SK287551B6 - Cyklohexyl(alkyl)propanolamíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Cyklohexyl(alkyl)propanolamíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK287551B6
SK287551B6 SK652-2003A SK6522003A SK287551B6 SK 287551 B6 SK287551 B6 SK 287551B6 SK 6522003 A SK6522003 A SK 6522003A SK 287551 B6 SK287551 B6 SK 287551B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
group
carbon atoms
hydroxy
Prior art date
Application number
SK652-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6522003A3 (en
Inventor
Philippe R. Bovy
Roberto Cecchi
Gilles Courtemanche
Ambrogio Oliva
Nunzia Viviani
Tiziano Croci
Original Assignee
Sanofi - Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis filed Critical Sanofi - Aventis
Publication of SK6522003A3 publication Critical patent/SK6522003A3/sk
Publication of SK287551B6 publication Critical patent/SK287551B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b), kde R znamená vodík alebo halogén, skupinu -S(O)z(C1-C4)alkyl, skupinu -NHSO2(C1-C4), skupinu -SO2NH-(C1-C4)alkyl, skupinu NHSO2fenyl(C1-C4)alkyl alebo skupinu -NHSO2fenyl, kde fenyl je substituovaný halogénom, (C1-C4)alkylom alebo (C1-C4)alkoxyskupinou; R1 znamená vodík alebo (C1-C4)alkyl, -CO(C1-C4)alkyl, fenyl(C1-C4)alkyl alebo -CO-fenyl, kde uvedený fenyl je substituovaný halogénom alebo (C1-C4)alkoxyskupinou; R2 je atóm vodíka, -SO2(C1-C4)alkyl, -SO2fenyl(C1-C4)alkyl alebo -SO2fenyl; X dopĺňa kruh s 5 až 8 atómami, pričom tento kruh je nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný jedným alebo dvomi (C1-C4)alkylmi a obsahuje jednu alebo dve karbonylové skupiny; n, m a z sú nezávisle 0, 1 alebo 2. Význam ostatných substituentov je uvedený v opise. Ďalej sa opisujú soli alebo solváty uvedených zlúčenín, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, spôsob ich prípravy a medziprodukty na tento spôsob.

Description

Predložený vynález sa týka nových cyklohexyl(alkyl)propanolamínov, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, spôsobu ich prípravy a syntéznych medziproduktov v tomto postupe.
Doterajší stav techniky
WO 99/65895 opisuje fenoxypropanolamíny, v ktorých amín nesie substituovaný piperidín, pričom tieto zlúčeniny majú agonistickú aktivitu, ktorá sa vzťahuje k β-3-adrenergnému receptoru.
β-3-Adrenergný receptor je predmetom mnohých štúdií zameraných na syntézu zlúčenín, ktoré sú agonisty, ktoré sa vzťahujú k tomuto receptoru, pričom tieto zlúčeniny majú významný účinok proti obezite a diabetu u ľudí, ako opísal napríklad Weyer C. a kol., Diabetes Metab., 1999, 25(1): 11-21.
Teraz sa zistilo, že určité propanolamíny, ktoré nesú cyklohexyl(alkyl)ovú skupinu na aminoskupine, majú silnú agonistickú aktivitu, ktorá sa vzťahuje k β-3-adrenergným receptorom.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa tak podľa jedného aspektu týka cyklohexyl(alkyl)propanolamínov všeobecného vzorca (I):
kde
A je skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b)
(a) kde
R znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, -S(O)zalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, -NHSO2alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, -SO2NHalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, NHSO2fenylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo -NHSO2fenylovú skupinu, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, -COalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, fenylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo -CO-fenylovú skupinu, kde uvedená fenylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
R2 je atóm vodíka, -S02alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, -SO2fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo -SO2fenylová skupina;
X kompletuje kruh s 5 až 8 atómami, pričom tento kruh je nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka a obsahuje jednu alebo dve karbonylové skupiny;
n, m a z sú nezávisle 0, 1 alebo 2;
R3 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, -COOalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -NHSO2alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -NHSO2-fenylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, skupinu -NO2, skupinu -CN, skupinu -CONR4R5, skupinu -COOH alebo 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovú skupinu, alebo 4,4-dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovú skupinu;
R4 a R5 predstavujú nezávisle atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uh2
SK 287551 Β6 líka alebo fenylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti;
alebo
R4 a R5 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, môžu tvoriť kruh, obsahujúci celkom 5 až 7 atómov uhlíka;
a ich soli alebo solváty.
V predloženom opise výraz alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka znamená jednomocnú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne 1 až 6 atómov uhlíka, obsahujúcu priamy alebo rozvetvený reťazec.
V predloženom opise výraz halogén znamená atóm vybraný z brómu, chlóru, jódu a fluóru.
Výhodné sú tie zlúčeniny, v ktorých n a m sú vždy nula.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie, kde R1 je atóm vodíka.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie, kde sa R vyberie zo súboru, ktorý tvorí -NHSO2alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, NHSO2fenylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo -NHSO2fenylová skupina.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie, kde R3 je -COOalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo
-COalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo skupina CONR4R5.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie, kde R4 je v polohe 4 benzénu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie, kde z je 2.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie, kde X je metylénová skupina, etylénová skupina alebo propylénová sku20 pina.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie, kde X je karbonylová skupina, skupina -CO-CO-, skupina -CO-C(alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka)2-CO, metylénová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná s alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina -COCH2-.
Výhodná -NHS02fenylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a -SO2fenyl25 alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je benzylsulfonylamínová skupina alebo benzylsulfonylová skupina.
Ak R4 a R5 tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu 5 až 7-členný kruh, potom sú výhodné kruhy piperidínový a pyrolidínový.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu zahŕňajú ako adičné soli s farmaceu30 ticky prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami, ako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogénsiran, dihydrogénfosfát, citrát, maleát, vínan, fumarát, glukonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát atd’., tak adičné soli, ktoré umožňujú vhodnú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako je pikrát alebo oxalát, alebo adičné soli s opticky aktívnymi kyselinami, napríklad s kyselinou gáforsulfónovou a mandľovou alebo substituovanými mandľovými kyselinami.
Ak zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú voľnú karboxylovú skupinu, soli tiež zahŕňajú soli s anorganickými zásadami, výhodne s alkalickými kovmi, ako sú sodík alebo draslík, alebo s organickými zásadami.
Opticky čisté stereoizoméry a tiež zmesi izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I), v dôsledku asymetrického uhlíka, v akomkoľvek pomere, sú tiež časťou predloženého vynálezu.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých konfigurácia uhlíka propanolamínu 40 nesúca OH skupinu je (S).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť vo forme geometrických izomérov „cis “ alebo „trans v závislosti od relatívnej polohy substituentov v polohách 1 a 4 cyklohexylového kruhu (označené hviezdičkou). Tieto čisté izoméry a ich zmesi, v akomkoľvek pomere, sú súčasťou predloženého vynálezu.
Zmesi optických a geometrických izomérov uvedené skôr v akomkoľvek pomere sú tiež súčasťou predlo45 ženého vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
(II),
kde
A má uvedený význam,
s amínom všeobecného vzorca (III)
(III),
Jn
50 kde
n, m a R3 majú uvedený význam a prípadne,
prevedením takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej soľ alebo solvát.
Konkrétnejšie, sa reakcia medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (II) a (III) uskutoční v organickom rozpúšťadle, ako je nižší alkohol, napríklad metanol, etanol, izopropanol a ŕerc-butanol; dimetylsulfoxid; lineárny alebo cyklický éter; amid, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid alebo zmesi týchto rozpúšťadiel; výhodne sa používa aspoň ekvimoláme množstvo reakčných zložiek.
Teplota reakcie je v rozsahu teploty miestnosti a teplotou, pri ktorej dochádza k spätnému toku.
Ak R1 znamená vodík, je výhodné chrániť funkčnú skupinu ochrannou skupinou, aby sa zvýšil výťažok reakcie. Ako ochranné skupiny sa môžu použiť ochranné skupiny, ktoré sú obvyklé pre fenolové skupiny, ako napríklad metoxyetoxymetylová skupina (MEM), trimetylsilyletoxymetylová skupina (SEM), benzylová skupina, prípadne substituovaná, alebo benzoylová, pričom sa použijú známe techniky.
Ďalšie funkčné skupiny, ktoré môžu byť prípadne prítomné (napríklad aminoskupiny), môžu byť samotné tiež chránené veľmi dobre známymi technikami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú zlúčeniny, ktoré sú v literatúre známe alebo ktoré sa môžu pripraviť s použitím postupov, podobným spôsobom, ktoré sa opísali.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu pripraviť s použitím medziproduktu všeobecného vzorca 15 (IX), získaného podľa nasledujúcej schémy I.
Schéma 1
(IV) QO° H
(a) ] 1) Mg, THF, A 2) acetál, a
c/W ...
(b)( SOCI2, Py
(c) | H2, Pd/C, EtOH
Vo vzorcoch schémy 1, m má význam uvedený skôr, Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu, R3' znamená 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovú skupinu, 4,4-dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
Toto sú reakcie, ktoré sú odborníkovi veľmi dobre známe; kondenzačný stupeň sa môže napríklad uskutočniť podobne, ako opísal Meyers a kol., J. Org. Chem., 1974, 39: 2787. Medziproduktový alkohol VI sa prevedie na derivát VII, napríklad podľa metódy, ktorú opísal A.M. Gonzales-Cameno a kol., Tetrahedron, 1994, 50: 10971 alebo s POC13, ako je opísané v Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27:122 a potom na nasýtený derivát VIII obvyklou redukčnou reakciou. Hydrolýza acetálovej skupiny sa môže uskutočniť spôsobom, ktorý je podobný reakcii, ktorú opísal C. Szantay a kol., Tetrahedron, 1996, 52(33): 11053.
Medziprodukt všeobecného vzorca (IX) sa môže použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (III), prevedením, napríklad karbonylovej skupiny cyklohexánu na amínovú skupinu redukciou zodpovedajúceho oxímu alebo keď n je 1 alebo 2, na aminoalkylovú skupinu reakciou s kyanidom alebo nitrometánom, alebo Wittigovou reakciou, s požadovaným fosfonátom, dobre známymi reakciami.
Ak R3' je 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylová alebo 4,4-dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylová skupina, zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R3 je skupina -COOH sa ľahko získa hydrolýzou.
Väčšina zlúčenín všeobecného vzorca (III), ako sú napríklad zlúčeniny, kde R3 je -CN, -COalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -COOalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, sulfónamidová skupina, atóm halogénu alebo skupina -NO2, môže sa potom získať premenou zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R3 je skupina -COOH, reakciami, ktoré sú odborníkovi dobre známe, po ochrane skupiny NH2 ochrannou skupinou, ako je napríklad BOC skupina a/alebo benzylová skupina.
Alternatívne sa môže ako východiskový produkt použiť zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R3' je skupina -CN a m je 0, 1; v tomto prípade sa kondenzácia v stupni a) uskutoční ako je opísané v J. Med. Chem. 1992, 35: 320 a produkt III získaný ku koncu postupu uvedeného skôr sa ľahko prevedie na deriváty, kde R3 je -COOH, -COalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupina -CONR4R5, potom ako je NH2 skupina chránená ochrannou skupinou, ako je napríklad BOC (íerc-butoxykarbonylová) skupina a/alebo benzylová skupina.
Izoméry „cis “ a „trans “ sa môžu získať separáciou zmesi, napríklad chromatografiou alebo selektívnou kryštalizáciou, obvyklými spôsobmi.
Aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu, vzťahujúca sa k aktivite β-3, je demonštrovaná s použitím in vitro testov na ľudskom čreve podľa metódy, ktorú opísal T. Croci a kol., Br. J. Pharmacol., 1997, 122; 139P, a L. Manara a kol., Gut, 2000, 47: 337-342 a ktorá je uvedená v EP-B-436435.
Konkrétnejšie sa uvádza, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú oveľa aktívnejšie na izolovanom čreve ako na predsieni alebo priedušnici.
Tieto prekvapujúce vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) ich robia možnými pre prípadné použitie ako liečebné prostriedky s β-3 agonistovým pôsobením.
Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú relatívne netoxické; najmä ich akútna toxicita je kompatibilná s ich použitím ako liečebné prostriedky, na liečenie ochorení, pri ktorých sa používajú zlúčeniny, ktoré majú afinitu proti β-3 receptoru, najmä β-3 agonistom. Také ochorenia sú opísané v literatúre. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a tiež ich farmaceutický prijateľné soli, sa môžu indikovať pri liečbe gastrointestinálnych ochorení, ako sú zápalové ochorenia čreva, napríklad syndróm dráždivého čreva (IBD), ako modulátory črevnej motility, ako lipolytické činidlá, ako činidlá proti obezite a antidiabetické činidlá, psychotropné činidlá, činidlá proti glaukómu, cikatrizačné činidlá a antidepresíva, ako inhibítory kontrakcie maternice, ako tokolytiká na prevenciu alebo oneskorenie predčasného pôrodu a na liečbu a/alebo profylaxiu bolestivej menštruácie. Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť na liečbu určitých ochorení centrálneho nervového systému, ako je napríklad depresia a tiež ochorení urinámeho systému, ako je močová inkontinencia.
Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) a tiež ich farmaceutický prijateľných solí a solvátov na prípravu liečebných prostriedkov uvedených skôr, tvorí ďalší aspekt predloženého vynálezu.
Pri takom použití sa podá cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje, účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej sol,i alebo solvátu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty sa môžu použiť v dennej dávke 0,01 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného cicavca, výhodne pri dennej dávke od 0,1 do 10 mg/kg. U ľudí sa dávka môže veľmi líšiť, výhodne od 0,5 mg do 1500 mg/deň, najmä od 2,5 do 500 mg/deň, v závislosti od veku liečeného jednotlivca, typu liečby, profylaktická alebo liečebná, a vážnosti ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa obvykle podávajú v dávkovej jednotke 0,1 až 500 mg, výhodne 0,5 až 100 mg aktívnej zlúčeniny, raz až päťkrát denne.
Uvedené dávkové formy sú výhodne formulované do farmaceutických kompozícií, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s farmaceutickou pomocnou látkou.
Predložený vynález sa tak týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa predloženého vynálezu na orálne, sublinguálne, subkutánne, intramuskuláme, intravenózne, topické, transdermálne alebo rektálne podanie, sa môžu aktívne zložky všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty podávať zvieratám alebo ľuďom na liečbu skôr uvedených ochorení v jednotkových dávkových formách, zmiešané s obvyklými farmaceutickými nosičmi. Vhodné jednotkové dávkové formy zahŕňajú tablety, želatínové kapsuly, prášky, granuly a orálne roztoky alebo suspenzie, sublinguálne a bukálne formy podania, subkutánne, intramuskuláme alebo intravenózne formy podania, formy na lokálne podanie a formy na rektálne podanie.
Keď sa pripravuje pevná kompozícia vo forme tablety, základná aktívna zložka sa zmieša s farmaceutickým vehikulom, ako je želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma alebo podobne. Tablety môžu byť potiahnuté sacharózou alebo inými vhodnými materiálmi alebo môžu byť spracované tak, že majú trvalú alebo oneskorenú aktivitu a uvoľňujú kontinuálnym spôsobom vopred určené množstvo aktívnej látky.
Príprava gólových kapsúl zahŕňa zmiešanie aktívnej zložky s riedidlom a naliatie získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých gólových kapsúl.
Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať aktívnu zložku spolu so sladidlom, výhodne bezkalorickým sladidlom, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptikami a tiež činidlom zlepšujúcim chuť a vhodným farbivom.
Vo vode dispergovateľné prášky alebo granuly môžu obsahovať aktívnu zložku zmiešanú s dispergačným činidlom alebo zmáčadlom, alebo suspenzačným činidlom, ako je polyvinylpyrolidón a tiež sladidlami alebo činidlami upravujúcimi chuť.
Na lokálne podanie sa aktívna látka vmieša do pomocnej látky na prípravu krémov alebo mastí alebo sa rozpustí vo vehikule na vnútroočné podanie, napríklad do formy očných kvapiek.
Na rektálne podanie sa použijú čapíky pripravené so spojivami, ktoré sa topia pri rektálnej teplote, ako je napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly.
Na parenterálne podanie sa použijú vodné suspenzie, fyziologické roztoky alebo injikovateľné sterilné roztoky, ktoré obsahujú farmaceutický kompatibilné disperzné činidlá a/alebo zmáčadlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Aktívna zložka sa môže tiež formulovať do formy mikrokapsúl, pripadne s jedným alebo viacerými nosičmi alebo aditívami.
Podľa ďalšieho aspektu sa predložený vynález týka spôsobu liečby patologických stavov, ktoré sa zlepšia pôsobením β-3 agonistu, ktorá zahŕňa podanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), najmä zlúčeniny označené izotopom, sa môžu tiež použiť ako laboratórny prostriedok v biochemických testoch. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť v obvyklých väzbových skúškach, v ktorých sa použije organické tkanivo, v ktorom je receptor výhodne v prebytku a meria sa množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vytesnené testovanou zlúčeninou, s cieľom určiť afinitu uvedenej zlúčeniny vzhľadom na väzbové miesta tohto konkrétneho receptora.
Ďalším špecifickým subjektom predloženého vynálezu je tak reakčné činidlo, ktoré sa môže použiť v biochemických skúškach, ktoré obsahujú aspoň jednu vhodne označenú zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Nasledujúce príklady ilustrujú podrobnejšie predložený vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V týchto príkladoch sa môžu používať nasledujúce skratky:
Ph = fenyl; Bn = benzyl; Me = metyl; Et = etyl; Bu = butyl; Ox = 4,4-dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl. THF = tetrahydrofurán
Príprava 1
Etyl-4-(4-oxocyklohexyl)benzoát (i) 8-[4-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)fenyl]-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol
Roztok 8 g 2-(4-brómfenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazolu (31,5 mmol) v 15 ml bezvodého THF sa pridá po kvapkách k 956 mg Mg (39,3 mmol) takým spôsobom, aby sa zmes udržala pri teplote spätného toku a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2,5-hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a po kvapkách sa pridá roztok 5,41 g monoetylénacetálu 1,4-cyklohexándiónu (34,65 mmol) v 20 ml bezvodého THF. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5-hodiny a potom pri teplote spätného toku počas 1 hodiny. Zmes sa vleje do 500 ml 10 % roztoku NH4C1 a potom sa extrahuje s etylacetátom. Organická fáza sa suší a po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizuje v etylacetáte. Produkt uvedený v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky.
T. t. 146 až 148 °C.
(ii) 2-(4-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)fenyl]-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol
73,5 ml pyridínu sa pridá k roztoku 34 g produktu z predchádzajúceho stupňa (102,6 mmol) v 250 ml metylénchloridu; zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa po kvapkách v priebehu 15 minút 15 ml tionylchloridu (205 mmol). Po jednej hodine sa chladiaci kúpeľ odstráni a po jednej hodine sa zmes zahrieva pri spätnom toku jednu hodinu. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa 400 ml vody a 250 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom NaCl. Vodná fáza sa extrahuje s etylacetátom, spojené organické fázy sa sušia a po filtrácii sa odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Produkt uvedený v názve sa získa vo forme pevnej látky a kryštalizuje sa v zmesi etylacetátu a hexánu.
T. t. 109 až 111 °C.
(iii) 2-[4-(l,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)fenyl]-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol
Roztok 33,1 g produktu z predchádzajúceho stupňa (105,6 mmol) 350 ml absolútneho etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 4,0 g Pd/C (10 %), pri tlaku 0,101 MPa a pri teplote 30 °C počas 5 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prenesie do hexánu a biela pevná látka sa odfiltruje. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve.
T. t. 128 až 140 °C.
(iv) Etyl-4-(4-oxocyklohexyl)benzoát g produktu zo stupňa (iii) (9,51 mmol) sa rozpustí v 60 ml etanolu, pridajú sa 4,0 ml 96 % kyseliny sírovej a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 22 hodín. Rozpúšťadlo sa čiastočne odparí a zvyšná zmes sa prenesie do zmesi 300 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom NaCl. Organická fáza sa suší a po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovaním zmesou 8/2 hexán/etylacetát. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky.
T. t. 60 až 62 °C.
Príprava 2
4-(4-(4,4-Dimetyl-4,4-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl]cyklohexanón g produktu zo stupňa (iii) prípravy 1 (6,34 mmol) sa rozpustí v 70 ml acetónu a pridajú sa 4 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prenesie do zmesi 250 ml 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje s vodou a s nasýteným vodným roztokom NaCl. Organická fáza sa suší a po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovaním zmesou 6/4 hexán/etylacetát. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky.
T. t. 118 až 120 °C.
Príprava 3 Etyl-4-(4-aminocyklohexyl)benzoát (cis a trans) a hydrochlorid trans izoméru (i) Etyl-4-[4-(metoxyimino)cyklohexyl]benzoát
2,88 g produktu z prípravy 1 (11,7 mmol) sa rozpustí v 25 ml etanolu a k tomuto roztoku sa pridá 1,17 g O-metylhydroxylamínu (14 mmoí) a 5 ml pyridínu. Zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prenesie do zmesi 50 ml vody a 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl. Organická fáza sa suší a po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovaním zmesou 90/10 hexán/etylacetát. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky.
T. t. 74 až 76 °C.
(ii) Etyl-4-(4-aminocyklohexyl)benzoát (cis a trans) a hydrochlorid trans izoméru
1,42 g produktu z predchádzajúceho stupňa (5,16 mmol) sa rozpustí v 5 ml THF v atmosfére dusíka a v priebehu 10 minút sa pridá hydrid boritý v THF (11,3 mmol). Zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti a potom pri teplote spätného toku 1 hodinu. K zmesi sa pridá 30 ml etanolu a zmes sa mieša pri spätnom toku 1 hodinu a potom sa pridajú 3 ml etanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa mieša pri 70 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prenesie do zmesi 40 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom NaCl. Organická fáza sa suší a po filtrácii sa odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli, eluovaním zmesou 94/6/6 metylénchlorid/metanol/NHtOH. Trans” zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky.
T. t. 98 až 103 °C.
Hydrochlorid tejto zlúčeniny sa získa spracovaním kyselinou chlorovodíkovou v etanole.
T. t. 305 až 308 °C.
„Cis “ zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme pevnej látky.
T. t. 46 až 48 °C.
Príprava 4
4-Benzyloxy-l-((25)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-fenylsulfonyl-N-/erc-butoxykarbonylamino (benzén (i) 4-Benzyloxy-3 -(fenylsulfonylamino)fenylacetát
Zmes 5,0 g (0,0194 mol) 4-benzyloxy-3-aminofenylacetátu, 3,3 ml (0,0236 mol) trietylamínu a 3,0 ml (0,0236 mol) benzénsulfonylchloridu v 150 ml metylénchloridu sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa potom premyje s vodou a organická fáza sa suší a potom nasleduje čistenie chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovaním zmesou 7/3 cyklohexán/etylacetát. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve.
T. t. 109 až 111 °C.
(ii) 4-Benzyloxy-3-(N-/erc-butoxykarbonyl-N-fenylsulfonylamino)fenylacetát
Zmes 5,4 g (0,0136 mol) produktu z predchádzajúceho stupňa, 3,6 g (0,0163 mol) di-terc-butyldikarbonátu a 0,33 g (0,00272 mol) 4-dimetylaminopyridínu v 100 ml metylénchloridu sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt uvedený v názve sa rekryštalizuje v etylacetáte.
T. t. 172 až 174 °C.
(iii) 4-Benzyloxy-3-(N-/erc-butoxykarbonyl-N-fenylsulfonylamino)fenol
Zmes 3,8 g (0,0076 mol) produktu z predchádzajúceho stupňa v 200 ml metanolu a 9,1 ml IM roztoku NaOH sa mieša pri teplote miestnosti 40 minút. Potom sa pridá kyselina citrónová, pokiaľ sa nedosiahne pH 6 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prenesie do metylénchloridu a premyje sa vodou, organická fáza sa suší, rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa spracuje s izopropyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v názve. T. t. 170 až 172 °C.
(iv) 4-Benzyloxy-1 -((25)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-fenylsulfonyl-N-íerc-butoxykarbonylamino)benzén
Zmes 2,9 g (0,0063 mol) produktu z predchádzajúceho stupňa, 2,9 g drveného uhličitanu draselného a 2,0 g (0,0078 mol) (25)(+)glycidyltosylátu v 150 ml acetónu sa mieša pri teplote spätného toku cez noc. Zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovaním zmesou 8/2 cyklohexán/etylacetát. Získa sa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa rekryštalizuje v etylacetáte.
T. t. 152 až 154 °C.
Príprava 5
4-Benzyloxy-3-(N-M-butylsulfonyl-N-ŕerc-butoxykarbonylamino)-l-((25)-2,3-epoxypropoxy)benzén
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príprave 4, ale sa použije n-butylsulfonylchlorid namiesto benzénsulfonylchloridu.
T. t. 88 až 90 °C.
Príprava 6
4-Benzyloxy-3-(N-benzylsulfonyl-N-terc-butoxykarbonylamino)-l-((25)-2,3-epoxypropoxy)benzén
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príprave 4, ale sa použije benzylsulfonylchlorid namiesto benzénsulfonylchloridu.
T. t. 123 až 125 °C.
Príprava 7
4-Benzyloxy-l-((25)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-metylsulfonyl-N-benzylamino)benzén (i) 4-Benzyloxy-3-(N-metylsulfonyl-N-benzylamino)fenylacetát
Zmes Ί,Ί g (0,023 moí) 4-benzyloxy-3-(N-metylsulfonylamino)-fenylacetátu, 4,75 g (0,035 mol) drveného uhličitanu draselného a 3,3 ml (0,0276 mol) benzylbromidu v 150 ml bezvodého acetónu sa mieša pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Po filtrácii a odparení sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa rekryštalizuje z etylacetátu.
T. t. 143 až 145 °C.
(ii) 4-Benzyloxy-3-(N-benzyl-N-metylsulfonylamino)fenol
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príprave 4 (iii), ale sa použije produkt z pred8 chádzajúceho stupňa.
T. t. 156 až 158 °C.
(iii) 4-Benzyloxy-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-benzyl-N-metylsulfonylamino)benzén
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príprave 4 (iii), ale sa použije produkt z predchádzajúceho stupňa.
T. t. 112 až 113 °C.
Príprava 8 /rans-4-(Aminocyklohexyl)-N,N-dietylbenzamid (i) ŕrans-Etyl-4-(4-(N-benzyloxykarbonylamino)cyklohexyl)benzoát
Zmes 2,0 g (0,0008 mol) tra/w-etyl-4-(4-aminocyklohexyl)benzoátu, 1,25 ml trietylamínu a 1,26 ml (0,0084 mol) benzylchlórformiátu (95 %) v 40 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Zmes sa naleje do vody, extrahuje sa etylaceátom a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovaním zmesou 8/2 cyklohexán/etylacetát. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve.
T. t. 158 až 160 °C.
(ii) trans-4-(4-(N-Benzyloxykarbonylamino)cyklohexyl)benzoová kyselina
Ester z predchádzajúceho stupňa sa hydrolyzuje roztokom etanol/tetrahydrofurán v prítomnosti NaOH. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
T. t. 249 až 251 °C.
(iii) /rans-4-(4-(N-Benzyloxykarbonylamino)cyklohexyl)-N,N-dietylbenzamid
Zmes 650 mg (1,84 mmol) produktu z predchádzajúceho stupňa, 814 mg (1,84 mmol) BOP, 0,190 ml (1,84 mmol) dietylamínu a 0,258 ml (1,84 mmol) trietylamínu v 30 ml metylénchloridu sa zahrieva na 40 °C počas 5 hodín a potom pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prenesie do etylacetátu a premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodným roztokom kyseliny octovej; organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluuje sa zmesou 1/1 cyklohexán/etylacetát. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve.
T. t. 122 až 125 °C.
(iv) írans-4-(4-Aminocyklohexyl)-N,N-dietylbenzamid
Roztok 610 mg produktu z predchádzajúceho stupňa v 20 ml etanolu sa mieša pri teplote 40 °C v atmosfére vodíka počas 7 hodín, v prítomnosti 70 mg 10 % Pd/C. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt sa spracuje etyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
T. t. 180 až 182 °C.
Príprava 9 ŕrans-4-(4-Aminocyklohexyl)-N-butylbenzamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príprave 8 (iii), ale sa použije n-butylamín namiesto dietylamínu.
T. t. 108 až 110 °C.
Príprava 10 traM5-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)benzén
5,0 g 4-fenylcyklohexanónu (0,028 mol), 3,32 g benzylamínu (0,031 mol), 2,14 g NaBH3CN (0,034 mol) (pridaný pri 0 °C) a 3,75 g kyseliny octovej v 100 ml etanolu sa zmieša a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá IN roztok hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny, etanol sa odparí, zvyšok sa extrahuje s etylacetátom a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa rozpustí v etanole, pridá sa roztok 3N HCl/etanol a zmes sa mieša 3 hodiny. Potom sa alkalizuje s IN roztokom hydrogenuhličitanu sodného, etanol sa odparí po extrakcii s etylacetátom, organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa zmes cis a trans izoméru, ktorá sa rozdelí flash chromatografiou, eluovaním zmesou 98/2/0,2 metylénchlorid/metanol/NHítOH. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky (R. f. nižšie v porovnaní k cis izoméru).
Príprava 11 trans-1 -(4-N-Benzylaminocyklohexyl)benzonitril
Zmes cis a trans izoméru sa získa postupom opísaným v príklade 10, ale s použitím 4-(4-kya nofenyl)cyklohexanónu namiesto 4-fenylcyklohexanónu. Zmes sa rozdelí flash chromatografiou, eluovaním zmesou 9/1 chloroform/metanol. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky (R. f. nižšie v porovnaní k cis izoméru - polopevná látka).
T. t. 117 až 119 °C.
Príprava 12 trans-4-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)benzamid
1,1 g (3,90 mmol) produktu z prípravy 11, 1 ml 20 % NaOH a 1 ml 30 % H2O2 sa zmieša. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút a potom sa pomaly pridá 5 ml metanolu. Získaný žltý roztok sa intenzívne mieša počas 5 hodín. Takto získaný biely roztok sa zriedi 50 ml vody a zmes sa extrahuje s metylénchloridom. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa spracuje v dietyléteri. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
T. t. 207 až 210 °C.
Príprava 13
4-Metoxy-3-[(N-metylsulfonyl-N-terc-butoxykarbonyl)amino]-l-((21S)-2,3-epoxypropoxy)benzén
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príprave 4 (ii), (iii) a (iv), ale sa použije 4-metoxy-3-(metylsulfonylamino)fenylacetát namiesto 4-benzyloxy-3-(fenylsulfonylamino)fenylacetátu. T. t. 133 až 135 °C.
Príprava 14 trans-Etyl-1 -(4-N-benzylaminocyklohexyl)benzoát
Zmes cis a trans izoméru sa získa postupom opísaným v príprave 10, ale sa použije 4-(4-etoxykarbonylfenyl)cyklohexanón namiesto 4-fenylcyklohexanónu a zmes sa rozdelí flash chromatografiou, eluovaním zmesou 7/3 cyklohexán/etylacetát. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky (R .f. je nižšie v porovnaní s cis izomérom, ktorý je v polotuhej forme).
T. t. 74 až 76 °C.
Príprava 15
3-(Metylsulfonyl)-5-[(2S)-oxyranylmetoxy]-l,3-benzoxazol-2(3//)-ón (i) 5-Metylkarbonyl-1,3-benzoxazol-2(37/)-ón
7,8 ml trietylamínu a 2,75 g (0,0093 mol) trifosgénu sa pridá pri teplote 0 °C k zmesi 4,2 g (0,027 mol) 2-amino-4-metylkarbonylfenolu v 100 ml THF. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, naleje sa do 100 ml roztoku 0,5N HC1 a extrahuje sa s etylacetátom, organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
T. t. 231 až 234 °C.
(ii) 3-Metylsulfonyl-5-metylkarbonyl-l,3-benzoxazol-2(3W)-ón
1,7 g (0,0096 mol) produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 60 ml bezvodého metylénchloridu a k roztoku sa pridá 1,35 ml trietylamínu a potom pri teplote 0 °C a pod prúdom dusíka 0,75 ml (0,0096 mol) mesylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, potom sa naleje do vody, organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa čistí chromatografiou, eluovaním zmesou 6/4 cyklohexán/etylacetát. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
T. t. 140 až 143 °C.
(iii) 3-Metylsulfonyl-l,3-benzoxazol-2(3//)-on-5-ylacetát
Zmes 3,3 g (0,013 mol) produktu z predchádzajúceho stupňa a 16,1 g (0,065 mol) 3-chlórperbenzoovej kyseliny (MCPBA) v 200 ml metylénchloridu sa zahrieva pri spätnom toku 48 hodín. Zmes sa ochladí a potom sa premyje s 20 % roztokom Na2S2O5 a následne nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom jodidu sodného a vodou. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa čistí chromatografiou, eluovaním zmesou 75/25 cyklohexán/etylacetát. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.
T. t. 159 až 162 °C.
(iv) 5-Hydroxy-3-(metylsulfonyl)-l,3-benzoxazol-2(3//)-ón
735 mg (2,71 mmol) produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 50 ml etanolu a k roztoku sa pridá 2,06 g (10,84 mmol) p-toluénsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa zriedi 100 ml metylénchloridu. Zmes sa premyje s roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
T. t 129 až 130 °C.
(v) 3-(Metylsulfonyl)-5-[(25)-oxyranylmetoxy]-l,3-benzoxazol-2(3ŕ/)-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príprave 4 (iv), ale s použitím produktu z predchádzajúceho stupňa namiesto 4-benzyloxy-3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-fenylsulfonylamino)fenolu. T. t. 100 až 102 °C.
Príprava 16
5-(Metylsulfonyl)-7-[(25)-oxyranylmetoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepín (i) 7-Hydroxy-5-(metylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepín
0,568 g (2,32 mmol) 4-hydroxy-3-metylsulfonylaminofenylacetátu (získaný hydrogenáciou zodpovedajúceho benzyloxyderivátu), 0,672 g uhličitanu draselného v 20 ml DMF sa zmieša pod prúdom dusíka a k tejto zmesi sa pridá 0,259 ml 1,3-dibrómpropánu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný purpurový olej sa prenesie do 8 ml metanolu a 1,88 ml IM NaOH. Potom sa pridá voda a do neutrálneho pH kyselina pikrová. Metanol sa odparí a zvyšná zmes sa extrahuje s etylacetátom. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa čistí chromatografiou, eluovaním zmesou 7/3 cyklohexán/etylacetát. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
(ii) 5-(Metylsulfonyl)-7-[(25)-oxyranylmetoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepín
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky postupom opísaným v príprave 4 (iv), ale sa použije produkt z predchádzajúceho stupňa namiesto produktu zo stupňa 4 (iii).
Príprava 17
4-(2-Trimetylsilyletoxymetoxy)-3-chlór-l-((25)-2,3-epoxypropoxy)fenol (i) 3-Chlór-4-(2-trimetylsilyletoxymetoxy)benzaldehyd g (31,93 mmol) 5-chlór-4-hydroxybenzaldehydu sa rozpustí v 300 ml metylénchloridu a k tomuto roztoku sa pridá pri teplote 0 °C 6,7 ml (38,3 mmol) N,N-diizopropyl-N-etylamínu a 5,9 ml (33,52 mmol) 2-trimetylsilyletoxymetylchloridu (SEMCI). Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a nechá sa miešať cez noc. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje s metylénchloridom. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa produkt uvedený v názve, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovaním zmesou 95/5 a potom 9/1 heptán/etylacetát.
(ii) 3-Chlór-4-(2-trimetylsilyletoxymetoxy)fenol
10,6 g TweZa-chlórperbenzoovej kyseliny (70 %) sa pridá pri teplote 0 °C k zmesi 7,5 g (26,4 mmol) produktu z predchádzajúceho stupňa v 260 ml metylénchloridu. Teplota zmesi sa vráti na teplotu miestnosti a zmes sa mieša cez noc. Pridá sa roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje s metylénchloridom. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa produkt uvedený v názve, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovaním zmesou 9/1 cyklohexán/etylacetát.
(iii) 4-(2-Trimetylsilyletoxymetoxy)-3-chlór-1 -((25)-2,3-epoxypropoxy)benzén
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky postupom opísaným v príprave 4 (iv), ale sa použije produkt z predchádzajúceho stupňa namiesto produktu zo stupňa 4 (iii).
Príprava 18 Zra»j-N[4-(4-Aminocyklohexyl)benzoyl]pyrolidín
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príprave 8 (iii) a (iv), ale namiesto dietylamínu sa použije pyrolidín.
Príprava 19 cis- a tra/w-4-[4-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl]cyklohexánamín
Zmes cis a trans produktu uvedeného v názve sa získa v pomere asi 3/7 postupom opísaným v príprave 3, ale sa použije 4-[4-(4,4-dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl]cyklohexanón a bez pridania etanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou k zmesi.
Tieto izoméry sa rozdelia HPLC s nasledujúcimi podmienkami:
Kolóna: Chromolith RP 18,
Eluent: KH2PO4 (0,5 M), pH 3,5/acetonitril = 80/20,
Prietoková rýchlosť: 1 ml/min., λ: 254 nm,
TRR1: 1,00 (trans izomér),
TRR2: 1,08 (cis izomér).
Príprava 20 trans-1 -(4-N-Benzylaminocyklohexyl)-4-etylkarbonylbenzén (i) trans-1 -(4-(N-Benzylamino-N-Zerc-butoxykarbonyl)cyklohexyl)benzonitril
380 mg (1,3 mmol) produktu z prípravy 11 sa rozpustí v 4,5 ml THF a k tomuto roztoku sa pridá 343 mg (1,5 mmol) drierc-butyldikarbonátu a 0,220 ml trietylamínu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, pridá sa 40 ml vody, vodná fáza sa extrahuje s etylacetátom, organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak produkt uvedený v názve.
(ii) trans-1 -(4-N-Benzylamino-N-terc-butoxykarbonyl)cyklohexyl-4-etylkarbonylbenzén
1,06 g (2,72 mmol) produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 40 ml bezvodého toluénu a pri teplote 0 až 5 °C a pod prúdom dusíka sa pridá k tomuto roztoku 5,4 ml (5,43 mmol) etylmagnéziumbromidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, pridá sa 50 ml vody, vodná fáza sa extrahuje s etylacetátom, organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak produkt uvedený v názve.
(iii) Zrans-l-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)-4-etylkarbonylbenzén
Zmes 1,17 g (2,77 mmol) produktu z predchádzajúceho stupňa a 30,7 ml roztoku kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride (15 %) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa etylacetát a zmes sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak produkt uvedený v názve.
Príprava 21 trans-terc-Ev&y\-1 -(4-N-benzylaminocyklohexyl)benzoát
Produkt uvedený v názve sa pripraví transesterifikáciou produktu z prípravy 14, podľa metódy opísanej v J. O. C., 1997, 62: 8240.
Príklad 1 ŕraní-Etyl-4-[4-((25)-3-(4-benzyloxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)-2-hydroxypropylamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec (I): A = (a); R1 = Bn; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
Zmes 818 mg 4-benzyloxy-3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-metylsulfonylamino)-l-((25)-2,3-epoxypropoxy)benzénu (1,82 mmol) a 450 mg trans produktu získaného podľa prípravy 3 vo forme zásady (1,82 mmol) v 15 ml absolútneho etanolu sa zahrieva pri spätnom toku 16 hodín. Zmes sa ochladí, pridajú sa 3 ml etanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa zahrieva na 50 °C počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prenesie do zmesi 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom NaCl. Organická fáza sa suší a filtruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovaním zmesou 95/5/0,5 metylénchlorid/metanol/NH4OH, Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.
T. t. 132 až 134 °C.
Príklad 2
Hydrochlorid írans-etyl-4-[4-((25)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzoátu
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
Roztok 500 mg produktu z príkladu 1 (838 mg) v 25 ml zmesi etanolu a THF sa mieša pri teplote miestnosti v atmosfére vodíka počas 7 hodín v prítomnosti 400 mg Pd/C (10 %). Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovanim zmesou 95/5/0,5 metylénchlorid/metanol/NH4OH. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme zásady. Hydrochlorid tejto zásady sa získa spracovaním s roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole.
T. t. 183 až 185 °C.
Takto získaný produkt sa následne čistí kryštalizáciou v izopropanole.
T. t. 188 až 190 °C.
Príklad 3 cw-Etyl-4-r4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
3a) czs-Etyl-4-[4-((2S)-3-(4-benzyloxy)-3-(N-metylsulfonylammo)fenoxy)-2-hydroxypropylamino)cyklohexyl]benzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako sklovitá pevná látka postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije cz.s-produkt z prípravy 3.
3b) crí-Etyl-4-[4-((25)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z predchádzajúceho stupňa namiesto produktu z príkladu 1.
T. t. 135 až 138 °C (hydrochlorid).
Príklad 4 írans-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Ph; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
4a) tran5-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako pevná látka postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije epoxid z prípravy 4.
4b) Zra«ó-Etyl-4-[4-((25)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z príkladu 4a namiesto produktu z príkladu 1.
T. t. 172 až 174 °C (hydrochlorid).
Príklad 5 íran5-Etyl-4-[4-((25)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(n-butylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-«Bu; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
5a) Zra«ó,-Etyl-4-[4-((25)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(«-butylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako pevná látka postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije epoxid z prípravy 5.
5b) ŕrazzí-Etyl-4-[4-((25)-2-hy(iroxy-3-(4-hydroxy-3-(n-butylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzoát a jeho hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z príkladu 5a namiesto produktu z príkladu 1.
T. t. 149 až 151 °C (hydrochlorid).
Príklad 6 ŕrans-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(benzylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Bn; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
6a) tran5-Etyl-4-[4-((25)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(benzylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako sklovitá pevná látka postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije epoxid z prípravy 6.
6b) trans-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(benzylsulfbnylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzoát a jeho hydrochlorid
430 mg produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 7,5 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa za hrieva pri 60 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prenesie do zmesi vodného hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátu. Pridá sa 300 mg uhličitanu draselného a dve fázy sa rozdelia. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí flash chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovaním zmesou 95/5/0,5 CH2Cl2/MeOH/NH3. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve. Jej hydrochlorid sa pripraví s použitím roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte.
T. t. 170 až 172 °C (hydrochlorid).
Príklad 7 írani-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonyl)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -SO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
7a) ŕran5-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(metylsulfonyl)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako sklovitá pevná látka postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije 4-benzyloxy-3-metylsulfonyl-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzén (opísaný vo WO 99/65895) a bez pridania roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole k zmesi.
T. t. 142 až 144 °C.
7b) fra«5-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonyl)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 6b, ale sa použije produkt z príkladu 7a namiesto produktu z príkladu 6a.
T. t. 173 až 175 °C.
Príklad 8
Zran5-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl)cyklohexyl)amino)-2-hydroxypropyl]oxy]-2-hydroxyfenyl]metánsulfónamid
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-Ox
8a) ŕrans-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl)cyklohexyl)amino)-2-hydroxypropyl]oxy]-2-benzyloxyfenyl]-N-benzyl-N-metánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v názve, voľný cis izomér, sa získa vo forme sklovitej pevnej látky postupom opísaným v príklade 1, ale bez pridania roztoku etanolu nasýteného s HC1 k zmesi, s použitím epoxidu z prípravy 7 a produktu z prípravy 19.
8b) Zraní-N-[5-[[(25)-3-((4-(4-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl)cyklohexyl)amino)-2-hydroxypropyl]oxy]-2-hydroxyfenyl]metánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z príkladu 8a namiesto produktu z príkladu 1.
T. t. 75 až 78 °C.
Príklad 9 íran5-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N,N-dietylbenzamid
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONEt2
9a) ŕrans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N,N-dietylbenzamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije produkt z prípravy 8 namiesto produktu z prípravy 3.
T. t. 48 až 50 °C.
9b) rrans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylammo)cyklohexyl]-N,N-dietylbenzamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z príkladu 9a namiesto produktu z príkladu 1.
T. t. 69 až 72 °C.
Príklad 10 ŕra«5-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N,n-butylbenzamid
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONHBu
10a) ŕrans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N,n-butylbenzamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije produkt z prípravy 9 namiesto produktu z prípravy 3.
T. t. 138 až 140 °C.
10b) tra«5-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N,w-butylbenzamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z príkladu 10a namiesto produktu z príkladu 1.
T. t. 144 až 146 °C.
Príklad 11 ŕrans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzén
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = H lla) tranÄ-4-[4-((25)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propyl(N-benzyl)amino)cyklohexyljbenzén
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije produkt z prípravy 10 namiesto produktu z prípravy 3 a eluovaním zmesou 8/2 cyklohexán/etylacetát.
llb) írans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzén
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z príkladu 11a namiesto produktu z príkladu 1.
T. t. 172 až 175 °C.
Príklad 12 írans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoová kyselina
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOH
Roztok 0,1167 g produktu príkladu 2 (zásada) (0,33 mmol) v zmesi 1,6 ml metanolu a 1,6 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného sa mieša 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom okyslí pridaním 1,6 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zriedi metanolom. Po čistení s použitím preparatívnej HPLC/MS a odparení rozpúšťadiel sa získa produkt uvedený v názve vo forme trifluóracetátu (0,08 g, výťažok = 5 %). Zariadenie: dve čerpadlá Shimatzu LC8 pripojené k hmotnostnému spektrometru PE Sciex API 100. Regulátor SCL-10A. Vstrekovacie zariadenie-zberač frakcií Gilson 215.
Stacionárna fáza: Xterra MS C18, 50 x 30 mm, 5 pm
Mobilná fáza: Eluent A: 95/5 H2O/MeOH + 0,05 % CF3COOH
Eluent B: 5/95 H2O/MeOH + 0,05 % CFjCOOH
Prietoková rýchlosť: 30 ml/min.
Elučný gradient:
t (min.) %A %B
0 90 10
3 90 10
15 10 90
17 10 90
TR = 8,17 min., [M+H]+ = 479,3.
Čistený produkt sa analyzuje s použitím HPLC pri nasledujúcich podmienkach.
Zariadenie: dve čerpadlá Shimatzu LC8 pripojené k UV detektoru SPD10-A a hmotnostnému spektrometru PE Sciex API 100.
Regulátor SCL-10A. Vstrekovacie zariadenie-zberač frakcií Gilson 215.
Stacionárna fáza: Xterra MS C18, 50 x 4,6 mm, 5 pm
Mobilná fáza: Eluent A: 95/5 H2O/MeOH + 0,05 % CF3COOH
Eluent B: 5/95 H2O/MeOH + 0,05 % CF3COOH Prietoková rýchlosť: 30 ml/min.
Elučný gradient:
t (min.) %A %B
0 90 10
1 90 10
9 10 90
10 mr» j -,λ . r> , . TT-.+ . — ~ 10 90
TR = 4,79 min., [M+H]+ = 479,3.
Príklad 13 ŕrans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzonitril
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CN
13a) ŕran5-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propyl(N-benzyl)amino)cyklohexyl]benzonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije produkt z prípravy namiesto produktu z prípravy 3 a eluovanim zmesou 9/1 metylénchlorid/metanol.
13b) ŕraní-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z príkladu 13a namiesto produktu z príkladu 1 a použije sa PdOH2/C namiesto Pd/C.
'H NMR (CDClj + D2O; ppm): 1,13-1,66 (4H, m); 1,77-2,00 (2H, m); 2,00-2,19 (2H, m); 2,35-3,09 (4H, m);
2,89 (3H, s); 3,70-3,93 (2H, m); 3,96-4,16 (1H, m); 6,42 (1H, dd, 9 Hz, 2 Hz); 6,72 (1H, d, 8 Hz); 6,92 (1H, d, 2 Hz); 7,07-7,22 (2H, m); 7,48-7,64 (2H, m).
IR(KBr; cm·'): 3430, 2227, 1324,1151.
Príklad 14 /raM5-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzamid Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONH2
14a) Zran5-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propyl(N-benzyl)amino)cyklohexyljbenzamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije produkt z prípravy namiesto produktu z prípravy 3 a eluovanim zmesou 2/1 cyklohexán/etylacetát.
14b) ŕrans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z príkladu 14a namiesto produktu z príkladu 1.
T. t. 79 až 81 °C.
Príklad 15 ŕran5-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-metoxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec (I): A = (a); R1 = Me; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
15a) ŕra/!5-Etyl-4-[4-((2>S')-2-hydroxy-3-(4-metoxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propyl(N-benzyl)amino)cyklohexyljbenzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije produkt z prípravy namiesto produktu z prípravy 14 a eluovanim zmesou 1/1 cyklohexán/etylacetát.
15b) ŕrans-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-metoxy-3-(metylsulfonylainino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z príkladu 15a namiesto produktu z príkladu 1.
T. t. 144 až 146 °C.
Príklad 16 íraní-Etyl-4-[4-(((2S)-hydroxy-3-[(3-metylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl]oxy)propyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec (I): A = (b); X = CO; R2 = SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
16a) írans-Etyl-4-[4-(benzyl-((2S)-2-hydroxy-3-[(3-metylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl]oxy)propyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako sklovitá pevná látka postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije epoxid z prípravy 15 a produkt z prípravy 14, ale bez pridania roztoku etanolu nasýteného s HCI k zmesi a eluovaním zmesou 1/1 cyklohexán/etylacetát.
16b) tran5-Etyl-4-[4-(((2S)-2-hydroxy-3-[(3-metylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl]oxy)propyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z príkladu 16a namiesto produktu z príkladu 1.
T. t. 146 až 148 °C.
Príklad 17 írans-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-((5-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-7-yl)oxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Vzorec (I): A = (b); X = CH2CH2CH2; R2 = SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
17a) traní-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-((5-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-7-yl)oxy)propyl(N-benzyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije epoxid z prípravy 16 a produkt z prípravy 14 a bez pridania roztoku etanolu nasýtenom HCI k zmesi a eluovaním zmesou 98/2 metylénchlorid/etanol.
17b) írans-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-((5-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-7-yl)oxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z príkladu 17a namiesto produktu z príkladu 1.
T. t. 170 až 173 °C (hydrochlorid).
Príklad 18 írans-Etyl-4- [4-((2S)-2-hydroxy-3 -(4-hydroxy-3 -chlórfenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a j eho hydrochlorid
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = Cl; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
18a) ŕram-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-(2-trimetylsilyletoxymetoxy)-3-chlórfenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzoát
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije epoxid z prípravy 17 a bez pridania roztoku kyseliny chlorovodíkovej k zmesi.
18b) írans-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-chlórfenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Zmes 0,34 g (0,588 mmol) produktu z predchádzajúceho stupňa, 0,46 g (1,76 mmol) tetrabutylamóniumfluoridu a 0,2 ml hexametylfosforamidu v 5 ml THF sa zahrieva pri spätnom toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa prenesie do etylacetátu a premyje vodou, organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovaním zmesou 95/5 a potom 90/10 CH2Cl2/EtOH. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve. Hydrochlorid zásady sa získa spracovaním s roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etyléteri.
T. t. 223 až 225 °C.
Príklad 19 ŕraní-N-[4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-metylsulfonylaminofenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoyljpyrolidín
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CO-pyrolidino
19a) íranx-N-[4-[4-((25)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-metylsulfonylaminofenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoyl]pyrolidín
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije produkt z prípravy 18 namiesto produktu z prípravy 3.
19b) íranx-N-[4-[4-((25)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-metylsulfonylaminofenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoyljpyrolidín
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 2, ale sa použije produkt z predchádzajúceho stupňa namiesto produktu z príkladu 1.
[a]20 = -1,6° (C = 0,264, EtOH).
Príklad 20 íraMj-Etyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = H; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije 4-benzyloxy-1-((25)-2,3-epoxypropoxy)benzén a bez pridania roztoku kyseliny chlorovodíkovej k zmesi a potom podľa príkladu
2.
T. t. 146 °C.
Príklad 21 ŕrans-4-[4-((25)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-l-etylkarbonylbenzén
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COEt
Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme svetlohnedej pevnej látky postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije produkt prípravy 20 namiesto produktu prípravy 3 a eluovaním zmesou 7/3 cyklohexán/etylacetát a potom podľa príkladu 2, ale s použitím PdOH2/C namiesto Pd/C.
*H NMR (DMSO-D6 + D2O 313K; ppm): 1,08 (3H, t, 7 Hz); 1,37-1,68 (4H, m); 1,73-2,00 (2H, m); 2,05-2,29 (2H, m); 2,42-2,70 (2H, m); 2,82-3,21 (4H, m); 2,94 (3H, s); 3,80-3,99 (2H, m); 4,03-4,22 (1H, m);
6,53-6,74 (1H, m); 7,74-6,96 (2H, m); 7,30-7,54 (2H, m); 7,79-8,02 (2H, m).
Príklad 22 ŕraní-terc-Butyl-4-[4-((25)-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec (I): A = (a); R1 = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COO/erc-But.
Zmes 782,4 mg (1,78 mmol) epoxidu z prípravy 7 a 650 mg produktu z prípravy 21 (1,78 mmol) v 9 ml Zerc-butylalkoholu sa zahrieva pri spätnom toku počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovaním zmesou 1/1 metylénchlorid/etylacetát. Roztok 880 mg takto pripraveného produktu v 30 ml THF sa hydrogenuje pri teplote miestnosti počas 7 hodín v prítomnosti 264 mg Pd/C (10 %). Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním s THF. Tak sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa čistí spracovaním n-pentánom.
'H NMR (DMSO-D6 + D2O 313K; ppm): 1,10-1,28 (2H, m); 1,38-1,65 (2H, m); 1,53 (9H, s); 1,70-1,90 (2H, m); 1,90-2,09 (2H, m); 2,41-2,71 (3H, m); 2,71-2,83 (1H, m); 2,94 (3H, s); 3,72-3,95 (3H, m); 6,61 (1H, dd, 9 Hz, 3 Hz); 6,78 (1H, dd, 9 Hz); 6,82 (1H, dd, 3 Hz); 7,28-7,37 (2H, m); 7,75-7,85 (2H, m).
Príklad 23 rranx-4[4-(((25)-2-Hydroxy-3-[(3-metylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl]oxy)propylamino)cyklohexyl]benzamid
Vzorec (I): A = (b); X = CO; R2 = SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-CONH2.
Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 1, ale sa použije epoxid z prípravy 15 a produkt z prípravy 12 a bez pridania roztoku etanolu nasýteného s HCl k zmesi a potom, ako je opísané v príklade 2.
*H NMR (DMSO-D6; 313K; ppm): 1,03-1,29 (2H, m); 1,387-1,63 (2H, m); 1,72-1,90 (2H, m); 1,90-2,11 (2H, m); 2,35-2,48 (1H, m); 2,52-2,84 (3H, m); 3,39 (3H, s); 3,68-3,84 (1H, m); 3,84-4,02 (2H, m); 7,09 (1H, dd, 9 Hz, 3 Hz); 7,25-7,33 (2H, m); 7,38 (1H, d, 3 Hz); 7,41 (1H, d, 9 Hz); 7,73-7,82 (2H, m).
IR(KBr; cm’1): 3381; 3203; 1770; 1657.

Claims (12)

  1. A je skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b) (a) (b), kde
    R znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, -S(O)zalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, -NHS02alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, -SO2NHalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, NHSO2fenylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo -NHSO2fenylovú skupinu, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
    R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, -COalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, fenylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo -CO-fenylovú skupinu, kde uvedená fenylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
    R2 je atóm vodíka, -SO2alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, -SO2fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo -SO2fenylová skupina;
    X kompletuje kruh s 5 až 8 atómami, pričom tento kruh je nasýtený alebo nenasýtený, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka a obsahuje jednu alebo dve karbonylové skupiny;
    n, m a z sú nezávisle 0, 1 alebo 2;
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, -COOalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -NHSO2alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, -NHSO2-fenylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, skupinu -NO2, -CN, -CONR4R5, -COOH alebo 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovú skupinu alebo 4,4-dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovú skupinu;
    R4 a R5 predstavujú nezávisle atóm vodíka, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti;
    alebo
    R4 a R5 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, môžu tvoriť kruh, obsahujúci celkom 5 až 7 atómov uhlíka;
    a jej soli alebo solváty.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde n a m sú každé nula.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde R1 je atóm vodíka.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde sa R vyberie zo súboru, ktorý tvorí -NHSO2alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, NHSO2fenylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo -NHSO2fenylová skupina.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde R3 je -CN, -COOH, -COOalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo -COalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde zje 2.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je etyl-4-[4-((25j-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(metylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho soli alebo solváty.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je etyl-4-[4-((25j-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho soli alebo solváty.
  9. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa
    tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) (II), kde A má význam uvedený v nároku 1, s amínom všeobecného vzorca (III) Γ \* H2N<jj/ p L 1 n x J m -R3 (III),
    kde n, m a R3 majú význam uvedený v nároku 1 a prípadne takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prípadne prevedie na jej soľ alebo solvát.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu látku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 8 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 8 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, na prípravu lipolytického činidla, činidla proti obezite, antidiabetického činidla, cikatrizačných a tokolytických liečebných prostriedkov a tiež liečebných prostriedkov účinných pri syndróme dráždivého čreva (IBD).
  12. 12. Liečebný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nárokov 1 až 8 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
    Koniec dokumentu
SK652-2003A 2000-11-30 2001-11-30 Cyklohexyl(alkyl)propanolamíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú SK287551B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0015477A FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2000-11-30 Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2001/003784 WO2002044139A1 (fr) 2000-11-30 2001-11-30 Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6522003A3 SK6522003A3 (en) 2003-11-04
SK287551B6 true SK287551B6 (sk) 2011-01-04

Family

ID=8857054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK652-2003A SK287551B6 (sk) 2000-11-30 2001-11-30 Cyklohexyl(alkyl)propanolamíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú

Country Status (25)

Country Link
US (3) US7388031B2 (sk)
EP (1) EP1341753B1 (sk)
JP (1) JP4024149B2 (sk)
CN (2) CN1283622C (sk)
AR (1) AR031438A1 (sk)
AT (1) ATE374177T1 (sk)
AU (2) AU2207902A (sk)
BR (1) BR0115768A (sk)
CA (1) CA2429267C (sk)
CY (1) CY1106997T1 (sk)
CZ (1) CZ305140B6 (sk)
DE (1) DE60130676T2 (sk)
DK (1) DK1341753T3 (sk)
ES (1) ES2290201T3 (sk)
FR (1) FR2817257B1 (sk)
HK (1) HK1055945A1 (sk)
HU (1) HU229583B1 (sk)
ME (1) MEP23308A (sk)
MX (1) MXPA03004884A (sk)
PL (1) PL206695B1 (sk)
PT (1) PT1341753E (sk)
RS (1) RS51571B (sk)
SI (1) SI1341753T1 (sk)
SK (1) SK287551B6 (sk)
WO (1) WO2002044139A1 (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2817257B1 (fr) * 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2840301B1 (fr) * 2002-05-29 2007-03-23 Sanofi Synthelabo Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique
FR2840304B1 (fr) * 2002-05-29 2007-05-18 Sanofi Synthelabo Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2011490A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-07 Sanofi-Aventis Beta adrenergic receptor ligand derivatives for modulating apoptosis
FR2935141B1 (fr) * 2008-08-21 2010-10-08 Sanofi Aventis Procede de preparation de l'ester ethylique de l'acide 4-[trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl]benzoique et de son sel hemifumarate
AU2009308708B2 (en) * 2008-10-31 2015-11-19 Medivation Technologies, Inc. Azepino [4, 5-b] indoles and methods of use
CN116143575B (zh) * 2023-04-21 2023-06-30 研峰(天津)科学技术应用研究有限公司 昆虫信息素原料3-环己基-1-丙炔合成方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4004028A (en) * 1975-08-06 1977-01-18 Smithkline Corporation Phenoxypropanolamines
ES2067541T3 (es) * 1988-06-03 1995-04-01 Lilly Co Eli Mejoras en antagonistas de la serotonina y relacionadas con ellos.
US5096908A (en) 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5258379A (en) 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
US5158956A (en) 1990-05-04 1992-10-27 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes
US5340838A (en) 1990-05-04 1994-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL107611A0 (en) 1992-11-18 1994-02-27 Smithkline Beecham Corp Steroid compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
IL110857A0 (en) 1993-09-09 1994-11-28 Lilly Co Eli Cessation of tobacco use
CA2134038C (en) 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
US5776959A (en) 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
CN1202106A (zh) * 1995-09-21 1998-12-16 伊莱利利公司 选择性的β3肾上腺素能激动剂
EP0792649A1 (en) 1996-02-29 1997-09-03 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
US5958429A (en) 1996-08-16 1999-09-28 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
US20020019440A1 (en) * 1996-11-05 2002-02-14 Virbac Sa Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof
FR2755439B1 (fr) 1996-11-05 1998-12-24 Virbac Sa Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications
FR2758460B1 (fr) * 1997-01-21 1999-12-31 Sanofi Sa Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants
US5776969A (en) 1997-02-27 1998-07-07 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2000086603A (ja) 1998-07-15 2000-03-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
AU2400300A (en) 1998-12-30 2000-07-31 Eli Lilly And Company Solution phase synthesis of compounds including amine alcohol functionality
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US20020019940A1 (en) * 2000-06-16 2002-02-14 Matteson Craig S. Method and apparatus for assigning test and assessment instruments to users
AUPQ841300A0 (en) * 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
SK632003A3 (en) 2000-07-13 2003-06-03 Lilly Co Eli Beta3 adrenergic agonists
FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
FR2840304B1 (fr) * 2002-05-29 2007-05-18 Sanofi Synthelabo Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2840301B1 (fr) 2002-05-29 2007-03-23 Sanofi Synthelabo Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique
WO2004006849A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
WO2004019932A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
PL378295A1 (pl) 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
JP2007528400A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬

Also Published As

Publication number Publication date
EP1341753A1 (fr) 2003-09-10
US20040053916A1 (en) 2004-03-18
US20080261949A1 (en) 2008-10-23
US7419974B2 (en) 2008-09-02
ATE374177T1 (de) 2007-10-15
DE60130676D1 (de) 2007-11-08
HUP0400565A3 (en) 2004-08-30
CY1106997T1 (el) 2012-01-25
US7718646B2 (en) 2010-05-18
CA2429267C (fr) 2010-09-28
SK6522003A3 (en) 2003-11-04
ES2290201T3 (es) 2008-02-16
PT1341753E (pt) 2007-11-13
MXPA03004884A (es) 2004-05-04
EP1341753B1 (fr) 2007-09-26
SI1341753T1 (sl) 2007-12-31
HUP0400565A2 (hu) 2004-06-28
AR031438A1 (es) 2003-09-24
AU2002222079B2 (en) 2006-12-14
AU2207902A (en) 2002-06-11
CA2429267A1 (fr) 2002-06-06
MEP23308A (en) 2010-06-10
JP2004514708A (ja) 2004-05-20
CN1283622C (zh) 2006-11-08
JP4024149B2 (ja) 2007-12-19
FR2817257A1 (fr) 2002-05-31
BR0115768A (pt) 2003-12-30
PL206695B1 (pl) 2010-09-30
HU229583B1 (en) 2014-02-28
CN1478074A (zh) 2004-02-25
CN1935787A (zh) 2007-03-28
YU41703A (sh) 2006-05-25
CZ305140B6 (cs) 2015-05-20
PL364746A1 (en) 2004-12-13
CZ20031499A3 (cs) 2003-08-13
HK1055945A1 (en) 2004-01-30
US7388031B2 (en) 2008-06-17
DK1341753T3 (da) 2008-01-14
FR2817257B1 (fr) 2009-03-20
DE60130676T2 (de) 2008-07-17
RS51571B (en) 2011-08-31
US20070015745A1 (en) 2007-01-18
WO2002044139A1 (fr) 2002-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005225632B2 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
JP3894949B2 (ja) 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物
JP4782342B2 (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
US7718646B2 (en) Cyclohexyl(alkyl)propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
AU2008327615A1 (en) Haloallylamine inhibitors of SSAO/VAP-1 and uses therefor
MXPA02009697A (es) Compuestos de eter difenilico utiles en terapia.
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2003192660A (ja) 尿素誘導体
JP4746253B2 (ja) プロパノールアミノテトラリン類、その製造及びそれらを含む組成物
PT1375785E (pt) Fechadura para portas e semelhantes
JP4795242B2 (ja) アミジン及びその誘導体並びにそれを含有する医薬組成物
JP4852230B2 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
JP2005511687A6 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
NZ549839A (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20171130