JP7479709B2 - バンコマイシンの骨形成阻害作用を緩和した感染症治療剤 - Google Patents
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Description
〔1〕バンコマイシンおよび、活性型ビタミンDまたは活性型ビタミンD誘導体を含有することを特徴とする感染症治療剤、
〔2〕剤型がパウダー製剤であることを特徴とする〔1〕記載の感染症治療剤、
〔3〕バンコマイシンを3g以上含むことを特徴とする〔1〕または〔2〕記載の感染症治療剤、
〔4〕活性型ビタミンDまたは活性型ビタミンD誘導体を4ng以上含むことを特徴とする〔1〕から〔3〕いずれかひとつに記載の感染症治療剤、
〔5〕バンコマイシンを3~6g含むことを特徴とする〔1〕から〔4〕のいずれかひとつに記載の感染症治療剤、
〔6〕バンコマイシンを10g以上含むことを特徴とする〔1〕から〔4〕のいずれかひとつに記載の感染症治療剤、
〔7〕活性型ビタミンD誘導体が、カルシトリオールであることを特徴とする〔1〕から〔6〕いずれかひとつに記載の感染症治療剤、
〔8〕バンコマイシンを10g以上およびカルシトリオール、エルデカルシトール、アルファカルシドールまたはファレカルシトリオールを4ng以上配合することを特徴とする感染症治療剤、
〔9〕剤型がパウダー製剤であることを特徴とする〔8〕記載の感染症治療剤に関する。
本発明はまた、
〔10〕バンコマイシンおよび、活性型ビタミンDまたは活性型ビタミンD誘導体を含有するパウダー製剤を、患部に直接塗布または噴霧することを特徴とする感染症の治療方法、
〔11〕手術中の感染を予防するために、バンコマイシンおよび、活性型ビタミンDまたは活性型ビタミンD誘導体を含有するパウダー製剤を、患部に直接塗布または噴霧することを特徴とする手術方法、
〔12〕バンコマイシン3g~10gおよび活性型ビタミンDまたは活性型ビタミンD誘導体を4ng~417ng投与することを特徴とする〔10〕記載の感染症の予防および治療方法、および
〔13〕バンコマイシン3g~10gおよび活性型ビタミンDまたは活性型ビタミンD誘導体を4ng~417ng使用することを特徴とする〔11〕記載の感染症の手術方法に関する。
本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2019-113407号の開示内容を包含する。
バンコマイシン塩酸塩10gとカルシトリオール4.167ngを配合し、手術時に用いるバンコマイシンおよびカルシトリオールを含む感染症治療剤を製造する。
製剤例2
バンコマイシン塩酸塩100gとカルシトリオール41.67ngを配合し、手術時に用いるバンコマイシンおよびカルシトリオールを含む感染症治療剤(手術10回用)を製造する。
〔実施例1〕
バンコマイシン各種濃度の骨芽細胞培養液におけるビタミンD3添加による細胞保護効果の確認
(1)試験用骨芽細胞の培養
骨芽細胞MC3T3-E1cell(国立研究開発法人理化学研究所より購入)は、細胞増殖率、細胞分化、石灰化がヒト骨芽細胞と類似しているため同細胞を評価試験に用いる細胞として選択した。
(2)バンコマイシンの調製
バンコマイシンを創内に2g散布した時、約1500μg/mlのドレーン排液量となることから、ドレーンの排液量からバンコマイシン濃度を換算した。
(3)ビタミンD3 (カルシトリオール) の調製
ビタミンD3は、カイマンケミカル社から購入した。
濃度は、予備試験で各0.01nM、1nM、100nMの3種濃度で細胞数と細胞形態を検討したが、100nMで細胞毒性が生じたため0.01nMの濃度で試験を行うこととした。
(4)バンコマイシン単独群とバンコマイシン+ビタミンD3併用群との細胞数と細胞形態の比較
(1)で調整したMC3T3-E1cellを、24ウェルプレートを用いて1ウェルあたり1×104cellsになるようにプレートに播種した。5%FBSと1%抗生剤を含んだα-MEMの培養液を用いて、約3日間、37℃、5%CO2で培養した。70%コンフルエント後に、バンコマイシンおよび/またはビタミンD3を同時に投与した。バンコマイシンの終濃度は、2500μg/ml、5000μg/ml、7500μg/mlの3種類の濃度を用い、ビタミンD3の濃度は前記のように0.01nMになるよう添加した。その後、24時間インキュベートした後、培養液を取り除き、バンコマイシン単独群は5%FBS含有α-MEM培養液中に、バンコマイシン2500μg/ml、バンコマイシン5000μg/mlまたはバンコマイシン7500μg/mlを、バンコマイシンとビタミンD3の併用群は5%FBS含有α-MEM培養液中に、バンコマイシン2500μg/ml+ビタミンD3 0.01nM、バンコマイシン5000μg/ml+ビタミンD3 0.01nMまたはバンコマイシン7500μg/ml+ビタミンD3 0.01nMを添加し、培養した。培養1日目、3日目、7日目に各群における細胞数を観察した。
〔実施例2〕
バンコマイシン含有骨芽細胞培養におけるビタミンDの効果の確認
最もビタミンD3併用により効果が認められた濃度(バンコマイシン7500μg/ml)について、分化・成熟に必要なアルカリフォスファターゼの活性について染色法を用いて肉眼的観察および顕微鏡下での観察を行い、活性能力を数値化、また、石灰化を評価するために染色を行なった。
(1)ALP染色
MC3T3-E1cellは、24ウェルプレートを用いて1ウェルあたり1×104cellsになるようにプレートに播種した。プレコンフになったところでバンコマイシン単独群は5%FBS含有α-MEM培養液中に、バンコマイシン7500μg/mlを、バンコマイシンとビタミンD3の併用群は5%FBS含有α-MEM培養液中に、バンコマイシン7500μg/ml+ビタミンD3 0.01nMを添加した。添加後更に24時間培養を行い、コントロール群とバンコマイシン単独投与群には、5%FBS入りα-MEMを添加した。バンコマイシン+ビタミンD3併用群では、ビタミンD3 0.01nMを投与した。7日後にALP染色を行った。培養液を除去後、1ウェルあたりPBS1mlで3回洗浄した。次に、固定液(10%中性緩衝ホルマリン液)を250μl/ウェル加え、室温で20分間固定した。固定液を除去し、1ウェルあたり蒸留水2/mlで3回洗浄した。発色基質1本に対して基質緩衝液5mlを加え溶解し、これを200μl/ウェル加えた。37℃、20分間加湿した。ALP活性がある場所は青く染色されるため、十分に発色したら、蒸留水でウェル内を洗浄し、反応を止めた。
その結果を図3に示した。
(2)ALP活性
MC3T3-E1cellは、96ウェルプレートを用いて1ウェルあたり10×104cellsになるようにプレートに播種した。プレコンフになったところでバンコマイシン単独群は5%FBS含有α-MEM培養液中に、バンコマイシン7500μg/mlを、バンコマイシンとビタミンD3の併用群は5%FBS含有α-MEM培養液中に、バンコマイシン7500μg/ml+ビタミンD3 0.01nMを添加した。添加後24時間培養した段階で、コントロール群とバンコマイシン単独投与群には5%FBS入りα-MEMを投与した。バンコマイシン+ビタミンD3併用群では、ビタミンD3 0.01nMを投与した。7日後にALP活性を測定した。ALP活性は1ウェルあたり基質緩衝液を100μlと検体を20μl加え、プレートミキサーで1分間攪拌後、37℃、15分間インキュベートした。反応停止液を80μl/ウェル加えた。プレートミキサーで1分間攪拌後、405nMの吸光度をマイクロプレートリーダーで吸光度を測定した。
(3)アリザリンレッド染色
アリザリンレッド染色は、骨芽細胞の石灰化を評価するために行った。石灰化染色キットは、シグマアルドリッチ社から購入し、使用した。
〔実施例3〕
実施例1(1)記載の方法と同様の方法で調整したMC3T3-E1cellを、24ウェルプレートを用いて1ウェルあたり1×104cellsになるようにプレートに播種した。5%FBSと1%抗生剤を含んだα-MEMの培養液を用いて、約3日間、37℃、5%CO2で培養した。70%コンフルエント後に、実施例1の(2)の記載で調整したバンコマイシン(終濃度7500μg/ml)またはコントロールとしての5%FBS入りα―MEM培養液を加え、これに実施例1の(3)に記載の方法で調整した上記3種類の濃度のビタミンD(終濃度、0.01nM,1nM、100nM)を同時に添加した。
VD3:ビタミンD3
day1:培養1日目
day2:培養2日目
day3:培養3日目
VCM7500:バンコマイシン7500μg/ml
VD 0.01:ビタミンD3 0.01nM
VD1 :ビタミンD3 1nM
VD100 :ビタミンD3 100nM
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
Claims (5)
- バンコマイシンおよび、カルシドール、カルシトリオール、エルデカルシトール、アルファカルシドールまたはファレカルシトリオールを含む感染症治療剤であって、バンコマイシン10gに対して、カルシドール、カルシトリオール、エルデカルシトール、アルファカルシドールまたはファレカルシトリオールを4~417ng含有することを特徴とする感染症治療剤。
- 剤型がパウダー製剤であることを特徴とする請求項1記載の感染症治療剤。
- 手術中の感染を予防するために使用することを特徴とする請求項1または2記載の感染症治療剤。
- バンコマイシンによる骨形成阻害が抑制されることを特徴とする請求項3に記載の感染症治療剤。
- バンコマイシンを10g以上使用する際に生じる骨形成阻害を抑制することを特徴とする請求項4に記載の感染症治療剤。
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