ES2290201T3 - Cyclohexyl(alquil)-propanolaminas, su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) : en la que: A es un grupo de fórmula (a) o (b) en la que R representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo -S(O)z(C1-C4)alquilo, un grupo -NHSO2(C1-C4)alquilo, un grupo -SO2NH(C1-C4)alquilo, un grupo -NHSO2fenil-(C1-C4)alquilo o un grupo -NHSO2fenilo, pudiendo dicho fenilo estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo (C1-C4)alcoxi; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo -CO(C1-C4)alquilo, un grupo fenil-(C1-C4)alquilo o un grupo -CO-fenilo, pudiendo dicho fenilo estar sustituido con un átomo de halógeno o un grupo (C1-C4)alcoxi; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo -SO2(C1-C4)alquilo, un grupo -SO2fenil-(C1-C4)alquilo o un grupo -SO2fenilo ; X completa un anillo de 5 a 8 átomos, siendo dicho anillo saturado o insaturado, pudiendo estar sustituido con uno o dos grupos (C1-C4)alquilo y llevando uno o dos grupos carbonilo ; n, m y z son independientemente 0, 1 ó 2 ; R3 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C1-C6)alquilo, un grupo (C1-C4)alcoxi, un grupo -COO(C1-C4)alquilo, un grupo -CO-(C1-C4)alquilo, un grupo -NHSO2(C1-C4)alquilo, un grupo -NHSO2fenil-(C1-C4)alquilo, -NO2, -CN, -CONR4R5, -COOH, un grupo 4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo ó 4, 4-dimetil-4, 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-ilo ; R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un fenilo, un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo fenil-(C1-C4)alquilo ; o bien R4 y R5 con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden formar un anillo de 5 a 7 átomos en total ; así como sus sales o solvatos.
Description
Ciclohexil(alquil)-propanolaminas,
su preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen.
La presente invención se refiere a nuevas
ciclohexil(alquil)-propanolaminas, a las
composiciones farmacéuticas que las contienen y a un procedimiento
para su preparación y la de los intermedios de síntesis de este
procedimiento.
En el documento WO99/65895 se describen
fenoxipropanolaminas en las que la amina engloba una piperidina
sustituida, mostrando estos compuestos una actividad agonista con
respecto al receptor beta-3 adrenérgico.
El receptor beta-3 adrenérgico
ha sido objeto de numerosos estudios dirigidos a sintetizar
compuestos agonistas con respecto a este receptor, ejerciendo estos
compuestos un efecto antiobesidad y antidiabético importante en
seres humanos, como se describe, por ejemplo, en el artículo de
Weyer, C. et al., Diabetes Metab., 1999,
25(1):11-21.
Actualmente, se ha encontrado que ciertas
propanolaminas que engloban un grupo ciclohexil(alquilo)
sobre la amina poseen una potente actividad agonista con respecto a
los receptores beta-3 adrenérgicos.
Así, la presente invención se refiere, según uno
de sus aspectos, a
ciclohexil(alquil)-propanolaminas de fórmula
(I):
en la
que:
A es un grupo de fórmula (a) o (b)
en la
que
R representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno, un grupo
-S(O)_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
un grupo
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
un grupo
-SO_{2}NH(C_{1}-C_{4})alquilo,
un
grupo-NHSO_{2}fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo
o un grupo -NHSO_{2}fenilo, pudiendo dicho fenilo estar sustituido
con un átomo de halógeno, un grupo
(C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo
(C_{1}-C_{4})alcoxi;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo
-CO(C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo
fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo
-CO-fenilo, pudiendo dicho fenilo estar sustituido
con un átomo de halógeno o un grupo
(C_{1}-C_{4})alcoxi;
R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
-SO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo, un
grupo -SO_{2}fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo
o un grupo
-SO_{2}fenilo;
-SO_{2}fenilo;
X completa un anillo de 5 a 8 átomos, siendo
dicho anillo saturado o insaturado, pudiendo estar sustituido con
uno o dos grupos (C_{1}-C_{4})alquilo y
llevando uno o dos grupos carbonilo;
n, m y z son independientemente 0, 1 ó 2;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno, un grupo (C_{1}-C_{6})alquilo,
un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi, un grupo
-COO(C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo
-CO-(C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
un grupo
NHSO_{2}fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo,
-NO_{2}, -CN, -CONR_{4}R_{5}, -COOH, un grupo
4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo
ó
4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo;
R_{4} y R_{5} representan independientemente
un átomo de hidrógeno, un fenilo, un grupo
(C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo
fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo;
o bien
R_{4} y R_{5} con el átomo de nitrógeno al
que están enlazados, pueden formar un anillo de 5 a 7 átomos en
total;
así como a sus sales o
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente descripción, las terminologías
"(C_{1}-C_{4})alquilo" y
"(C_{1}-C_{6})alquilo" designan
radicales monovalentes de un hidrocarburo de cadena saturada lineal
o ramificada C_{1}-C_{4} y
C_{1}-C_{6}, respectivamente.
En la presente descripción, el término
"halógeno" designa un átomo escogido entre cloro, bromo, yodo y
flúor.
Son compuestos preferidos aquéllos en que n y m
son cada uno de ellos cero.
Otros compuestos preferidos son aquéllos en que
R_{1} es un átomo de hidrógeno.
Otros compuestos preferidos son aquéllos en que
R se escoge entre un grupo
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
un grupo
-NHSO_{2}fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo o
un grupo -NHSO_{2}fenilo.
Otros compuestos preferidos son aquéllos en que
R_{3} es
-COO(C_{1}-C_{4})alquilo,
-CO(C_{1}-C_{4})alquilo o
CONR_{4}R_{5}.
Otros compuestos preferidos son aquéllos en que
R_{4} se encuentra en la posición 4 del benceno.
Otros compuestos preferidos son aquéllos en que
z es 2.
Otros compuestos preferidos son aquéllos en que
X es un metileno, un etileno o un propileno.
Otros compuestos preferidos son aquéllos en que
X es un carbonilo, un grupo -COCO-, un grupo
-CO-C((C_{1}-C_{4})alquilo)_{2}-CO-,
un metileno mono- o di-sustituido con un grupo
(C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo
-COCH_{2}-.
Grupos
-NHSO_{2}fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo y
-SO_{2}fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo
preferidos son, respectivamente, los grupos
bencilsulfonil-amino y bencilsulfonilo.
En los casos en que R_{4} y R_{5} forman con
el átomo de nitrógeno al que están enlazados un anillo de 5 a 7
átomos, piperidina y pirrolidina son los anillos preferidos.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) según
la presente invención comprenden tanto las sales de adición con
ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales
como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidrógeno sulfato,
dihidrógeno fosfato, citrato, maleato, tartrato, fumarato,
gluconato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato,
etc., como las sales de adición que permiten una separación o una
cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (I), tales
como picrato, oxalato o las sales de adición con ácidos ópticamente
activos, por ejemplo, los ácidos canfosulfónicos y los ácidos
mandélicos o mandélicos sustituidos.
En los casos en que los compuestos de fórmula
(I) poseen un grupo carboxilo libre, las sales comprenden también
sales de bases minerales, de preferencia aquéllas de metales
alcalinos, tales como sodio o potasio, o de bases
orgánicas.
orgánicas.
Los estereoisómeros ópticamente puros, así como
las mezclas de isómeros de los compuestos de fórmula (I) debidas al
carbono asimétrico, en cualquier proporción, forman parte de la
presente invención.
Son compuestos de fórmula (I) preferidos los
compuestos en los que la configuración del carbono de la
propanolamina que lleva el grupo OH es (S).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
presentar en forma de isómeros geométricos "cis" o
"trans", según la posición relativa de los sustituyentes en las
posiciones 1 y 4 del núcleo ciclohexilo (marcadas con un
asterisco). Estos isómeros puros y sus mezclas, en cualquier
proporción, forman parte de la presente invención.
Las mezclas de estereoisómeros ópticos y
geométricos anteriormente descritos, en cualquier proporción, forman
igualmente parte de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que A es tal como se ha
indicado anteriormente, con una amina de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, m y R_{3} son tal
como se ha definido anteriormente, transformando eventualmente el
compuesto de fórmula (I) así obtenido en una de sus sales o de sus
solvatos.
Más particularmente, la reacción entre los
compuestos de fórmula (II) y (III) se lleva a cabo en un disolvente
orgánico, tal como un alcohol inferior, como metanol, etanol,
isopropanol y terc-butanol; dimetilsulfóxido; un
éter lineal o cíclico; una amida, como dimetilformamida o
dimetilacetamida, o todavía, en mezclas de estos disolventes;
utilizándose preferiblemente cantidades al menos equimoleculares de
los reactivos.
La temperatura de la reacción está comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente escogido.
En los casos en que R_{1} representa
hidrógeno, es preferible proteger el grupo funcional con un grupo
protector, con el fin de aumentar el rendimiento de la reacción.
Como grupos protectores se pueden utilizar los grupos protectores
usuales para los grupos fenol, tales como, por ejemplo,
metoxietoximetilo (MEM), trimetilsililetoximetilo (SEM), bencilo,
eventualmente sustituido, o benzoílo, según técnicas perfectamente
conocidas.
También se pueden proteger otros grupos
funcionales eventualmente presentes (grupos amino, por ejemplo),
mediante grupos protectores apropiados, según técnicas
convencionales perfectamente conocidas.
Los compuestos de fórmula (II) son compuestos
conocidos en la bibliografía, o bien, se pueden preparar mediante
procedimientos análogos a los procedimientos descritos.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar a partir de un intermedio de fórmula (IX) que se obtiene
según el esquema siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
En las fórmulas del Esquema 1, m es tal como se
ha definido anteriormente y Hal representa un halógeno, de
preferencia bromo, mientras que R'_{3} es un grupo
4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo,
4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo,
(C_{1}-C_{4})alquilo o
(C_{1}-C_{4})alcoxi.
Se trata de reacciones perfectamente conocidas
por el experto en la materia; la etapa de condensación se puede
llevar a cabo, por ejemplo, de una forma análoga a la descrita por
Meyers et al., J. Org. Chem., 1974, 39 :2787. El alcohol
intermedio (VI) se transforma en el derivado (VII), por ejemplo,
según el método descrito por A.M. Gonzales-Cameno
et al. en Tetrahedron, 1994, 50:10971, o bien con POCl_{3},
como se describe en el documento Org. Prep. Proced. Int., 1995,
27:122, y seguidamente en el derivado saturado (VIII) mediante una
reacción convencional de reducción. La hidrólisis del grupo acetal
se puede realizar de forma análoga a la reacción descrita por C.
Szantay et al., Tetrahedron, 1996, 52(33):11053.
El intermedio de fórmula (IX) se puede utilizar
para preparar los compuestos de fórmula (III) transformando, por
ejemplo, el grupo carbonilo del ciclohexano en un grupo amino, por
reducción de la oxina correspondiente, o bien, cuando n es 1 ó 2,
en un grupo aminoalquilo, por reacción con un cianuro o con
nitrometano, o bien, por reacción de Wittig con el fosfonato
deseado, según reacciones perfectamente conocidas.
En los casos en que R'_{3} es un grupo
4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo
ó
4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo,
el compuesto de fórmula (III) en el que R_{3} es -COOH se obtiene
fácilmente por hidrólisis.
La mayor parte de los compuestos de fórmula
(III), tales como, por ejemplo, aquéllos en los que R_{3} es -CN,
-CO(C_{1}-C_{4})alquilo,
-COO(C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo
sulfonamido, un átomo de halógeno o -NO_{2}, pueden obtenerse
posteriormente por transformación del compuesto de fórmula (III) en
el que R_{3} es -COOH, según reacciones perfectamente conocidas
por el experto en la materia, después de proteger el grupo NH_{2}
con un grupo protector como, por ejemplo, el grupo BOC y/o el grupo
bencilo.
Alternativamente, se puede utilizar como
producto de partida el compuesto de fórmula (V) en el que R'_{3}
es -CN y m=0, 1; en este caso, la condensación de la etapa (a) se
efectúa como se describe, por ejemplo, en el documento J. Med.
Chem., 1992, 35: 320, transformándose fácilmente el producto (III)
obtenido al final del procedimiento anterior en los derivados en
los que R_{3} es -COOH,
-CO(C_{1}-C_{4})alquilo o
-CONR_{4}R_{5} después de proteger el grupo NH_{2} con un
grupo protector como, por ejemplo, el grupo BOC
(terc-butoxicarbonilo) y/o el grupo bencilo.
Los isómeros "cis" y "trans" se pueden
obtener por separación de la mezcla, por ejemplo, mediante
cromatografía o mediante cristalización selectiva, según
procedimientos convencionales.
La actividad de los compuestos de la presente
invención con respecto a la actividad beta-3 se ha
puesto de manifiesto con la ayuda de ensayos in vitro sobre
colon humano, según el método descrito por T. Croci et al,
Br. J. Pharmacol., 1997, 122: 139P, por L. Manara et al.,
Gut, 2000, 47:337-342 y en el documento
EP-B-436435.
Más particularmente, se ha constatado que los
compuestos de fórmula (I) son mucho más activos sobre el colon
aislado que sobre la aurícula y sobre la tráquea.
Estas propiedades sorprendentes de los
compuestos de fórmula (I) permiten considerar su utilización como
medicamentos con acción beta-3 agonista.
Además, los compuestos de fórmula (I) son poco
tóxicos; es de destacar que su toxicidad aguda es compatible con su
utilización como medicamentos para el tratamiento de enfermedades en
las que los compuestos que poseen afinidad por el receptor
beta-3, especialmente los beta-3
agonistas, encuentran su aplicación. Tales enfermedades están
descritas en la bibliografía. Los compuestos de fórmula (I), así
como sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden por tanto
indicarse, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales, tales como las enfermedades inflamatorias
intestinales, tales como el síndrome del colon irritable (IBD), como
moduladores de la motricidad intestinal, como lipolíticos, agentes
antiobesidad, antidiabéticos, psicotropos,
anti-glaucomatosos, cicatrizantes,
anti-depresores, como inhibidores de las
contracciones uterinas, como tocolíticos para prevenir o retrasar
los partos prematuros, para el tratamiento y/o la profilaxis de la
dismenorrea. Por otra parte, los compuestos de fórmula (I) pueden
utilizarse en el tratamiento de ciertas enfermedades del sistema
nervioso central, tales como, por ejemplo, depresión, así como en
ciertos trastornos del sistema urinario, tales como la incontinencia
urinaria.
La utilización de los compuestos de fórmula (I)
anteriormente descritos, así como la de sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de los
medicamentos anteriormente mencionados constituye un aspecto
ulterior de la presente invención.
Para tal utilización, se administra a los
mamíferos que necesitan tal tratamiento una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) antes mencionados
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden
utilizar en dosis diarias de 0,01 a 20 mg por kg de peso corporal
del mamífero a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0,1 a 10
mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de
0,5 mg a 1500 mg por día, más en particular, de 2,5 a 500 mg, según
la edad del individuo a tratar, del tipo de tratamiento, a saber,
profiláctico o curativo, y de la gravedad de la afección. Los
compuestos de fórmula (I) se administran generalmente en dosis
unitarias de 0,1 a 500 mg, de preferencia de 0,5 a 100 mg de
principio activo, de una a cinco veces por día.
Dichas dosis unitarias se formulan
preferentemente en composiciones farmacéuticas en las que el
principio activo se mezcla con un excipiente farmacéutico.
Así, según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, un compuesto de fórmula (I) anteriormente
mencionado o una de sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención para administración por vía oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, transdérmica o
rectal, los ingredientes activos de fórmula (I) anteriormente
descritos, así como sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables, se pueden administrar en formas unitarias de
administración, mezclados con soportes farmacéuticos clásicos, a
animales y seres humanos, para el tratamiento de las afecciones
anteriormente mencionadas. Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como
comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones
orales, las formas de administración sublingual y bucal, las formas
de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, las
formas de administración local y las formas de administración
rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en
forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con
un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa,
estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Se pueden
recubrir los comprimidos de sacarosa o de otras materias apropiadas
o incluso se pueden tratar de forma que tengan una actividad
prolongada o retardada y que liberen de forma continua una cantidad
predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando
el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla
obtenida en las cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir
puede contener el ingrediente activo conjuntamente con un
edulcorante preferentemente acalórico, metilparabeno y
propilparabeno como antisépticos, así como un agente saborizante y
un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua
pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de
dispersión, agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión,
como la polivinilpirrolidona, e igualmente con edulcorantes o
correctores del sabor.
Para administración local, se mezcla el
principio activo con un excipiente para la preparación de cremas o
ungüentos, o bien, se disuelve en un vehículo para administración
intraocular, por ejemplo, en forma de colirio.
Para administración rectal, se recurre a
supositorios preparados con aglutinantes que funden a la temperatura
rectal, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicoles.
Para administración parenteral, se utilizan
suspensiones acuosas, disoluciones salinas o disoluciones estériles
e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o humectantes
farmacológicamente compatibles, por ejemplo, propilenglicol o
butilenglicol.
El principio activo también puede formularse en
forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o
aditivos.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a un método de tratamiento de las patologías
que mejoran mediante una acción
beta-3-agonista, que comprende
administrar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I), especialmente los
compuestos (I) marcados isotópicamente, pueden también utilizarse
como herramientas de laboratorio en ensayos bioquímicos.
Los compuestos de fórmula (I) se enlazan al
receptor beta-3-adrenérgico. Se
pueden, por tanto, utilizar estos compuestos en un ensayo común de
formación de enlaces ("binding"), en el que se emplea un tejido
orgánico en el que este receptor es particularmente abundante y se
mide la cantidad de compuesto (I) desplazada por un compuesto a
ensayar, con objeto de evaluar la afinidad de dicho compuesto con
respecto a los sitios de enlace de este receptor particular.
Otro objeto específico de la presente invención
es, por lo tanto, un reactivo utilizable en ensayos bioquímicos,
que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) convenientemente
marcado.
Los ejemplos siguientes ilustran mejor la
invención. En estos ejemplos se pueden utilizar las abreviaturas
siguientes:
Ph = fenilo; Bn = bencilo; Me = metilo; Et =
etilo; Bu = butilo; Ox =
4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo.
Preparación
1
Se vierte gota a gota una disolución de 8 g de
2-(4-bromofenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol
(31,5 mmol) en 15 mL de THF anhidro sobre 956 mg de Mg (39,3 mmol)
de manera que la mezcla se mantiene a reflujo, calentándose la
mezcla a reflujo durante 2,5 horas. Se enfría la mezcla a
temperatura ambiente y se añade, gota a gota, una disolución de
5,41 g de monoetilenacetal de 1,4-ciclohexanodiona
(34,65 mmol) en 20 mL de THF anhidro. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 1,5 horas y después a reflujo durante 1
hora. Se vierte la mezcla en 500 mL de una disolución de NH_{4}Cl
al 10% y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica,
se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo
se cristaliza en acetato de etilo. Se obtiene el producto citado en
el encabezamiento en forma de un sólido blanco.
P.f. 146-148ºC.
Se añaden 73,5 mL de piridina a una disolución
de 34 g del producto de la etapa anterior (102,6 mmol) en 250 mL de
cloruro de metileno; se enfría la mezcla a una temperatura de 0ºC y
se añaden, gota a gota, 15 mL de cloruro de tionilo (205 mmol)
durante 15 minutos. Después de una hora, se retira el baño de
refrigeración y después de una hora se calienta a reflujo durante
una hora. Se evapora el disolvente y se añaden 400 mL de agua y 250
mL de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una disolución
acuosa y saturada de NaCl. Se extrae la fase acuosa con acetato de
etilo, se secan las fases orgánicas una vez juntas, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida. Se obtiene el producto
citado en el encabezamiento en forma de un sólido blanco, que se
cristaliza en una mezcla de acetato de etilo/hexano.
P.f. 109-111ºC.
Se hidrogena una disolución de 33,1 g del
producto de la etapa precedente (105,6 mmol) en 350 mL de etanol
absoluto en presencia de 4,0 g de Pd/C al 10%, a la presión de 1
atmósfera y a una temperatura de 30ºC, durante 5 horas. Se filtra
el catalizador y se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en
hexano y se filtra el sólido blanco. Se obtiene así el compuesto
citado en el encabezamiento.
P.f. 128-140ºC.
Se disuelven 3 g del producto de la etapa (iii)
(9,51 mmol) en 60 mL de etanol, se añaden 4,0 mL de ácido sulfúrico
al 96% y se calienta la mezcla a reflujo durante 22 horas. Se
evapora parcialmente el disolvente y se recoge con una mezcla de
300 mL de una disolución saturada de bicarbonato de sodio y 150 mL
de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una disolución
acuosa y saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida. El producto bruto se
purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo 8/2. Se obtiene
el compuesto citado en el encabezamiento en forma de sólido.
P.f. 60-62ºC.
Preparación
2
Se disuelven 2 g del producto de la etapa (iii)
de la Preparación 1 (6,34 mmol) en 70 mL de acetona y se añaden 4
mL de ácido clorhídrico 6N. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 20 horas. Se evapora el disolvente y se recoge con
una mezcla de 250 mL de una disolución de bicarbonato de sodio al 5%
y 200 mL de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y
con una disolución acuosa y saturada de NaCl. Se seca la fase
orgánica, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida.
El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna de
gel de sílice, eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo
6/4. Se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento en forma de
sólido blanco.
P.f. 118-120ºC.
Preparación
3
Se disuelven 2,88 g del producto de la
Preparación 1 (11,7 mmol) en 25 mL de etanol y se añaden 1,17 g de
O-metil-hidroxilamina (14 mmol) y 5
mL de piridina. Se agita la mezcla a una temperatura de 50ºC durante
4 horas. Se evapora el disolvente y se recoge el residuo con una
mezcla de 50 mL de agua y 50 mL de acetato de etilo. Se lava la
fase orgánica con agua y con una disolución acuosa y saturada de
NaCl. Se seca la fase orgánica, se filtra y se evapora el
disolvente a presión reducida. El producto bruto se purifica
mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con
una mezcla de hexano/acetato de etilo = 90/10. Se obtiene el
compuesto citado en el encabezamiento en forma de sólido blanco.
P.f. 74-76ºC.
Se disuelven 1,42 g del producto de la etapa
precedente (5,16 mmol) en 5 mL de THF, en atmósfera de nitrógeno y
a una temperatura de 0ºC, y se añaden, durante 10 minutos, 11,3 mL
de una disolución 1 M de hidruro de boro en THF (11,3 mmol). Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h y después a
reflujo durante una hora. Se añaden a la mezcla 30 mL de etanol y
se agita a reflujo durante 1 hora, añadiéndose a continuación 3 mL
de etanol saturado de ácido clorhídrico y agitándose a una
temperatura de 70ºC durante 2 horas. Se evapora el disolvente y se
recoge con una mezcla de 40 mL de una disolución saturada de
bicarbonato de sodio y 40 mL de acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con una disolución acuosa y saturada de NaCl. Se seca la
fase orgánica, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en
columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH=94/6/0,6. Se obtiene el compuesto
"trans" citado en el encabezamiento en forma de sólido
blanco.
P.f. 98-103ºC.
Por tratamiento de este producto con una
disolución saturada de ácido clorhídrico en etanol se obtiene su
hidrocloruro.
P.f. 305-308ºC.
Se obtiene el compuesto "cis" citado en el
encabezamiento en forma de sólido.
P.f. 46-48ºC.
Preparación
4
Se agita a temperatura ambiente durante una
noche una mezcla de 5,0 g (0,0194 mol) de acetato de
4-benciloxi-3-amino-fenilo,
3,3 mL (0,0236 mol) de trietil-amina y 3,0 mL
(0,0236 mol) de cloruro de bencenosulfonilo en 150 mL de cloruro de
metileno. Seguidamente, se lava con agua, se seca la fase orgánica y
se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Se
obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 109-111ºC.
Se agita a temperatura ambiente durante una
noche una mezcla de 5,4 g (0,0136 mol) del producto de la etapa
precedente, 3,6 g (0,0163 mol) de dicarbonato de
di-terc-butilo y 0,33 g (0,00272 mol) de
4-dimetilaminopiridina en 100 mL de cloruro de
metileno. Seguidamente, se evapora el disolvente y se recristaliza
el producto citado en el encabezamiento así obtenido en acetato de
etilo.
P.f. 172-174ºC.
Se agita a temperatura ambiente durante 40
minutos una mezcla de 3,8 g (0,0076 mol) del producto de la etapa
precedente en 200 mL de metanol y 9,1 mL de una disolución 1M de
NaOH. A continuación, se añade ácido cítrico hasta pH 6 y se
evapora el disolvente. Se recoge el residuo en cloruro de metileno,
se lava con agua, se seca la fase orgánica, se evapora el
disolvente y se trata el producto con éter isopropílico. Se obtiene
el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 170-172ºC.
Se agita a reflujo durante una noche una mezcla
de 2,9 g (0,0063 mol) del producto de la etapa precedente, 2,9 g de
carbonato de potasio en ralladuras y 2,0 g (0,0078 mol) de nosilato
de (2S)(+)glicidilo en 150 mL de acetona. Se filtra, se evapora el
disolvente y se purifica mediante cromatografía en columna gel de
sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo
8/2. Se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento, que se
recristaliza en acetato de etilo.
P.f. 152-154ºC.
\newpage
Preparación
5
Operando como se describe en la Preparación 4,
pero utilizando cloruro de n-butilsulfonilo en lugar
de cloruro de bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto citado en
el encabezamiento.
P.f. 88-90ºC.
Preparación
6
Operando como se describe en la Preparación 4,
pero utilizando cloruro de bencilsulfonilo en lugar de cloruro de
bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento.
P.f. 123-125ºC.
Preparación
7
Se agita a reflujo durante 4 horas una mezcla
de 7,7 g (0,023 mol) de acetato de
4-benciloxi-3-(N-metilsulfonil-amino)-fenilo,
4,75 g (0,035 mol) de carbonato de potasio en ralladuras y 3,3 mL
(0,0276 mol) de bromuro de bencilo en 150 mL de acetona anhidra. Se
filtra, se evapora y se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento, que se recristaliza en acetato de etilo.
P.f. 143-145ºC.
Operando como se describe en la Preparación 4
(iii), pero utilizando el producto de la etapa precedente, se
obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 156-158ºC.
Operando como se describe en la Preparación 4
(iv), pero utilizando el producto de la etapa precedente, se obtiene
el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 112-113ºC.
Preparación
8
Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas
una mezcla de 2,0 g (0,0008 mol) de trans
4-(4-amino-ciclohexil)-benzoato
de etilo, 1,25 mL de trietilamina y 1,26 mL (0,0084 mol) de
cloroformiato de bencilo al 95% en 40 mL de dimetilformamida. Se
vierte la mezcla en agua, se extrae con acetato de etilo, se seca y
se evapora el disolvente. Se purifica mediante cromatografía en
columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo = 8/2. Se obtiene el compuesto citado
en el encabezamiento.
P.f. 158-160ºC.
Se hidroliza el éster de la etapa precedente con
una disolución de etanol/tetrahidrofurano en presencia de NaOH. Se
obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 249-251ºC.
Se calienta a una temperatura de 40ºC durante 5
horas y seguidamente a temperatura ambiente durante una noche, una
mezcla de 650 mg (1,84 mmol) del producto de la etapa precedente,
814 g (1,84 mmol) de BOP, 0,190 mL (1,84 mmol) de
di-etilamina y 0,258 mL (1,84 mmol) de trietilamina
en 30 mL de cloruro de metileno. Se evapora el disolvente, se
recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con una disolución
de bicarbonato de sodio y seguidamente con una disolución acuosa de
ácido acético; se seca la fase orgánica y se evapora el disolvente.
Se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo = 1/1. Se
obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 122-125ºC.
Se agita una disolución de 610 mg del producto
de la etapa precedente en 20 mL de etanol, a una temperatura de
40ºC y en atmósfera de hidrógeno, durante 7 horas, en presencia de
70 mg de Pd/C al 10%. Se filtra el catalizador, se evapora el
disolvente a presión reducida y se trata el producto con éter
etílico. Se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 180-182ºC.
Preparación
9
Operando como se describe en la Preparación 8
(iii) y (iv), pero utilizando n-butilamina en lugar
de dietilamina, se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento.
P.f. 108-110ºC.
Preparación
10
Se mezclan 5,0 g de
4-fenilciclohexanona (0,028 mol), 3,32 g de
bencilamina (0,031 mol), 2,14 g de NaBH_{3}CN (0,034 mol)
(añadido a una temperatura de 0ºC) y 3,75 g de ácido acético en 100
mL de etanol y se agita durante una noche a temperatura ambiente.
Se añade a continuación una disolución de bicarbonato de sodio 1N,
se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se evapora el
etanol, se extrae con acetato de etilo y se evapora el disolvente.
Se disuelve el producto en etanol, se añade una disolución de
etanol/HCl 3N y se deja en agitación durante 3 horas. Se lleva a pH
básico con una disolución de bicarbonato de sodio 1N, se evapora el
etanol, se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y
se evapora el disolvente. Se obtiene una mezcla de isómeros cis y
trans que se separa mediante cromatografía flash, eluyendo con una
mezcla de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH = 98/2/0,2. Se
obtiene el compuesto citado en el encabezamiento en forma de un
sólido blanco (R.f. inferior con respecto al isómero cis).
Preparación
11
Operando como se describe en la Preparación 10,
pero utilizando
4-(4-ciano-fenil)-ciclohexanona
en lugar de 4-fenilciclohexanona, se obtiene una
mezcla de isómeros cis y trans que se separa mediante cromatografía
flash, eluyendo con una mezcla de cloroformo/metanol = 9/1. Se
obtiene el compuesto citado en el encabezamiento en forma de un
sólido blanco (R.f. inferior con respecto al isómero cis -
semisólido).
P.f. 117-119ºC.
Preparación
12
Se mezclan 1,1 g (3,90 mmol) del producto de la
Preparación 11, 1 mL de NaOH al 20% y 1 mL de H_{2}O_{2} al
30%. Se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y a
continuación se añaden lentamente 5 mL de metanol. Se obtiene una
disolución amarilla que se agita vigorosamente durante 5 horas. Se
diluye la disolución blanca así obtenida con 50 mL de agua y se
extrae con cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente. Se trata el producto con éter dietílico. Se
obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 207-210ºC.
\newpage
Preparación
13
Operando como se describe en la Preparación
4(ii), (iii) y (iv), pero utilizando acetato de
4-metoxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenilo
en lugar de acetato de
4-benciloxi-3-(fenilsulfonil-amino)-fenilo,
se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 133-135ºC.
Preparación
14
Operando como se describe en la Preparación 10,
pero utilizando
4-(4-etoxicarbonil-fenil)-ciclohexanona
en lugar de 4-fenilciclohexanona, se obtiene una
mezcla de isómeros cis y trans que se separa mediante cromatografía
flash, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo =
7/3. Se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento en forma de
un sólido blanco (R.f. inferior con respecto al isómero cis,
semisólido).
P.f. 74-76ºC.
Preparación
15
Se añade a una mezcla de 4,2 g (0,0277 mol) de
2-amino-4-metilcarbonil-fenol
en 100 mL de THF, a una temperatura de 0ºC, 7,8 mL de trietilamina
y 2,75 g (0,0093 mol) de trifosgeno. Se agita a temperatura ambiente
durante 1 hora, se vierte en 100 mL de una disolución de HCl 0,5 N,
se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente. Se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento.
P.f. 231-234ºC.
Se disuelven 1,7 g (0,0096 mol) del producto de
la etapa precedente en 60 mL de cloruro de metileno anhidro, se
añaden 1,35 mL de trietilamina y seguidamente, a una temperatura de
0ºC, 0,75 mL (0,0096 mol) de cloruro de mesilo en corriente de
nitrógeno. Se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se
vierte en agua, se seca la fase orgánica y se evapora el
disolvente. Se purifica el producto mediante cromatografía, eluyendo
con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 6/4. Se obtiene el
compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 140-143ºC.
Se calienta a reflujo durante 48 horas una
mezcla de 3,3 g (0,013 mol) del producto de la etapa precedente y
16,1 g (0,065 mol) de ácido
3-cloro-perbenzoico (MCPBA) en 200
mL de cloruro de metileno. Se enfría la mezcla y a continuación se
lava primero con una disolución de Na_{2}S_{2}O_{5} al 20% y
seguidamente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio,
con una disolución de yoduro de sodio y con agua. Se seca la fase
orgánica y se evapora el disolvente. Se purifica el producto
mediante cromatografía, eluyendo con una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo 75/25. Se obtiene el compuesto citado
en el encabezamiento en forma de sólido blanco.
P.f. 159-162ºC.
Se disuelven 735 mg (2,71 mmol) del producto de
la etapa precedente en 50 mL de etanol y se añaden 2,06 g (10,84
mmol) de ácido p-toluenosulfónico. Se agita durante
3 horas y a continuación se diluye con 100 mL de cloruro de
metileno. Se lava con una disolución de bicarbonato de sodio, se
seca la fase orgánica y se evapora el disolvente. Se obtiene el
compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 129-130ºC.
\newpage
Operando como se describe en la Preparación 4
(iv), pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar
de
4-benciloxi-3-(N-terc-butoxicarbonil-N-fenilsulfonil-amino)-fenol,
se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 100-102ºC.
Preparación
16
Se mezclan en corriente de nitrógeno 0,568 g
(2,32 mmol) de acetato de
4-hidroxi-3-metilsulfonil-amino-fenilo
(obtenido por hidrogenación del benciloxi derivado correspondiente)
y 0,672 g de carbonato de potasio en 20 mL de DMF, añadiéndose a
continuación 0,259 mL de 1,3-dibromopropano. Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade
agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente. Se obtiene un aceite violeta que se recoge
en 8 mL de metanol y 1,88 mL de NaOH 1M. Seguidamente, se añade
agua y a continuación ácido pícrico hasta pH neutro. Se evapora el
metanol y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica
y se evapora el disolvente. Se purifica el producto mediante
cromatografía, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de
etilo 7/3. Se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
Operando como se describe en la Preparación 4
(iv), pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar
del producto de la etapa 4 (iii), se obtiene el compuesto citado en
el encabezamiento en forma de un sólido blanco.
Preparación
17
Se disuelven 5 g (31,93 mmol) de
5-cloro-4-hidroxibenzaldehído
en 300 mL de cloruro de metileno y se añaden, a una temperatura de
0ºC, 6,7 mL (38,3 mmol) de
N,N-diisopropil-N-etil-amina
y 5,9 mL (33,52 mmol) de cloruro de
2-trimetilsilil-etoximetilo (SEMCl).
Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se agita durante una
noche. A continuación, se añade agua y se extrae con cloruro de
metileno. Se seca la fase orgánica y se evapora el disolvente. Se
obtiene el producto citado en el encabezamiento, que se purifica
mediante cromatografía en columna gel de sílice, eluyendo con una
mezcla de heptano/acetato de etilo primero 95/5 y después 9/1.
Se añade a una mezcla de 7,5 g (26,14 mmol) del
producto de la etapa precedente en 260 mL de cloruro de metileno, a
una temperatura de 0ºC, 10,6 g de ácido
meta-clorobenzoico al 70%. Se deja que vuelva a
temperatura ambiente y se agita durante una noche. A continuación,
se añade una disolución de bicarbonato de sodio y se extrae con
cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica y se evapora el
disolvente. Se obtiene el producto citado en el encabezamiento, que
se purifica mediante cromatografía en columna gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo = 9/1.
Operando como se describe en la Preparación 4
(iv), pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar
del producto de la etapa 4 (iii), se obtiene el compuesto citado en
el encabezamiento en forma de un sólido blanco.
Preparación
18
Operando como se describe en la Preparación 8
(iii) y (iv), pero utilizando pirrolidina en lugar de dietilamina,
se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
Preparación
19
Operando como se describe en la Preparación 3,
pero utilizando
4-[4-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-fenil]-ciclohexanona,
y sin añadir etanol saturado de ácido clorhídrico, se obtiene la
mezcla cis y trans del producto citado en el encabezamiento, en una
proporción de aproximadamente 3/7. Estos isómeros se separan
mediante HPLC en las condiciones siguientes:
- Columna
- CHROMOLITH RP 18
- Eluyente:
- KH_{2}PO_{4} (0,05 M) pH 3,5/acetonitrilo = 80/20
- Flujo:
- 1 mL/min.
- \lambda.:
- 254 nm
- TRR1:
- 1,00 (isómero trans)
- TRR2:
- 1,08 (isómero cis)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
Se disuelven 380 mg (1,3 mmol) del producto de
la Preparación 11 en 4,5 mL de THF y se añaden 343 mg (1,5 mmol) de
dicarbonato de di-terc-butilo y
0,220 mL de trietilamina. Se agita a temperatura ambiente durante
una noche, se añaden 40 mL de agua, se extrae la fase acuosa con
acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se evapora el
disolvente. Se obtiene así el producto citado en el
encabezamiento.
Se disuelven 1,06 g (2,72 mmol) del producto de
la etapa precedente en 40 mL de tolueno anhidro y se añaden en
corriente de nitrógeno 5,4 mL (5,43 mmol) de bromuro de etilmagnesio
(EtMgBr) a una temperatura de 0-5ºC. Se agita a
temperatura ambiente durante una noche, se añaden 50 mL de agua, se
extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se seca la fase
orgánica y se evapora el disolvente. Se obtiene así el producto
citado en el encabezamiento.
Se agita a temperatura ambiente durante una
noche una mezcla de 1,17 g (2,77 mol) del producto de la etapa
precedente y 30,7 mL de una disolución de ácido trifluoroacético en
cloruro de metileno al 15%. A continuación, se añade acetato de
etilo y se lava con una disolución de bicarbonato de sodio. Se seca
la fase orgánica y se evapora el disolvente. Se obtiene así el
producto citado en el encabezamiento.
Preparación
21
El producto citado en el encabezamiento se
prepara por trans-esterificación del producto de la
Preparación 14, según el método descrito en la publicación J.O.C.,
1997, 62:8240.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=Bn;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Se calienta a reflujo durante 16 horas una
mezcla de 818 mg de
4-benciloxi-3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilsulfonil-amino)-1-((2S)2,3-epoxipropoxi)-benceno
(1,82 mmol) y 450 mg del producto "trans" obtenido según la
Preparación 3 en forma de base (1,82 mmol) en 15 mL de etanol
absoluto. Se enfría la mezcla, se añaden 3 mL de una disolución de
etanol saturada de ácido clorhídrico y se calienta a una
temperatura de 50 ºC durante 6 horas. Se evapora el disolvente y se
recoge con una mezcla de 50 mL de una disolución saturada de
bicarbonato de sodio y 50 mL de acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con una disolución acuosa y saturada de NaCl. Se seca la
fase orgánica, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en
columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH=95/5/0,5. Se obtiene el compuesto
citado en el encabezamiento en forma de sólido blanco.
P.f. 132-134ºC.
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Se agita una disolución de 500 mg del producto
del Ejemplo 1 (838 mmol) en 25 mL de una mezcla de etanol y THF, a
temperatura ambiente y en atmósfera de hidrógeno durante 7 horas, en
presencia de 400 mg de Pd/C al 10%. Se filtra el catalizador, se
evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el producto
bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo
con una mezcla cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH=95/5/0,5. Se
obtiene el compuesto citado en el encabezamiento en forma de base.
Por tratamiento de la base con una disolución de ácido clorhídrico
en etanol se obtiene su hidrocloruro.
P.f. 183-185ºC.
El producto así obtenido se purifica
posteriormente por cristalización en isopropanol.
P.f. 188-190ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSPO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el producto cis de la Preparación 3, se obtiene el
compuesto citado en el encabezamiento en forma de un sólido blanco
vítreo.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del producto
del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento.
P.f. 135-138ºC
(hidrocloruro)
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Ph; n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el epóxido de la Preparación 4, se obtiene el compuesto
citado en el encabezamiento.
P.f. 113-115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto del Ejemplo 4a en lugar del producto del
Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 172-174ºC
(hidrocloruro).
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-nBu; n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el epóxido de la Preparación 5, se obtiene el compuesto
citado en el encabezamiento.
P.f. 108-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto del Ejemplo 5a en lugar del producto del
Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 149-151ºC
(hidrocloruro).
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I); A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Bn; n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el epóxido de la Preparación 6, se obtiene el compuesto
citado en el encabezamiento en forma de un sólido blanco vítreo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 430 mg del producto de la etapa
precedente en 7,5 mL de ácido trifluoroacético y se calienta la
mezcla a una temperatura de 60ºC durante 3 horas. Se evapora el
disolvente a presión reducida y se recoge el residuo en una mezcla
de bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. Se añaden 300 mg
de carbonato de potasio y se separan las dos fases. Se lava la fase
orgánica con una disolución de cloruro de sodio, se seca sobre
sulfato de sodio y se evapora el disolvente a presión reducida. Se
purifica el residuo mediante cromatografía flash en columna de gel
de sílice, eluyendo con una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}=95/5/05. Se obtiene así el producto
citado en el encabezamiento. Su hidrocloruro se prepara con ayuda de
una disolución de ácido clorhídrico en acetato de etilo.
P.f. 170-172ºC
(hidrocloruro).
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-SO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando
4-benciloxi-3-metilsulfonil-1-((2S)2,3-epoxipropoxi)-benceno
(descrito en el documento WO 99/65895), y sin añadir la disolución
de ácido clorhídrico en etanol, se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento.
P.f. 142-144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.850000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 6b, pero
utilizando el producto del Ejemplo 7a en lugar del producto del
Ejemplo 6a, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 173-175ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-Ox
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
sin añadir la disolución de etanol saturada de ácido clorhídrico y
utilizando el epóxido de la Preparación 7 y el producto de la
Preparación 19, se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento, exento de isómero cis, en forma de un sólido
vítreo.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto del Ejemplo 8a en lugar del producto del
Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 75-78ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-CONEt_{2}
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el producto de la Preparación 8 en lugar del producto de
la Preparación 3, se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento.
P.f. 48-50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto del Ejemplo 9a en lugar del producto del
Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 69-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-CONHBu
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el producto de la Preparación 9 en lugar del producto de
la Preparación 3, se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento.
P.f. 138-140ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto del Ejemplo 10a en lugar del producto del
Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 144-146ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=H
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el producto de la Preparación 10 en lugar del producto
de la Preparación 3 y eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo =
8/2, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto del Ejemplo 11a en lugar del producto del
Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 172-175ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-COOH
Se agita durante 4 horas una disolución de
0,1167 g del producto del Ejemplo 2 (base) (0,33 mmol) en una mezcla
de 1,6 mL de metanol y 1,6 mL de una disolución acuosa de sosa 1N.
A continuación, se acidifica el medio de reacción por adición de
1,6 mL de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1N, diluyéndose
seguidamente con metanol. Después de purificar mediante HPLC/MS
preparativa y de evaporar los disolventes, se obtiene el producto
citado en el encabezamiento (0,08 g, Rdt=5%) en forma de
trifluoroacetato.
- Equipos:
- Dos bombas Shimatzu LC8 acopladas a un espectrómetro de masas API 100 PE sciex. Un controlador SCL-10A. Un inyector-colector de fracciones Gilson 215.
- Fase estacionaria:
- Xterra MS C18, 50x30mm, 5 \mum
- Fase móvil:
- Eluyente A: H_{2}O/MeOH 95/5 + CF_{3}COOH 0,05%
- \quad
- Eluyente B: H_{2}O/MeOH 5/95 + CF_{3}COOH 0,05%
- \quad
- Flujo: 30 mL/min
Gradiente de elución:
TR = 8,17 min, [M+H^{+}]=479,3.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El producto purificado se ha analizado mediante
HPLC en las condiciones siguientes.
- Equipos:
- Dos bombas Shimatzu LC8 acopladas a un detector UV SPD10-A y a un espectrómetro de masas API 100 PE sciex. Un controlador SCL-10A. Un inyector-colector de fracciones Gilson 215.
- Fase estacionaria:
- Xterra MS C18, 50x4,6 mm, 5 \mum,
- Fase móvil:
- Eluyente A: H_{2}O/MeOH 95/5 + CF_{3}COOH 0,05%
- \quad
- Eluyente B: H_{2}O/MeOH 5/95 + CF_{3}COOH 0,05%
- \quad
- Flujo: 3 mL/min
Gradiente de elución:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TR = 4,79 min, [M+H^{+}]=479,3
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-CN
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el producto de la Preparación 11 en lugar del producto de
la Preparación 3 y eluyendo con cloruro de metileno/metanol = 9/1,
se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto del Ejemplo 13a en lugar del producto del
Ejemplo 1, y utilizando PdOH_{2}/C en lugar de Pd/C, se obtiene el
compuesto citado en el encabezamiento.
RMN H^{1} (CDCl_{3}+ D_{2}O; ppm):
1,13-1,66 (4H; m); 1,77-2,00 (2H;
m); 2,00-2,19 (2H; m); 2,35-3,09
(4H; m); 2,89 (3H; s); 3,70-3,93 (2H; m);
3,96-4,16 (1H; m); 6,42 (1H; dd; 9 Hz; 2 Hz); 6,72
(1H; d; 8 Hz); 6,92 (1H; d; 2 Hz); 7,07-7,22 (2H;
m); 7,48-7,64 (2H; m).
IR (KBr; cm^{-1}): 3430; 2227; 1324; 1151
\newpage
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-CONH_{2}
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el producto de la Preparación 12 en lugar del producto
de la Preparación 3 y eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo =
2/1, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto del Ejemplo 14a en lugar del producto del
Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 79-81ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=Me;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el producto de la Preparación 13, y el producto de la
Preparación 14, y eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo = 1/1,
se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto del Ejemplo 15a en lugar del producto del
Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 144-146ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(b); X=CO;
R_{2}=-SO_{2}Me; n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el epóxido de la Preparación 15 y el producto de la
Preparación 14, sin añadir la disolución de etanol saturada de ácido
clorhídrico y eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo = 1/1, se
obtiene el compuesto citado en el encabezamiento en forma de un
sólido vítreo.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto del Ejemplo 16a en lugar del producto del
Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 146-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.850000\baselineskip
Fórmula (I): A=(b);
X=CH_{2}CH_{2}CH_{2}; R_{2}=-SO_{2}Me; n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el epóxido de la Preparación 16 y el producto de la
Preparación 14, sin añadir la disolución de etanol saturada de ácido
clorhídrico y eluyendo con cloruro de metileno/etanol = 98/2, se
obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto del Ejemplo 17a en lugar del producto del
Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
P.f. 170-173ºC
(hidrocloruro).
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=Cl; n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el epóxido de la Preparación 17, y sin añadir la
disolución de ácido clorhídrico, se obtiene el compuesto citado en
el encabezamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo durante una noche una
mezcla de 0,34 g (0,588 mmol) del producto de la etapa precedente,
0,46 g (1,76 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio y 0,2 mL de
hexametilfosforamida en 5 mL de THF. Se evapora el disolvente, se
recoge en acetato de etilo y se lava con agua, se seca la fase
orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica
el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de
sílice, eluyendo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/EtOH primero =
95/5 y después 90/10. Se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento. Por tratamiento de la base con una disolución de
ácido clorhídrico en éter etílico se obtiene su hidrocloruro.
P.f. 223-225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-CO-pirrolidino
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el producto de la Preparación 18 en lugar del producto
de la Preparación 3, se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como se describe en el Ejemplo 2, pero
utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del producto
del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento.
[\alpha]_{D}= -1,6º (c= 0,264,
EtOH)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H; R=H;
n,m=0;
R_{3}=4-COOEt
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando
4-benciloxi-1-((2S)2,3-epoxipropoxi)-benceno,
sin añadir la disolución de ácido clorhídrico y siguiendo después
según el Ejemplo 2, se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento.
P.f. 146ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-COEt
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el producto de la Preparación 20 en lugar del producto
de la Preparación 3, eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de
etilo = 7/3 y continuando seguidamente según el Ejemplo 2 pero
utilizando PdOH_{2}/C en lugar de Pd/C, se obtiene el compuesto
citado en el encabezamiento en forma de un sólido marrón claro.
RMN H^{1} (DMSO-D6 + D_{2}O
313K; ppm): 1,08 (3H; t; 7 Hz); 1,37-1,68 (4H; m);
1,73-2,00 (2H; m); 2,05-2,29 (2H;
m); 2,42-2,70 (2H; m); 2,82-3,21
(4H; m); 2,94 (3H; s); 3,80-3,99 (2H; m);
4,03-4,22 (1H; m); 6,53-6,74 (1H;
m); 7,74-6,96 (2H; m); 7,30-7,54
(2H; m); 7,79-8,02 (2H; m).
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(a); R_{1}=H;
R=-NHSO_{2}-Me; n,m=0;
R_{3}=4-COO-tBu
Se calienta a reflujo una mezcla de 782,4 mg
(1,78 mmol) del epóxido de la Preparación 7 y 650 mg del producto
de la Preparación 21 (1,78 mmol) en 9 mL de alcohol
terc-butílico durante 16 horas. Se evapora el
disolvente a presión reducida y se purifica el producto mediante
cromatografía en columna gel de sílice, eluyendo con cloruro de
metileno/acetato de etilo = 1/1. Se hidrogena a temperatura ambiente
una disolución de 880 mg del producto así preparado en 30 mL de THF
durante 7 horas, en presencia de 264 mg Pd/C al 10%. Se filtra el
catalizador, se evapora el disolvente a presión reducida y se
purifica el producto bruto mediante cromatografía en columna gel de
sílice, eluyendo con THF. Se obtiene el compuesto citado en el
encabezamiento, que se purifica por tratamiento con
n-pentano.
RMN H^{1} (DMSO-D6 + D_{2}O
313K; ppm): 1,10-1,28 (2H; m);
1,38-1,65 (2H; m); 1,53 (9H; s);
1,70-1,90 (2H; m); 1,90-2,09 (2H;
m); 2,41-2,71 (3H; m); 2,71-2,83
(1H; m); 2,94 (3H; s); 3,72-3,95 (3H; m); 6,61 (1H;
dd; 9 Hz; 3 Hz); 6,78 (1H; dd; 9 Hz); 6,82 (1H; dd; 3 Hz);
7,28-7,37 (2H; m); 7,75-7,85 (2H;
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula (I): A=(b); X=CO;
R_{2}=-SO_{2}Me; n,m=0;
R_{3}=4-CONH_{2}
Operando como se describe en el Ejemplo 1, pero
utilizando el epóxido de la Preparación 15 y el producto de la
Preparación 12, sin añadir la disolución de etanol saturada de
ácido clorhídrico y continuando seguidamente como se describe en el
Ejemplo 2, se obtiene el compuesto citado en el encabezamiento.
RMN H^{1} (DMSO-D6; 313K;
ppm): 1,03-1,29 (2H; m); 1,387-1,63
(2H; m); 1,72-1,90 (2H; m);
1,90-2,11 (2H; m); 2,35-2,48 (1H;
m); 2,52-2,84 (3H; m); 3,39 (3H; s);
3,68-3,84 (1H; m); 3,84-4,02 (2H;
m); 7,09 (1H; dd; 9 Hz; 3 Hz); 7,25-7,33 (2H; m);
7,38 (1H; d; 3 Hz); 7,41 (1H; d; 9 Hz); 7,73-7,82
(2H; m).
IR (KBr; cm^{-1}): 3381; 3203; 1770; 1657.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
A es un grupo de fórmula (a) o (b)
en la
que
R representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno, un grupo
-S(O)_{z}(C_{1}-C_{4})alquilo,
un grupo
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
un grupo
-SO_{2}NH(C_{1}-C_{4})alquilo,
un grupo
-NHSO_{2}fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo o
un grupo -NHSO_{2}fenilo, pudiendo dicho fenilo estar sustituido
con un átomo de halógeno, un grupo
(C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo
(C_{1}-C_{4})alcoxi;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo
-CO(C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo
fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo
-CO-fenilo, pudiendo dicho fenilo estar sustituido
con un átomo de halógeno o un grupo
(C_{1}-C_{4})alcoxi;
R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
-SO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo, un
grupo -SO_{2}fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo
o un grupo
-SO_{2}fenilo;
-SO_{2}fenilo;
X completa un anillo de 5 a 8 átomos, siendo
dicho anillo saturado o insaturado, pudiendo estar sustituido con
uno o dos grupos (C_{1}-C_{4})alquilo y
llevando uno o dos grupos carbonilo;
n, m y z son independientemente 0, 1 ó 2;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno, un grupo (C_{1}-C_{6})alquilo,
un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi, un grupo
-COO(C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo
-CO-(C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
un grupo
-NHSO_{2}fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo,
-NO_{2}, -CN, -CONR_{4}R_{5}, -COOH, un grupo
4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo
ó
4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo;
R_{4} y R_{5} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un fenilo, un grupo
(C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo
fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo;
o bien
R_{4} y R_{5} con el átomo de nitrógeno al
que están enlazados, pueden formar un anillo de 5 a 7 átomos en
total;
así como sus sales o solvatos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que n y m son cada uno de ellos cero.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es un átomo de hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R se escoge entre un grupo
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
un grupo
-NHSO_{2}fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo o
un grupo -NHSO_{2}fenilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que R_{3} es -CN, -COOH,
-COO(C_{1}-C_{4})alquilo o
-CO(C_{1}-C_{4})alquilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que z es 2.
7. El compuesto
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo y sus sales o solvatos.
8. El compuesto
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(fenilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo y sus sales o solvatos.
9. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque consiste en:
\bullet Trans
4-[4-((2S)-3-(4-benciloxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Cis
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Trans
4-[4-2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(fenilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(n-butilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(bencilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Trans
N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-fenil)-ciclohexil)-amino)-2-hidroxipropil]-oxi]-2-hidroxifenil]-metanosulfonamida,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-N,N-dietil-
benzamida,
benzamida,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-N-n-butil-
benzamida,
benzamida,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benceno,
\bullet Ácido Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoico,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzonitrilo,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzamida,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Trans
4-[4-(((2S)-2-hidroxi-3-[(3-(metilsulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]-oxi)propil)amino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-5-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-7-il)-oxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-cloro-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Trans
N-[4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metilsulfonil-amino-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoil-pi-
rrolidina,
rrolidina,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de etilo,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-1-etilcarbonil-benceno,
\bullet Trans
4-[4-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-(metilsulfonil-amino)-fenoxi)-propilamino)-ciclohexil]-benzoato
de terc-butilo o
\bullet Trans
4-[4-(((2S)-2-hidroxi-3-[(3-(metilsulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]-oxi)propil)amino)-ciclohexil]-benzamida,
así como en su sal o solvato.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque
(a) se hace reaccionar el compuesto de fórmula
(II):
en la que A es tal como se ha
indicado en la reivindicación 1, con una amina de fórmula
(III):
en la que n, m y R_{3} son tal
como se ha definido en la reivindicación 1, transformando
eventualmente el compuesto de fórmula (I) así obtenido en una de sus
sales o de sus
solvatos.
11. Una composición farmacéutica que contiene
como principio activo un compuesto de fórmula (I) según las
reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables.
12. La utilización de un compuesto de fórmula
(I) según las reivindicaciones 1 a 8 o de una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de
medicamentos lipolíticos, antiobesidad, antidiabéticos,
cicatrizantes y tocolíticos, así como de medicamentos activos en el
síndrome del colon irritable (IBD).
13. Un medicamento que comprende, como principio
activo, al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 8 o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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