DK171499B1 - Alkenyltetrazolderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i DK 171499 B1

Den foreliggende opfindelse angår substituerede alkenyltetrazol-derivater, der anvendes indenfor medicinområdet til restituering ved at nedsætte symptomer forårsaget af thromboxan. Nærmere betegnet angår den foreliggende opfindelse substituerede bicycloheptylalkenyltetrazolderi -5 vater eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, der er nyttige som lægemidler mod thrombose, vasokonstriktion og bronchokonstriktion.

Den generelle årsag til atherosklerose, som antages at være den største risikofaktor ved myocardieinfarkt og cerebral i nfarkt, begynder i den arterielle intima med mucoid akkumulering og fibroblastdannelse, 10 progressivt fulgt af degenerering, lipid- og kolesterolaflejring og ødelæggelse og atheromasi af intimavævet, med gravis tilblivelse af en stærk og lokaliseret hypertrophi i intima. Det er længe blevet antaget, at atherosklerose forårsages af thrombusdannelse og fibrinaflejring, men nylige opdagelser af thromboxan A2 (TXA2) af Samuelsson et al., og pro-15 stacyclin (PGI2) af Vane et al., har afsløret en interaktion mellem blodplader og karvæg. Blodplader antages at spille en vigtig rolle ved starten og udviklingen af atherosklerose. Derfor er det nu blevet anerkendt, at anvendelse af antithrombose-lægemidler, især lægemidler, som inhiberer blodpladeaggregation, er virksomme til behandling af athero-20 ski erotiske sygdomme.

Udover de konventionelle antithrombose-lægemidler, såsom heparin-og coumarinhave, vides også visse typer af prostaglandiner at have en kraftig bl odpiadeaggregationsinhi berende virkning. På grund af dette har prostaglandinderivater tiltrukket sig megen opmærksomhed som mulige an-25 tithrombotiske lægemidler. Eksempelvis er analoger af prostaglandin Ej og I2 receptoragonister blevet udviklet. Da throm-boxan A2 udviser kraftig blodpladeaggregations- og vasokonstriktions-virkning, er thromboxan A2 synteseinhibitorer, såsom cyclooxygenase-inhibitorer og thromboxan-syntetaseinhibitorer, og thromboxan A2 recep-torantagonister, blevet ud-30 viklet. Thromboxan A2 receptorantagonisterne omfatter 13-APA (D.L. Venton et al., J. Med. Chem., 22, 824 (1979)), PTA2 (A.M. Lefer et al.,

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, 2566 (1979)), BM-13177 (A.M. Lefer et al., Drugs of Today, 21, 283 (1985)), SQ-29548 (Ogletree et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 34, 435 (1985)) og lignende. Japansk Kokai pa-35 tentskrift nr. 88-139161 og US patentskrift nr. 4.654.375 omhandler også forbindelser af denne type. Tetrazolderiva-terne af fysiologisk aktive carboxylsyrer af denne type eller lignende er beskrevet i J. Med. Chem., 22, 1340 (1979).

2 DK 171499 B1 Når thrombin indvirker på blodplader aktiveres cyclooxygenase. Ved aktivering af cyclooxygenase produceres thromboxan Ag enzymatisk i blodplader, karvæg og forskellige andre celler ud fra arachidonsyre via prostaglandinerne Gg og Hg. Dette produkt har forskellige kraftige 5 fysiologiske eller patogene virkninger. Den kraftige blodpladeaggrega-tionsvirkning og konstriktionsvirkning på glatte muskler i bronchier og coronare, cerebrale og pulmonare arterier, etc., anses især for at være de faktorer, der har forbindelse med starten og udviklingen af sådanne kredsløbssygdomme og respiratoriske sygdomme, som angina pectoris, myo-10 cardieinfarkt, cerebral infarkt og bronchial astma. Det antages endvidere at den kraftige virkning fremkommer selv ved en koncentration på M. Forøget opmærksomhed er derfor blevet rettet mod udviklingen af thromboxan Ag antagonister eller inhibitorer, såsom anti-thrombotika, anti-vasokonstriktorer eller anti-bronchokonstriktorer. Der 15 er imidlertid nogle problemer forbundet med inhibitorer under hensyn til, at de påvirker prostaglandiner, der spiller forskellige vigtige roller, samt thromboxan Ag, og ukontrollerbare thromboxan-lignende, skadelige virkninger forårsages af akkumulerede substrater. Derfor er især udvikling af receptorantagonister blevet forsøgt. Der er imidlertid for-20 bundet nogle problemer med denne type antagonist, f.eks. kort virkning, fremkomst af delvis agonistisk virkning, besvær med at adskille tilsigtet virkning fra potentielle virkninger eller lignende.

Opfindelsen angår tetrazolderi vater med den almene formel (I) 25

/1^r(CH2)3CH=CH(CH2)nT-|-NHS02-R

V:..4 (CH2)p (CH2)r (i) ’r~“x \cHs)q 30 hvor R er naphthyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med phenyl, 35 lavere al kyl, halogen, lavere alkoxy, hydroxy eller acetoxy, X er methyl en, dimethylmethyl en eller oxygen, n er et helt tal 0 eller 1, og p og r hver især er et helt tal 0 eller 1, og 3 DK 171499 B1 q er et helt tal 1 eller 2, under den forudsætning atp + q + r- 2, og hvor tetrazolringen udviser tautomeri, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Omhandlede forbindelser kan være nyttige som TXAg-receptorantago-5 nister, f.eks. lægemidler mod thrombose, vasokonstriktion og broncho-konstriktion.

Opfindelsen angår også fremgangsmåder til fremstilling af de substituerede alkenyltetrazolderi vater med formel (I) 10

yN>r (CH2) 3CH=CH(CH2 )nT-pNHSOs-R

(CH2)p (cP2)r (1) XCHalq 15 hvor R er naphthyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med phenyl, lavere alkyl, halogen, lavere alkoxy, hydroxy eller acetoxy, X er methylen, dimethyl methyl en eller oxygen, 20 n er et helt tal 0 eller 1, og p og r hver især er et helt tal 0 eller 1, og q er et helt tal 1 eller 2, under den forudsætning, at p + q + r «* 2, og hvor tetrazolri ngen udviser tautomeri, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, som angivet i krav 6 og 7. Det har vist sig, at disse hid-25 til ukendte forbindelser har kraftig aktivitet som thromboxan A2-recep-torantagonister, som er kemisk og biokemisk stabile. Den foreliggende opfindelse er baseret på disse iagttagelser.

Med tautomeri i tetrazolringen menes lH-tetrazol-5-yl og 2H-tetra-zol-5-yl som vist nedenfor.

30 <j Φ 35 I det følgende reaktionsskema og de følgende eksempler er tautomeri i tetrazolringen beskrevet med en enkelt formel som vist nedenfor for at repræsentere både lH-tetrazol-5-yl og 2H-tetrazol-5-yl.

4 DK 171499 B1

N N

De forskellige udtryk, der anvendes i det foreliggende forklares 5 nedenfor.

Udtrykket "lavere alkyl" omfatter uforgrenet eller forgrenet Cj_y-alkyl, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, diisopropylmethyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl eller lignende.

Udtrykket "lavere alkoxy" omfatter uforgrenet eller forgrenet C, - *_7 10 alkoxy, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert.-butoxy, pentoxy, hexyloxy, heptyloxy eller lignende.

Udtrykket "halogen" omfatter chlor, brom, iod eller fluor.

I den almene formel (I) betegner R fortrinsvis 2-naphthyl, usubsti-tueret phenyl, substitueret phenyl med én eller flere substituenter, som 15 er lavere al kyl, halogen, lavere alkoxy, hydroxy, acetoxy eller phenyl, i en vilkårlig mulig stilling, dvs. 2-, 3-, 4-, 5- og/eller 6-stillin-gen. Eksempler på substitueret phenyl er f.eks. lavere al kyl phenyl, f.eks. m-tolyl, p-tolyl, 3-ethyl phenyl, 4-ethylphenyl, 4-isopropyl-phenyl, 4-tert.-butylphenyl eller lignende, lavere alkoxyphenyl, f.eks.

20 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-isopropoxyphenyl, halogenphenyl, f.eks. 2-chlorphenyl, 3-chlorphenyl, 4-chlorphenyl, 2-bromphenyl, 3-bromphenyl, 4-bromphenyl, 4-iodphenyl, 4-hydroxyphenyl, eller bi phenyl -yl. Her iblandt foretrækkes p-tolyl, 2-chlorphenyl, 3-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-acetoxyphenyl, 4-methoxyphenyl eller bi-25 phenylyl.

Ifølge den foreliggende opfindelse foretrækkes især usubstitueret phenyl eller phenyl, der er substitueret med lavere al kyl, halogen, lavere alkoxy, hydroxy, acetoxy eller phenyl i 4-sti 11 ingen.

De foretrukne kombinationer af X og n, p, q og r er: Når X er 30 methylen, er n 0 eller 1, p 0, q 2, og r 0, når X er dimethylmethylen er η 1, p 0 eller 1, q 1, og r 0 eller 1, og når X er oxygen er η 1, p 0, q 2, og r 0.

Nogle repræsentative eksempler på forbindelse (I) er vist nedenfor.

(lR,2S,3S,4S)-2-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl 35 nylamino)bicyclo[2.2.1]heptan, (IR,2S,3S,4S)-3-(4-bromphenylsulfonylamino)-2-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl )hex-2-enyl)bicyclo[2.2.1]heptan, (IR,2S,3S,4S)-3-(4-hydroxyphenylsulfonylamino)-2-[(2Z)-6-(5-tetra- 5 DK 171499 B1 zolyl) hex-2-enyl]bicyclo[2.2.ljheptan, (lR,2S,3S,4S)-3-(4-methoxyphenylsulfonylami no)-2-[(2Z)-6-(5-tetra-zolyl)hex-2-enyl]bicyclo[2.2.1]heptan, (lR,2S,3S,4S)-3-phenylsulfonylamino-2-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-5 enyl]bi cyclo[2.2.1]heptan, (IR,2R,3S,4S)-3-phenylsulfonylami no-2-[(lZ)-5-(5-tetrazolyl)pent-1 -enyl]bicyclo[2.2.1]heptan, (lR,2R,3S,4S)-3-(4-bromphenylsulfonylamino)-2-[(lZ)-5-(5-tetrazo-lyl) pent-1-enyl]bicyclo[2.2.1]heptan, 10 (lR,2R,3R,4S)-3-phenylsulfonylamino-2-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2- enyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan, (1R,2S,3S,4S)-3-phenylsulfonylamino-2-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl) hex-2-enyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan, (1 S,2S,3S,5R)-3-phenylsulfonylamino-2-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl) hex-2-15 enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan, (lS,2R,3S,5S)-2-phenylsulfonylamino-3-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.l]heptan, (lS,2R,3S,5S)-2-[(4-bi phenylyl)sulfonyl ami no]-3-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl )hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan, 20 (IS,2R,3S,5S)-2-[(2-naphthyl)sulfonylamino]-3-[(2Z)-6-(5-tetrazo- lyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan, (lS,2R,3S,5S)-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.l]heptan, (lS,2R,3S,5S)-2-[(4-chlorphenyl)sulfonylamino]-3-[(2Z)-6-(5-tetra-25 zolyl) hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.ljheptan, (IS,2R,3S,5S)-2-[(3-chlorphenyl)sulfonylami no]-3-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl )hex-2-enyl ]-6,6-dimethyl bicyclo[3.1.1] heptan, (IS,2R,3S,5S)-2-[(2-chlorphenyl)sulfonylami no]-3-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl )hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.l]heptan, 30 (lS,2R,3S,5S)-2-(p-tolylphenylsulfonylamino)-3-[(2Z)-6-(5-tetra- zolyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan og (IS,2R,3S,5S)-2-[(4-bromphenyl)sulfonylami no]-3-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl ) hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.ljheptan.

Den foreliggende opfindelse omfatter alle stereoisomerer deraf, 35 f.eks. enantiomerer og diastereoisomerer, og blandinger deraf.

De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne (I) omfatter f.eks. salte med alkalimetaller, såsom lithium, natrium, kalium eller lignende, salte med jordalkalimetaller, såsom calcium, magnesium eller 6 DK 171499 B1 lignende, salte med organiske baser, såsom triethylamin, 2-aminobutan, tert.-butylamin, di isopropyl ethyl amin, n-butylmethyl ami η, n-butyldi -methylamin, tri-n-butylamin, dicyclohexyl ami η, N-isopropyl cyclohexyl -amin, furfurylamin, benzylamin, methyl benzylamin, diphenylamin, N,N-5 dimethyl benzylamin, 2-chlorbenzylamin, 4-methoxybenzylamin, 1-naphthyl -methylamin, diphenyl benzylamin, triphenylamin, 1-naphthylamin, 1-amino-anthracen, 2-aminoanthracen, dehydroabiethylamin, N-methylmorpholin, pyridin eller lignende, samt salte med aminosyrer, f.eks. lysin, arginin, histidin eller lignende.

10 Forbindelserne med den almene formel (I) ifølge den foreliggende opfindelse omfatter alle mulige stereoisomere former, f.eks. diastereo-mer, epimer, enantiomer eller lignende.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved anvendelse af de i Japansk Kokai patentskrift nr. 63-139.161, JP 15 patentansøgning nr. 63-105582 anførte forbindelser eller lignende forbindelser som udgangsmaterialer.

Ved anvendelse af optisk aktive forbindelser som udgangsmateriale kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles som optisk aktive forbindelser, og ved anvendelse af racemater som udgangs-20 materiale kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles som racemater. De optisk aktive forbindelser kan også fremstilles ud fra racemater ifølge den foreliggende opfindelse ved en konventionel optisk spaltningsteknik eller ved asymmetrisk syntese vist i de følgende eksempler.

25 7 DK 171499 B1

Reaktionsskema 1 (reaktionsvej 11 * , os 5 «I 'c ™ T ^ v.

c * Λ c Z cm 71 _ as_ vc — u \

c« _ ~ ‘S

i ϋ KS- s z _ ae_lx"^ 0

C u C

^ ^-T <D

~ CM Ό

o. H

~ 2 5 « _s _ / s I ^ r o u —1 ,, c — ii 1 w Λ ?? en CM Ug S m w u — σ

____· CM

as as u u α II Ύ' aS J »ar A μ Η, «| /77 \ 00 c i" I " j-* i μ as" £ ^ \cr c w <u

. CM -P

^ Λ as ·*> c J®* S >1 c o· tj _r / «o ,¾ _ s-l^ a> E-ι r~ u Λ c o — ^ c · DS cm -η Cn

I Vi 3S EC

5Π — υ m -η Z CM —' c

_as__ as CO

U \ rr υ QJ >i ^ o -u ^ as - Vl 0) ah g <i m| V-> rHO) CM CM DS -V* _ 35 / S Vl u υ vi s.

C ^ v O U-i —. I_^ > c

CM /-^ JS (O

33 / \ δ «I S<2^ O _/ 8 DK 171499 B1 I reaktionsskemaet har R, X, n, p, q og r den ovenfor anførte betydning.

Rj betegner en almindeligt anvendt aminobeskyttende gruppe, såsom acyl, f.eks. tri fluoracetyl, lavere alkoxycarbonyl, f.eks. tert.-butoxy- 5 carbonyl, aryloxycarbonyl, f.eks. benzyloxycarbonyl, eller lignende.

Trin 1 I dette trin kondenseres et ylid med en forbindelse III til opnåelse af forbindelse II.

10 Dette trin kan udføres på sædvanlig måde ved en Wittig-reaktion.

Det i dette trin anvendte ylid kan fremstilles ved behandling af triphenyl[4-(5-tetrazoly1)butyl]phosphoniumbromid (0. Med. Chem. 22, 1340 (1979)) med en base, f.eks. natriumhydroxid, n-butyllithium, kalium-tert.-butoxid, natriumdymsyl og kaliumdymsyl.

15 Omsætningen udføres i et opløsningsmiddel, såsom ether, f.eks.

diethylether eller tetrahydrofuran, n-hexan, dimethylsulfoxid eller lignende, under opvarmning eller ved stuetemperatur i flere timer.

Trin 2 20 I dette trin fjernes en aminobeskyttende gruppe, f.eks. trifluor- acetyl, tert.-butoxycarbonyl eller benzyloxycarbonyl fra forbindelsen II til opnåelse af en forbindelse ΙΓ.

Dette trin kan udføres ved en almindelig fremgangsmåde til fjernelse af en aminobeskyttende gruppe, f.eks. hydrolyse med en syre, 25 f.eks. svovlsyre, eller en base, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid, behandling med tri fluoreddikesyre og anisol eller lignende. Selv om det resulterende ammoniumsalt af forbindelse II' kan anvendes på næste trin, kan det om nødvendigt omdannes til den fri amin, ved behandling med en base, såsom natriumcarbonat, 30 natriumhydrogencarbonat eller lignende.

Trin 3 I dette trin omdannes forbindelsen ΙΓ til det tilsvarende sulfonamidderivat I.

35 Omsætningen kan udføres under anvendelse af et arylsulfonylhalogenid, såsom 2-naphthylsulfonylchlorid, 4-biphenylylsul-fonylchlorid, phenylsulfonylchlorid, alkoxyphenylsulfonylchlorid, f.eks. 4-methoxyphenylsulfonylchlorid eller 4-ethoxyphenylsulfonylchlorid, 9 DK 171499 B1 al kyl phenyl sulfonylchlorid, f.eks. p-toluensulfonylchlorid eller 4-ethylphenyl sulfonylchlorid, halogenphenylsulfonylchlorid, f.eks. 2-chlorphenylsulfonylchlorid, 3-chlorphenylsulfonylchlorid, 4-chlorphenyl-sulfonylchlorid, 4-bromphenylsulfonylchlorid eller 4- 5 fluorphenylsulfonylchlorid, 4-acetoxyphenylsulfonylchlorid eller lignende, i nærvær af en base, f.eks. pyridin eller triethylamin, i et opløsningsmiddel, såsom chloreret carbonhydrid, f.eks. chloroform eller dichlormethan, ether, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, eller lignende, ved stuetemperatur i 10 10 minutter eller mere. Om nødvendigt kan 4-aminopyridin tilsættes som katalysator. Ved denne omsætning fremstilles forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.

De tetrazolderivater, der fremstilles ved denne omsætning, kan omdannes til et ønsket salt deraf ved behandling med et alkalimetal- eller 15 jordal kalimetal hydroxid eller -carbonat eller en organisk base, såsom dicyclohexylamin eller lignende, på sædvanlig måde. Saltet kan isoleres ved lyophili sering eller ved filtrering i tilfælde af, at produktet er tilstrækkeligt uopløseligt i reaktionsopløsningsmidler, om nødvendigt, efter fjernelse af en del af opløsningsmidlet.

20 Forbindelse II kan også fremstilles som følger

Reaktionsvej 2 25 Η0(0Η2)ηη-pNH-Ri (CH2)p (CH2)r <CH=)q m 1 " 30 i NC-(CHj)3CH=CH(CHj )n~l-rNH'R> (CHj)p (CH,)r

Vw 35 (CH2 )q

X

10 DK 171499 B1 hvor

Rj er en amlnobeskyttende gruppe, og n, p, q, X og r har den ovenfor anførte betydning.

5 1. Oxidation af alkoholen VIII til aldehydet III

Omsætningen udføres ved anvendelse af følgende oxidationsmidler: (1) et chromsyre-afledt oxidationsmiddel, f.eks. Collin's reagens, pyridiniumchlorchromat eller pyridiniumdichromat, (2) dimethyl sul foxid kombineret med oxalylchlorid, sulfurylchlorid eller lignende, eller (3) 10 pyridiniumsvovltrioxid kombineret med en base, såsom triethylamin, 4-dimethylaminopyridin.

Omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, et chloreret carbonhydrid, f.eks. chloroform eller dichlormethan, en ether, f.eks. ethylether, eller en keton, 15 f.eks. acetone, eller lignende, som kan udvælges under hensyntagen til egenskaberne af det middel, der anvendes, under afkøling eller opvarmning i et tidsrum fra 10 minutter til flere timer.

2. Omdannelse af aldehydet III til forbindelsen VII ved Wittiq 20 reaktion

Omsætningen udføres under anvendelse af (4-cyanobutyl)triphenyl-phosphoniumbromid som Wittig reagens på samme måde som beskrevet i trin 1.

25 3. Omdannelse af nitrilet VII til tetrazolen II

Dette trin kan udføres i overensstemmelse med en metode ifølge A. Nohara et al., J. Med. Chem., 22, 290 (1979), W.G. Finnegan et al., 0.

Am. Chem. Soc., 80, 3908 (1958) eller E.P. Vacek et al., Synthesis, 1133 (1987). Omsætningen kan udføres ved anvendelse af et azidsalt, såsom 30 ammoniumazid, natriumazid, lithiumazid, aluminiumazid, trimethylsilyl-azid eller lignende, i et opløsningsmiddel, såsom 1-methyl-2-pyrrolidinon, dimethyl formamid eller dimethyl sul foxid, ether, f.eks. ethylether eller tetrahydrofuran, eller lignende, med en katalysator, såsom triethylammoniumchlorid, ammoniumchlorid, tetramethylammoniumchlo-35 rid eller lignende, under opvarmning i flere timer.

Tetrazolderivaterne, der fremstilles ved denne omsætning, kan omdannes til salte af tetrazolderivatet ved behandling på samme måde som beskrevet i trin 2.

11 DK 171499 B1

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved en alternativ fremgangsmåde ved anvendelse af et udgangsmateriale, som indeholder en carboxylgruppe i stedet for tetrazolylgruppen i omhandlede forbindelse.

5

Reaktionsvej 3

Sub-COOH (eller natriumsaltet deraf) VI l 10 Sub-CO-Hal VI' $ub-C0NH2 V l

Sub-CN IV 15 i (I) hvor

Sub betegner 20

-(CHa) 3CH=CH(CH2 )ηη-|-NHS02-R

(CH2)p (CHa)r 25 \CHS>4 hvor R, X, n, p, q og r har den ovenfor anførte betydning, og Hal er halogen.

30 1. Omdannelse af carboxylsyren VI til amidet V.

Dette trin kan udføres ved at behandle et syrehal ogenid af carboxylsyren VI med vandig ammoniak.

Syrehalogenidet kan fremstilles under anvendelse af et halogene-35 ringsmiddel, såsom thionylchlorid, phosgen, phosphortrichlorid, phosphorpentachlorid eller lignende, i et aprot opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, under opvarmning i flere timer.

12 DK 171499 B1

En behandling af syrehalogenidet med ammoniak udføres i en ether, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, et vandopløseligt opløsningsmiddel, f.eks. acetone, eller lignende ved stuetemperatur, 5 2. Et carbamoyl af forbindelse V fremstillet ovenfor dehydreres til omdannelse til cyano til opnåelse af nitrilet IV.

Som dehydreringsmiddel kan der f.eks. anvendes svovlsyre, phosphorpentoxid, phosphorylchlorid, polyphosphorsyre, tri fluoreddikesyre, trifluoreddikesyreanhydrid eller lignende.

10 Omsætningen kan udføres under vandfri betingelser i et opløsnings middel, såsom ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, et chloreret carbonhydrid, f.eks. dichlormethan eller chloroform, under isafkøling eller ved stuetemperatur i løbet af nogle timer. Om nødvendigt kan pyridin tilsættes.

15 3. Cvanoqruppen i forbindelse IV omdannes til tetrazolyl til opnåelse af forbindelse I ifølge den foreliggende opfindelse.

Dette trin kan udføres på samme måde som trin 3 af reaktionsvej 2.

Forbindelse IV kan også fremstilles ud fra forbindelse VII, som 20 fremstilles i trin 2 af reaktionsvej 2, dvs. efter fjernelse af den aminobeskyttende gruppe i forbindelse VII i overensstemmelse med metoden i reaktionsvej 1, trin 2, og det resulterende produkt behandles ved metoden i reaktionsvej 1, trin 3 til opnåelse af forbindelse IV med den ønskede phenyl sulfonylami nogruppe.

25 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse inhiberer kraf tigt thromboxan relateret blodpladeaggregation, vasokonstriktion og bronchokonstriktion. Derfor kan en klinisk anvendelse af forbindelsen forventes, dvs. forbindelserne kan anvendes til behandling eller forbedring af sådanne symptomer som arteriosklerose, myocardieinfarkt, 30 akut iskæmisk angina pectoris, cerebral infarkt, kredsløbschok, pludselig indtræden af død, osv.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan administreres oralt eller parenteralt. Til oral administrering kan de omhandlede forbindelser anvendes som konventionelle præparater, f.eks. faste præpa-35 rater, såsom tabletter, pulvere, kapsler eller granulater, eller flydende præparater, såsom vandige eller olieholdige suspensioner sirupper eller eliksirer. Til parenteral administrering kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse anvendes som vandige eller olieholdige 13 DK 171499 B1 suspensioner til injektion. Ved fremstillingen af præparatet kan alle konventionelt anvendte vehikler, bindemidler, smøremidler, vandige opløsningsmidler, olieholdige opløsningsmidler, emulgeringsmidler, suspenderingsmidler eller lignende anvendes og andre additiver, såsom konser-5 veringsmidler, stabilisatorer eller lignende kan indgå deri.

Forbindelsen ifølge opfindelsen kan administreres parenteralt til et voksent menneske i en virksom mængde i et dosisområde fra ca. 0,001 til ca. 5 mg/kg dagligt, især ca. 0,005 til ca. 1 mg/kg dagligt, og oralt i et dosisområde fra ca. 0,01 til ca. 50 mg/kg dagligt, og især 10 fra ca. 0,05 til 10 mg/kg dagligt, i en enkelt dosis eller opdelt i 2-5 doser, idet dosen vil afhænge af administreringsvejen, patientens alder, legemsvægt og tilstand samt sygdommens art.

De følgende eksempler belyser den foreliggende opfindelse i detaljer.

15 I de følgende eksempler er hver forbindelse repræsenteret af en enantiomer. De relative konfigurationer af racemater og de absolutte konfigurationer af optisk aktive forbindelser er vist ved R-, S-benæv-nelsen i forbindelsesnavnet.

Eksempel 1 14 DK 171499 B1 OHC^->^raCOOCH2-Ph 3. Q J P.-0 )jCH=CHCHj-.^_^IfflCOOCHj-Ph i / Ji

-CFsCOOH

H I ^ 2.· I

— /

<5>(CH2) 3CH=CHCHJ..^^NHSOj^ycH3 H I ^ TK

'^-(CH!)3CH=CHC3l!!..^_^.ms0!^^<H3 •fc+. W IaM, 15 DK 171499 B1 (1) (lR*,2S*,3S*,4S*)-3-benzyloxycarbonylamino-2-formylmethyl-bicyclo[2.2.1]heptan 3a (2) (lR*,2$*,3S*,4S*)-3-benzyloxycarbonylamino-2-[6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl]bicyclo[2.2.1]heptan 2a 5 (3) (lR*,2S*,3S*,4S*)-3-amino-2-[6-(5-tetrazolyl)hex-2- enyl] bicyclo[2.2.1]heptan,tri f1uoreddi kesyresalt 2a' (4) (lR*,2S*,3S*,4S*)-2-[(22)-6-(5*tetrazolyl)hex-2-enyl]-3-(4-tolylsulfonylamino)bicyclo[2.2.1]heptan lab-a (5) natriumsalt af (lR*,2S*,3S*,4S*)-2-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-10 2-enyl]-3-(4-tolylsulfonylamino)bicyclo[2.2.1]heptan Iab-b (i) Til 200 ml tørt dimethyl sul foxid sattes 6 g (5,4 x 27,84 mM) natriumhydrid (60% suspension i mineralolie), og blandingen omrørtes ved 75°C i 1,5 timer under nitrogenatmosføre. Efter afkøling af ovennævnte 15 blanding til stuetemperatur tilsattes 39 g (3 x 27,84 mM) triphenyl[4-(5-tetrazolyl)butyl]phosphoniumbromid, som fremstilledes i overensstemmelse med metoden ifølge Thomas K. Schaaf et al., J. Med. Chem., 22, 1340 (1979).

Til den i 10 minutter omrørte blanding sattes en opløsning af 8,0 20 g (27,84 mM) aldehyd 3a i 40 ml tørt dimethyl sul foxid og den resulterende blanding omrørtes i 1 time. Reaktionsblandingen sattes til en blanding af is og ethylacetat og indstilledes til pH 2 med 2N saltsyre. Den organiske fase vaskedes med vand og koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af en remanens som en olie, der opløstes i 25 toluen og ekstraheredes med koldt IN natriumhydroxid. Den vandige fase forsuredes med 2N saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat. Efter separation vaskedes den organiske fase med vand, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen chromatografere-des på silicagel, og der opsamledes en fraktion elueret med en blanding 30 af n-hexan:ethylacetat:dichlormethan (4:4:1) til opnåelse af 7,0 g af den ønskede forbindelse 2a som en gummi i et udbytte på 63,6%.

Analyse for C22H2gNgO2*0,5CH3COOC2H5:

Beregnet: C: 65,57%, H: 7,57%, N: 15,95%.

Fundet: C: 65,18%, H: 7,16%, N: 15,82%.

35 IR v max (CHC13) cm'1: 3445, 3145, 1697.

NMR (CDC13) ppm Si 0,90-2,08(m,14H), 2,35-2,48(m,lH), 2,80-3,03(m,2H), 3,23-3,42(m,IH), 5,13(s,2H), 5,18-5,40(m,3H), 7,35(s,5H).

16 DK 171499 B1 (ii) En blanding af 2,7 g tetrazol 2a, 45 ml tri fluoreddikesyre og 10 ml anisol opvarmedes ved 45°C i 7 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk og den resulterende remanens rensedes med n-hexan til opnåelse af 3,37 g af en olieagtig remanens 2a' (teore-5 tisk vægt 2,56 g, renhed 76%).

(i i i) Til en opløsning af 680 mg (teoretisk vægt 516 mg, 1,38 mM) af ovennævnte råprodukt 2a' i 3 ml dichlormethan og 2 ml dimethyl formamid sattes 0,96 ml (5 x 1,38 mM) triethylamin og derefter 526 mg (2 x 10 1,38 mM) p-toluensulfonylchlorid under nitrogenatmosfære med isafkøling. Blandingen omrørtes i 20 minutter ved samme temperatur og udhældtes i vand. Blandingen ekstraheredes med ethylacetat, og den organiske fase vaskedes med 2N saltsyre og vand, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af en remanens som en 15 olie. Til en opløsning af den resulterende olie i 5 ml methanol sattes 2,76 ml (2 x 1,38 mM) IN natriumhydroxid og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 10 minutter. Reaktionsblandingen udhældtes i vand, forsuredes med 2N saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat. Efter separation vaskedes den organiske fase med vand, tørredes over magnesiumsulfat 20 og koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen chromatograferedes på sil i cage!, og en fraktion elueret med ethyl acetatrmethanol (50:1) opsamledes til opnåelse af 423 mg af den ønskede forbindelse lab-a som et skumstof i et udbytte på 73,8%.

Analyse for C21H29N502S.0,3CH3C00C2H5: 25 Beregnet: C: 60,32%, H: 7,16%, N: 15,85%, S: 7,26%.

Fundet: C: 60,60%, H: 7,19%, N: 15,91%, S: 6,98%.

IR v max (CHC13) cm'1: 3385, 3260, 1601, 1552, 1155, 1094.

NMR (CDC13) ppm 6: 0,90-2,17(m,15H), 2,40 (s,3H), 2,90-3,20(m,3H), 5,06-5,43(m,2H), 5,83(d,J-6Hz,lH), 7,24-7,35(m,2H), 7,73-7,85(m,2H), 30 13,10(br,lH).

(iv) Til en opløsning af 169 mg (0,4 mM) tetrazolforbi ndel se lab-a i 2 ml methanol sattes 2,23 ml (0,182 M opløsning i methanol, 0,4 mM) natriummethoxid og blandingen koncentreredes under reduceret tryk. En 35 opløsning af den resulterende remanens i 3 ml vand lyophili seredes til opnåelse af 157 mg forbindelse Iab-b som et farveløst pulver i et udbytte på 89,7%.

NMR (d-methanol) ppm i: l,03-2,23(m,15H), 2,38(s,3H), 2,70- 17 DK 171499 B1 2,97(m,3H), 5,10-5,28(m,2H), 7,27-7,37(m,2H), 7,67-7,80(m,2H).

Eksempel 2-6 (1) (lR*,2S*,3S*,4S*)-3-(4-bromphenylsulfonylamino-2-[(2Z)-6-(5-5 tetrazolyl)hex-2-enyl]bicyclo[2.2.1]heptan Iac-a (2) (lR*,2S*,3S*,4S*)-3-(4-hydroxyphenylsulfonylamino)-2-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl]bicyc1o[2.2.1]heptan lad-a (3) (IR*,2S*,3S*,4S*)-3-(4-methoxyphenylsulfonylamino)-2-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl)bicyclo[2.2.1]heptan Iae-a 10 (4) (IR*,2S*,3S*,4S*)-3-phenylsulfonylamiiio-2-[(2Z)-6-(5-tetrazo- lyl)hex-2-enyl)bicyclo[2.2.1]heptan Iaa-a (5) (IR,2S,3S,4S)-3-phenylsulfonylamino-2-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)-hex-2-enyl]bicyclo[2.2.1]heptan (+)-Iaa-a.

15 (i) Forbindelserne vist i tabel I fremstilledes ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel l-(iii) under anvendelse af 4-bromphenylsulfonyl-chlorid, 4-acetoxyphenylsulfonylchlorid, 4-methoxyphenylsulfonylchlorid eller phenyl sulfonylchlorid i stedet for p-toluensulfonylchlorid.

(ii) Forbindelserne vist i tabel 2 fremstilledes ved at behandle 20 forbindelserne vist i tabel 1 som beskrevet i eksempel l-(iv).

18 DK 171499 B1 O O' _

^ O

φ 2 2 = ε — ΐ u =.

J-ι j e o c ι2 Γ“ £2 *** · n ? U m — _ O — “ v r;

(0 § c o _* C C (T>CC

,_i ij m ifl w iii 9 ύ) in 3 N < ^ n >* y ·* — Μ Ό ® ’O S es Λ _« c rt <U H ri ri 0 ri ri n ri ri •H~ C 77 77 77 77 ^ 77 77 O <*> wzz Dzz Czz 5 oS » S S «83 »2 g (P φ Z ri ri O O ri O ri ri tnc-P = = = z‘ = = z” = = rit&iQ) !! η n * o co Incc 1-1(1)¾ — N c : o 3 = 2 M 2 ^ C · ri ri * ri ri - ri ri qc C O) 3 . r Λ ^ « rt ri ~ rt λ J. <C m w ~ϋϋ ϋ ϋ 0 — ϋϋ 0 r--i--5 K--7~~r~ Q »S 2 O 2 fl ** · R S ri 2 g i N 9 £ Λ 9 JS — rt ri- t \ I rt 5 « rt N -r C - [Μ ε «j S i i ri i. x * ri 1 r, 40 S j8 S ~ g S: ~ ri g :· · \ ~ ° r: ri ° n c ri — ri ri 1 ~ £ 4 — EgrirSHs’rtC· I S ri 2 ^ ^ ri Z· ~ ~ ri ( 1 % S g ° ~ S 3 w e ( ? £ f E: N. ri X £J - s - = -5 — ε 4 *7 H ri (j -. w. E ri — c. n — 7 -Νβ- > S 8 c n* S Ξ c - S Z 2 w f 7 ©

_j Η ~ «Γ C

- <a 1 S

iH * « - 0) e _ Λ E O fc <0 es S Λ

Eh = ri — t w c z ” rt — s 2 s i

N NC

g 7 « ^ L 3 Λ - O U Λ "ΰ" o ri U ri o* n =9 O CO £ = 5 Λ b ϋ s is § s ϋ PI = r« ^^— —

^ a δ I

i -S - f Γ f I SS £ Ϊ £ ( al------------- \ · />ae M · , i i J: ';T .* H · 1 1 -cxSo^i WC cvi « . ·* 19 DK 171499 B1

i—I

CL> ε u •2 * — CM O- —

= O LO t~ V

c3 υ" ΪΤ ff ?f ff

r-ι g W ΙΛ — C/J W

5 Jf- o c =. o S

,2}^ 2 - - & E 2 0 5 * * 6==* - 5 ^ s S w g g 0) cj ® V? S ° V? i M C4J 2 = = 2= = O' O *"oc fceMe

H OU F S c S

Ιβ ^ C »O' o« *oo CQ)D , r lo lo "2o «CCQh ; ϋ ϋ i ϋ ϋ

. CM to -S

— ' V ,Q

o η = t; u

H “ 4 'i O

— E N. - ‘M

" O ? f· <o _ . » . Ό ^ — c D - o it 1 ή « - « ε « 2 ? j. ε B .* « 1· ~ y - w h

° O rt «" -H

~ . Λ . 4J <D

_" n ~ c: c w C ^ 10 N ~ CM Q> Ή <N a c! ; ; UH) ϋ fi i. f.' i. ΗΌ « c ·«* s i—I — i—I — O* Λ

φ _ 10 LO

g E = “ fi — n — „ lo lo * o o

ff Μ M

E

n ri * 1 s © LO* O J"

CM CM

O -"CO

«% M

0 Λ Do ri 5 S 5. i i « W I· OÉ ·“ — •S · r l o U g -

fe C “ T

»N

uj . I I

g c w_ ” 20 DK 171499 B1 ?=r 0} o u S £ « O * v?

Ή . W W

5 s S S

ϋ T ri n "T? *"* α — — g£„ S * =

“ Z i'SS

QJ Q) O Λ rt 03 C +J = = H ® ·§ _= g £ O? C O 3 Z $ 5 X < CQ Cm W ϋ ϋ ^ · 2 t« £ μ f’ 2 H r> g 3, rt ~ £ iri C Jf. — t- 33

\ I S c 5 e^H S N rt N

Γ ·.] “ η Mi — ~ ^ ei c i· » 8 ;S 8 _' ? 8 j jj · \ S “ ή h — f o o c r; m t-' \ S ' i _ ' t - - t

Z Γ E - - C O r ~ EEC

J c—o o — O jg - _ _ f.

Lo £ ^ S S ° c' ! £ £ r~ JZ O . JZ C- ,8 X Γ2 ί N C c f'· — t w‘ vi 33 ε ό n s i S S ε c c ?j - iS i i5 ii' i S § i H “^Jl------

O

• h u 2

S

™ t :E s r-1 I 2 0) Λ * fe 33 t> Λ ns É o ^ S g 5 g " o? Γ3 g (A ~ i ~ - kJ o S o a έ « ®| 51 « Ξ 51 51 V ΙϋΞΙΖΙΖΙ

V Ο JB JS A

I u . b 4 I

ο ^ " " / Cm C - — ~

a/: ·Τ 03 · I I I

jg^ri Μ C ^ *° ^ 21 DK 171499 B1

S

O) g 0 u-ι c — O es

J_l N O N N

ns r-’ o r-f t-f •h ih ih ih ih

o e I c es P

^ s" « \fi is i*i 1 L Ϊ * * ΊΪΪ ~ δ„ S 8 δ s £ φφ O O C O \S o

03 C 4J y = S

>i CT> <D -mro - _ _ ·—i <u Ό .*2 2 _« 2 $ CO U C = _· · = 2- ^

5 5? - Λ Λ « rt S

<£Qfc c (3 (5 Η ϋ ϋ # « £ n 7

iS-i H

L S 8 g έ

* N N £ C-' *6 O

* s ~ s ~ <a = i - ~ ri R «2* i r I £ £ g s n j :· . 5 . »t “ * —<* »s, *H *

• ·ϊ 2 ‘ ί * I

5---h-- - o’

™ λ S

Η t- - g V es' Λ - £ 2 co > o *

Eh é ” ” ϋ — O «£ S S . i B t- ^ f* S C~ · * SS . S g — — o — l*j ~ e> ri Λ o* ri -c es o

N »n NO

Λ n g n — ? S O s S 8 __£ fi g__£ S = ·· « ~ = - JQ ? « o m S — W C ~ i.

i« i· w . 7 7 WC« « 22 DK 171499 B1

Fremstilling af mellemprodukt 1 (1) Fremstilling af (lS,2R,3S,4R)-bicyclor2.2.11hept-5-en-2,3-dicarbox-vlsyre-2-(benzyl-D-mandelat)ester 2 5

O

Hv ph 10 O HO^OOCHsPh — n-BuLi l VPh '^OOCHjPh

15 |K I

^^COOH

_2_ 20 En opløsning af 5,33 g (22,0 mmol) benzyl-D-mandelat i 50 ml tetrahydrofuran (THF) afkøledes til -78°C under nitrogenatmosfsre, derefter tilsattes dråbevist 13,13 ml (21,0 mmol) af en 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan, og blandingen omrørtes i 15 minutter. Til reaktionsblandingen sattes en opløsning af 3,32 g (20,0 mmol) 25 bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-endo,3-endo-dicarboxylsyre 1 i 20 ml THF og den resulterende blanding omrørtes i 1 time ved -78°C. Reaktionsblandingen forsuredes med 2N saltsyre og produktet ekstraheredes med ethyl -acetat. Den organiske fase vaskedes med vand og en vandig opløsning af natriumchlorid og koncentreredes til opnåelse af 9,33 g af det rå pro- 30 dukt 2, som oprensedes ved kolonnechromatografi på silicagel (toluenethyl acetat) .

IR (film) v max: 3600-2400, 1748, 1710, 1498, 1456, 1342, 1257, 1208, 1165, 1084, 1072, 912, 732, 696 cm’1.

35 23 DK 171499 B1 (2) Fremstilling af (lR,2R,3S,4Sl-bicyclor2.2.llheptan-2,3-dicarboxyl-svre-2-(D-mande1syrelester 3a i"v*h 5 |^sVj/uX)-*‘uVæOCHaPh -»

|K I H2/Pd-C

^^COOH

SV yw)H

10 ^/V0008 ^LAc/OH +

|| 1[ H/XOOH

O o 3 a 3 b 15

Til en opløsning af 4,06 g (10,0 mmol) af det rå produkt 2 i 30 ml methanol sattes 0,4 g 10% palladium-på-carbon og blandingen omrørtes under en hydrogenatmossre under normalt tryk ved stuetemperatur i 1,5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes til fjernelse af katalysatoren og 20 filtratet koncentreredes. Remanensen deltes mellem ethyl acetat og en 5% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og den vandige fase frasepareredes. Den organiske fase ekstraheredes med vand. De vandige faser opsaml edes og vaskedes med ethyl acetat. Efter forsuring med 2N saltsyre ekstraheredes blandingen med ethyl acetat. Den organiske fase vaskedes 25 med en vandig opløsning af natriumchlorid og koncentreredes til opnåelse af 3,14 g rå produkt 3a i et udbytte på 99% ud fra syreanhydridet. Forbindelse 3a:forbindel se 3b - 86:14 (bestemt ved HPLC).

Den ønskede forbindelse 3a 1 soleredes ved omkrystallisation fra ethyl acetat (2,05 g, udbytte 64%), smp. 164-166°C.

30 [a]D - -117,110,8® (MeOH, c-1,934, 25®C).

35 24 DK 171499 B1 (3) Fremstilling af (lR12St3S,4S)-2-carbomethoxy-3-carboxy-bicyc1or2.2.11heptan 4

O

II Hv .ph 5 XT'v/ °N)' \XX)H ^/X.·*000^

J\ JL NaOMe ΙΛ JL

XCOOH -* nOOOH

MeOH + THF

3 a _4_ 10

En blanding af 5,51 g (17,3 mmol) forbindelse 3a, 40 ml THF, 50 ml methanol og 22,0 ml (44,0 mmol) natriummethyl at (2M opløsning i methanol) tilbagesvaledes i 4 timer under nitrogenatmosfære. Til 15 reaktionsblandingen sattes 2N saltsyre og blandingen ekstraheredes med ethyl acetat. Den organiske fase vaskedes med vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og koncentreredes. Remanensen opløstes i dichlormethan og vaskedes tre gange med vand. Den organiske fase koncentreredes til opnåelse af 3,22 g af den ønskede forbindelse 4 i et ud-20 bytte på 94%, smp. 59-60°C.

[a)D - +38,410,4» (MeOH, c-2,002, 25°C).

(4) Fremstilling af (lR,2S,3S,4S)-methyl-3-benzyloxycarboxylaminobicyclop.2.llheptan-2-carboxylat 5 25 ^\.XOOMe i)Et3N 3)NaN3 ^'XOOH 2)C1002Et 4) Δ _4 30 5)Et3N ^Ny-COOMe 6)PhCH2OH ^^NHCOCH2Ph 5 11 i. o

En opløsning af 2,80 g (14,1 mmol) af forbindelse 4 i 24 ml acetone afkøledes til 0°C under nitrogenatmosfære, og 2,54 ml (18,3 mmol) triethylamin og 1,75 ml (18,3 mmol) ethylchlorcarbonat tilsattes. Der- 35 25 DK 171499 B1 efter præcipiteredes farveløse faststoffer omgående. Blandingen omrørtes i 15 minutter og en opløsning af 2,75 g (42,3 mmol) natriumazid i 8 ml vand tilsattes. Blandingen omrørtes under isafkøling og forsuredes med 2N saltsyre. Den resulterende blanding ekstraheredes med ethyl acetat og 5 den organiske fase vaskedes med vand og derefter med en vandig opløsning af natriumchlorid og koncentreredes. Benzen sattes til remanensen, der atter koncentreredes til fuldstændig fjernelse af ethyl acetat.

Den resulterende olie opløstes i 20 ml benzen og blandingen opvarmedes til 80°C til termisk omlejring. Ved ophør af nitrogengasudvik-10 ling tilsattes 2,54 ml (18,3 mmol) triethylamin og 1,75 ml (16,9 mmol) benzyl al kohol og den resulterende blanding til bagesval edes 1 1,5 timer.

Efter afslutning af reaktionen sattes 2N saltsyre til reaktionsblandingen, som derefter ekstraheredes med ethyl acetat. Den organiske fase vaskedes med vand og derefter med en vandig opløsning af natriumchlorid 15 og koncentreredes. Råproduktet oprensedes ved søjlechromatografi på silicagel og omkrystalliseredes til opnåelse af 3,03 g af forbindelse 5 i et udbytte på 71%, smp. 61-62°C.

[a]D - +40,1±0,4° (CHC13, c-2,006, 25»C).

20 (5) Fremstilling af (lR,25,3$,4S)-3-benzyloxycarbony1amino-blcvc1of2.2.11heptan-2-carboxylsyre 6

rfy50001’ ag, KOH

25 ^'^'NHCOCHjPh i- o rfV" ^^NHCOCHsPh 30 £ “

Til en opløsning af 15,25 g (50,3 mmol) af udgangsmateriale 5 i 200 ml methanol sattes 100 ml (2 x 50,3 mmol) IN kaliumhydroxid under nitrogenatmosfære og blandingen omrørtes i 2,5 timer ved stuetemperatur.

35 Reaktionsblandingen udhældtes 1 vand og forsuredes så med 2N saltsyre i nærvær af ethylacetat. Den organiske fase vaskedes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes fra n- 26 DK 171499 B1 hexan:ethyl acetat til opnåelse af 14,10 g af den ønskede forbindelse 6 i et udbytte på 96,9%, smp. 104,5-106,5°C.

Analyse for 289,33:

Beregnet: C: 66,42%, H: 6,62%, N: 4,84%.

5 Fundet: C: 66,48%, H: 6,61%, N: 4,80%.

[a]Q - +20,8±0,6° (c-1,010, CHClj, 23°C).

IR (CHCK) v max: 3440, 2960, 2880, 2720, 1745, 1705, 1670, 1515 -1 cm .

NMR (CDC13) ppm 6: 1,17-1,82 (m, 6H), 2,15(br.s, IH), 2,43 (br.s, 10 IH), 2,75-2,85 (m, IH), 3,83-3,93 (m, IH), 5,13 (ABq, Adel, J«ll,8Hz, IH), 5,18 (ABq, Bdel, J«12,0Hz, IH), 5,29 (br.s, IH), 7,38 (br.s, 5H).

(6) (1R,2S,3S,4S)-3-benzyloxycarbonylaminobicyclof2.2.Πheptan-2-carb-aldehyd 7 15 roOH , ..-COC1 soci2 η* η ^^N‘NHC0CH2Ph ^^^^NHCOCHsPh

. II H

20 JL 0 ^ O s

sf^..CHO

NaBH* Γ( 1 * ^^^NHCOCHsPb 7 11 L o 25

Til en opløsning af 6,0 g (20,74 mmol) carboxylsyre 6 i 100 ml tør benzen sattes 7,48 ml (5 x 20,74 mmol) thionylchlorid og derefter 300 Mliter pyridin og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time.

30 Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk og 30 ml tør benzen tilsattes, og den resulterende blanding koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af mellemproduktet, syrechloridet, i kvantitativt udbytte.

IR (film) v max: 3285, 1782, 1692, 1515, 1261 cm*1.

35 Under nitrogenatmosfsre sattes 628 mg (0,8 x 20,74 mmol) natrium- borhydrid til 36 ml tørt dimethyl formamid, og derefter tilsattes 54 ml tørt tetrahydrofuran til fremstilling af en homogen opløsning, som afkøledes til -70°C til opnåelse af et faststof. To minutter senere opvar- 27 DK 171499 B1 medes blandingen til 0°C, og yderligere to minutter senere afkøledes den resulterende pasta til -70°C. Til blandingen sattes en opløsning af 20,74 mmol af det ovenfor fremstillede syrechlorid i 12 ml tørt tetrahydrofuran i løbet af 1 minut.

5 Den resulterende blanding omrørtes kraftigt 1 2 minutter, og 40 ml ethyl vinyl ether tilsattes. Blandingen udhsldtes 1 en iskold blanding af 20 ml 2N saltsyre og 80 ml n-propionsyre under kraftig omrøring. Endvidere tilsattes 200 ml af en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og 100 ml ethyl acetat og den resulterende blanding omrørtes i 2 minutter.

10 Den organiske fase separeredes og vaskedes successivt med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, IN natriumhydroxid og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af 4,23 g af det ønskede aldehyd 7 som en olie i et udbytte på 74,6% fra forbindelsen 6.

15 NMR (CDC13) ppm 6: 1,10-1,80 (m, 6H), 1,88-2,05 (m, IH), 2,40-2,60 (m, 2H), 4,15-4,26 (m, IH), 4,80-5,16 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 7,36 (s, 5H), 9,78 (s, IH).

(7) Fremstilling af (lR,2R,3S,4S)-(5Z)-methyl-6-(3-benzylox.ycarbonyl- 20 aminobicyclo[2.2.11hept-2-y!)5-hexenoat 8a „c ^^NHCOCHjPh 25 7 ||

— O

.'^^/x/COOCHa ^^NfflCOCHsPh 8 a 11 30 i_L o

Til en omrørt suspension af 9,5 g (3 x 7,13 mmol) 4-carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid 1 90 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmos- 35 fære sattes 4,3 g (5,4 x 7,13 mmol) kalium-tert.-butoxid, og blandingen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. T11 ovennævnte blanding sattes en opløsning af 1,95 g (7,13 mmol) af aldehydet 7 1 10 ml tørt tetrahydrofuran og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time.

28 DK 171499 B1

Reaktionsblandingen udhældtes i en blanding af 2N saltsyre og ethyl-acetat. Efter separation vaskedes den organiske fase med vand, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af en olleagtig remanens, som methyleredes med diazomethan i ethylether.

5 Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen chromatograferedes på silica-gel. Fraktionerne elueret med n-hexan-ethylacetat (4:1) opsamledes til opnåelse af 946 mg af den ønskede forbindelse 8a som en olie i et udbytte på 35,7%.

IR (CHC13) v max: 3460, 1726, 1510, 1015 cm'1.

10 NMR (CDC13) ppm S: 1,16-1,75 (m, 8H), 1,79-1,95 (m, 2H), 2,03 (q, J-7Hz, 2H), 2,28 (t, J«7Hz, 2H), 2,47 (br.s, IH), 3,64 (br.s, 4H), 4,97-5,18 (m, IH), 5,05 (ABq Adel, J«12Hz, IH), 5,11 (ABq Bdel, J*12Hz, IH), 5,23-5,45 (m, 2H), 7,35 (s, 5H).

15 (8) Fremstilling af (lR,2R,3S,4S)-3‘benzyloxvcarbonylamino-2-f(lZ)-5-{5-tetrazolyl)-1-pentenyl]bicycloΓ2.2.11heptan 2b CHO_^HHCOOCHjPh 20 O 1 25

Til en suspension af 11,7 g (3 x 8,3 mmol) triphenyl-[4-(5-tetra-zolyl)butyl]phosphoniumbromid i 110 ml tørt tetrahydrofuran sattes under nitrogenatmosfære 5,0 g (5,4 x 8,3 mmol) kalium-tert.-butoxid og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i ½ time. Under isafkøling tilsattes 30 en opløsning af 2,28 g (8,3 mmol) af udgangsmaterialet 7 i 15 ml tørt tetrahydrofuran, og blandingen omrørtes ved samme temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen udhældtes i en blanding af 2N saltsyre og ethyl -acetat og separeredes. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse 35 af en olleagtig remanens, som chromatograferedes på en silicagelkolonne. Fraktionerne elueret med en blanding af toluen-ethylacetat (2:1) opsam-ledes til opnåelse af 1,50 g af en krystallinsk remanens, som omkrystalliseres fra ethylether til opnåelse af 1,01 g af den ønskede forbindelse 29 DK 171499 B1 2b 1 et udbytte på 31,9%, smp. 150-153°C.

Analyse for

Beregnet: C: 66,11%, H: 7,13%, N: 18,36%.

Fundet: C: 65,94%, H: 7,41%, N: 18,14%.

5 [a]D: -31,3±0,7° (c-0,992, MeOH, 24°C).

IR (CHC13) v max: 3245, 3110, 1672, 1562, 1455, 1301, 1284 cm'1.

NMR (CD30D) ppm 6: 1,10-1,90 (m, 9H), 1,95-2,20 (m, 3H), 2,87 (t, J«7,9Hz, 2H), 3,46-3,57 (m, IH), 5,01 (s, 2H), 5,25-5,48 (m, 2H), 7,20- 7,44 (m, 5H), 7,53-7,74 (m, IH).

10

Eksempel 7

Fremstilling af (lR,2R,3S,4S)-3-phenylsulfonylamino-2-r(lZ)-5-(5-tetrazolyl)-l-pentenynbicyc1of2.2.11heptan Ifa-a og dets natriumsalt Ifa-b 15 Ν-Λ H-+0/-(CH2 )3CH=OK_^ NHCOOCHsPh I Θ s

20 H-J^y"(CH2) 3CH=C1K_^ NH2 -CFaCOOH

I / 2V

Ν-Λ H-Ht.)V(CH2 ) 3CH=CH··.__^ NHS02-Ph 25 κγ r-\ I \r/ Ifa-a

Ml . , K^>-(CH2 )3CH=CH-..^_^NHS02-Ph 30 Na+ ^ (1) En blanding af 1,03 g tetrazol 2b 1 5 ml anisol og 20 ml tri-fluoreddikesyre opvarmedes ved 45°C i 7 timer. Opløsningsmidlet afdam-35 pedes under reduceret tryk og remanensen rensedes med n-hexan under isafkøling til opnåelse af 1,416 g af en gummiagtig substans indeholdende forbindelse 2b' 1 en renhed på 68,8% af teorien.

Til en opløsning af 452 mg (1,25 mmol) tetrazol 2b' i en blanding 30 DK 171499 B1 af 4 ml dichlormethan og 1 ml dimethyl formamid sattes 1,0 ml (6 x 1,25 mmol) triethylamin og derefter 0,4 ml (2,5 x 1,25 mmol) phenylsulfo-nylchlorid under nitrogenatmosfære under isafkøling, og blandingen om-rørtes ved samme temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen udhældtes i en 5 blanding af 2N saltsyre og ethyl acetat. Den organiske fase separeredes, vaskedes med vand og koncentreredes under reduceret tryk. Til en opløsning af den olieagtige remanens i 5 ml methanol sattes 2,5 ml IN natriumhydroxid og blandingen henstod ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen deltes mellem vand og ethylacetat. Den vandige fase for-10 suredes med 2N saltsyre i nærvær af ethyl ether. Den organiske fase separeredes, vaskedes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen chromatograferedes på silicagel og fraktionerne elueret med toluen-ethylacetat (1:1) til ethylacetat-methanol (10:1) opsamledes til 15 opnåelse af 129 mg af den ønskede forbindelse Ifa-a som en gummi i et udbytte på 26,6%.

IR (CHC13) v max: 3210br, 1670br, 1550, 1155, 1095 cm'1.

NMR (CDC13) ppm S: 1,10-2,25 (m, 13H), 2,94-3,16 (m, 2H), 3,23- 3,35 (m, IH), 5,15-5,38 (m, 2H), 5,69 (d, 0*7,5Hz), 7,43-7,66 (m, 3H), 20 7,80-7,94 (m, 2H).

(ii) Til en opløsning af 114 mg af udgangsmaterialet Ifa-a i 2 ml methanol sattes 1,58 ml 0,177 N natriummethoxid under isafkøling, og to minutter senere koncentreredes blandingen. Remanensen opløstes i 2 ml 25 vand til lyophilisering og opnåelse af 115 mg af det ønskede Ifa-b som et pulver i et udbytte på 97,5%.

[a]D: -51,7±1,3° (c-0,692 MeOH, 23°C).

IR (KBr) v max: 3410br, 1640, 1603, 1448, 1320, 1310, 1160, 1094 -1 cm 30 NMR (CD30D) ppm 6: 1,13-2,21 (m, 13H), 2,73 (t, J«7Hz, 2H), 3,10- 3,18 (m, IH), 4,98-5,19 (m, 2H), 7,38-7,60 (m, 3H), 7,75-7,88 (m, 2H).

Eksempel 8

Fremstilling af (lR,2R,3S,4S)-3-(4-bromphenylsulfonylamino)-2-f(lZ)-5-35 (5-tetrazolyl)pent-l-enyllbicyclor2.2.llheptan Ifc-a og dets natriumsalt Ifc-b 31 DK 171499 B1

N-N

h“£;-'/-(CH2 )3CH=CH·..__-CFaCOOH

5 N-N, /—v N ) 3G1=CH··. y^NHSO;-·^ Br I \r/ Ifc-a N-N * ^oj)-(CH2) 3CH=CH.^_^ NHS02-^^-Br Na Viy Ifc-b (i) Til en opløsning af 749 mg (1,43 mmol) udgangsmateriale 2b' i en blanding af 4 ml dichlormethan og 1 ml dimethyl formamid sattes 1,19 15 ml (6 x 1,43 mmol) triethylamin og 0,91 g (2,5 x 1,43 mmol) 4-bromben-zensulfonylchlorid under nitrogenatmosfære under isafkøling og blandingen omrørtes ved samme temperatur i 1,5 timer. Reaktionsblandingen ud-hældtes i en blanding af 2N saltsyre og ethyl acetat. Den separerede organiske fase vaskedes med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, 20 tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af en olieagtig remanens, som opløstes i 6 ml methanol. Til den resulterende opløsning sattes IN natriumhydroxid og blandingen henstod ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktionsblandingen udhældtes i vand og vaskedes med ethylether. Den vandige fase forsuredes med 2N saltsyre 25 i nærvær af ethylacetat. Efter separation vaskedes den organiske fase med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen chro-matograferedes på en silicagelkolonne, og fraktionerne elueret med toluen-ethylacetat (1:1) til ethyl acetatrmethanol (10:1) opsamledes til 30 opnåelse af 330 mg af den tilsigtede forbindelse Ifc-b som en gummiagtig remanens i et udbytte på 49,5%.

Analyse for ci9H24N5Br02S’0,32 CgHg:

Beregnet: C: 51,13%, H: 5,32%, N: 14,25%, S: 6,52%.

Fundet: C: 50,73%, H; 5,41%, N: 13,92%, S: 6,03%.

35 [a]D - -66,6±1,1° (MeOH, c-1,016).

IR (KBr) v max: 3260(br), 2950, 2880, 1635, 1575, 1555, 1470, 1390, 1322, 1150, 1090, 1068, 1010 cm’1.

NMR (CDC13) ppm 6: 1,10-2,23 (m, 13H), 3,07 (t, 0-7,0Hz, 2H), 3,28 32 DK 171499 B1 (br.s, IH), 5,10-5,40 (m, 3H), 6,12 (br.s, IH), 7,55-7,80 (m, 4H).

(ii) Forbindelse Ifc-a behandledes ved fremgangsmåden i eksempel 7 til opnåelse af dens natriumsalt Ifc-b.

5 Analyse for CjgH22NgBr02SNa*l,5H20:

Beregnet: C: 44,28%, H: 5,08%, N: 13,59%, S: 6,22%.

Fundet: C: 44,73%, H: 5,08%, N: 13,12%, S: 6,64%.

[a]D - -62,8±1,0° (MeOH, 01,014).

IR(KBr) v max: 3400(br), 2950, 2870, 1640(br), 1575, 1473, 1390, 10 1325, 1165, 1092, 1068, 1010 cm'1.

NMR (CD30D) ppm 6: 1,10-2,04 (m, 12H), 2,15 (br s, IH), 2,73 (t, J«7,3Hz, 2H), 3,03-3,16 (m, IH), 4,93-5,20 (m, 2H), 7,50-7,76 (m, 4H).

Almen fremgangsmåde for eksempel 9-12 15

Eksempel 9

Fremstilling af nR*.2R*.3R*.4S*)-3-phenylsulfonylamino-2-r(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyn-7-oxabicvclor2.2.11heptan Iba-a og dets natriumsalt Iba-b.

20

Eksempel 10

Fremstilling af (lR*,2S*,3S»,4S*)-3-phenylsulfonylamino-2-r(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyll-7-oxabicyclor2.2.11heptan Ica-a og dets natriumsalt Ica-b 25

Eksempel 11

Fremstilling af nS.2S,3S.5R)-3-phenylsulfonylamino-2-r(2Z)-6-(5-tetra-zolyl)hex-2-enyn-6.6-dimethylbicyc1or3.1.11heptan Ida-a og dets natriumsalt Ida-b 30

Eksempel 12

Fremstilling af nR.2R,3S.5S)-2-pheny1sulfonylamino-3-r(2Z)-6-(5-tetra-zoly1)hex-2-enyl1-6.6-dimethy1bicyclor3.1.11heptan Iea-a og dets natriumsalt Iea-b 35 Udgangsmaterialerne, som er carboxyl syrerne eller deres natrium salte vist nedenfor, omsattes under de 1 tabel 3 angivne betingelser. Resultaterne er vist i tabel 4-7.

33 DK 171499 B1

Eksempel 9

Natrium-5(Z)-7-rUR*,2R*.3R*.4S*)-3-phenylsulfonylamino-7-oxabicvc1of2.2.nhept-2-v11-5>heptenoat 6b 5 Eksempel 10 5(Z)-7-f(lR*,2S*,3S*,4S*)-3-phenylsulfonylamino-7-oxabicyclof2.2.11hept-2-vll-5-heptensyre 6c

Eksempel 11 10 5(Z)-7-f US,2S,3S,5R)-3-phenv1sulfony1amino-6.6-dimethyl bicyclof3.1.llheot-2-vil-5-heptensyre 6d

Eksempel 12

Natrium-5(Z)-7-r(lR,2R,3S.5S)-2-phenylsulfonylamino-6,6-15 dimethyl bicyc1of3.1.nhept-3-yll-5-heptenoat 6e < i) H00C-(CHs ),CH=CHCHs-|-pNHSOj-Ph i j , (CHj )p (CHj )r eller dets ui-^—j 2o i W *~0

HjN0C-(CH2 )|CH“C«CHs-i-|-NHSOs-Ph (CHs)p (åj)r 25 Jw 1

Til en opløsning af [A] g carboxylsyre (eller dens natriumsalt) 6b-e i [B] ml benzen sattes [C] ml thionylchlorid og blandingen 30 tilbagesvaledes i 2 timer under opvarmning. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk. En opløsning af den resulterende remanens i [D] ml tetrahydrofuran sattes til [E] ml 28% vandigt ammoniak og blandingen omrørtes i 3 timer. Reaktionsblandingen ekstraheredes med ether og ekstrakten vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og 35 inddampedes under reduceret tryk. Den resulterende remanens oprensedes ved lyn-kolonnechromatografi ([F] g silicagel, 230-400 mesh, hexan-ethylacetat-methanol [G:H:I -* J:K:L]) til opnåelse af den tilsigtede forbindelse 5b-e.

5 34 DK 171499 B1 (H) H2N0C-(CH2 )3CH=CHCH2“i--|“NHS02-Ph (Cfljtø (CH2)r 1 5b~e ^2 tø 10 ^“(Ο^ΟΝΜΟ^η-j-NHSOj-Ph «%: )p (CH2)r 4b-e, (Cli»>·» 15

Til en opløsning af [M] g amid 5b-e fremstillet under (i) i [N] ml tør dioxan sattes [0] mg pyridin, og en opløsning af [P] mg trifluor-eddikesyreanhydrid i 3 ml dioxan tilsattes i løbet af 1 time under omrøring og isafkøling under nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding 20 omrørtes ved stuetemperatur i yderligere 3 timer og reaktionsblandingen udhældtes i en blanding af is-ether. Etherfasen separeredes og vaskedes successivt med fortyndet saltsyre, 5% natriumhydrogencarbonat og vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen oprensedes ved lynchromatografi ([Q] g silicagel, 230-25 400 mesh, hexan-ethylacetat [R:S * T:U]) til opnåelse af en nitril 4b-ea.

(iii) 30 NC-(CH2 )3CH=CHCH2-|-|-NHS02-Ph (CH2)p (CHs)r

VV

. \CH2)q Φ 4b-*e 35 35 DK 171499 B1 | V. V(CH2)3CH=CHCH2-|-pNHSOs-Ph N Ttj (CH2)p (CH2)r 5 h ^ :r~y lb^ea-a (01¾)¾

Til en opløsning af [V] mg nitril 4b-ea i [W] ml N-methyl-2-pyrro-10 lidon sattes [X] mg natriumazid og [Y] mg tri ethylamin,hydrochlorid og blandingen opvarmedes ved 150°C i et oliebad under nitrogenatmosfære i 15 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og tilsattes 50 ml vand. Blandingen forsuredes med 10% saltsyre til pH 1 og ekstraheredes med ether.

Den organiske fase vaskedes med vand og ekstraheredes med en vandig op-15 løsning af 10% natriumhydroxid. Den vandige fase vaskedes med ether og forsuredes med 10% saltsyre og ekstraheredes atter med ether. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen oprensedes ved lyn-kolon-nechromatografi ([2] g silicagel, 230-400 mesh, hexan-ethylacetat [f:g -+ 20 h:i]) til opnåelse af tetrazolderivaterne Ib-ea-a.

(iv) I^/-(CH2 )3CH=CHCH2-|-|-NHS02-Ph 25 (CH2)p (CH2 )r

Itr-ea-a (CH2 )q

V

30 K^>“(CH2 )3ΟΗ<ΗΟΗ2η-pNHS02-Ph 35 (CH2)p (CH2)r

Na+ ^Γ-Χ-J

Ib-ea-b (QI2)q 36 DK 171499 B1 , ,nir\Q af Ib-ea-a [j] mg tetrazolderivat i [k] ml ΤΠ en oplø5'

rii ml 0,182 M natriummethoxid og blandingen inddampedes methanol sattes 11J

under reduceret tryk. En opløsning af remanensen i [m] ml vand behandledes med aktivt carbon og lyophili seredes til opnåelse af et natriumsalt 5 Ib-ea-b.

Tabel 3 (nr. 1)

Eksempel

10 nummer_A_B_C_D_E_F_G

9-(i) 1,62 15 2,4 15 100 60 0 10- (i) 1,13 5 1,9 15 100 15 0 11- (i) 1,28 35 5 10 150 25 1 12- (i) 1,16 20 5 10 100 20 1 15 ...............................................................

Tabel 3 (nr. 1)

Eksempel

20 nummer_H__J_j_κ_L

9-(i) 91091 10- (i) 9 1 0 9 1 11- (i) 10120 12- (i) 10 12 0 25 .................................................

Tabel 3 (nr. 21

Eksempel

30 nummer_M_N_0_P_g_R_S_T U

9-(i i) 1,0 5 500 610 30 4 1 4 1 10- (ii) 0,612 3 310 370 15 3 2 32 11- (ii) 1,724 6 674 985 25 6 1 21 12- (i i) 0,791 5 320 530 25 4 1 2 1 35 ......................................................................

37 DK 171499 B1

Tabel 3 (nr. 3)

Eksempel nummer_V_W_X_Y_2_f_g_h i 5 9-(i i i) 740 22 440 470 25 0 1 0 1 10- (iii) 433 10 257 275 20 O 1 01 11- (iii) 726 18 405 427 20 1 1 12 12- (iii) 658 17 365 387 15 1 1 12 10

Tabel 3 (nr. 4)

Eksempel nummer_j_k_1_m 15 9-(iv) 504 5 6,5 12 10- (iv) 349 5 4,5 8 11- (iv) 1079 10 13,38 25 12- (iv) 580 6 7,20 13 20 38 DK 171499 B1 r~ V — ; n es I d d cd cd u tn tn tn tn (O . .

ιΗ O Ό C CO

S ^ N «# r* p-‘ r*'

V Z Z Z Z

Η λ O *> N P is' I»* E w sr ο» β ·-?>=: w. d d <d o O _ _ c _ _ <U<D - = = . = - WH C +J . Z . .

irig'.g =;S S =;RS

C O (5 3 U ^ ^ u 2 rt

<«MCQ b — U U — CO

3 T

3 T . T 5.

—" 3 F3 — Fi —' z 0 a ^ w t Ξ. ^ o f 1 Λ N _: S s ^ N _ έ U s_ N N id « © « * p.·

2 N N ^ id C

« > "'NC ,-Γ S — a >< a i J? O S · CT = * E , -SO =- — n «* «Τ = rt - -_L^ = 5 4 Js 2 ^ = « O o c© x «/ 'ί ^ ' _? v ' cm _' r~ ro Λ o D m ~ cm" — — cm" — ^ *"*.

O I A~*~"ee Λ w Λ *T

n · O — _* * rt - rt O " £ 3 R S Γ j « 2 « ·· N ^ w »» V _' Γ- r* ^ — q Λ * w * CT O η ϋ JJ d e ~ .2 T ^ « i i S rt P rt •8 ϋ Λ 4 * ? ϋ 4 « 4 l-l z___;_ C X* x _ _

X1 T e — Ο cT C

- δ — cm , · CM _ Ξ r*.

•“i -V E CO — CO — 0) Λ Λ _" XI ~ E C rt V c C C· CO — — C C Z — r- rt.

ci e: co 3 'w rt c — “ —to— — CO — — • — £ *£ a ω ^ f ep p s__^__S_ O ^ J-

[p [|ί )3 P

Λ W I

δ i «S ___- __- 5 9 ~

as ·Η Μ · Λ V

0 M »y o ^ «» Λ " ϋ JO Cn c ^ 10 n ί cj -----:-1 1 <u 4-t . ~ C.

X “! d M · T JL

1^8 gg_ *_ =_ 39 DK 171499 B1 _ · ♦ s < I i 1 SS 8 “5 o

“ N S “.C L

— C IN — V X — « r* « o = £3.

c ~ 3 g - 3 <5 - = ~ r- ©; = n « _ ^ p tt r- t~ » c **· ' v k n β t- "* w - >ί dj , p t- G. 'z ' = S N N __· δ C 1Γ n N * S- ^ S “· — o © o u· ~ O' — t N Ϊ· — Λ i to © . = * © . ·? = - £ 3 *7 ^ i S - S =Oesv I 5 ni i z ©. *' f". r-' -. ri . ®.

c - λ . r ” "n ° II -J * II η “ ^

*-> . — · “5 L. ~ N

N i -' ^ r- = — n _ = ” rt c t*

“* N 5) i - N c A

N ·2| rt - CC -j . — "T

~ £ o © -' « R

s 2 S λ o 2 N — —- Λ ·· Z“ **5 — A *# ~ -. = - ϊ -.= 355 s is=-S i; iύ c 5£ * = jT υ _ - ς

V

φ i " Ξ g s 2 8 N

•9 a * -S 3" - S S 2 fy « y ·» λ £“* c: D ιλ o” ri p U o* o* to c — “ r*. cs t- si : η N t· λ ϋ ^ ji S : ^ 8 n - - — ί: υ I s o p 8 = — t s ® ! s a - g

I — w S + — o S

73 ^ S? t- P w___ u [p tø tø s . S £ o 1-1 fa c___ tø· T ?

M Ut — N

W C “ ~ 40 DK 171499 B1 c** t*i 9 S'

es P· eo C

^ es β β cs

(0 10 10 CO tO

lH » # r *

3 t- N t- C

tø 1-(-- t- f- Z* —‘ z z z z

O dP

e ~~ - * - ~ ~ ^ * 5Γ *: *. sr «:· 2.

+” » c c «<cc <u —. φ o c 10 ·—I C 4J - = = -= = >i O CP 0) Z. ' · Z_ ' ' HSQ)O -P«N -o? co«; 3 : S a : a c <,we ϋυυ ϋυυ § w' t- C t<; N s' tj* C~ S)

, 3 « _; - V

£ N _ Γ~ S =' £ v. 3 *. _; P z. ~·

Sti v T ii ^

Ji “i . * ~i λ ^ T-g-r^ = JS £i = v * S I £L «_ E2 * 5 ~ £ » J5 tt - «><5= w ^ . cc- — JC U o -5 rt N £ t~ · /W 10 csi —' CM ji, t-’ ho·^ g s Z. ~ ___. 3 J; Γ I * loft I i"

^ iL — -s CM _ E

rH O N. ^ = “ N. - = ™ — z. cm .* -m • j? cm ? es es · C "S' ~ -c·' o ~ _s cm

^ I ·· Ti -«C t»‘ S «S

as il, ^ ^ ^ π" -= ίΤ *E ri1 r s s I—I — O Λ o" 2 “ ~

Φ u - Il n U - li N

X) f__~ ~* ~~~__# w .

« *· «Γ s S _ S · 3 E - — “ a ’ E θ' o' A C ·«* |0

5 “ S S

i g i 1 g s ϋ CM — iT CM — — n — — cn — Λ ^ S » t _r___ r« ! ju \ fø to x* x» tf" *1___ i ΐ. j o OM «* * -? fe c n» . -. - - - — -- - - - -- - —----- g _ Λ to · — *“ S Μ Μ Τ' .

* wc £ 2 ae _^_ DK 171499 Bl 41_ i - 8 Ri ^ s e d d (Q U) IO W W) 1 S 2 S 2 Γ φ r* t~' t-‘ *»’ ε

« ^ z z 2 z IT

o <#> . . . , g B w »** N O' N ιΟ j* —' <*o —· s t» rr cs t- +> w r-' r- B. c c 0)-.0) c _ _ O _ _ — ten c +) “ z"”" 7Γ >10) cn 0) - o ri - c -* \ 3 E © *0 n c .*8 o; g' c o ο 3 ":S S ; 3 S 3? W υ O £ u o - — . — ό n c = n - * v.

“ C . « - Λ . 5 »· S tf - S tf tf * £

0 N N τ. ^ " N i fi M

c 1 n - |i 7? "i 2 E J: - r, — -i ii ·» rii - 5 z o 2 n ς t-‘ ή ? « S i) , s =· 5 ^ 2 =

40 It “ = S II 3 = n> N

- -4 N "i Z 2 Λ ~

= -r N - E ΐ n ; 2 , R

I B 3 5.1 s sljs'j 5 ~ « > cs o ΞΓ J »isse 1 s s * CS S S S "· Λ f*

wri · f5 ift *—’ ® r; j J

ro '* * * t* ' — , " ,N = =:r^ " C. N ~ —· — U | ~ S “· cs n 3 G * *« 1f υ ^ Λ g· X- ^ — « — —j f* «— K — ~J V Γ· in r—I g _ « I “ 5 S 5 « (0 ^ E is — Ri — E*l Λ « r — · p

- E C C E O N

— ~ ss rs — σ cs II CS O «_ CS n — p-5 — —O — — · ' n — — t- O ** =

O «yd? -r V — O

_“__T w I) 1__7 a „ s si S 5 u

N

p B ,¾) Λ . .

>H · — S

o u v ·* fe c ____ M ·

.* n T T

wc - Λ 42 DK 171499 B1 K ♦ * ill a a s

cs C

- -c' Λ _' =

S. = N E

N ~ — · E , C s N = · f N £ C N T “· tt „ ri w 3 ” ^ £ - S ?3 ~ “n r·- i S t i s é -

I ? -: * HP

E "i ». «7 3 - .

ja -c = é - = T

*}« <o s 3. t-’ n 3. .

O — —' CN ' CNJ R

3 s _ 7 5 ^. — 2 « z ^ -* >o m· rt |"δτ\σ N ~ « ~ * ^ -C-S C n ? 3 U — li . — ii · « /“ ~ ~l ^ -'-if hocm *- i - " - g i Z. *- ti 3 g

Di “· ΰ ~ - JL

a _iL —· “os — 1-1 D · ^ g · «♦ 3 " _ . ΊΤ __ . - ,· ~ - — “i - — 3- ^ pc π s - r; s C S * A _/ X - “ ^ - A - --.2 » ^Vf---1 iH *+* QJ ~ * Λ «0 i1 a — eo csi

g ιί O

»8

« “ S S

— __ ri ___ rt m «* ϋ o υ c

0 N O N

— ri — ri JO 13 r ^ 3 ® ^ P > —___ 32, 13» χ$ 53 δ ~ i___ 9 * r r δ o * £ £ ~ fa C___ δ _ Z z 3 * w · r i ,* m * έ M C___ 43 DK 171499 B1

I tfP

M Φ (O (X> rJ! t! — “·

Γ~I -—» 4-> — N v (3 r S

Q) 3 H (D W ‘· /· -· Γ· — tO d) c 4-i r- t- P- r- >i <U E σ' <U w. = W3 = iO £2

Η Η ^ Ο Ό Z , , . . V

(C O O U C - o c rt C E 44 O 3 — rt n — c _ C'-'fflfe --Ό-c n « O — C — <J g — U Z C Z i n _r = n _ Irt N — ” O' 1: n *e °. — t-' . 'C. 3 5 ~ -; Λ· ».

* . ~ é- ; S -: .

?. S ? t 12. *5· 3Γ = = — z y o· z £ es n q n . o n q o - 1 ?!-- · « n . o i: c “ “n « ° * . V = w - λ * rt 5 “ < « 2 ? I * = «,; é £ $ 9 v 2 ® 9 Γ” n1 *" 2 1^« « Ϊ « 5 7 3 “i 4 « ^ 3 N *i E.

.1* S *s* · s JI- Ξ - **. 5 : 4 3 Ϊ n Ξ 3. = = - ^ Ξ rt c _ ; w ~ j r~ _ i: ~- p* s 3 rt •ΓΓ c n 2 « a SS « _· ·· — q o> — jl * k • O' _ CO Λ “j ^ Λ·^ Γ* S · δ 5 i < ~ i 3 g 1 ό

Urt— η « ϋ ό T b 2’ n VD______; — — E -, - —

r-A

O x Λ 2 — c a o r-' (¾ b 7 * rt O rt L, e N rt N rt tn 2, E rt - rt - = c - rt rt ν' e> — P n r. o> rt rt rt rt — rt rt — rt — — n — — rt' r-* o · - f-. — ♦ * O — — rt U O — rtOO = a rt V - o λ V - o — — μ b rt es “

I — u S + — o S

s i ~ ~§ s u n

[p B B

- - r

M · -g S

OM « _6uS______ _____ ) I· tø · — — μ m i i wc z 3 44 DK 171499 B1 N Q CM* Γ·' t~ δ r-

N N CM N

°r ^ O O C C

o <D

3 i- § - >. - » .

S H C ·" P* ·· Λ — p· :: j· q — rt j> ji — 0“j\ σ u t~ r-’ p* p*‘ c c d c

^** ^, (0 W « V) Vi !Λ ’J) ΙΛ X

K δ _c* cm" _ σ>* te* _«* c" _5·' -r " j* o w. 'r o “ o c 9 v — 0-*^ QJ J· lO λ O C te te te v jr -f i—i ^ cm 5 ~ *” P P ~ “ Ό L O <#> -ZZ b z z b z z b z z δ i E ' · » - » # ' * . . r -O w rip « te CM " s ^ « cm m « n ? II i-l ,. z e> © Z [" O' Zees Zss D (U 0) te" d w« w »n c c w. c d ^ WC4J eBB O B ©, - _ c _ _ jr >1 Cn Q> z . . z . . z . . z . , Π ΉΦΌ -vs - V- — * s s * n v c- rø c jon jp o> j? c ^ r-

/L C φ O “V — — —- CM CM- C C d C

+ <rf CQ Cu - il Λ - ιΛ, Λ ·· Λ Λ « t£ t£

f l-f ® Μ Μ Μ M

\...// =c iu u wo u ~ v u w υ u z—z_____ “Τ’ Γ"

iH

<u ~ Λ d <0 3 .

^ - Ξ S

X — — 8 — —

E

3 CM V CM

£ p P

_ ~ te v* c* o •s pj cm eo o s ce cm n I — — s ce e«

5C

“5Τ^σ

r* U

jghB .3 I5 II [p )3 ;x3> » .59 n r* g ------- ϊ^ί^* "f "f "f "f ψ Js__i i i__i_ .ae .k .k .k ω · i i t i

X u O - N

wc 45 DK 171499 B1

Fremstilling af mellemprodukt 2 HO-(CH2)2..>^y.NH-Boc 5 V7 Boc:(CH3)3OOC- 1 * . y.NH-Boc NC-(CH2 )3CH=CHCH2, ym-Boe “ 1 NC-(CH2) 3CH=aiCH2,^^*NHS02-^^-Q) © « 20 (1) (+)-2-[(l$,2R,3$,5$)-2-tert.-butoxycarbonylamino-6,6-dimethyl-bicyclo[3.3.1]hept-3-yl]ethanol 8a (2) (lS,2R,3S,5S)-2-tert.-butoxycarbonylamino-3-formylmethyl-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan 3c 25 (3) (lR,2R,3S,5S)-2-(tert.-butoxycarbonylamino)-3-[(2Z)-6-cyano-2- hexenyl]-6,6-dimethy1bicyclo[3.1.1]heptan 7a (4) (lR,2R,3S,5S)-2-(4-biphenylylsulfonylamino)-3-[(2Z)-6-cyano-2-hexenyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan 4ea 30 (i) Til en opløsning af 8 ml oxalylchlorid i 100 ml dichlormethan sattes en opløsning af 13,6 ml dimethyl sul foxid i 30 ml dichlormethan ved -78°C under omrøring og blandingen omrørtes i 5 minutter. En opløsning af 13,53 g (+)-2-[(lS,2R,3R,5S)-2-tert.-butoxycarbonylamino-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1.]hept-3-yl]ethanol 8a i 50 ml dichlormethan ti 1 - 35 sattes dråbevist ved -78°C under omrøring, og den resulterende opløsning omrørtes ved samme temperatur i 30 minutter. Efter dråbevis tilsætning af 50 ml triethylamin ved -78°C opvarmedes blandingen til stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskedes med vand og tørredes over 46 DK 171499 B1 vandfrit natriumsulfat og inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af råt aldehyd.

Til en suspension af 30,3 g (4-cyanobutyl)tri phenylphosphoniumbro-mid i 140 ml tetrahydrofuran sattes 8,07 g kalium-tert.-butoxid under 5 omrøring under nitrogenatmosfsre og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 timer. En opløsning af det ovenfor fremstillede rå aldehyd 3c i 50 ml tetrahydrofuran tilsattes dråbevist ved 0°C og den resulterende blanding omrørtes ved samme temperatur i 1 time. Vand sattes til reaktionsblandingen, som derefter ekstraheredes med ether. Oen organiske 10 fase vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og inddam-pedes under reduceret tryk. Remanensen oprensedes ved lynchromatografi på 200 g silicagel (hexan:ethyl acetat - 6:1) til opnåelse af 6,9 g af titel forbi ndel sen 7a i et udbytte på 41,8%.

Fysiske konstanter for forbindelse 7a: 15 [a]D: +39,8 (24“C, c-1,205, MeOH).

IR v max (film): 3460, 3375, 2245, 1710 cm'1.

NMR (CDC13) ppm 6: 0,85 (IH, d, J-lOHz), 1,03 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,39-1,54 (IH, m), 1,44 (9H, s), 1,66-2,48 (11H), 2,35 (2H, t, 0-7HZ), 3,76 (IH, m), 4,64 (IH, d, J«9Hz), 5,21-5,61 (2H).

20 Analyse for C2iH34N2°2:

Beregnet: C: 72,79%, H: 9,89%, N: 8,08%.

Fundet: C: 72,45%, H: 9,90%, N: 8,16%.

(ii) Til en opløsning af 690 mg af nitrilen 7a i 2 ml dichlor-25 methan sattes 2 ml tri fluoreddikesyre ved 0°C og blandingen omrørtes ved samme temperatur i 1,5 timer. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. En opløsning af remanensen i ether vaskedes successivt med 10% natriumcarbonat og vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af en rå amin. Til en 30 opløsning af aminen i 10 ml dichlormethan sattes 0,4 ml triethylamin og 510 mg 4-biphenylylsulfonylchlorid og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 timer. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk til opnåelse af en remanens, hvoraf en opløsning i ether vaskedes successivt med 10% saltsyre og vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og ind-35 dampedes. Remanensen oprensedes ved lynchromatografi på 25 g silicagel (hexan:ethyl acetat 4:1) til opnåelse af 607 mg af sul fonamidoderivatet 4eh i et udbytte på 65,9%. De fysiske konstanter er vist i tabel 8.

47 DK 171499 B1

Fremstilling af mellemprodukt 3-8

Omsætningen kan ske ved samme fremgangsmåde som anvendt ved fremstilling af mellemprodukt 1 bortset fra, at der anvendes 2-naphthylsul-fonylchlorid, 4-methoxyphenylsulfonylchlorid, 4-5 chlorphenylsulfonylchlorid, 3-chlorphenylsulfonylchlorid, 2-chlorphenyl-sulfonylchlorid, p-tolylsulfonylchlorid eller 4-bromphenylsulfonyl-chlorid i stedet for 4-biphenylylsulfonylchlorid.

De fysiske konstanter af produkterne er vist i tabel 8.

48 DK 171499 B1 ♦

r/i S CM O C C

55—0 tt - CM

3E ,« ? -tf ·* v

~a = . * — s -:S

“ . 9Γ o 17 μ ” « · - n «s · » i7 N^= - N ^1=· . ~ = = . 2$^ = . CO = . K CM = _: -c · o

·2=·ο~ - · 2.= ? 2· G« .-¾ o G. * - ·? A

r ε. _' = 'η 7Γ g δ .q - = £2 .“S .

- -S = 5-f Sfi-l-É .-Sp> -SpS” ^ -·-**.* „.-^gg E « "T · *- ss n *d . n *rs ^ ci s: ii> r· a. “ - E IT ^ N ~ , -s tt — — ± r- . . ~ r- °. B Ξ f* S C.É = 2« q 2 -¾ * q 2 -¾ - * 40 w "" »t* 3- ur; * .* s n · -Γ 2 ? „ sj r4- ~ ,_;» n o tt nw ^i tt _ii S s G «* <7 ?$ _: 7 . = X £ ~ . = X ~ * — C· n i-,— s — c* rt *3 C s n n S — tt cm £1 2 O o * = Crt== c 11 iB. c c 11 ”, 1 — · » . λ c» — · »c* ** — ^ r; - i ti r 11 — 17 Ό · 11 il - i7 11 — 11 « . 11 H _- “» N -3 r~ —9 3 N 3 — ") ' “5_'·'” -C= i _; = o tt cm ~ =: tt cm — cm >71· "C · - ~ ' · - ~ S CM - tt s — ; E 11 s n - = E j ό c -= -3 - — —- — — '“r- _ —> — . —> > rr»es· ,.— ~·+ — — - S ' cm — — *»' — · — — i- c rt = — — — c" — — . 17 ·— — — — f* -— — c-- i — —r- ί " »o i o tt - c*, cm rt - -r n λ ·*· tt _.' ΞΓ

13 · N * — Jj 13 · Μ "T* T 13 ’ N II * 13 · N II N

c - - r· c E c - / -> λ t c —

rH

» X — — u 2 · “ o rt cm ec p tt tt * tt © cm tt tt tt — o \Z Ss i o' * « tt 5 ^ n tt otttttt c* ·* *# © C ..Ug tt CM tt — tt CM n — ttCMtt— tt CM tt — -1= O ri CM-- tt CM — — tt CM — — tt CM — — ec es U — CO U — w • 8 o1_____ cu 2 · s § _ J = 8 8 2 2 π D tt cc c-_ cm — V 'ί tt pt c n — o tt— C- — — — 2 —' V « 11 - II N II tt 11

o »S + -H + S + S +A

(M

S----- Λ · _ ^ o cm n * D i- S § 3 o

rH

r ^ .

T A Is S* s S .

_ β Λ 2 u β ·δ °* i >; «t •S· te 5 c x c f « fi Pi __^__CM__Z±__* =· § · -s -5 S 7

fe C

tn · 6 u <U Cb ' Μ ιΗ Μ N tt tt

fa £ C

49 DK 171499 B1 b| s § 8 "i 3 -ί }β — <é .s =

I c « 2 Γ* *4 w — CNJ

sASf =" J

Z. -S . 2-? 4 2~ " .p $ - S Ξ =5 .3 2* = ·° .

—" "" n or {5 “nb-I

g »ρί β » ^ N * N “ ”9 *— „-n'A~ _-« - S’ .

SS S w ^ M · «O

8 (O^'* n 2 « *r J! L s-= - » p ?- ®- o £\ 3T_-g oo lis« *° η Z. λ _- Z. i/i . - - 9 _. ^ν2λ. —nS . ^λ-λ2 g Ni®. Γ- N ~ ~ · N - . . f~ Z οΞ^ θί3η| I O J? N y ^

7 "· t E 7--^- j; . ? "ΐ. S

“» » 8 . . “> , J: ^ o ^ ~- ··? - — 'T .7? -— · ·Ό CN "3 5

-¾ E — — E *S 8 II *9 e "O Ό 13 T

* * '. ^ » » # ' * Ψ . · ^ ^ Λ

Ei-Spl. "“'c* =.=.1.:13 ! . <0 η o .» - N _· O C ·ί o o o ή μ Λ t*. t»_ -; 3 [·_>* = «= r* -* ·* n <M c - ~ t 1* o — 2. t<i — o —’ n" ri is’ u

5 Ι^Γ * S§55 S 8 SS

00 aμ g 8^2= SS2= 832 = S U — rH ~~ ' cd Λ---- •e

Eh J-.

-s. «§ o? »i -g il τι 5 a • N <0 O' SES SS 3 f « m k k «Β “ AT. °T. * SS -SS 2

«*§. cv Ί L

Λ

M · j«j — -O

o k A A <2

tu C

w · ε n ω α · __ _ ^ r-ι M o r- co

b E C

50 DK 171499 B1

Eksempel 13-19 nc-(ch2)3ch=chch2 ^nhso2-r » ^ Ja, © iHk v Ν^.ν/ 012 3CH=CHCH2' -Z11830*"® L·^ l(ii> ©·

012 >3CH=cHCH2-..^yNHS08“R

Νδ Ieb-1-b (g 15

Eksempel 13 (R:4-biphenylyl)

Fremstilling af (lR,2R,3S,5S)-2-[(4-biphenylyl)sulfonylamino]-3-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan Ieh-a og dets natriumsalt Ieh-b.

20

Eksempel 14 (R;2-naphthyl)

Fremstilling af (lR,2R,3S,5S)-2-[(2-naphthyl)sulfony1amino]-3-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-eny1]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan Iei-a og dets natriumsalt Iei-b.

25

Eksempel 15 (R:4-methoxyphenyl)

Fremst i 11 i ng af (1R,2R,3S,5S)-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylami no]-3-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan Iee-a og dets natriumsalt Iee-b.

30

Eksempel 16 (R;4-chlorphenyl)

Fremstilling af (lR,2R,3S,5S)-2-[(4-chlorphenyl)sulfonylamino]-3-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbi cyclo[3.1.1]heptan lej - a og dets natriumsalt Iej-b.

Eksempel 17 (R:3-chlorphenyl)

Fremstilling af (lR,2R,3S,5S)-2-[(3-chlorphenyl)sulfonylamino]-3-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan Iek-a 35 51 DK 171499 B1 og dets natriumsalt Iek-b.

Eksempel 18 (R:2-chlorphenvl)

Fremstilling af (lR,2R,3S,5S)-2-[(2-chlorphenyl)sulfonylamino]-3-5 [(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.l]heptan Iel-a og dets natriumsalt Iel-b.

Eksempel 19 (R:p-to1yl)

Fremstilling af (lR,2R,3S,5S)-2-(p-tolylsulfonylamino)-3-[(2Z)-6-10 (5-tetrazolyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan Ieb-a og dets natriumsalt Ieb-b.

Nitrilerne 4eb-l fremstillet ved fremgangsmåden til fremstilling af mellemprodukt 2-8 omsættes og efterbehandles i overensstemmelse med 15 den almene fremgangsmåde i eksempel 9-12-(i i i) og 9-12-(i i) ved reaktionsbetingelserne vist i tabel 9. Udbyttet og de fysiske konstanter for produktet er vist i tabel 10 og 11.

52 DK 171499 B1

‘H i—4 W τΠ ri rH

.£3 0000000

bf) rH W T-H rH H rH

^ r4 ^ H rH r-H

in in in in in in in

tvJCMCMCMCMcMCMCM

rH

Sh 3 o oo cvi oo cn -«j· cm co o f" oo oo o,

O' CO CO CO CM CM CM CO

rH

Φ-------- Λ irt £ o σ> i—i cm o- o-

XOrHCttlOf^CDOO CO CO CM CM CM CM CM

o o o o o o o

Ϊ rH r-H rH rH rH rH rH

C- in CO CD O CO CM

> O CO CD rH H1 CO -Hf in CO Hi1 Hi· Η1 H»· H»1

1rH -Η 1H 1rH -H -rH 1H

C I I I I I I I

• CO Hf· LO CD C- OO 05

tø rH ^H hH rH rH rH rH

w 53 DK 171499 B1

Tabel 9 (nr. 2)

Eks. nr. J k 1 n 1 3 -(i i ) 290 5 3.11 6 14 -(i i) 380 5 4.14 8 15 -(i i) 292 5 3.32 6 16- (i i ) 246 5 2.77 5 17- (ii ) 3 3 8 5 3.80 6.5 1 8 - ( i i ) 335 5 3.77 6.5 1 9 - ( i i ) 333 5 3.92 6.5 DK 171499 Bl 54 « ♦ 2« g .S Ϊ i

S Λ Or* O C

εσ> c 3 w® * * ^ S £ _ ^ ^ g M £

“ ri « .S “ n * T

- ^ ? 5 - ^ “* . ^ «η “» ® 8 X S “» ® H tT = G T S ^ -9 •V „ ‘i CO ..--- ι<5 B » , <« _ o = = g -O § - * o * Π # K5 v s . «* m ** * - * Jn G p j U “ N rt β * N li T N " - N ®. C =' ~ . r3 - - . . » = . X « - - e «~Tfc « 77 R _; T 5 &· S'" © ·*£ ? O *“ -S ?T S CO N 2? * n o> — _' =* O' h· , = ec V. *e ®8 = = s dg} = -= o--7 s«· 2 5 ν ^ ~ s i 1 ί Η . . r a;

S I g g « « -* S δ § r 11 d δ n =. *ff « A

Vh " ~ -f· -o* ^ ^ ~ ^ t — ^ "t« ""! ir _- [ XJ ->. £ B -o -> -» ,* ei ·β έ “ u' E ‘jr = = τΓ ,'ΙΪ-'Ϊ ΐ? ·ί ί = g ^ 2ί 2L -» ν c — å · 2 m = Λ' 8 S 5 = ι·' Ρ Ρ 5 5 η = ^ *”ί· Λ = Ο _ Η 1-1 * 1 g - ~ Ο Ο ίί - » Λ Ο Ο «ί.. «msec /V Β ι uciScMc — ο> « ν λ — a Ν ν m • 3:---%¾ « Ε c co F3 η — U «ο ο5 η — U η μ co — U Λ 3 S scon-- = s r:--= « r:-- £ z-^= = “ ~ 8. ϋ o *----

iH

_, « = •Hl Q ___ _ Λ OJ o _r o η θ' *§= 0 oo h § o8 ** il si ?! ?i r* .. — in - — i P co — e

9 rt p V

Χ h c- t- e 0 i___ ^ o *r « *» — >> 5 S 5 b- ώ = I £ !_ * = *5 M - Tb e- S o c

2 «? B O

I I I X

H CVJ _^ ^_

S . f p P

O u X. X b fe c * js i

w · T T T

^ Λ Η Λ m c _2_ I__I_ 55 DK 171499 B1 ^ ^ ♦ ♦ ♦ ♦ N § s s s ^ s s S 5 <v ^ ^ ’r

. » . . . . . . CO

* 1o . >—», n se oo se f2 in . -o =c m . ss — E o — S in · · _ .— Ό cj —. ee .— c1. . — — se co n • se . .se r- oo . co -r cm . cm — >o · e o . s n ss — .tn s n in x as · w . .— r) r-. s n co co — in . f>- — - o: . — n /n « in . n —·— — — — — r- ^ ^ o> n — >— s o 10 to o — cvJ t>- to in . c«· i o ro ..

o n n « o ^ n . λ « . o — o . n · b

. . 1 . . . . ii —> m . . m ·1 . .as n x X

— cm . in — h n o N s —as oo - . s n »co n » ss oo —i . t'- — --. co — » r- . ss .e.oo . — co . .coin N s ^ CD . --. Ol c N Ό || ^ CO II . λ i— . . CO — « <n . ii #> . >o ·-> cm — m 1 ι-i —. tn tn . ss in . ·— rH -< n s c) — ό ii m s — co c-- t n O . X Ol . . 1“} .«SI. . . — . 00 S s: . t- ii . ss . . 1J . te ·ν . u ss . 1 cm . .

D CO — It I-) T3 CO — SS . Ui to . o s X ro — 1 ii —t—

— — M >-) W N « . Ο X — -'•ON ·— N.COE

cmss .. i— ss — ss d mat — - to ss cm g σι to . no ss σι 1 ro — . o o> . m se o»«r 1·Λ e. . — 1j cm . — ·1 — - ss -— as -» — _. — · 12 1

o. O . O . OO SS — μ O m W O O. fl N X

. . — — . co ·1 — — co — in oo »BO — eo .«tb — m . m . —- o . . — c- . in '•il *ο Λ «μ·— . λ . c- oo — —.es)·1.. ..·1!-) m . in n m . —' r- m » · — r- n · x= ss · PC at CM ID — SS CO N · . Ol SS ro ro N ss CO — — in .

aa — ii o . . o ii sc ·— γ~- o oo ss. o ii ·—·— Ό S — ό . in —< ι-j co ss . — . . σι cv —i-j — o ii co to ii ii co . — ii — —v ii g ii »11·—..

1-0 - 1—j - ' K 1-> Ν’-» 0.-- =

03·—.. 03 -NS .SS . Ί3 CM CO SS CM

.•o— Mi. .o in s n . .— co .ss . ό oo — •OOBSSjO. og1i . N II o B II O M O O · · II io O) -— in>-) Ό ·— · —. ι-i c~

_t -S^X -xii _. in _. _. SS _N

— 1—» — m «—1 oi — — cm cm ii D — — 1) —1 · — — '—' oo o * O N . » A CMOOC-in^11. W D . - O » N O . Λ —· r- m ·1 co i— c— ·1 o »ss o IO s ·1 r- ·1 ssn

(Μ ...II.. . 03 — ..CM. -—' . .CM . — SS

O — CM >-> in 10 O — co — D '— O—---LO E O — » 1j '00 • " " 1 r —1 ™ — - - i ’1^~1^~1 " _ Ί _" _

C

e in o o o o o o σ> ^ tn in ro — - in o oo co _ e i — oi id ro cd — oi r- ro in — oo ro ro cd h æ ·» N in O _ e o ro CM to — u to N to - o ro CM ro — CJ ro CM ro — _l — y ts co co — — — coco — — ps co ro — — SS CO ro — —

CB i_i l.) D O D

c-I -— -— .— —’ i-(

O

Λ------- cd _ Η = o —. «-» —

- 11 — in tD

e ss σι m m ro i—i O in — ro CM oi co oo — ®r_a in — in — in — — —

I—I . CM II CM II — II CM II

in +y +w i ^ • N Ol Ol f— S in oi c®

Dm r— r^ r~- « i I 7 i. y μ h O — O — O — »Tn DC f-t >. — >N — >N >-< ja c »a e jq o o

(J0 (JO o o 1J

i 1 Λ H ώ ·§. L

S . - ? T T

O U -n X1 rH Λ fri C 41 « o « ^ M 1-4 1H 1H ·Η Ή 2 1> t» I I I t r5 2 <© eo o> W C ^ —· 56 DK 171499 B1

00 OJ «5 N

oo σ> oo

lo m to LO

* ► » * to to to to ·♦ ·* ·» ««· CO «—· OO t3" oo 05 n to

CM CM CO CO

»H O «"< *—< » « M · »

SS 5S 33 55 Z

O cm «··»·· . ·· · ·

S LO CM *—< CO OO

to · CO 'd· OJ «0

ss to (O SS CO CO

t* 10 LO

^ r? ·· 33 33 ~ 33 33 +, * o o QJ 01 “ " ” *·**·* to c 4j sscoto z oo n >, Cl dl * to to « to *»« Οΐ ιΗφΌ ·»..

i *S ίτί S ac ^ —c 3: σ> σ> c* 5 ® ? «coco · in in O C 05 fe „ . . „ . .

52 u u υ u u u sn 5 Vx^i

• I Iv I ε I—I OOON. O O CM OO

1 N --k - OO OO CM LO CO O CM LO

c .·* N/ . CO CM CO *—( CO CO CO *—i —' C< COS to CO Η H CO CO r-H ^ a= ds us o

I-! O v—- I I

1-1 33 ^ v---

<D ~ .-I

•s s * S «·> H >1 H "" SK J3 CH C 4->

33 ¢) JS

OS -G O.

"Τ' O- β

JL -H C

/V\ « ·& I

55 ** *\ ?! I CM

\ I « / *· 53—SS---- + * -O Λ ® Λ I i ..

SS U - ' ' GU ·“ ^ fe c 0> « *-t *—4 •Η ·Η λ; h · 1 w c ^ — DK 171499 B1 57 CO CO CO to to t*· to ro eo o o o oo ^ * ι>» co O «-* — « · · O H »*

SS X * - U tJ

o> s «ocoeo^r - > oo to 2 N CO 9> U) m to xcoto «cocotnco to o * * *

^ « SS SS - K V) S W

w Λ O X

ctf> « ·* ·* r·^ ♦· ** ·· ·· .. ^ 2 0 0 O CO tf> CO ·«· w φ CQC4^ »^to * oo »-* ©> >ι σ> ω - . . - . . . .

H (U D s in in s Μ η N η '—^ (OWC *· w m ~ lo — ιο — tN C0)3 - .....

. <CQfe ouu u υ at u as

H

C —---

"" ' X

e C I—) O O O — O O CM —

O CO CM LO rt O N U

iH ^ U i ^e· CM co — » CM ro ' —

Φ CO 8 n n r r o ro — —I

§ “ * 0 H 1-1-)-) >.

* I

0 l* JQ rJ O ri ec *j x ch >> tf c ja e C o u tf 1 ja i ja

» o. ·» CL

· u C -ja ja i i Λ * ^ ^ tf «

O *-· M

b

C *H

** *H *H .

tø I I

å * Ψ* *ml 58 DK 171499 B1 to ο»

O O» «— ID

. . o .

«O ·· t*· to

. » SS

O rH (v ι^Η H

~ u u . u u S o <0 o o N oo e w) w n n % N n - ^ a ^ ^ tn · . · w . . · .

ID ID (O tD « ID ID ID ID

(#p O-··· O·**» “ · = ι/i s i/) - s ι/i s tfl

tf6 BE X

—........* ri — ·· — ·* (_> «ο o> N co u a in N in

Cn d) «^eooioo * C7> o o> o r-l <U rø -.... -....

HJ S-l G s Μ m N » s N >* N » C ® ? ·» m — w — · in ·η in π < (0 fri «>···» * · · » · u tj x u χ υυ*υ* m---

X

Μ β

β B i—i O (A O -r O O Ol CO

*— -— - 009(0(0 00 N CO (0 ^ui -» esj eo -r o ίο w h ^ cQ B co co — —< n « »« h

Bi X O

r-1 >—I — l—>

<U

Λ---

(O

E-> I > U l* o r-ι O r-l X r-l Sk r-l >.

•o c -o c o ei v o ix ix co a no.

X X

• '

X) X rH

Vi · o 0)

r° h - M

fri C

•H *f< *H Ή w · ' .* k c- * WC"- ^ 59 DK 171499 B1

"<# 00 LO LO

««* O — — M · ·

SS SB SB

σ>

O S N

• O oo te se s to ^ 10 ·

dP - 9C SS

w ^ o , ±) w (Ud) * o

(/) C 4J «· ro O v O

>i O' CP ·» .o .lo Η φ Ό — c- . ^ .

C j) § -LDtomus < CQ fri .....

O O. W U Ifl

^ X

, o

μ I—i 1/5 O O CO

C - N o N in " ^ u i * n n ^ ^ ea B r*5 « hi --

r-l « s-: O

I—I -----—I

rH

4)-- Λ

(C

H

Ss as p-i 0

Jj o.

.o . * Λ -o V-i ♦ a) 0^ ^ fe c w · , * H ' M C °> 60 DK 171499 B1

Eksempel 20 7a_ 5 hJ£%-(ch2 hCH^CHCH^>NH-Boc " * l ® H __

Iec-a y/

Iec-b: Natriumsalt af Ice-a 15 (1) Forbindelse 7a fremstillet ved fremgangsmåden til fremstilling af mellemprodukt 2-(3).

(2) (lR,2R,3$,5$)-2-tert.-butoxycarbonylamino-3-[(2Z)-6-(5-tetra-zolyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan 2c.

20 (3) (lR,2R,3S,5S)-2-[(4-bromphenyl)sulfonylamino]-3-[(2Z)-6-(5- tetrazolyl)hex-2-enyl]-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan Iec-a og dets natriumsalt Iec-b.

Forbindelse 7a omsattes ved fremgangsmåden i eksempel 9-12-{iii) til opnåelse af forbindelse 2c, udbytte: 58,7%.

25 [e]D: +37,90 (25°C, c-0,979, CH30H).

IR (film) v max: 3460, 3340, 3135, 1661 cm'1.

NMR (CDC13) ppm 6: 0,64 (IH, d, J-lOHz), 1,03 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,38-1,52 (IH, m), 1,46 (9H, s), 1,70-2,35 (11H), 2,88-3,12 (2H), 3,47 (IH, ddd, J=3, 6, 9Hz), 4,82 (IH, d, J«9Hz), 5,28-5,52 (2H).

30 MS (m/z): 390(MH+).

Den fremstillede forbindelse 2c behandledes ved fremgangsmåden til fremstilling af mellemprodukt 2-(ii), og sulfonylaminodelen ved tetrazol af det resulterende di-4-bromphenylsul fonamid fjernedes ved behandling 35 med natriumhydroxid. Udbytte af forbindelse Iec-a: 30,2%.

[tt]Q - +25.9» (250c, c-1,018, CH3OH).

IR v max (KBr): 3395, 3265, 1330, 1158 cm'1.

NMR (CHC13) ppm 6: 0,72 (IH, d, J-10Hz), 0,97 (3H, s), 1,06 (3H, 61 DK 171499 B1 s), 1,50 (IH, ddd, J-3, 5, 13HZ), 1,73 (IH, m), 1,78-2,30 (9H), 2,42 (IH, m), 3,06 (2H, t, J«8Hz), 3,42 (IH, ddd, J-2, 5, 8Hz), 5,44 (2H, m), 7,63-7,79 (4H).

MS (m/z): 508, 510 (MH+).

5

Forbindelse Iea-a behandledes på samme måde som i eksempel l-(iv) til opnåelse af dens natriumsalt Iec-b.

IR v max (KBr): 3430, 3290, 1322, 1160 cm-1.

Analyse for C22^29®r^5^2^a®'^2®: 10 Beregnet: C: 48,34%, H: 5,68%, Br: 14,62%, N: 12,81%, S: 5,87%.

Fundet: C: 48,42%, H; 5,70%, Br: 14,27%, N: 12,07%, S: 5,64%.

Forsøg 1

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har kraftig 15 antagonistisk virkning overfor thromboxan Ag receptoren, og inhiberer kraftigt blodpladeaggregation eller vasokonstriktion forårsaget af thromboxan Ag. Dette betyder, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse forventes anvendt som lægemidler mod thrombose og vasokonstriktion. Den blodpladeaggregationsinhibitoriske aktivitet udvises som 20 det fremgår af følgende in vitro aggregationstest med vaskede blodplader fra rotter, af repræsentative forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse.

Materiale og metode 25 Fra abdominal arterien hos en hanrotte (Sprague-Dowley, 8 uger gam mel) opsamledes 10 ml blod med en kanyle indeholdende 1,5 ml ACD (85 mM natriumcitrat, 70 mM citronsyre, 110 mM glucose) og 20 Mg prostaglandin Ej. Blodet anbragtes i et reagensglas af plast, omrystedes ved moderat omdrejning og centrifugeredes 1 10 minutter ved 160 x g til opnåelse af 30 blodpladeberiget plasma (PRP). Til det fremstillede PRP sattes apyrase (25 M9/ml), og blandingen anbragtes på 40% kvægserumalbumin. Den resulterende blanding centrifugeredes ved 1200 x g i 25 minutter. Blodplade-pelleten suspenderet i en lille mængde puffer (137 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 1,0 mM MgClg, 3,8 mM NaHgPO^, 3,8 mM Hepes, 5,6 mM glucose, 0,035% kvæg-35 serumalbumin, pH 7,35) overførtes til en 10 ml Sepharose 2B®-kolonne og elueredes med en puffer til fremstilling af vaskede blodplader.

Blodpladeaggregationsreaktionen måltes på et aggregometer ("NKK HEMA TRACER 1 Model ΡΑΤ-6Α·6ΜΜ, Niko Bioscience). I en målekuvette 62 DK 171499 B1 anbragtes 245 /il i ter af de vaskede blodplader, hvor antallet af blodplader var justeret til 5 x 10®/ μΙΗβ^ og målekuvetten anbragtes i aggregometeret. De vaskede blodplader omrørtes (1000 omdrej./minut) ved 37°C, og 3,8 eliter 0,1 M CaClg tilsattes. 1 minut senere tilsattes 5 0,5 /xliter af en opløsning af en testforbindelse i dimethylsulfoxid, og 2 minutter senere tilsattes 1 eliter collagen (Collagen reagens Horm®, Hormon-Chemie Miinchen GmbH, slutkoncentration 4 Mg/ml) som induktor for blodpladeaggregation. Blodpladeaggregationen registreredes på et aggre-gometer udtrykt som stigning og fald i transmittens.

10 Koncentrationen for 50% inhibering beregnédes ud fra aggregations- inhiberingsgraden (dette svarer til transmittansen 1 en prøve målt 3 minutter efter tilsætning af en blodpladeaggregations-induktor forudsat, at transmittansen for vaskede blodplader og pufferprøverne fastsættes som hhv. 0 og 100%).

15 Resultaterne af testen er vist i tabel 12.

63 DK 171499 B1

Tabel 12

Inhiberinq af aggregation af vaskede rotte-bi odpi ader Induktor for blodpladeaqgreqation: collagen Γ4 gq/ml1 5 Test1forbinde1se 50% inhibitorisk koncentration nummer (IC50)

Iaa-b 3 (+)-Iaa-b 2 10 Iab-b 2

Iac-b 2

Iad-b 2

Iae-b 2

Iba-b 20 15 Ica-b 10

Ida-b 3

Iea-b 20

Ieb-b 4

Iec-b 2 20 Iee-b 5

Ieh-b 10

Iei-b 9

Iej-b 7

Iek-b 5 25 Iel-b 20

Nummeret af testforbindelse svarer til nummeret anvendt i eksemplerne.

64 DK 171499 B1

Forbindelserne Ifølge den foreliggende opfindelse udviser kraftig in hibitorisk aktivitet overfor blodpladeaggregation forårsaget af collagen.

5 Forsøg 2

Langvarig inhibitorisk virkning på aggregation af blodplader fra marsvin (ex vivo)

Materiale og metode 10 En opløsning af testforbindelsen 1 fysiologisk saltvand admi nistreredes (dosis: 0,5 mg/kg, dosisvolumen: 2 ml/kg) til et marsvin (Slc-Hartley, han, 9 uger gammel, vægt 520-590 g).

Inhibitorisk virkning på blodpladeaggregation måltes 1, 3 og 6 timer efter administrering af testforbindelserne.

15 Under anæstesi med natrium-pentobarbital opsamledes blod fra abdo- minalarterien i en sådant forhold, at 3,8% natriumcitratopløsning/blod svarende til 1:9 på volumenbasis.

Blodet centrifugeredes i 15 minutter ved 180 x g ved 22°C til opnåelse af blodpladeberiget plasma (PRP). Det resterende blod centrifu- 20 geredes yderligere ved 3000 omdrej./minut i 10 minutter ved 22°C til opnåelse af blodpladefattigt plasma (PPP).

Bl odpiadeaggregationstesten udførtes i overensstemmelse med Born's metode (G.V.R Born, Nature, 194, 927-929 (1962)) under anvendelse af et aggregometer (model "Auto Ram-61", Rika Denki Kogyo Co., Ltd.). 400 4 25 eliter PRP, hvis blodpladeantal var indstillet til 50-55 x 10 Eliter, anbragtes i en målekuvette som anbragtes i aggregometeret. PRP omrørtes i 1 minut (ved 1200 omdrej./minut) ved 37°C og opvarmedes præliminært.

Som induktor for blodpladeaggregation tilsattes 100 eliter arachidonsyre (natriumsalt, Sigma), og blodpladeaggregationen registreredes med et 30 aggregometer udtrykt som stigning og fald af lystransmission.

Ved at fastsætte lystransmittansen for PRP til en blodpladeaggre-gationsgrad på 0%, og lystransmittansen for PPP til 100%, betragtedes den maksimale lystransmittans for prøven, efter tilsætning af induktoren for blodpladeaggregation, som den maksimale blodpladeaggregationsgrad.

35 Aggregationsinhiberingsgraden (%) beregnedes ud fra forholdet mellem den maksimale aggregationsgrad i gruppen, hvortil var sat en testforbindelse, og den maksimale aggregationsgrad i kontrolgruppen (hvortil var sat en bærer).

65 DK 171499 B1

Resultaterne af testen er vist i tabel 13.

Tabel 13 5 Tid i timer efter p.o. administrering_AA (100 uM)-induceret blodpiadeaqqreqation (%)

Iaa-b 0 89,7 ± 1,4 10 1 2,5 ± 2,0* 3 19,0 i 18,0* 6 56,3 ± 20,4 15 ........................................................................

AA: Arachidonsyre

Blodpladeaggregation (%) er anført som gennemsnit ± standardafvigelse i 5 marsvin 20 * Statistisk signifikant (p<0,05).

Forbindelse Iaa-b inhiberede signifikant arachidonsyre-induceret blodpladeaggregation både 1 og 3 timer efter administrering. Den inhibi-toriske virkning deraf kunne stadig iagttages 6 timer efter administre-25 ringen. Forbindelse Iaa-b ifølge den foreliggende opfindelse er en forbindelse med langvarig virkning.

Forsøg 3

Beskyttende virkninger på natrium-arachidonat-induceret pulmonart throm-30 boembolisk dødsfald hos mus

Materiale og metode

Musene (DDY, 4 uger gamle, hanner, vægt 20-25 g) anvendtes i grupper på 10.

35 Pulmonart thromboemboliske dødsfald fremkaldtes ved injicering af en 99% opløsning af natrium-arachidonat (Sigma) i fysiologisk saltvand [100 mg/kg (100% pulmonart thromboemboliske dødsfald fremkaldtes ved denne mangde)] i halevenen. For at undersøge varigheden af testforbin- 66 DK 171499 B1 delsen administreredes natrium-arachidonat 15 og 60 minutter efter administrering af en opløsning af testforbindelserne i fysiologisk saltvand i halevenen. Dødeligheden efter 1 time bestemtes, og ED^q beregnede ved probit-metoden 5 Resultaterne er vist i tabel 14.

Tabel 14

Forudgående 10 Forbindelse behandling ED^q (95% konfidensgrænse) nummer (minutter) (mg/kg)

Iaa-b 15 1,8 (0,6-6,9) 60 1,5 (0,9-2,5) 15 ........-........................................................

Behandling med forbindelse Iaa-b ifølge den foreliggende opfindelse 15 og 60 minutter før administrering af arachidonat gav ikke signifikant forskellig inhibitorisk styrke, og behandlingen 60 minutter 20 før administrering af arachidonat gav faktisk den kraftigste inhibito-riske virkning. Forbindelse Iaa-b ifølge den foreliggende opfindelse er således en forbindelse med langvarig virkning.

25

Claims (10)

1. Alkenyltetrazolderivat med den almene formel (I) 5 /^(CH2)3CH=CH(CM2>n-T-j-NHS02-R <CH2 )p <CH2)r ^ J \ah)q 10 hvor R er naphthyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med phenyl, lavere al kyl, halogen, lavere alkoxy, hydroxy eller acetoxy, X er methylen, dimethylmethyl en eller oxygen, 15. er et helt tal 0 eller 1, og p og r hver i sær er et helt tal 0 eller 1, og q er et helt tal 1 eller 2, under den forudsætning at p + q + r - 2, og hvor tetrazolringen udviser tautomeri eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at X er methylen, p og r hver især er et helt tal 0, og q er et helt tal 2.

3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at X er oxygen, p og r hver især er et helt tal 0, og q er et helt tal 2.

4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at X er dimethyl-25 methylen, n er et helt tal 1, p og r hver især er et helt tal 0 eller 1, og q er et helt tal 1.

5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er (lR,2$,3S,4S)-3-phenylsulfonylamino-2-[(2Z)-6-(5-tetrazolyl)hex-2-enyl]-bicyclo[2.2.1]heptan.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af et alkenyltetrazolderivat med den almene formel (I) /^|-(CH2) 3CH=CH(CH2 )n-|-j-NHSOj-R 35 (M!)r \cH2)q DK 171499 B1 hvor R er naphthyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med phenyl, lavere al kyl, halogen, lavere alkoxy, hydroxy eller acetoxy, 5. er methyl en, dimethylmethyl en eller oxygen, n er et helt tal 0 eller 1, og p og r hver især er et helt tal 0 eller 1, og q er et helt tal 1 eller 2, under den forudsætning at p + q + r - 2, og hvor tetrazolringen udviser tautomeri, eller et farmaceutisk acceptabelt 10 salt deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter en forbindelse med formlen ) 3CH=CH(CH2 )n-|-T^2

15 V 'I (CH )p (CH2)r \cH2)q 20 hvor X, n, p, q og r har den ovenfor angivne betydning, med et halogenid med formlen Hal-S02-R 25 hvor Hal er halogen, og R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter om ønsket den opnåede forbindelse på i og for sig kendt måde omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af et alkenyltetrazolderivat med den almene formel ),CH=CH(CHS >nl-TNKS°2~R

35 V-4 (CH:)P (CHs)r vnr* \ x~7 \cHs)q DK 171499 B1 5 hvor R er naphthyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med phenyl, lavere al kyl, halogen, lavere alkoxy, hydroxy eller acetoxy, X er methyl en, dimethylmethyl en eller oxygen, n er et helt tal 0 eller 1, og p og r hver især er et helt tal 0 eller 1, og 10. er et helt tal 1 eller 2, under den forudsætning atp + q + r = 2, og hvor tetrazolringen udviser tautomeri, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter en forbindelse med formlen

15 NC-(CH2)3CH=CH(CH2)ifT--pNHSOj-R (CH2)p (CH2)r Vx 7 \CHa)q 20 hvor X, n, p, q og r har den ovenfor anførte betynding, med et azid, hvorefter om ønsket den opnåede forbindelse på i og for sig kendt måde omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salte deraf. 25