又はエチル;あるいはN−メチルカルバモイルで置換されたメチル又はエチルが好ましく、さらに、メチル;エチル;イソプロピル;ブチル;ビニル;シクロペンチル;ジメチルアミノ;塩素,ペンチル,フェニル,1−イミダゾリル,4−チオモルホリニル,4−モルホリニル,又はNR7R8で置換されたメチル又はエチル;あるいはN−メチルカルバモイルで置換されたメチル又はエチルがより好ましい。
R3は、水素が好ましい。
R4は、水素;又はフッ素が好ましい。
R5は、水素;メチル;エチル;プロピル;又はイソプロピルが好ましく、さらに、水素;メチル;エチル;プロピルがより好ましい。
R6は、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;あるいはヒドロキシ,フェニル,3−ピリジニル又は4−モルホリニルで置換されたメチル又はエチルが好ましく、さらに、水素;メチル;エチル;プロピル;あるいはヒドロキシ,フェニル,3−ピリジニル又は4−モルホリニルで置換されたメチル又はエチルがより好ましい。
R7は、水素;メチル;エチル;又はシクロプロピルが好ましい。
R8は、水素;メチル;エチル;イソプロピル;3−イソプロピルオキシプロピル;又は4−ピリジノイルが好ましい。
X1は、−O−;
X2は、ブチレン;ペンチレン;
X3は、−O−;−NH−;又はN(CH3)−;が好ましい。
さらに、X1−X2−X3は、
が好ましい。
特に、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体として、表1に記載の誘導体又はその塩が好ましい。なかでも、化合物番号1のN−ヒドロキシ−4−5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジンが特に好ましい。
これらは、優れた骨吸収抑制効果及び骨形成促進効果を有し、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤又は予防剤として期待されるものであり、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグとの併用が可能であり、両者を有効成分として含有する剤は骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤若しくは予防剤として有用である。
式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体の塩としては、無機酸(塩酸、臭素酸、硫酸及びリン酸)や有機酸(クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクトロン酸、エンボン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸)を用いた、薬剤学的に許容されるものが挙げられる。本発明においては、無機酸としては塩酸が、また有機酸としてはメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸が好ましく用いられる。
式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩の投与量としては、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の予防又は治療に有効な量であり、かつ、患者の年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等によるため一概には決められないが一般に治療剤又は予防剤として用いる場合には、通常投与される量で可能である。
本発明で用いられる活性型ビタミンD又はそのプロドラッグは、ビタミンD受容体と親和性を有し、それに基づく生理作用を発現する化合物であれば特に限定されない。一例として、活性型ビタミンDとしては、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(カルシトリオール)、1α,24R−ジヒドロキシビタミンD3(タカルシトール)、2β−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(エルデカルシトール、ED−71)、1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノルビタミンD3(2MD)、1α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3(マキサカルシトール、OCT)、1α,24S−ジヒドロキシ−22,23:26,27−テトラデヒドロ−ビタミンD3(カルシポトリオール、MC903)、1α,25−ジヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロビタミンD3(ファレカルシトリオール)、(23E)−1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−16,17,23,24−テトラヒドロ−26,27−ビスホモ−20−エピビタミンD3(エロカルシトール、BXL−628)、19−ノル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD2(パリカルシトール)などが挙げられ、活性型ビタミンDのプロドラッグとしては1α−ヒドロキシビタミンD3(アルファカルシドール)、1α−ヒドロキシビタミンD2(ドキサカルシフェロール)などが挙げられる。
本発明における活性型ビタミンD又はそのプロドラッグとしてはアルファカルシドールが好ましい。
本発明において式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩と、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグを併用するにあたって、それぞれ一種であっても、互いに二種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。好ましくは、これらから選ばれる一つの化合物を併用することである。
本明細書において用いられる「プロドラッグ」とは、生体内において加水分解、代謝、誘導体化などを受けて所望の活性を有する活性化合物を生じる任意の化合物のことを言う。また、これらのプロドラッグは、生理的条件で活性化合物に変化するものであってもよい。更に、ビタミンDでは、例えば、1α−ヒドロキシビタミンD3(アルファカルシドール)に見られるように、生体内、主として肝臓において25位が水酸化を受け、活性化合物である1α,25−ジヒドロキシビタミンD3に変換され、活性型ビタミンDとして骨代謝に対する作用を発現することが知られている。このような水酸化を受ける前の1α−ヒドロキシビタミンD3のような化合物もプロドラッグに含まれる(1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」、p185−186、広川書店、1990年)。
ある種の活性型ビタミンD又はそのプロドラッグは、塩を形成しうる。本発明で用いられる、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグの塩としては、無機酸(塩酸、臭素酸、硫酸及びリン酸)や有機酸(クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクトロン酸、エンボン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸)、あるいは、無機塩基(ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の金属塩等)又は有機塩基(アンモニア、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リジン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、N,N‐ジメチルエタノールアミン、4‐ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、N‐メチルグルカミン等)を用いた、薬剤学的に許容されるものが挙げられる。
本発明の骨粗鬆症治療剤又は予防剤は、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグと、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩という2種類を有効成分として併用することにより、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症治療剤以上の骨密度及び/又は骨強度の向上効果を有する薬剤の提供を可能にするものである。また、本発明の薬剤は、毒性が低く、安定性にも優れたものである。併用とすることにより、各有効成分の投与量を単一で投与するときより減らすことも可能である。
活性型ビタミンD又はそのプロドラッグの投与量としては、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療又は予防に有効な量であり、かつ、患者の年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等によるため、一概には決められないが、一般に治療剤又は予防剤として用いる場合には、通常の量を投与することが可能である。
本発明の骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤若しくは予防剤又は治療方法若しくは予防方法は、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩、及び活性型ビタミンD又はそのプロドラッグを有効成分として含有するものであればよい。両有効成分は混合して同時に投与することもできるが、それぞれを別々に同時又は連鎖的に、あるいは時間をおいて別々に投与することもできる。投与時が同時でない場合は、例えば、両有効成分を互いに交互に投与してもよいし、一方の有効成分を続けて投与した後に、他方の有効成分を投与してもよい。
本発明における薬剤は、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩、及び活性型ビタミンD又はそのプロドラッグを有効成分として含有していればよく、どのような形態の薬剤であっても構わない。例えば、両有効成分を含む合剤を構成しても良いし、それぞれ単剤として構成しても良い。ここで合剤とは一つの製剤に2つ以上の有効成分を配合したものを指し、単剤とは一つの製剤に一つの有効成分を含むものを指す。なお、単剤の態様の場合、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグから複数の化合物が使われる場合は、それぞれを単剤として使用しても良いし、合剤として使用しても良いが、それぞれ単剤として使用する態様が好ましい。
本発明における両有効成分が単剤である場合の治療剤若しくは予防剤又は治療方法若しくは予防方法とは、それぞれ単一に利用できる単剤を、組み合わせて利用する薬剤又は方法を意味する。したがって、両有効成分を含む薬剤がそれぞれ異なる剤型であっても構わない。例えば、それぞれの剤の形態は、固体又は液体同士でもよいし、固体と液体でも良いし、特に限定されない。両有効成分が単剤の場合は、両剤を一式として揃えた状態である、キットの形態にしてもよい。代表的なキットの形態としては、一連の投与スケジュールに従って特定の期間(例えば1週間あるいはそれ以上の期間)に相当する両剤を1つのシートにまとめて包装したブリスターパッケージなどが挙げられる。他にも、剤の製造終了段階でPTP等で同一のパッケージがされたり、病院や薬局等で処方されるときに同一の袋に入れられたりしてもよく、特に限定されない。
合剤としては、例えば、両有効成分のそれぞれの効果が発揮できる適当量を合わせて、錠剤、カプセル剤、液剤などの剤形を製造することが挙げられる。このとき両有効成分を合わせて配合剤とするタイミングは、合剤として剤型の製造段階で行ってもよいし、投与する直前に配合するものであってもよい。製造段階で行う場合には、例えば各有効成分を適当量混合して、成型したり、詰め合わせたりすればよい。成型する方法としては、例えば、それぞれの剤を混合してもよいし、層状に積み重ねてもよく、特に限定されない。投与する直前に配合剤とする場合は、例えば投与直前までは、各有効成分はそれぞれ独立の状態で保存され、投与する時に、液体状の剤を混合したり、液体状の剤に錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤等の固体の剤を溶かしたり、顆粒剤又は散剤等の固体の剤同士を混合したりする方法がある。直前に混合するための方法としては、手作業で行ってもよいし、切断したり、引いたり、裂いたり、引き抜く等して、簡単に両剤が混ざるようなパッケージのものを使用してもよい。配合剤の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はカプセル剤等の剤型がある。
また、本発明の骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症治療剤又は予防剤は、連日投与、又は間歇的に投与しても良く、一日当たりの投与回数は、1回又は2〜3回に分けて行うことができる。両有効成分がそれぞれ単剤である場合の投与回数は、同じ回数としても良いし、異なった回数とすることもできる。また、両剤が単剤であるときに、それぞれが通常投与される回数を組み合わせることでもよい。このように両剤が異なった投与回数を選択した場合においてもブリスターパッケージ等のキットの形態をとれば、利便性の向上が期待される。
本発明の式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩、及び活性型ビタミンD又はそのプロドラッグは、それらの有効成分のみ、あるいは以下に説明するような適当な添加剤とともに公知の方法で製剤化することができる。このような剤型の具体例としては、軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、シロップ剤等の経口剤、注射剤、あるいは外用剤を挙げることができる。
本発明の有効成分を含有する製剤は、通常製剤化に用いられる添加剤を用いて調製される。それら添加剤としては、固形製剤の場合、乳糖、白糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びリン酸水素カルシウム等の賦形剤;結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン等の結合剤;デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリム等の崩壊剤;タルク、及びステアリン酸類等の滑沢剤;ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びエチルセルロース等のコーティング剤;着色剤;半固形製剤の場合、白色ワセリン等の基剤、液状製剤の場合、エタノール等の溶剤、エタノール等の溶解補助剤、パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、ブドウ糖等の等張化剤、クエン酸類等の緩衝剤、L−アスコルビン酸等の抗酸化剤、EDTA等のキレート剤、及びポリソルベート80等の懸濁化剤・乳化剤、等を挙げることができる。
また、本発明における骨代謝の異常に起因する疾患は、骨粗鬆症に限らず、骨吸収異常に起因する疾患や、骨代謝のうち骨形成の低下に起因する疾患も該当する。骨形成の低下に起因する疾患としては、骨形成不全症、くる病、骨軟化症、続発性骨粗鬆症に区分される糖尿病性骨粗鬆症及びグルココルチコイド誘導骨粗鬆症等が挙げられる。また、さらに骨形成の促進により著しい治療効果若しくは予防効果が期待される疾患としては、遷延治癒骨折(難治性骨折及び偽関節)を含む骨折などが挙げられる。骨吸収異常に起因する疾患としては、関節リウマチ、骨パジェット病、高カルシウム血症、歯周骨喪失、腎性骨異栄養症、骨溶解性腫瘍及び骨転移性腫瘍などが挙げられる。本発明における、骨代謝異常に起因する疾患としては、骨粗鬆症が特に適している。
実施例1
N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン(化合物1)と1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する影響の検討(図1、表2)
ROS17/2.8細胞は、96−ウェルプレートに2×104個/ウェルの密度で播き込んだ。培地には、10%ウシ胎児血清を添加したアルファMEM培地(以下、10%FCS−αMEMという)を用いた。一晩培養後、各ウェルから培地を除去し、0.5%ウシ胎児血清を添加したアルファMEM培地(以下、0.5%FCS−αMEMという)を添加した。約6時間の培養後、各ウェルから培地を除去し、DMSO及びエタノール(以下、溶液1という)、化合物1溶液及びエタノール(以下、溶液2という)、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液及びDMSO(以下、溶液3という)、もしくは化合物1溶液及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液(以下、溶液4という)を含む10%FCS−αMEMを添加した。溶液1を含む10%FCS−αMEMの調製は、DMSO及びエタノールを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行った。溶液2を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−5Mの濃度の化合物1溶液及びエタノールを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行った。溶液3を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−4Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液及びDMSOを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行った。溶液4を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−5Mの濃度の化合物1溶液及び10−4Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液を10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行った。約24時間の培養後、ROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する化合物1と1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の影響をAmersham Cell Proliferation Biotrak ELISA System,version 2(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製,コード番号RPN250)を用いて評価した。すなわち、増殖している細胞に5−bromo−2’−deoxyuridine(BrdU)を取り込ませ、Peroxidase標識した抗BrdU抗体を用いたELISA法により検出した。細胞に取り込まれたBrdUの定量はマイクロプレートリーダーで吸光度(450nm)を測定することにより行った。
結果を図1に示した。各溶液添加群におけるBrdU取り込み量は、溶液1添加群において取り込まれたBrdU量の4ウェルの平均値に対する百分率で求めた。グラフは、各溶液添加群の4ウェルの平均値±標準誤差で表示した。溶液2を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖は、溶液1を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差はなかった(n.s.,Dunnettの多重比較検定)。また、溶液3を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖も、溶液1を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差はなかった(n.s.,Dunnettの多重比較検定)。一方、溶液4を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖は、溶液1を含む10%FCS‐αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意に増加した(**:p<0.01、Dunnettの多重比較検定)。すなわち、化合物1及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の併用刺激でのみ、ROS17/2.8細胞の細胞増殖が亢進することが明らかとなった。
化合物1及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のROS17/2.8細胞増殖に対する相乗的作用をバルジの方法(高木敬次郎・小沢光 編著,「薬物学」、p18−19,南山堂,1987年)にて検討した結果を表2に示した。バルジの方法では、それぞれ処置した群の値を基準群の値で除し相対指数を算出する。求めた各単独処置した群の相対指数の積と実際に併用処置した群の相対指数を比較し、併用処置群の値が優れている場合、相乗的な作用ありと判断し、同等であれば相加的な作用と判断する。逆に併用処置群の値が劣っていた場合、拮抗的な作用と判断する。
溶液1を添加した際のBrdU取り込み量を1.000として各溶液添加群のBrdU取り込み量の相対指数を算出した。化合物1及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を併用添加した群の相対指数(1.596)は、各単独添加群の相対指数の積(1.233)よりも大きく、併用による相乗効果が認められた。
実施例2
N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−ジプロピルアミノ−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン(化合物11)と1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する影響の検討(図2、表3)
ROS17/2.8細胞は、96−ウェルプレートに5×103個/ウェルの密度で播き込んだ。培地には、10%FCS−αMEMを用いた。一晩培養後、各ウェルから培地を除去し、0.5%FCS−αMEMを添加した。約6時間の培養後、各ウェルから培地を除去し、DMSO及びエタノール(以下、溶液1という)、化合物11溶液及びエタノール(以下、溶液5という)、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液及びDMSO(以下、溶液3という)、もしくは化合物11溶液及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液(以下、溶液6という)を含む10%FCS−αMEMを添加した。溶液1を含む10%FCS−αMEMの調製は、DMSO及びエタノールを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行なった。溶液5を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−5Mの濃度の化合物11溶液及びエタノールを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行なった。溶液3を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−4Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液及びDMSOを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行なった。溶液6を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−5Mの濃度の化合物11溶液及び10−4Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液を10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行なった。約24時間の培養後、ROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する化合物11と1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の影響をAmersham Cell Proliferation Biotrak ELISA System,version 2(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製,コード番号RPN250)を用いて評価した。すなわち、増殖している細胞に5−bromo−2’−deoxyuridine(BrdU)を取り込ませ、Peroxidase標識した抗BrdU抗体を用いたELISA法により検出した。細胞に取り込まれたBrdUの定量はマイクロプレートリーダーで吸光度(450nm)を測定することにより行なった。
結果を図2に示した。各溶液添加群におけるBrdU取り込み量は、溶液1添加群において取り込まれたBrdU量の4ウェルの平均値に対する百分率で求めた。グラフは、各溶液添加群の4ウェルの平均値±標準誤差で表示した。溶液5を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖は、溶液1を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差はなかった(n.s.,Dunnettの多重比較検定)。また、溶液3を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖も、溶液1を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差はなかった(n.s.,Dunnettの多重比較検定)。一方、溶液6を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖は、溶液1を含む10%FCS‐αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差はなかったが、明らかな細胞増殖傾向が認められた(p=0.066、Dunnettの多重比較検定)。
化合物11及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のROS17/2.8細胞増殖に対する相乗的作用をバルジの方法にて検討した結果を表3に示した。溶液1を添加した際のBrdU取り込み量を1.000として各溶液添加群のBrdU取り込み量の相対指数を算出した。化合物11及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を併用添加した群の相対指数(1.444)は、各単独添加群の相対指数の積(1.223)よりも大きく、併用による相乗効果が認められた。
実施例3
表1に示すN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体(以下、被試験化合物という)と1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する影響の検討(表4、表5)
DMSO及びエタノール(以下、溶液7という)、被試験化合物溶液及びエタノール(以下、溶液8という)、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液及びDMSO(以下、溶液9という)、もしくは被試験化合物溶液及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液(以下、溶液10という)を含む10%FCS−αMEMをそれぞれ100μLずつ分注した。これにROS17/2.8細胞を5×103個/100μL/ウェルの密度で播き込んだ。約48時間培養した後の被試験化合物と1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する影響をMTT法を用いて評価した。すなわち、約44時間細胞培養した後にMTT液(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウム・ブロミド2mg/mL)を25μL/ウェルずつ添加し、さらに4時間培養する。培地を取り除いた後に、DMSO 100μL/ウェルを添加し、生成されたホルマザンを溶解する。生成されたホルマザンの定量はマイクロプレートリーダーで吸光度(560nm)を測定することにより行なった。
また、溶液7を含む10%FCS−αMEMの調製は、DMSOを10%FCS−αMEMで1000倍希釈すること、及びエタノールを10%FCS−αMEMで10000倍希釈することにより行なった。溶液8を含む10%FCS−αMEMの調製は、2x10−5Mの濃度の被試験化合物溶液を10%FCS−αMEMで1000倍希釈すること、及びエタノールを10%FCS−αMEMで10000倍希釈することにより行なった。溶液9を含む10%FCS−αMEMの調製は、2x10−3Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液を10%FCS−αMEMで10000倍希釈すること、及びDMSOを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行なった。溶液10を含む10%FCS−αMEMの調製は、2x10−5Mの濃度の被試験化合物溶液を10%FCS−αMEMで1000倍希釈すること、及び2x10−3Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液を10%FCS−αMEMで10000倍希釈することにより行なった。
結果を表4に示した。各溶液添加群におけるホルマザン生成量は、溶液7添加群において生成されたホルマザン量の4ウェルの平均値に対する百分率で求めた。全ての定量値は、各溶液添加群の4ウェルの平均値±標準偏差で表示した。全ての溶液10を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖は、それぞれ溶液8及び溶液9を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差を認めた(*;p<0.05,**;p<0.01 vs.被試験化合物単独添加群,Studentのt検定、#;p<0.05,##;p<0.01 vs.1α,25−ジヒドロキシビタミンD3単独添加群,Studentのt検定)。
被試験化合物及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のROS17/2.8細胞増殖に対する相乗的作用をバルジの方法にて検討した結果を表5に示した。溶液7を添加した際のホルマザン生成量を1.00として各溶液添加群のホルマザン生成量の相対指数を算出した。被試験化合物及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を併用添加した群の相対指数は、各単独添加群の相対指数の積よりも大きく、全ての被試験化合物と1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の併用において相乗効果が認められた。
骨は、骨形成を担う骨芽細胞と骨破壊を担う破骨細胞によって、常に新しい骨に置換され、質的及び量的に正常に維持されている。骨量の増加は、骨芽細胞と破骨細胞の量的もしくは機能的なバランスが相対的に骨形成に傾いた際に生じることは周知の事実である(須田立雄・小澤英浩・高橋榮明・田中栄・中村浩彰・森論史 編著,「新骨の科学」,医歯薬出版株式会社,2007年)。特に骨芽細胞の量的及び機能的な増加は、骨形成促進に直接結びつくものと考えられ、本明細書実施例に用いたROS17/2.8細胞は骨肉腫由来の骨芽細胞様細胞であり、この細胞の増殖は骨形成作用促進を促すといえる。従って、これらの結果から、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩と活性型ビタミンD又はそのプロドラッグの併用は、それぞれの単独での使用と比較して、強い骨形成促進作用を示すことが示唆された。
N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン(化合物1)と1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する影響の検討(図1、表2)
ROS17/2.8細胞は、96−ウェルプレートに2×104個/ウェルの密度で播き込んだ。培地には、10%ウシ胎児血清を添加したアルファMEM培地(以下、10%FCS−αMEMという)を用いた。一晩培養後、各ウェルから培地を除去し、0.5%ウシ胎児血清を添加したアルファMEM培地(以下、0.5%FCS−αMEMという)を添加した。約6時間の培養後、各ウェルから培地を除去し、DMSO及びエタノール(以下、溶液1という)、化合物1溶液及びエタノール(以下、溶液2という)、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液及びDMSO(以下、溶液3という)、もしくは化合物1溶液及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液(以下、溶液4という)を含む10%FCS−αMEMを添加した。溶液1を含む10%FCS−αMEMの調製は、DMSO及びエタノールを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行った。溶液2を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−5Mの濃度の化合物1溶液及びエタノールを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行った。溶液3を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−4Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液及びDMSOを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行った。溶液4を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−5Mの濃度の化合物1溶液及び10−4Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液を10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行った。約24時間の培養後、ROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する化合物1と1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の影響をAmersham Cell Proliferation Biotrak ELISA System,version 2(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製,コード番号RPN250)を用いて評価した。すなわち、増殖している細胞に5−bromo−2’−deoxyuridine(BrdU)を取り込ませ、Peroxidase標識した抗BrdU抗体を用いたELISA法により検出した。細胞に取り込まれたBrdUの定量はマイクロプレートリーダーで吸光度(450nm)を測定することにより行った。
結果を図1に示した。各溶液添加群におけるBrdU取り込み量は、溶液1添加群において取り込まれたBrdU量の4ウェルの平均値に対する百分率で求めた。グラフは、各溶液添加群の4ウェルの平均値±標準誤差で表示した。溶液2を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖は、溶液1を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差はなかった(n.s.,Dunnettの多重比較検定)。また、溶液3を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖も、溶液1を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差はなかった(n.s.,Dunnettの多重比較検定)。一方、溶液4を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖は、溶液1を含む10%FCS‐αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意に増加した(**:p<0.01、Dunnettの多重比較検定)。すなわち、化合物1及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の併用刺激でのみ、ROS17/2.8細胞の細胞増殖が亢進することが明らかとなった。
化合物1及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のROS17/2.8細胞増殖に対する相乗的作用をバルジの方法(高木敬次郎・小沢光 編著,「薬物学」、p18−19,南山堂,1987年)にて検討した結果を表2に示した。バルジの方法では、それぞれ処置した群の値を基準群の値で除し相対指数を算出する。求めた各単独処置した群の相対指数の積と実際に併用処置した群の相対指数を比較し、併用処置群の値が優れている場合、相乗的な作用ありと判断し、同等であれば相加的な作用と判断する。逆に併用処置群の値が劣っていた場合、拮抗的な作用と判断する。
実施例2
N−ヒドロキシ−4−5−[4−(2−ジプロピルアミノ−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ−ベンズアミジン(化合物11)と1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する影響の検討(図2、表3)
ROS17/2.8細胞は、96−ウェルプレートに5×103個/ウェルの密度で播き込んだ。培地には、10%FCS−αMEMを用いた。一晩培養後、各ウェルから培地を除去し、0.5%FCS−αMEMを添加した。約6時間の培養後、各ウェルから培地を除去し、DMSO及びエタノール(以下、溶液1という)、化合物11溶液及びエタノール(以下、溶液5という)、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液及びDMSO(以下、溶液3という)、もしくは化合物11溶液及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液(以下、溶液6という)を含む10%FCS−αMEMを添加した。溶液1を含む10%FCS−αMEMの調製は、DMSO及びエタノールを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行なった。溶液5を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−5Mの濃度の化合物11溶液及びエタノールを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行なった。溶液3を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−4Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液及びDMSOを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行なった。溶液6を含む10%FCS−αMEMの調製は、10−5Mの濃度の化合物11溶液及び10−4Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液を10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行なった。約24時間の培養後、ROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する化合物11と1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の影響をAmersham Cell Proliferation Biotrak ELISA System,version 2(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製,コード番号RPN250)を用いて評価した。すなわち、増殖している細胞に5−bromo−2’−deoxyuridine(BrdU)を取り込ませ、Peroxidase標識した抗BrdU抗体を用いたELISA法により検出した。細胞に取り込まれたBrdUの定量はマイクロプレートリーダーで吸光度(450nm)を測定することにより行なった。
結果を図2に示した。各溶液添加群におけるBrdU取り込み量は、溶液1添加群において取り込まれたBrdU量の4ウェルの平均値に対する百分率で求めた。グラフは、各溶液添加群の4ウェルの平均値±標準誤差で表示した。溶液5を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖は、溶液1を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差はなかった(n.s.,Dunnettの多重比較検定)。また、溶液3を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖も、溶液1を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差はなかった(n.s.,Dunnettの多重比較検定)。一方、溶液6を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖は、溶液1を含む10%FCS‐αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差はなかったが、明らかな細胞増殖傾向が認められた(p=0.066、Dunnettの多重比較検定)。
化合物11及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のROS17/2.8細胞増殖に対する相乗的作用をバルジの方法にて検討した結果を表3に示した。溶液1を添加した際のBrdU取り込み量を1.000として各溶液添加群のBrdU取り込み量の相対指数を算出した。化合物11及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を併用添加した群の相対指数(1.444)は、各単独添加群の相対指数の積(1.223)よりも大きく、併用による相乗効果が認められた。
表1に示すN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体(以下、被試験化合物という)と1α,25−ジヒドロキシビタミンD 3 のROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する影響の検討(表4、表5)
DMSO及びエタノール(以下、溶液7という)、被試験化合物溶液及びエタノール(以下、溶液8という)、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液及びDMSO(以下、溶液9という)、もしくは被試験化合物溶液及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液(以下、溶液10という)を含む10%FCS−αMEMをそれぞれ100μLずつ分注した。これにROS17/2.8細胞を5×103個/100μL/ウェルの密度で播き込んだ。約48時間培養した後の被試験化合物と1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のROS17/2.8細胞の細胞増殖に対する影響をMTT法を用いて評価した。すなわち、約44時間細胞培養した後にMTT液(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウム・ブロミド2mg/mL)を25μL/ウェルずつ添加し、さらに4時間培養する。培地を取り除いた後に、DMSO 100μL/ウェルを添加し、生成されたホルマザンを溶解する。生成されたホルマザンの定量はマイクロプレートリーダーで吸光度(560nm)を測定することにより行なった。
また、溶液7を含む10%FCS−αMEMの調製は、DMSOを10%FCS−αMEMで1000倍希釈すること、及びエタノールを10%FCS−αMEMで10000倍希釈することにより行なった。溶液8を含む10%FCS−αMEMの調製は、2x10−5Mの濃度の被試験化合物溶液を10%FCS−αMEMで1000倍希釈すること、及びエタノールを10%FCS−αMEMで10000倍希釈することにより行なった。溶液9を含む10%FCS−αMEMの調製は、2x10−3Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液を10%FCS−αMEMで10000倍希釈すること、及びDMSOを10%FCS−αMEMで1000倍希釈することにより行なった。溶液10を含む10%FCS−αMEMの調製は、2x10−5Mの濃度の被試験化合物溶液を10%FCS−αMEMで1000倍希釈すること、及び2x10−3Mの濃度の1α,25−ジヒドロキシビタミンD3溶液を10%FCS−αMEMで10000倍希釈することにより行なった。
結果を表4に示した。各溶液添加群におけるホルマザン生成量は、溶液7添加群において生成されたホルマザン量の4ウェルの平均値に対する百分率で求めた。全ての定量値は、各溶液添加群の4ウェルの平均値±標準偏差で表示した。全ての溶液10を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖は、それぞれ溶液8及び溶液9を含む10%FCS−αMEMの存在下で培養したROS17/2.8細胞の細胞増殖と比べ、有意な差を認めた(*;p<0.05,**;p<0.01 vs.被試験化合物単独添加群,Studentのt検定、#;p<0.05,##;p<0.01 vs.1α,25−ジヒドロキシビタミンD3単独添加群,Studentのt検定)。
本発明は、式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩と、活性型ビタミンD又はそのプロドラッグとの併用は、骨代謝異常に起因する疾患、特に骨粗鬆症の治療剤若しくは予防剤又は治療方法若しくは予防方法として使用できる。
Claims (24)
- 下記の(a)及び(b)を有効成分として含有する骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤:
(a)下記式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体又はその塩;および
(b)活性型ビタミンD又はそのプロドラッグ:
[前記式(I)中、
R1は、水素;C1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル;C6〜C12アリール;N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール;又はNR5R6であり;
R2は、水素;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C3〜C6シクロアルキル;アミノ;C1〜3ジアルキルアミノ;ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,もしくはN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキル;NR7R8で置換されたC1〜3アルキル;又はN−メチルカルバモイルであり;
R3及びR4は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;無置換もしくはハロゲンで置換されたC1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキルアミノ;C1〜6アルコキシ;C1〜6アルカノイルオキシ;C2〜6アルケニルオキシ;フェニル−C1〜6アルコキシ;フェノキシ;C2〜6アルケノイルオキシ;フェニル−C1〜6アルカノイルオキシ;カルボキシ,エステル化されたカルボキシ,又はアミド化されたカルボキシで置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ;あるいはアミノオキシであり;
R5は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素;C1〜C6アルキル;あるいはヒドロキシ,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキルであり;
R7は、水素;C1〜C6アルキル;又はC3〜C6シクロアルキルであり;
R8は、水素;C1〜C4アルキル;C1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルキル;又は4−ピリジノイルであり;
X1は、−O−;−S−;−NH−;又は−N(C1〜6アルキル)−であり;
X2は、C3〜7アルキレン;C3〜7アルキレンカルボニル;又はC1〜3アルキレン−フェニレン−C1〜3アルキレンであり;
X3は、−O−;−S−;−NH−;又は−N(C1〜6アルキル)−;を表す。] - 1)R1が、C1〜C6アルキルであるとき、
R2は、C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C3〜C6シクロアルキル;アミノ;C1〜3ジアルキルアミノ;ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキル;あるいはNR7R8で置換されたC1〜3アルキル;
2)R1が、C3〜C6シクロアルキルであるとき、
R2は、C1〜C6アルキル;又はNR7R8で置換されたC1〜3アルキル;
3)R1が、C6〜C12アリール又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリールであるとき、
R2は、ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜C3アルキル;
4)R1が、NR5R6であるとき、
R2は、C1〜C6アルキル;C3〜6シクロアルキル;ハロゲン,C3〜C6シクロアルキル,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,又はN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜C3アルキル;あるいはN−メチルカルバモイルである、請求項1に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。 - 1)R5が、水素であるとき、
R6は、水素;又はC1〜C6アルキル;
2)R5が、C1〜C6アルキルであるとき、
R6は、C1〜C6アルキル;ヒドロキシ,C6〜C12アリール,N,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜12員環ヘテロアリール,及びN,O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するC3〜6ヘテロシクロアルキルから選択される基で置換されたC1〜3アルキル;である、請求項1又は2に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。 - 1)R7が、水素であるとき、
R8は、C1〜C4アルキル;あるいはC1〜3アルコキシ又はC3〜6ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキル;
2)R7が、C1〜C6アルキルであるとき、
R8は、C1〜C4アルキル;
3)R7が、C3〜C6シクロアルキルであるとき、
R8は、4−ピリジノイル;である、請求項1〜3のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。 - R1が、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;シクロヘキシル;フェニル;3−ピリジニル;又はNR5R6;である、請求項1〜4のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- R2が、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;ビニル;シクロペンチル;アミノ;ジメチルアミノ;塩素,ペンチル,フェニル,1−イミダゾリル,4−チオモルホリニル,4−モルホリニル,又はNR7R8で置換されたメチル又はエチル;あるいはN−メチルカルバモイルで置換されたメチル又はエチル;である、請求項1〜5のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- R3が、水素;である、請求項1〜6のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- R4が、水素;又はフッ素;である、請求項1〜7のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- R5が、水素;メチル;エチル;プロピル;又はイソプロピル;である、請求項1〜8のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- R6が、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;あるいはヒドロキシ,フェニル,3−ピリジニル又は4−モルホリニルで置換されたメチル又はエチル;である、請求項1〜9のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- R7が、水素;メチル;エチル;又はシクロプロピル;である、請求項1〜10のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- R8が、水素;メチル;エチル;イソプロピル;3−イソプロピルオキシプロピル;又は4−ピリジノイル;である、請求項1〜11のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- 式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体が、以下の化合物のいずれかである、請求項1に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤:
1)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
2)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ベンジル−2−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
3)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−クロロエチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
4)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
5)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ビニル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
6)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
7)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
8)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ベンジルメチルアミノ−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
9)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−メチル−2−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
10)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ベンジルメチルアミノ−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
11)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ジプロピルアミノ−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
12)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−(メチル(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
13)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ブチル−2−(メチル(2−(4−モルホリノ)エチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
14)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチルメチル−2−ジプロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
15)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロペンチル−2−(メチル(2−(4−モルホリノ)エチル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
16)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−ジプロピルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
17)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−ジメチルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
18)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペンタノイルアミノ}ベンズアミジン
19)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペンチルメチルアミノ}ベンズアミジン
20)N−ヒドロキシ−2−フルオロ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
21)N−ヒドロキシ−4−{4−[4−(2−シクロヘキシル−5−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ブトキシ}ベンズアミジン
22)N−ヒドロキシ−4−{3−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシメチル]ベンジルオキシ}ベンズアミジン
23)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(イミダゾール−1−イル)エチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
24)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(イソプロピルアミノ)エチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
25)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(3−(イソプロポキシ)プロピルアミノ)エチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
26)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−ジエチルアミノエチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
27)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−イソプロピル−5−(2−(チオモルホリン−4−イル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
28)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−シクロヘキシル−5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
29)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−5−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
30)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(2−(シクロプロピル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ)エチル)−2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
31)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−アミノ−5−(N−メチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
32)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−(イミダゾール−1−イルメチル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
33)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−エチルメチルアミノ−5−(モルホリン−4−イルメチル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
34)N−ヒドロキシ−4−{5−{4−(2−(メチル(2−(モルホリン−4−イル)エチル)アミノ)−5−(チオモルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン
35)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ジメチルアミノ−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジン。 - 式(I)で表されるN−ヒドロキシベンズアミジン誘導体が、N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}ベンズアミジンである、請求項1に記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- 骨代謝異常に起因する疾患が骨吸収異常に起因する疾患である、請求項1〜16のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- 骨代謝異常に起因する疾患が骨形成異常に起因する疾患である、請求項1〜16のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- 骨代謝異常に起因する疾患が骨粗鬆症である、請求項1〜16のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- (b)が1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、1α,24R−ジヒドロキシビタミンD3もしくは1α−ヒドロキシビタミンD3である、請求項1〜19のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- (b)が1α,25−ジヒドロキシビタミンD3もしくは1α−ヒドロキシビタミンD3である、請求項1〜19のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- (a)及び(b)が合剤を構成する請求項1〜21のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- (a)及び(b)がそれぞれ独立した単剤である請求項1〜21のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
- (a)及び(b)を含むキットである請求項1〜21のいずれかに記載の骨代謝異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20130517 |