KR102414533B1 - 이식 가능한 페이스트 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 0.5-45㎛의 크기 분포를 갖는 생활성 유리 분말, 100 내지 4000㎛의 크기 분포를 갖는 생활성 유리 과립, 200-700 g/mol의 분자량 범위를 갖는 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 700-2500 g/mol의 분자량 범위를 갖는 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜, 2500-8000 g/mol의 분자량 범위를 갖는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤을 포함하는 이식 가능한 페이스트에 관한 것이다. 생활성 유리의 조성은 45-55중량-%의 SiO2, 20-25중량-%의 Na2O, 18-25중량-%의 CaO 및 3-6중량-%의 P2O5이고, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜과 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 서로 적어도 80 g/mol까지 상이하고 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜과 고분자량 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 서로 적어도 300 g/mol까지 상이하다.
Description
본 발명은 이식물 또는 이식물의 코팅으로서 사용하기 위한, 생활성 유리를 포함하는 이식 가능한 페이스트에 관한 것이다.
생활성 유리는 공지된 생활성 생분해성 물질이다. 수십년간, 생활성 유리는 뼈와 화학적으로도 결합할 수 있는 골 충전재로서 연구되어 왔다. 보다 우수한 품질의 생활성 유리의 최근 발견으로 이 분야에 대해 해당 물질이 더욱 관심을 끌고 있다. 특정 생활성 유리가, 예를 들면, BonAlive®, NovaBone® 및 Biogran®의 상품명 하에 시판되고 있다. 생활성 유리는 정형외과 및 두개안면 골 공동 충전 및 골 재건을 위한 과립 및 플레이트와 같이 의료 용도를 위해 여러 형태로 사용되어 왔다.
생활성 유리를 골 접합 대체물로서 사용하는 주요 이점은 보조 부위로부터의 골 접합체의 수거를 피할 수 있다는 것이다. 특정 조성 범위 내에서 생활성 유리는 골 성장을 자극하고 박테리아-성장 억제 특성을 나타낸다.
유리가 생활성이면서 상기한 특성들을 갖기 위해서는 유리가 용해되고 특정한 용해율을 가질 뿐만 아니라 특정한 조성을 가질 필요가 있다. 조성과 생활성 간의 관계는 생활성 유리를 설계하기에 충분한 도구를 당업계의 숙련가에게 제공하는 방식으로 문헌[참조; Hench L. Bioactive ceramics: Theory and clinical applications. Bioceramics 1994;7:3-14]에 기재되어 있다.
유리 입자의 용해율 및 이에 따른 총 분해 시간에 영향을 미치는 한 가지 요인은 입자 크기, 또는 표면적 대 용적 비(A/V)이다. 즉, 입자가 작을수록 A/V 비가 더 높고 용해가 더 빠르고 총 분해 시간이 더 짧다. 예를 들면, 상업적으로 이용 가능한 유리 45S5/Bioglass®는 90-710㎛의 크기 범위로 이용 가능하며 일년 미만내에 체내에 용해되는 것으로 청구되고 있다. 상품명 BonAlive® 하에 판매되는 유리 S53P4는 53중량-%의 SiO2, 23중량-%의 Na2O, 20중량-%의 CaO 및 4중량-%의 P2O5의 화학 조성을 가지며, 45중량-%의 SiO2, 24.5중량-%의 Na2O, 24.5중량-%의 CaO, 및 6중량-%의 P2O5의 조성을 갖는 45S5 유리보다 명백히 더 느리게 용해되는 유리이다.
생활성 유리의 사용을 증진시키고 외과적 능력을 넓히기 위해, 성형 가능한 페이스트 또는 퍼티 타입의 조성물이 개발되었다. 이상적인 경우에, 퍼티 제형은 교차-오염, 유출 또는 과잉 용량의 위험 없이 골 결함에 복용, 취급 및 직접 투여하기에 용이해야 한다. 실제로, 의사들은 퍼티의 주입 및 성형에는 손을 그리고 골 공동을 충전하기 위해서는 손가락 및/또는 스파튤라 등을 사용하였다. 그러나, 이러한 제형은, 예를 들면, 취급 동안의 오염 위험으로 인해 수많은 실질적인 결점을 가지며, 이는 환자 또는 의사에게는 최적이지 않다.
한 가지 합성 퍼티/페이스트 제형이 US 제2008/0226688호로부터 공지되어 있으며, NovaBone® Putty로서 상업적으로 공지되어 있다. 문헌에서는 골 충전재 타입의 페이스트 또는 퍼티, 즉, 수성 담체 용액 중의 생활성 유리 입자를 포함하는 골 결함 부위에 적용하기 위한 멸균 성형성 이식물 조성물을 기재하고 있다. 생활성 유리 입자를 약 68% 내지 약 76% (wt/wt) 범위의 농도로 점성 담체에 첨가한다. 담체는 글리세롤 대 폴리에틸렌 글리콜의 비가 약 45:55 내지 약 65:35인 24% 내지 32% (wt/wt) 범위의 글리세롤과 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 혼합물을 포함한다.
완전 합성 골 충전재 퍼티 또는 페이스트 이외에, 동종이식편 골, 탈염 골 기질 및 소 콜라겐/수산화인회석의 혼합물과 같은 퍼티 또는 페이스트 제형 형태의 특정 반-합성 혼합물이 널리 사용되고 있으며 당업계에 공지되어 있다. 그러나, 이러한 동종이식편 제형은 질환의 전염 위험이 가장 큰 결점이며 결코 완전히 배제될 수 없는 여러 결점을 갖는다.
게다가, 보철 관절(PJI) 및 기타의 비-생물학적 이식물의 감염은 의료보험 제도에 대한 중요한 관심사이며, 장기 입원, 보다 높은 합병증 위험과 관련된 추가의 수술 및 장기간 항미생물 치료와 같은 환자에 대한 다수의 불편과 관련된다. PJI의 비교적 낮은 발생률(1-2%)에도 불구하고, 관련된 경제적 영향은 막대하다. 광범위한 미생물들이 보철 물질 상에 생물막을 생성할 수 있으며, 이는 다수의 경우에, 치료법의 치명적 과정을 야기한다. 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 응고효소 음성 스타필로코커스 및 그람-음성 간상체가 PJI에서 가장 일반적으로 관련된 병원체이다.
PJI 발병에 있어서 첫 단계는 이식물에의 박테리아 세포의 접착에 이은 생물막 기질의 형성이다. 생물막은 미생물과 비-생물학적 표면 간의 세포간 접착을 특징으로 하는 기질-봉입된 미생물 집단이다. 생물막 형성은 원핵 세포 주기의 태고의 필수 성분이며 환경에서의 박테리아 생존을 위한 중요 인자이다. 생물막-관련 감염의 공통의 특징은 숙주 면역, 종래의 항미생물제 및 살생물제에 대한 이들의 고유 내성이다. 생물막 구조에 봉입된 박테리아는 사실 상응하는 플랑크톤 형태의 최소 억제 농도보다 10 내지 1000배 더 높은 수준의 항생제를 견딜 수 있는 것으로 알려져 있다.
박테리아 감염과 관련된 추가의 문제는 일반적으로 박테리아가 항생제에 내성으로 되는 능력이다. 이것이 최근의 현상은 아니지만, 오늘날 중대한 건강 문제이다. 수십 년에 걸쳐, 다양한 정도로, 공통 감염을 야기하는 박테리아들이 각각의 새로운 항생제에 대해 내성을 발달시켰으며, US 질병통제예방센터 및 세계 보건 기구에 따르면 항미생물 내성은 전세계적인 건강 위협으로 진화되었다.
실로, 내성 박테리아로부터의 감염은 이제 너무나도 흔하며, 일부 병원균은 심지어 다수 유형 또는 종류의 항생제에 내성이 되었다. 오늘날 항생제 내성은 대부분의 병원에서 직면하고 있으며 2020년까지 모든 박테리아의 70%가 항생제에 대해 내성으로 될 것으로 추정되고 있다. 만성 골수염에 걸린 환자로부터 분리된 메티실린 내성 S. 아우레우스(MRSA), 메티실린 내성 스타필로코커스 에피데르미디스(MRSE), 슈도모나스 에루기노사 및 아시네토박터 바우마니에 대한 BAG S53P4의 시험관내 박테리아 성장 억제 활성이 입증되었다(문헌 참조; Drago L, Romano D, De Vecchi E, et al. Bioactive glass BAG-S53P4 for the adjunctive treatment of chronic osteomyelitis of the long bones. An in vitro and prospective clinical study. BMC Infect. Dis . 10, 13:584 (2013)). 그러나, 이러한 생활성 유리의 작은 입자가 항균 효과를 갖는 것으로 알려져 있지만, 유용한 혼합물의 다른 성분들과의 상호작용은 사실상 알려져 있지 않다.
문헌[참조; "Antibacterial effect of bioactive glasses on clinically important anaerobic bacteria in vitro", J. Mat. Sc.: Mat. in Medicine, Vol 19, no. 2, 10 July 2007]은 45 마이크로미터 이하의 입자 크기를 갖는 생활성 유리 S53P4의 분말이 우수한 항균 효과를 갖는다고 기술하고 있다. 본 출원인의 문헌 제EP 2322134호에서는 상이한 유형의 폴리에틸렌 글리콜과 생활성 유리 구체를 포함하는 이식 가능한 페이스트를 기술하고 있다. 그러나, 아래에 나타낸 바와 같이, 이러한 페이스트는 항균성이 아니다.
정의
본 출원에서 사용되는 용어들은, 달리 정의하지 않는 한, 1987년 및 1992년에 생체재료에 대한 합의 회의에서 동의된 것들이다[문헌 참조; Williams, DF (ed.): Definitions in biomaterials: Proceedings of a consensus conference of the European Society for Biomaterials, Chester, England. March 3-5, 1986. Elsevier, Amsterdam 1987, and Williams DF, Black J, Doherty PJ. Second consensus conference on definitions in biomaterials. In: Doherty PJ, Williams RL, Williams DF, Lee AJ (eds). Biomaterial-Tissue Interfaces. Amsterdam: Elsevier, 1992].
본 출원에서, 생활성 물질이란 생물학적 활성을 유발하거나 조절하도록 설계된 물질을 의미한다. 생활성 물질은 종종 포유동물 조직과 화학적으로 결합할 수 있는 표면-활성 물질이다.
이러한 맥락에서 용어 재흡수 가능한은 물질이 포유동물 신체에 삽입되는 경우 및 이것이 생리적 환경과 접촉하는 경우 연장된 이식시 붕해, 즉 분해됨을 의미한다. 특히, 용어 재흡수 가능한 유리는 생리적 환경과 접촉하는 경우 이의 표면에 하이드록실-탄산 인회석을 형성하지 않는 실리카-풍부 유리를 의미한다. 재흡수 가능한 유리는 재흡수를 통해 신체에서 사라지며 이의 분해 과정 동안 세포 또는 세포 성장을 상당히 활성화시키지 않는다.
생체재료란 신체의 어떠한 조직, 장기 또는 기능을 평가, 치료, 증대 또는 대체하기 위해 생물학적 시스템과 공유하도록 의도된 물질을 의미한다. 생체적합성이란 특정 위치에서 적당한 숙주 반응을 야기함으로써 안전하고 적절하게 수행할 수 있는 의료 장비에서 사용되는 물질의 능력을 의미한다. 재흡수란 단순 용해로 인한 생체재료의 분해를 의미한다. 복합체란 적어도 두 개의 상이한 구성분, 예를 들면 유기 중합체 및 세라믹 물질, 예를 들면, 유리를 포함하는 물질을 의미한다.
본 발명의 목적은 취급이 용이하고 안전하며 골 충전 효과에 대해 목적하는 특성을 갖는 동시에 항균성인 골 충전재로서 유용한 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 이식물의 표면 상의 생물막의 형성을 방지하는데 유용한 조성물을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 또한 국소 감염을 예방하기 위해 이식 수술에서 사용하기 위한 물질을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 박테리아가 내성으로 되지 않을 물질을 제공하는 것이다.
본 발명은 0.5-45㎛의 크기 분포를 갖는 생활성 유리 과립 및 100-4000㎛의 크기 분포를 갖는 생활성 유리 과립을 포함하는 이식 가능한 페이스트에 관한 것이다. 생활성 유리의 조성은 45-55중량-%의 SiO2, 20-25중량-%의 Na2O, 18-25중량-%의 CaO 및 3-6중량-%의 P2O5이다. 페이스트는 200-700 g/mol의 분자량 범위를 갖는 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 700-2500 g/mol의 분자량 범위를 갖는 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜, 2500-8000 g/mol의 분자량 범위를 갖는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤을 추가로 포함하며, 단 저분자량 폴리에틸렌 글리콜과 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 서로 적어도 80 g/mol까지 상이하고 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜과 고분자량 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 서로 적어도 300 g/mol까지 상이하다.
본 발명은 또한 골 형성에 사용하기 위한 이식물을 제조하는데 있어서의 본 발명에 따르는 페이스트의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 이식물을 코팅하는데 있어서의 본 발명에 따르는 페이스트의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 여전히 본 발명에 따르는 페이스트로 코팅된 이식물에 관한 것이다.
본 발명은
(a) 0.5-45㎛의 크기 분포를 갖되 상기 이식 가능한 페이스트 중의 생활성 유리의 총 중량의 10-30 wt-%인 생활성 유리 분말,
(a) 0.5-45㎛의 크기 분포를 갖되 상기 이식 가능한 페이스트 중의 생활성 유리의 총 중량의 10-30 wt-%인 생활성 유리 분말,
(b) 100 내지 4000㎛의 크기 분포를 갖되 상기 생활성 유리의 총 중량의 90-70 wt-%인 생활성 유리 과립,
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(c) 200-700 g/mol의 분자량 범위를 갖는 저분자량 폴리에틸렌 글리콜,
(d) 700-2500 g/mol의 분자량 범위를 갖는 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜,
(e) 2500-8000 g/mol의 분자량 범위를 갖는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및
(f) 글리세롤을 포함하고,
여기서, 생활성 유리의 조성이 45-55중량-%의 SiO2, 20-25중량-%의 Na2O, 18-25중량-%의 CaO 및 3-6중량-%의 P2O5이며, 단 저분자량 폴리에틸렌 글리콜과 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 적어도 80 g/mol까지 상이하고 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜과 고분자량 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 서로 적어도 300 g/mol까지 상이한 이식 가능한 페이스트에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 골전도성, 생활성, 항균성 및 성형성인 조성물을 제공한다. 페이스트는 점성 유기 담체 용액 또는 기질 중의 생활성 유리 과립을 포함한다. 따라서, 페이스트는 입자들을 위한 일시적 결합제로서 작용하는 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 합성 결합제와 혼합된 칼슘-인-나트륨-실리케이트로 이루어진다. 입자들 및 결합제는 전형적으로 예비혼합된 응집 물질로서 제공된다. 이식 시, 결합제는 입자들 간의 조직 침윤을 허용하고 입자들과 관련된 골의 정상적인 치유 과정(생활성 유리의 재흡수 및 골 재생)을 허용하도록 흡수된다. 일단 결합제가 이식 직후 흡수되면, 생활성 유리 입자에만 남는다. 이러한 성분들 모두는 널리 공지되어 있으며, 의료, 약제 및 화장품 분야에서 뿐만 아니라 식품 및 음료에서도 널리 사용되고 용인된다.
따라서, 상기한 목적들 중의, 전부는 아니라도, 적어도 일부는 본 발명 및 이의 다양한 실시형태들에 의해 달성된다. 사실상, 작은 생활성 입자의 분말이 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물과 배합되는 경우, 생성되는 물질은 놀랍게도 항균 효과를 갖는 동시에 골 내방성장을 향상시킨다.
특허 제EP 2322134호는 생활성 유리 구체 및 상이한 폴리에틸렌 글리콜들의 혼합물(저, 중간 및 고분자량 PEG)을 포함하는 유사한 조성물을 기술하고 있다. 그러나, 생활성 유리가 BonAlive® 생활성 유리인 이러한 조성물은 상당한 항균 효과를 갖지 못하는 것으로 관찰되었다. 다른 한편으로, BonAlive® 생활성 유리 단독은 심지어 항생제 내성 박테리아에 대해서도 이의 입자 크기와 무관하게 항균 효과를 갖는 것으로 판명되었다. 그러나, 작은 생활성 입자(평균 직경 45㎛ 미만)의 분말은 이의 반응 속도가 너무 높고 심지어 위험할 정도로 높을 수 있기 때문에 자체로(즉, 단독으로) 포유동물 조직에 포함시킬 수 없다. 이것은 또한 높은 반응 속도로 인해 골 성장을 촉진시키지 못한다.
유사한 입자 크기의 생활성 유리 분말과 비교하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 본 발명의 물질은, 관을 통해 적용하여 최소 침습 수술에서도 이를 사용할 수 있다는 추가의 잇점을 갖는다. 물질은 점성이며, 따라서 이유동성 건조 분말과는 달리 제어된 점진적인 방식으로 결함을 충전할 수 있다. 따라서, 결함에 대한 페이스트의 균일한 분포를 조절할 수 있다.
작은 입자 크기 분말 형태의 생활성 유리를 보다 큰 과립으로 조합하는 것이 또한 가능할 수 있으며, 이것은 물질의 유동 특성 뿐만 아니라 이의 골 내방성장 특성 둘 다에 영향을 미칠 것이다. 폴리에틸렌 글리콜의 선택 또한 유동 특성에 대한 요구를 충족시키도록 맞출 수 있다.
본 기재내용에서, 약어 wt-%는 중량 퍼센트를 나타내며, 전형적으로 총 중량의 중량 퍼센트로서 표현된다. 분자량은 평균 분자량이며, 이것은 여기서 수 평균 분자량이고 g/mol로서 표현된다. 생활성 유리 입자의 크기 분포는 체질(sieving)에 의해 결정된다.
과립이란, 구체와는 다른 임의의 규칙적 또는 불규칙적 형태를 갖는 입자를 의미한다. 생활성 유리의 분말은 또한 과립으로 만들어진다.
바람직한 실시형태에 따르면, 페이스트는 또한 (g) 치료학적 활성제를 포함한다.
실시형태에 따르면, 생활성 유리 과립은 500-800㎛의 크기 분포를 갖는다. 또 다른 실시형태에 따르면, 생활성 유리 과립은 100-350㎛의 크기 분포를 갖는다. 또 다른 실시형태에 따르면, 생활성 유리 과립은 125-315㎛의 크기 분포를 갖는다. 또 다른 실시형태에 따르면, 생활성 유리 과립은 315-500㎛의 크기 분포를 갖는다. 또 다른 실시형태에 따르면, 생활성 유리 과립은 1000 내지 2000㎛의 크기 분포를 갖는다. 조성물은, 예를 들면, 315-500㎛의 크기 분포를 갖는 분말 형태 및 과립의 생활성 유리를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들면, 치과 수술에 유용할 수 있다. 또 다른 가능한 조합은 500-800㎛의 크기 분포를 갖는 분말 및 과립이다. 이러한 조성물은 두개안면 및 손 수술에 유용할 수 있다. 추가의 가능한 조합은 1000-2000㎛의 크기 분포를 갖는 과립을 갖는 분말이다. 이러한 조성물은 정형외과, 정신적 외상 및 척추 수술에 유용할 수 있다.
따라서, 조성물은 생활성 유리를 1-44㎛의 크기 분포를 갖는 분말 형태, 즉 과립으로 포함할 수 있다. 크기 분포는, 예를 들면, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40㎛ 내지 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45㎛일 수 있다. 조성물은 보다 큰 과립을 추가로 포함하며, 이것은, 예를 들면, 100-350㎛ 또는 100-200㎛ 또는 150-250㎛ 또는 200-300㎛ 또는 250-350㎛의 크기 분포를 가질 수 있다. 이러한 보다 큰 과립의 크기 분포는 또한, 예를 들면, 315-500㎛ 또는 350-500㎛ 또는 400-500㎛일 수 있다. 보다 큰 과립의 크기 분포는 심지어 추가로, 예를 들면, 500-800㎛ 또는 500-700㎛ 또는 550-800㎛ 또는 600-800㎛ 또는 650-750㎛일 수 있다. 크기 분포는 또한, 몇몇 실시형태에서, 예를 들면 1000-2000㎛ 또는 1000-1500㎛ 또는 1300-1800㎛ 또는 1500-2000㎛ 또는 2000-3150㎛일 수 있다. 유리 과립의 크기 분포는 체질에 의해 결정된다.
유리 과립의 크기 분포는 또한 예를 들면 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2900, 3000 또는 3150㎛ 내지 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2900, 3000, 3100, 3150, 3200, 3300, 3400, 3450, 3550, 3600, 3700, 3800, 3900 또는 4000㎛일 수 있다.
폴리에틸렌 옥사이드로도 공지된 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 반복 단위(-CH2CH2O-)를 함유하며, 에틸렌 옥사이드를 반응성 수소 원자를 함유하는 화합물에 단계적으로 첨가함으로써 제조된다. 폴리에틸렌 글리콜은 에틸렌 옥사이드를 에틸렌 글리콜에 가하여 이관능성 폴리에틸렌 구조 HO(CH2CH2O)nH를 생성함으로써 제조되며, 여기서, n은 폴리에틸렌 글리콜의 분자량에 따라 다양한 크기의 정수이다.
본 발명에서 사용되는 폴리에틸렌 글리콜은 일반적으로 선형 폴리에틸렌 글리콜, 즉 100 내지 8000 g/mol의 분자량을 갖는 것이다. 또한 측쇄 및 성상 폴리에틸렌 글리콜이 페이스트의 점도를 감소시키거나 추가로 조절하는데 사용될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 전형적으로 PEG와 숫자로 명시되며, 당해 숫자는 평균 분자량을 g/mol로 나타낸다. 따라서, PEG 400은 400 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 의미하고 PEG 2000은 2000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 생활성 유리 입자를 결합 및 습윤시킴으로써 페이스트상 물질을 형성하는데 사용된다. 페이스트의 적절한 점도를 달성하기 위해서는, 적어도 두 개의 PEG가 함께 혼합되어야 한다. PEG에 대해 적절한 분자량을 선택하는 경우, 저분자량 PEG(< 600 g/mol)가 실온에서 액체이지만 보다 고분자량 PEG는 왁스상 또는 고체임을 명심해야 한다.
이의 사용 온도(실온 및 체온)에서 여전히 페이스트상인 페이스트를 갖기 위해, 적어도 세 개의 PEG를 전형적으로 승온에서 함께 혼합한다. 고분자량 PEG는 결정질 물질이기 때문에, 이들의 사용은 페이스트의 사용 온도의 상한을 증가시킬 뿐만 아니라 페이스트의 점도를 증가시키고 저장 동안 실온에서 생활성 유리 입자의 침강을 방지할 것이다. 사용 온도의 하한을 낮추기 위해, 즉 사용 온도 범위를 넓히기 위해서는, 고분자량 PEG가 저온에서 결정화되는 경향이 있기 때문에 저분자량 PEG가 고화, 즉, 저온에서의 페이스트의 경화를 피하는데 유용하다.
단지 한가지 분자량의 왁스상 또는 고체 PEG가 사용된다면, 실제 사용하기에는 사용 온도가 너무 좁을 것이다. PEG 600(즉, 평균 분자량으로서 600 g/mol을 갖는 폴리에틸렌 글리콜)은 약 17 내지 22℃의 융점 범위를 나타내어, 실온에서는 액체일 수 있지만 보다 낮은 주위 온도에서는 페이스트상일 수 있는 반면, 800 내지 2000 평균 분자량을 갖는 PEG는 낮은 융점 범위를 갖는 페이스트상 물질이다. 3000 초과의 분자량에서, 폴리에틸렌 글리콜은 전형적으로 고체이다.
글리세롤, 즉, 프로판-1,2,3-트리올은 흔히 글리세린(glycerin 또는 glycerine)으로 불린다. 이것은 약제학적 제형에 널리 사용되는 무색, 무취의 점성 액체이다. 글리세롤은 평활도를 향상시키고 PEG와 글리세롤 간의 물리적 상호작용으로 인해 열적 및 점도 특성을 증진시킴으로써 추가의 윤활성을 제공하기 위해 페이스트에 첨가될 수 있다. PEG와 글리세롤은 서로 상용성이다.
PEG 400은 글리세롤에 대해 모든 비율에서 혼화성이지만 글리세롤에서의 PEG의 용해력 및 용해도는 몰 질량이 증가함에 따라 감소한다. 그러나, 이러한 특성들 둘 다는 적당한 가열에 의해 개선될 수 있으며, 실온에서 PEG 400에 용해되는 물질은 용융된 PEG 4000(즉, 60-70℃의 온도에서)에서 대략 동일한 정도로 가용성이다.
본 발명의 하나의 실시형태에 따르면, 생활성 유리의 총량은 페이스트의 총 중량의 50-80 wt-%이다. 0.5-45㎛의 크기 분포를 갖는 생활성 유리 입자(a)의 양은 생활성 유리의 총 중량의 10-30 wt-%이고, 100-4000㎛의 크기 분포를 갖는 생활성 유리 과립(b)의 양은 페이스트 중의 생활성 유리의 총 중량의 90-70 wt-%이다.
바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜의 총량은 페이스트의 총 중량의 20-50 wt-%이다. 예를 들면, 저분자량 PEG(c)의 양은 페이스트의 총 중량의 2-15 wt-%이고, 중간 분자량 PEG(d)의 양은 8-48 wt-%이다. 고분자량 PEG(e)의 양은 페이스트의 총 중량의 1-10 wt-%이다.
글리세롤이 사용되는 실시형태에서, 이의 양은 페이스트의 총 중량의 10 wt-% 이하이다. 몇몇 적합한 페이스트는 다음의 조성을 갖는다:
- PEGs (c+d+e) 23-45 wt-%,
- 글리세롤 (f) 0-10 wt-% 및
- 생활성 유리 (a + b) 55-67 wt-%.
몇몇 바람직한 페이스트는 다음의 조성 범위를 갖는다:
- 저분자량 PEG (c) 4-10 wt-%
- 중간 분자량 PEG (d) 13-18 wt-%
- 고분자량 PEG (e) 1-8 wt-%
- 글리세롤 (f) 8-10 wt-%
- 작은 생활성 유리 과립 (a) 8-12 wt-%
- 보다 큰 생활성 유리 과립 (b) 48-52 wt-%.
본 발명의 실시형태에 따르면, 치료학적 활성제(g)의 양은 페이스트의 총 중량의 30 wt-% 이하이다. 치료학적 활성제는 성장 인자, 단백질, 펩타이드, 항생제, 뮤코다당류, 즉, 히알루론산, 비-사람 기원의 줄기 세포(즉, 사람 줄기 세포 제외), 퍼옥사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 골 성장을 촉진시키거나 항균 효과와 같은 추가의 항미생물성을 갖도록 하는데 사용된다. 그러나, 본 발명의 물질은 항생제의 부재하에서도 효과적임을 주지해야 한다.
본 발명의 실시형태에서, 생활성 유리의 조성은 45-54중량-%의 SiO2, 22-25중량-%의 Na2O, 19-25중량-%의 CaO 및 3.5-6중량-%의 P2O5이다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 생활성 유리의 조성은 53중량-%의 SiO2, 23중량-%의 Na2O, 20중량-%의 CaO 및 4중량-%의 P2O5이다. 이러한 생활성 유리는 S53P4로도 알려져 있으며, BonAlive®의 상품명 하에 시판되고 있다. 이러한 실시형태는 S53P4 과립(생활성 유리의 재흡수 및 골 재생) 및 분말과 관련된 골의 정상적인 치유 과정을 가능케 하는 신속한 생체내 용해 결합제 조성물을 제공한다. S53P4 생활성 유리의 느린 용해율, 화학적 조성 및 입자 크기로 인해 장기간 골 성장 효과가 자연스럽게 달성될 것이다. 또 다른 실시형태에 따르면, 생활성 유리의 조성은 45중량-%의 SiO2, 24.5중량-%의 Na2O, 24.5중량-%의 CaO 및 6중량-%의 P2O5이다. 이러한 생활성 유리는 45S5로도 알려져 있으며 NovaBone®의 상품명 하에 시판되고 있다.
범위의 최극단으로 모든 성분들을 포함하는 페이스트가 반드시 최적의 유동 및 생산 특성을 제공하지 않을 수도 있다. 예를 들면, 충분한 저분자량 PEG 및/또는 글리세롤 없이 고분자량 PEG를 고농도로 배합하는 것은 매우 점성인 생성물을 제공할 수 있으며, 이것은 실온 또는 체온에서 주사하기에 적합하지 않다. 그러나, 당업계의 숙련가는 각 세트의 목적하는 특성들에 대해 몇몇 쉬운 실험을 통해 성분들의 이상적인 비를 찾아낼 수 있을 것이다. 적합한 조합의 몇몇 예가 또한 아래 실험 부분에 제공되어 있다.
본 발명은 또한 원료 물질을 제어된 조건에서 용융 및 혼합 뿐만 아니라 최종 산물의 냉각, 포장 및 컨디셔닝을 포함하는, 항미생물 특성을 갖는 성형 가능한 골 충전재 페이스트의 제조방법을 제공한다.
페이스트는 전형적으로, 성분들을 배치 혼합기에서 25 내지 95℃의 온도에서 보호 가스 또는 진공하에서 또는 대기 조건에서 5 내지 60 min 동안 함께 혼합 및/또는 용융시킴으로써 제조된다. 그후, 혼합물을 25-45℃로 냉각시키고 어플리케이터로 전달하고/하거나 추가의 사용을 위해 저장한다. 또는, 혼합, 용융 및/또는 전달은 임의 타입의 혼합 장치, 예를 들면, 개방 또는 밀폐 배치 혼합기, 연속 교반 탱크 반응기 또는 혼합기, 압출기, 사출 성형기, 튜브 반응기 또는 당업계에 공지된 기타의 표준 용융 가공 또는 용융 혼합 장치를 사용함으로써 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 골 결함 부위에서와 같이 골 형성에 사용하기 위한 이식물을 제조하는데 있어서, 즉, 골 충전재 페이스트로서의 본 발명의 페이스트의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로, 이식물을 코팅하기 위한 본 발명의 페이스트의 용도를 제공한다. 실제, 본 발명의 페이스트는 이식물의 표면 상에 생물막이 형성되는 것을 방지 및 치료하는 능력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이것은 또한 생물막에 관련된 보철 감염의 치료에 사용될 수 있는데, 그 이유는 이것이 보철 감염의 가장 문제가 되는 박테리아에 대해 항균 효능을 갖기 때문이다. 게다가, 당해 설명에 따르는 페이스트는 상처의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 페이스트를 개방창에 도포하여 덮어준다.
본 발명은 여전히 본 발명의 페이스트로 코팅된 이식물을 제공한다. 이식물은, 예를 들면, 인공고관절(hip implant), 인공무릎관절(knee implant) 또는 기타의 보철 관절, 또는 포유동물에 삽입되는 기타의 다른 이식물일 수 있다. 이식물은 사람 또는 동물 신체에 이식 전에 본 발명의 페이스트로 코팅된다.
또한, 본 발명은 상기한 제형과 활성제를 포함하는 항미생물성 골 성장 촉진 조성물을 제공한다. 활성제는 사람 또는 동물 용도를 위한 임의의 약제학적 활성제일 수 있다.
이제 본 발명의 상이한 실시형태들이 하기 실험 부분에서 보다 상세하게 기술될 것이다.
실험 부분
퍼티에
대한 일반적인 제조방법
글리세롤 및 PEG 400을 100 RPM (분당 회전수) 혼합 속도를 사용하여 가열된 반응기(60℃)에 가한 다음 PEG 1500 및 PEG 3000을 가하였다. PEG는 Clariant에 의해 공급되었고 글리세롤은 Uniqema 또는 Sigma-Aldrich에 의해 공급되었다. 생활성 유리의 과립을 용융된 혼합물에 가하고, 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다. 수득된 퍼티를 혼합하에 실온(RT) 아래로 냉각시키고, 용기를 비우고, 포장하고 추가의 사용 및 시험을 위해 건조기에 저장하였다.
참조
생활성
유리의
항미생물
활성
생활성 유리 단독으로 및 당해 설명에 기재된 바와 같은 기질과 함께 박테리아를 사멸시키는 능력을 비교 실시예로서 다음과 같이 시험하였다. 시험에 사용된 박테리아는 표 1에 열거되어 있다. MetR은 메티실린-내성을 나타낸다. 시험된 다양한 유리가 표 2에 열거되어 있다. Glass S53P4 및 BonAlive® 유리는 상기한 바와 같이 동일한 조성을 갖는다.
BonAlive® 퍼티 조성
글리세롤 16 g
PEG 400 12.8 g
PEG 1500 25.6 g
PEG 3000 9.6 g
500-800㎛ S53P4 과립 76.8 g
90-425㎛ S53P4 구체 19.2 g
PEG는 폴리에틸렌 글리콜을 나타내고 위의 숫자는 g/mol 단위의 평균 분자량을 나타낸다. 글리세롤, PEG 400, PEG 1500 및 PEG 3000의 동일한 혼합물(즉, 페이스트상 결합제)이 BonAlive® Putty에 대해 참조 샘플 퍼티 1 내지 퍼티 6에 사용되었다.
| 박테리아 | 설명 |
| 스타필로코커스 아우레우스, ATCC 29213 | 그람 양성 코커스, 사람 피부 상재균(skin flora)의 일부, 코 및 피부 상에서 발견됨 |
| 스타필로코커스 아우레우스 MetR, ATCC 43300 | 그람 양성 코커스 |
| 스타필로코커스 에피데르미디스, ATCC 14990 | 그람 양성 코커스, 사람 피부 상재균 & 점막의 일부 |
| 슈도모나스 에루기노사, ATCC 27853 | 그람 음성, 간상체-형태의 기회주의적 병원균, 다양한 색소 분비, 성장 동안 어두운 젤상 매트를 생성함 |
| 비교 실시예 | 생성물 | 설명 |
| 1 | BonAlive® 0.5-0.8 | 과립 크기 0.5 - 0.8 mm, 감마 살균됨 |
| 2 | BonAlive® 1.0-2.0 | 과립 크기 1.0 - 2.0 mm, 감마 살균됨 |
| 3 | BonAlive® 2.0-3.15 | 과립 크기 2.0 - 3.15 mm, 감마 살균됨 |
| 4 | BonAlive® 퍼티 | 페이스트상 결합제와 BonAlive® 과립 (과립 크기 0.5-0.8 mm) + S53P4 구체 0.09-0.425 mm), 감마 살균됨 |
| 5 | 퍼티 1 | 페이스트상 결합제와 10% BonAlive® 과립 (과립 크기 90-125㎛) |
| 6 | 퍼티 2 | 페이스트상 결합제와 10% BonAlive® 과립 (과립 크기 125-250㎛) |
| 7 | 퍼티 3 | 페이스트상 결합제와 10% BonAlive® 과립 (과립 크기 250-315㎛) |
| 8 | 퍼티 4 | 페이스트상 결합제와 20% BonAlive® 과립 (과립 크기 90-125㎛) |
| 9 | 퍼티 5 | 페이스트상 결합제와 20% BonAlive® 과립 (과립 크기 125-250㎛) |
| 10 | 퍼티 6 | 페이스트상 결합제와 20% BonAlive® 과립 (과립 크기 250-315㎛) |
| 11 | S53P4 유리 분말 (양성 대조물) |
과립 입자 크기 < 45㎛, 감마 살균됨 |
| 12 | 퍼티 결합제 | 과립 없는 순수 중합체 (PEG-글리세롤) 물질, 감마 살균됨 |
| 13 | 인산삼칼슘(TCP) | 참조 물질, 감마 살균됨 |
| 14 | 불활성 유리 (비-생활성 참조물) | 이딸라 투명 유리, 열풍 살균됨, 과립 크기 정의되지 않음 |
조성물 퍼티 1 내지 퍼티 6을 스타필로코커스 에피데르미디스 및 슈도모나스 에루기노사로 시험하였으며, 모든 다른 조성물은 표 1에 열거된 모든 균주에 대해 시험하였다.
시험관내
시험 (비교
실시예
1-4, 11-14)
박테리아를 다른 제룸들과 함께 멸균 트립톤 대두 브로스(TSB, 카제인의 효소 소화물, 대두박의 효소 소화물, 염화나트륨, 인산이칼륨 및 덱스트로즈 포함)에서 항온처리하였다(5 ml 멸균 시험관, Becton Dickinson). 연구에 사용된 제품의 농도는 표 3에 열거되어 있다. 과립, 참조 물질 및 대조물을 칭량하고(Mettler AE 50), 2ml의 TSB와 적절하게 혼합하였다. 퍼티 제품의 여섯 개의 레플리케이트를 제외한 각 제품의 세 개의 레플리케이트를 칭량하였다. 퍼티 제품의 세 개의 레플리케이트를 실온에서 2시간 항온처리한 후 용해된 중합체를 갖는 TSB를 새로운 2ml 배치의 TSB로 대체하였다. 마지막으로 박테리아 접종물(광학 밀도계측, Thermo GeneSys 20에 의해 결정된 공지된 양)을 혼합물에 가하였다. 첨가된 제품 및 순수 TSB가 없는 박테리아 배양물이 대조군으로서 작용하였다. S53P4 분말은 양성 대조군으로서 작용하였는데, 그 이유는 100 mg/ml 농도의 분말이 효율적인 박테리아 억제를 위해 충분한 것으로 선행 연구들로부터 공지되어 있기 때문이다. 이딸라 유리 및 인산삼칼슘(TCP)은 참조 물질로서 포함되었다. 불활성 이딸라 비-생활성 유리를 연구 전에 작은 과립(정확한 과립 크기는 정의되지 않음)으로 되도록 분쇄하였다.
| 제품 | 농도 (mg/ml) |
| BonAlive® 0.5-0.8 | 1000 |
| BonAlive® 1.0-2.0 | 1000 |
| BonAlive® 2.0-3.15 | 1000 |
| BonAlive® 퍼티 | 1400 |
| S53P4 유리 분말 | 100 |
| 퍼티 결합제 | 560 |
| TCP | 600 |
| 이딸라 유리 | 600 |
상이한 제품과 항온처리된 박테리아 현탁액의 생존력을 시판 고체 혈액 한천 플레이트(5% 양 혈액을 갖는 트립티카제 대두 한천 II, Becton Dickinson)를 사용하여 평가하였다. 연속되는 24 h 배양 시점에서, 현탁액으로부터 직접 채취한 10㎕ 샘플을 플레이팅하였다(문헌[참조; Vuorenoja K, Jalava J, Lindholm L. et al. (2011) Detection of Streptococcus pneumoniae carriage by the Binax NOW test with nasal and nasopharyngeal swabs in young children. Eur J Clin Microbial Infect. EPub PMID: 21800217]에 기재된 바와 같음). 또한, 샘플 및 박테리아 대조군의 1:10,000 희석액의 하나의 레플리케이트를 플레이팅하여 정량화할 수 있는 단일 콜로니 형성을 보장하였다.
박테리아의 성장은 한천 플레이트에서 배양(16 h 동안 +37℃) 후 대조군 샘플과 비교함으로써 평가하였다. 플레이트에서의 성장의 부재가 박테리아 콜로니화를 방지하는 소정의 제품의 능력의 지표이었다. 시험관내 배양은 P. 에루기노사를 제외하고는 7일의 기간 동안 수행되었으며 10㎕ 샘플의 정확한 수집을 방지하는 슬라임(slime) 형성으로 인해 5일의 기간을 초과할 수 없다.
샘플의 pH는 pH지(pH 범위 7.5 - 14 Merck Alkalit 81.09532 및 범위 6.4 - 8.0 Nacherey-Nagel, REF 90210)를 사용함으로써 시험관으로부터 추정하였다. 종이 한 장을 브로스에 침지시킨 후 종이의 색상을 제조자에 의해 제공된 등급과 비교함으로써 pH 값을 추정하였다. pH 추정은 S. 아우레우스 및 S. 에피데르미디스의 경우 8일 배양 후, MRSA의 경우 7일 후 및 P. 에루기노사의 경우 5일 후에 실시하였다.
시험관내
시험 (비교
실시예
5-10)
스타필로코커스 에피데르미디스의 하나의 균주와 슈도모나스 에루기노사의 하나의 균주가 사용되었다. 컨디셔닝은 37℃에서 48시간 동안 성장 배지에서 각 제품(최종 농도 400 mg/ml)의 항온처리를 통해 수득되었다. pH 값은 정규 간격으로 측정하였다. 10 이상의 pH 값이 최적 컨디셔닝을 시사하는 것으로 간주되었다.
항균 활성은 치사 곡선(killing curve)에 의해 평가하였다. 분취량의 박테리아 현탁액을 컨디셔닝된 제품을 함유하는 시험관에 접종하였다. 성장 제어는 성장 배지 단독에 박테리아를 접종하여 수행하였다. 관을 호기성 대기에서 37℃에서 항온처리하였다. 미생물 계수(microbial count)는 37℃에서 24시간 동안 항온처리한 한천 플레이트 상에 박테리아 현탁액의 적절한 희석액을 플레이팅함으로써 항온처리한지 0, 24, 48 및 72시간 후에 수행하였다.
참조 물질의 결과 (비교
실시예
)
비교 실시예 1-4, 11-14
음성 대조군은 일관되게 플레이팅 후 너무 많아서 셀 수 없는 결과를 제공하였다. 이것은 연구 기간 전반에 걸쳐 박테리아가 생존 가능하다는 것을 나타낸 모든 균주에서 모든 시점에서 보여졌다. 접종물이 없는 순수한 TSB가 대조군으로서 사용되어, 모든 작업이 무균적으로 수행되었음을 입증하였다. 순수한 TSB에서는 어떤 시점에서도 박테리아 성장이 없었다.
시험된 모든 BonAlive® 과립 제품(단독)이 박테리아 성장에 영향을 미쳤다. 효과를 위해 필요한 시간 및 수준은 과립 크기에 따라 변하였다. 효과 또한 박테리아 종들 간에 변하였다. <45㎛의 입자 크기로 체질한 분말은 모든 연구된 박테리아의 성장에 저항할 수 있었다. BonAlive® 퍼티 제품은 연구된 어떠한 병원균의 성장에도 영향을 미치지 않았다. S. 에피데르미디스, S. 아우레우스 MetR 및 P. 에루기노사 결과는 시험 기간 도중에 부족한 효과를 나타내었지만, BonAlive® 퍼티는 S. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 효과가 없었다. 시험 기간 동안 그날 그날 변동이 존재하였다. 순수한 중합체(퍼티 결합제)는 시험 기간 말기에 S. 에피데르미디스 및 S. 아우레우스 MetR에 대해 약간의 효과가 있었지만 성장에서 그날 그날 변동은 존재하였다. TCP는 그람 음성 P. 에루기노사에 대해 어떤 날에도 효과가 없었으며, 시험 기간 말기에 S. 아우레우스 ATCC 29213에 대해서도 효과가 없었다. 두 개의 다른 그람 양성 코커스에 대해서는 약간의 효과가 관찰되었다.
BonAlive® 퍼티 제품은 이러한 시험 기간 동안 임상적으로 중요한 네 가지 병원균의 콜로니화를 방지할 수 없었다고 결론지을 수 있다. 퍼티 및 중합체의 그날 그날의 변동 및 변동성이 있는 결과는 사용된 시험관내 시험 세팅에 의해 적어도 부분적으로 설명될 수 있다. 또한, 중합체의 물리적 및 화학적 특징은 피펫팅 품질에 약간의 영향을 가질 수 있다.
박테리아 성장의 모든 결과가 표 4-7에 열거되어 있다. 열거된 숫자는 박테리아 대조군 및 샘플과 항온처리된 박테리아 간의 차이(log10)를 나타내고(0 = 박테리아 대조군에 비해 차이 없음, 1 = 박테리아 대조군에 비해 log10 차이, 5 = 4 logs 이상 차이), 0은 박테리아 성장을 억제하지 않음을 의미한다.
| S 에피데르미디스 | 1일째 | 2일째 | 3일째 | 4일째 | 5일째 | 6일째 | 7일째 |
| BonAlive® 0.5-0.8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 | 3 |
| BonAlive® 1.0-2.0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 | 3 |
| BonAlive® 2.0-3.15 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| BonAlive® 퍼티 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 |
| S53P4 유리 분말 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 퍼티 결합제 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| TCP | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 |
| 이딸라 유리 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 |
| S. 아우레우스 | 1일째 | 2일째 | 3일째 | 4일째 | 5일째 | 6일째 | 7일째 |
| BonAlive® 0.5-0.8 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| BonAlive® 1.0-2.0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2 | 5 |
| BonAlive® 2.0-3.15 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| BonAlive® 퍼티 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| S53P4 유리 분말 | 1 | 1 | 1 | 3 | 2 | 4 | 4 |
| 퍼티 결합제 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| TCP | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 이딸라 유리 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| S. 아우레우스 MetR | 1일째 | 2일째 | 3일째 | 4일째 | 5일째 | 6일째 | 7일째 |
| BonAlive® 0.5-0.8 | 0 | 0 | 1 | 2 | 2 | 5 | |
| BonAlive® 1.0-2.0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 | 5 | |
| BonAlive® 2.0-3.15 | 0 | 0 | 0 | 2 | 3 | 3 | |
| BonAlive® 퍼티 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | |
| S53P4 유리 분말 | 1 | 2 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 퍼티 결합제 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | |
| TCP | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 | 2 | |
| 이딸라 유리 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| P. 에루기노사 | 1일째 | 2일째 | 3일째 | 4일째 | 5일째 | 6일째 | 7일째 |
| BonAlive® 0.5-0.8 | 0 | 0 | 1 | 2 | 2 | 5 | |
| BonAlive® 1.0-2.0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 3 | ||
| BonAlive® 2.0-3.15 | 0 | 0 | 0 | 5 | |||
| BonAlive® 퍼티 | 1 | 1 | 0 | 0 | |||
| S53P4 유리 분말 | 1 | 3 | 5 | 5 | 5 | ||
| 퍼티 결합제 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| TCP | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
| 이딸라 유리 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
표 8은 항온처리 기간(S. 에피데르미디스 및 S. 아우레우스의 경우 8일, S. 아우레우스 MetR의 경우 7일, P. 에루기노사의 경우 5일) 말기의 pH 값을 요약한다.
| S. 아우레우스 | S. 에피데르미디스 | S. 아우레우 스 MetR | P. 에루기노사 | |
| BonAlive® 0.5-0.8 | 9.5 | 9.5 | 9.5 | 9.5 |
| BonAlive® 1.0-2.0 | 9.5 | 9.5 | 9.5 | 9.5 |
| BonAlive® 2.0-3.15 | 9.5 | 9.5 | 9.5 | 9.5 |
| BonAlive® 퍼티 | 6.8 | 8.5 | 7.8 | 6.8 |
| S53P4 유리 분말 | 10.0 | 10.0 | 9.5 | 10.0 |
| 퍼티 결합제 | 6.4 | 6.4 | 6.4 | 6.4 |
| TCP | 8.0 | 7.4 | 8.0 | 8.0 |
| 이딸라 유리 | 8.5 | 7.8 | 7.8 | 8.5 |
비교
실시예
5-10
비교 실시예 5-10에 대한 결과가 표 9에 나타내어져 있다. 퍼티 조성물은 약간의 pH 변화(pH 8)를 보이지만, S. 아우레우스나 P. 에루기노사에 대해 항균 효과를 갖지는 않았다.
| 조성물 | 48시간 후의 pH | 항미생물 활성 | ||
| S. 아우레우스 | P. 에루기노사 | |||
| 퍼티 1 | 8 | No | No | |
| 퍼티 2 | 8 | No | No | |
| 퍼티 3 | 8 | No | No | |
| 퍼티 4 | 8 | No | No | |
| 퍼티 5 | 8 | No | No | |
| 퍼티 6 | 8 | No | No | |
본 발명에 따르는 페이스트의
항미생물
활성
표 10에 나타낸 조성을 갖는 페이스트(조성 1)를 이의 항균 활성에 대해 시험하였다. 참조 샘플은 상기와 같이 감마-살균된, 45㎛ 미만의 분획 크기를 갖는 생활성 유리의 분말(조성 2) 및 500-800㎛의 분획 크기를 갖는 생활성 유리의 과립(조성 3)이었다.
유사한 크기의 불활성 유리의 세 가지 샘플(R1350 Iittala clear, Iittala, Finland)을 음성 대조군으로서 사용하였다: 표 9에 나타낸 바와 같이 PEG와 글리세롤을 갖는 < 45㎛의 과립(참조 1), < 45㎛의 과립(참조 2) 및 500-800㎛의 과립(참조 3). 모든 샘플들은 트립신 대두 브로스(TSB; Biomerieux, Marcy l'Etoile, France) 중의 400 mg/ml의 최종 농도(5%의 임상 작업 용액에 상응함)로 제조하였으며, 각 용액 4.8ml를 멸균 6개 웰 폴리스티렌 마이크로플레이트(Jet Biofil; Guangzhou, China)에 배치하였다. 생활성 유리 샘플을 조성 1의 경우 4시간, 조성 2의 경우 7시간 및 조성 3의 경우 24시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. pH 값은 정규 간격으로 pH-미터로 측정하여 이온 방출을 구하며, pH 변화는 컨디셔닝을 시사한다. 11 이상의 pH 값이 최적의 컨디셔닝을 시사하는 것으로 간주되었다. 최적 컨디셔닝에 도달하면, 각 웰의 내용물을 바로 사용할 수 있다.
| 물질 | 양 (g) |
| 글리세롤 | 16 |
| PEG 400 | 12.8 |
| PEG 1500 | 25.6 |
| PEG 3000 | 9.6 |
| S53P4 과립, 500-800㎛ | 76.8 |
| S53P4 분말, < 45㎛ | 19.2 |
임플란트 교정을 위해 동일 협회의 C.R.I.O.(Center for Reconstructive Surgery of Osteoarticular Infections)를 참조하여 환자의 감염된 무릎 보철물로부터 IRCCS Galeazzi 정형외과 협회의 미생물학 실험실에서 분리된, 메티실린-내성 S. 아우레우스의 하나의 균주와 P. 에루기노사의 하나의 균주가 사용되었다. 이들 균주는 보철 재료 상에 생물막을 시험관내 생성할 수 있는 이들의 강한 능력의 함수로 선택되었다.
직경이 25mm이고 두께가 5mm인 멸균 분사 티탄 디스크(Adler Ortho, Cormano (Milan), Italy; BATCH J04051)를 생물막 형성 및 성장을 위한 기질로서 사용하였다. S. 아우레우스 및 P. 에루기노사를 밤새 배양한 배양액을 TSB 중에 1.0 x 108 CFU/ml의 최종 밀도로 재현탁시키고, 분취량(200㎕)의 각 작업 용액을 티탄 디스크 및 4.8ml의 신선한 TSB를 함유하는 6개 웰 폴리스티렌 마이크로플레이트에 접종하였다. 37℃에서 24 h 동안 호기적으로 항온처리한 후, 비-접착 박테리아를 함유하는 피로해진 성장 배지를 제거하고, 5ml의 신선한 배지로 교체하였다. 플레이트를 추가로 48 h 동안 항온처리하여 성숙한 생물막을 수득한 다음 배지 및, 존재하는 경우, 남은 비-접착 박테리아를 멸균 염수로 3회 세척하여 제거하였다.
컨디셔닝 시간 후, 박테리아 생물막에 의해 덮힌 티탄 디스크를 컨디셔닝된 생체유리 또는 음성 대조군(불활성 유리)을 함유하는 새로운 6개 멸균 웰 폴리스티렌 마이크로플레이트에 배치하였다. 각 티탄 디스크 상의 생물막의 양을 24, 48 및 72시간의 항온처리 후 평가하였다.
크리스탈
바이올렛 검정
S. 아우레우스 및 P. 에루기노사 생물막에 대해 사용하는 S53P4 유리의 최선의 제형 및 최선의 항온처리 시간을 평가하기 위해 크리스탈 바이올렛 검정을 예비 시험으로써 사용하였다. 생물막 구조에 대한 시험된 유리의 효과를 평가하기 위해, 각 디스크 상에 존재하는 전체 바이오매스를 크리스텐슨 등(Christensen et al.)에 의해 기재된 바와 같이 처리한 후 측정하였다(문헌 참조; Christensen GD, Simpson WA, Younger JJ, et al. Adherence of coagulase-negative staphylococci to plastic tissue culture plates: a quantitative model for the adherence of staphylococci to medical devices. J. Clin . Microbiol . 22(6), 996-1006 (1985)). 항온처리 시간의 말기에, 티탄 디스크 상에 성장한 생물막을 공기 건조시키고, 5% 크리스탈 바이올렛 용액에 15분 동안 디스크 침지에 의해 염색하였다. 그후, 수회 세척 후, 디스크를 다시 공기 건조시키고, 3ml의 96% 에탄올에 넣어 생물막에 결합된 크라스탈 바이올렛을 용출시켰다. 3회 분취량(100ml)의 각 에탄올-염료 용액을 96개 멀티웰 플레이트에 배치하고, 각 디스크에 대해 트리플레이트로 마이크로플레이트 판독기(Multiskan FC, Thermo Scientific; Milan, Italy)를 사용하여 595nm에서 흡광도를 판독하였다.
통계 분석
크리스탈 바이올렛 검정으로 측정된 바와 같은 생물막 양을 평균 ± SD로 나타내었다. 통계 분석은 양방향 ANOVA에 이어 경우에 따라 Bonferroni t-검정 및 Student's t-검정에 의해 수행하였다. P 값에 대한 유의도 한계는 0.05 미만으로 설정하였다.
결과
두 가지 박테리아에 대한 595nm에서의 흡광도 값으로서 S53P4의 항생물막 활성이 표 11 및 12에 나타내어져 있다. 처리 후 모든 티탄 디스크 상에 존재하는 생물막의 양은 S53P4 처리 디스크 및 불활성 유리 처리 디스크(대조군) 간에 상당히 상이하였다(P<0.05). 생활성 유리에의 노출 시간이 생물막의 양에 상당히 영향을 미치지는 않는 것으로 보이지만, 24시간 및 48시간 후 관찰된 것과 비교하여 처리한지 72시간 후 생물막의 감소가 관찰되었다. S53P4의 항생물막 활성은 시험된 세 가지 제형들 간에 상당히 다르지 않았다.
| S. 아우레우스 MetR | 24시간 | 48시간 | 72시간 |
| 조성 1 | 0.8 | 0.6 | 0.4 |
| 조성 2 | 0.9 | 0.6 | 0.5 |
| 조성 3 | 0.9 | 0.6 | 0.5 |
| 참조 1 | 2.6 | 3.0 | 3.5 |
| 참조 2 | 3.8 | 3.8 | 3.9 |
| 참조 3 | 3.3 | 3.5 | 3.7 |
| P. 에루기노사 | 24시간 | 48시간 | 72시간 |
| 조성 1 | 1.6 | 0.8 | 0.7 |
| 조성 2 | 1.5 | 0.7 | 0.5 |
| 조성 3 | 1.5 | 0.7 | 0.4 |
| 참조 1 | 3.5 | 3.8 | 3.9 |
| 참조 2 | 3.4 | 3.7 | 3.9 |
| 참조 3 | 3.2 | 3.7 | 3.8 |
따라서, 결과는, 생활성 유리 자체의 항미생물 활성과 무관하게, 글리콜 및 PEG와 혼합되는 경우, 0.5-45㎛의 크기 분포를 갖는 분말 형태로 사용되지 않는 한 이것은 항균 효과를 갖지 않음을 보여준다. 따라서, 제EP 2322134호의 교시 및 이러한 종류의 생활성 유리 분말이 항미생물 활성을 갖는다는 사실의 조합은 당업계의 숙련가에게 명백하지 않은데, 그 이유는 이것이 이러한 놀라운 효과를 갖는 생활성 유리(즉, 분말)의 유일한 형태이기 때문이다.
Claims (15)
- 이식가능한 페이스트로서,
(a) 0.5-45㎛의 크기 분포를 갖되 상기 이식 가능한 페이스트 중의 생활성 유리의 총 중량의 10-30 wt-%인 생활성 유리 분말,
(b) 100 내지 4000㎛의 크기 분포를 갖되 상기 생활성 유리의 총 중량의 90-70 wt-%인 생활성 유리 과립,
(c) 200-700 g/mol의 분자량 범위를 갖는 저분자량 폴리에틸렌 글리콜,
(d) 700-2500 g/mol의 분자량 범위를 갖는 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜,
(e) 2500-8000 g/mol의 분자량 범위를 갖는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및
(f) 글리세롤을 포함하고,
여기서, 상기 생활성 유리의 조성이 45-55중량-%의 SiO2, 20-25중량-%의 Na2O, 18-25중량-%의 CaO 및 3-6중량-%의 P2O5이며, 단 분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜의 분자량 간의 차이는 80 g/mol 이상이고, 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜의 분자량 간의 차이는 300 g/mol 이상인, 이식 가능한 페이스트.
- 제1항에 있어서, (g) 치료학적 활성제를 추가로 포함함을 특징으로 하는, 이식 가능한 페이스트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 125-315㎛의 크기 분포를 갖는 생활성 유리 과립(b)을 포함함을 특징으로 하는, 이식 가능한 페이스트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 315-500㎛의 크기 분포를 갖는 생활성 유리 과립(b)을 포함함을 특징으로 하는, 이식 가능한 페이스트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 500-800㎛의 크기 분포를 갖는
생활성 유리 과립(b)을 포함함을 특징으로 하는, 이식 가능한 페이스트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1000-2000㎛의 크기 분포를 갖는 생활성 유리 과립(b)을 포함함을 특징으로 하는, 이식 가능한 페이스트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생활성 유리의 총량이 페이스트의 총 중량의 50-80 wt-%임을 특징으로 하는, 이식 가능한 페이스트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 200-700 g/mol의 분자량 범위를 갖는 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(c)의 양이 2-15 wt-%이고, 상기 700-2500 g/mol의 분자량 범위를 갖는 중간 분자량 폴리에틸렌 글리콜(d)의 양이 페이스트의 총 중량의 8-48 wt-%이며, 상기 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(e)의 양이 페이스트의 총 중량의 1-10 wt-%임을 특징으로 하는, 이식 가능한 페이스트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜의 총량이, 페이스트의 총 중량의 20-50 wt-%이고,
상기 글리세롤(f)의 양이, 페이스트의 총 중량의 0 wt-%를 초과하고, 10 wt-% 이하임을 특징으로 하는, 이식 가능한 페이스트.
- 제2항에 있어서, 상기 치료학적 활성제(g)의 양이, 페이스트의 총 중량의 0 wt-%를 초과하고, 30 wt-% 이하임을 특징으로 하는, 이식 가능한 페이스트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생활성 유리의 조성이 45-54중량-%의 SiO2, 22-25중량-%의 Na2O, 19-25중량-%의 CaO 및 3.5-6중량-%의 P2O5임을 특징으로 하는, 이식 가능한 페이스트.
- 제11항에 있어서, 상기 생활성 유리의 조성이 53중량-%의 SiO2, 23중량-%의 Na2O, 20중량-%의 CaO 및 4중량-%의 P2O5 또는 45중량-%의 SiO2, 24.5중량-%의 Na2O, 24.5중량-%의 CaO 및 6중량-%의 P2O5임을 특징으로 하는, 이식 가능한 페이스트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 이식 가능한 페이스트는, 골 형성에 사용하기 위한 이식물을 제조하거나 이식물을 코팅하기 위해 사용되는, 이식 가능한 페이스트.
- 제1항 또는 제2항에 따른 이식 가능한 페이스트로 코팅된 이식물.
- 삭제
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| EP14160184.9 | 2014-03-17 | ||
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Publications (2)
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