MXPA06010257A

MXPA06010257A - Compuestos utiles para el tratamiento de enfermedades

Info

Publication number: MXPA06010257A
Application number: MXPA/A/2006/010257A
Authority: MX
Inventors: Daniel Brown Alan; Edward Bunnage Mark; James Kim; Anthony Price David; Alan Glossop Paul; Alice Louise Lane Charlotte; Andrew Lewthwaite Russell; Lunn Graham
Original assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2004-03-17
Filing date: 2006-09-08
Publication date: 2007-04-10

Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) (ver fórmula (1)) y a procesos para la preparación, intermedios usados en la preparación, composiciones que contienen y los usos de tales derivados. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son de utilidad en numerosas enfermedades, trastornos y afecciones, en particular en enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorios, alérgicos y respiratorios.

Description

COMPUESTOS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES. Campo de la Invención Esta invención se refiere a agonistas de ß2 de la fórmula general: en los que R1, R2, n y Q1 tienen los significados que se indican más adelante.y a procesos para la preparación, intermedios usados en la preparación, composiciones que contienen y usos de tales derivados. Antecedentes de la Invención Los receptores adrenérgicos son miembros de la gran superfamilia de receptores acoplados a proteína G. La familia de receptores adrenérgicos está a su vez dividida en las subfamilias a y ß, estando compuesta la subfamilia ß por al menos 3 subtipos de receptores: ß1, ß2 y ß3. Estos receptores muestran patrones de xpresión diferenciados en los tejidos de varios sistemas y órganos de mamíferos. Los receptores adrenérgicos ß2 (ß2) se expresan principalmente en las células de músculo liso (por ejemplo, músculos vasculares, bronquiales, uterinos o intestinales), mientras que los receptores adrenérgicos ß3 se expresan principalmente en los tejidos grasos (por lo tanto los agonistas de ß3 podrían ser potencialmente útiles en el tratamiento de obesidad y diabetes) y los receptores adrenérgicos ß1 se expresan principalmente en los tejidos cardiacos (por lo tanto los agonistas de ßí se usan principalmente como estimulantes cardiacos).

La patofisiología y los tratamientos de las enfermedades de las vías respiratorias han sido revisados de forma extensa en la bibliografía (como referencia véanse Bames, P.J. Chest, 1997, 111:2, páginas 17S-26S y Bryan, S.A. y cois. Expert Opinión on investigational drugs, 2000, 9:1, páginas 25-42) y por lo tanto en la presente memoria únicamente se incluirá un breve resumen para proporcionar algunos antecedentes. Glucocorticoesteroides, antileucotrienos, teofilina, cromonas, anticolinérgicos y agonistas de ß2 constituyen clases de fármacos que se usan actualmente para tratar enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias, tales como asma y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COPD). Las directrices de tratamiento para estas enfermedades incluyen agonistas de ß2 inhalados de acción tanto a corto como a largo plazo. Los agonistas de ß2 de inicio rápido de acción a corto plazo se usan para la broncodilatación de "rescate", mientras que las formas de acción prolongada proporcionan alivio mantenido y se usan como terapia de mantenimiento. La broncodilatación está mediada por agonismo del receptor adrenérgico ß2 expresado en las células de músculo liso de las vías respiratorias, que produce relajación y, por lo tanto, broncodilatación. De este modo, como antagonistas funcionales, los agonistas de ß2 pueden evitar e invertir los efectos de todas las sustancias broncoconstrictoras, que incluyen leucotrienos D4 (LTD4), acetilcolina, bradiquinina, prostaglandinas, histamina y endotelinas. Debido a que los receptores de ß2 están distribuidos de forma tan amplia en las vías respiratorias, los agonistas de ß2 pueden afectar también a otros tipos de células que desempeñan un papel en el asma. Por ejemplo, se ha reseñado que los agonistas de ß2 pueden estabilizar los mastocitos. La inhibición de la liberación de sustancias broncoconstrictoras puede ser la forma en la que los agonistas de ß2 bloquean la broncoconstricción inducida por alérgenos, ejercicio y aire frío. Además, los agonistas de ß2 inhiben la neurotransmissión colinérgica en las vías respiratorias humanas, lo que puede provocar una menor broncoconstricción debida al reflejo colinérgico. Además de las vías respiratorias, se ha establecido también que los receptores adrenérgicos ß2 se expresan también en otros órganos y tejidos y de este modo agonistas de ß2, tales como los que sé describen en la presente invención, pueden tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como, pero sin limitación, las del sistema nervioso, parto prematuro, insuficiencia cardiaca congestiva, depresión, enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel, soriasis, enfermedades proliferativas de la piel, glaucoma y en afecciones en las que es ventajoso reducir la acidez gástrica, en particular en la ulceración gástrica y péptica. Sin embargo, numerosos agonistas de ß2 son de uso limitado debido a su reducida selectividad o efectos secundarios adversos producidos por una exposición sistémica elevada y mediados principalmente por la acción en los receptores adrenérgicos ß2 expresados fuera de las vías respiratorias (temblores musculares, taquicardia, palpitaciones, desasosiego). Por lo tanto, existe una necesidad de agentes mejorados en esta clase. En consecuencia, todavía existe una necesidad de agonistas de ß2 novedosos que tendrían un perfil farmacológico adecuado, por ejemplo en lo que se refiere a selectividad, duración de la acción y/o propiedades farmacocinéticas. En "este contexto, la presente invención se refiere a agonistas de ß2 novedosos. Los documentos EP 0654534 B1 y EP 0939134 B1 describen un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (XI): Estos compuestos se describen como agentes contra la obesidad y antidiabéticos que tienen una actividad específica en ß3. El documento US 5.561.142 describe agonistas selectivos de ß3 de la fórmula El documento EP 0236624 describe compuestos de la fórmula que tienen actividad contra la obesidad y/o antihiperglucémica junto con una buena selectividad sin efectos secundarios cardiacos. Descripción detallada de la Invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (1): en los que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en posición relativa meta o para, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo d- C4, - n es 0, 1 ó 2, y - Q1 es un grupo que se selecciona de: *-NH-alquilo C1-C4 y un grupo *-N(R8)-Q2-A, en el que - Q2 es un enlace sencillo o un alquileno C1-C4, - R8 es H o alquilo C?-C4> - p es 1 ó 2, y - A es un cicloalquilo C3-C?o, estando 2 átomos de carbono o más de dicho cicloalquilo opcionalmente puenteados por uno o más átomos de carbono, preferiblemente por 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, O- fenilpirazolilo, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente aromático, que comprende uno, dos, tres o cuatro heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4 u O- alquilo C1-C4 o un grupo de la fórmula R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C C4, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CN, CF3, OCF3, fenilo, O-fenilo, S-fenilo, SO2-morfolinilo, O-(CH2)3-pirrolidiniIo, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10 y NHCOR10; - R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan de H o alquilo d-C y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo; o, si fuera apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que cuando n es 0, entonces Q1 no es -NHCH3 y, cuando n es 1 ó 2, entonces: 1) Q1 es *-NH-alquilo d-d o *-N(R8)-Q2-A, en el que A es - cicloalquilo C3-C10, estando 2 átomos de carbono o más de dicho cicloalquilo opcionalmente puenteados por uno o más átomos de carbono, - O-fenilpirazolilo, - grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente aromático, que comprende uno, dos, tres o cuatro heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, opcionalmente sustituidos con alquilo d-d u O-alquilo d-d. siendo dicho grupo heterocíclico distinto de piridilo, un grupo de la fórmula en el que uno de R3 a R7 es CN, SOR9, SO2R9, fenilo, O-fenilo, S-fenilo, S?2-morfolinilo u O-(CH2)3-pirrolidinilo y/o, 2) cuando uno de R1 y R2 es H, el otro no es CH3. Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (1) son agonistas de los receptores ß2, que son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2 y muestran una buena potencia, en particular cuando se administran por vía inhalada. En la presente invención, el término "potente" quiere decir que los compuestos de la fórmula (1) muestran una potencia como agonistas del receptor ß2, que es inferior a 10 nM tal como se mide en el ensayo de base celular que se describe en la presente memoria. Preferiblemente, los compuestos de la invención son agonistas selectivos del receptor ß2. Preferiblemente, los compuestos de la invención muestran una potencia como agonistas del receptor ß2, que es al menos 100 veces mayor que para el receptor ß3 y al menos 500 veces mayor que para el receptor ß1. En la fórmula general (1) anterior, alquilo C1-C4 y alquileno C1-C4 denotan un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Esto es de aplicación también si portan sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales O-alquilo C1-C4, radicales S-alquilo C1-C4, etc.... Ejemplos de radicales alquilo C1-C4 adecuados son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo.... Ejemplos de radicales O-alquilo C1-C4 adecuados son metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, /so-butiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi.... El cicloalquilo C3-C10 en el que 2 átomos de carbono o más están opcionalmente unidos por uno o más átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, adamantilo, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano. Grupos cicloalquilo preferidos son ciciohexilo y adamantilo. Ejemplos de grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente aromático, que comprende uno, dos, tres o cuatro heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, S o N son morfolino, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo y benzotriazolilo. Grupos heterocíclicos preferidos son pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo y benzofuranilo.

Preferiblemente, dicho grupo heterociclo contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de O, S o N. Más preferiblemente, dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Finalmente, halo denota un átomo de halógeno que se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, en particular flúor o cloro. A continuación, el enlace libre del grupo fenilo tal como en la estructura a continuación, quiere decir que el fenilo puede estar sustituido en la posición meta o para. Los compuestos de la fórmula (1) pueden prepararse usando procedimientos convencionales tales como los métodos ilustrativos siguientes en los que Q1, Q2, A y n son tal como se define anteriormente para los compuestos de la fórmula (1) a no ser que se especifique lo contrario.

Los derivados de amida de la fórmula (1) pueden prepararse acoplando un ácido de la fórmula (2): con una amina de la fórmula NH2-alquilo C1-C4, -NH(R8)-Q2-A, en los que Rs, C?, A, p y R3 a R son tal como se define anteriormente para los compuestos de la fórmula (1). El acoplamiento generalmente se lleva a cabo en un exceso de dicha amina como receptor de ácido, con un agente de acoplamiento convencional (por ejemplo hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropi')-3-etilcarbodiimida o NN'-dicicIohexilcarbodiimida), opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol hidratado o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol) y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria (por ejemplo N-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina). La reacción puede acometerse en un disolvente adecuado tal como piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetiisulfóxido, diclorometano o acetato de etilo y a una temperatura comprendida entre 10°C y 40°C (temperatura ambiente) durante un periodo de 1-24 horas.

Dicha amina o bien está disponible comercialmente o puede prepararse por métodos convencionales notorios para un experto en la técnica (por ejemplo, reducción, oxidación, alquilación, protección, desprotección, etc..) a partir de materiales disponibles en el mercado. El ácido de la fórmula (2) puede prepararse a partir del éster correspondiente de la fórmula (4): en el que Ra es un grupo protector de ácido adecuado, preferiblemente un grupo alquilo C1-C4, que incluye, pero sin limitación, metilo y etilo, de acuerdo con cualquier método notorio para un experto en la técnica para preparar un ácido a partir de un éster, sin modificar el resto de la molécula. Por ejemplo, el éster puede hidrolizarse mediante tratamiento con un acidó o base acuosa (por ejemplo cloruro de hidrógeno, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio), opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, agua, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano/agua) a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C durante un periodo de 1 a 40 horas. El éster de la fórmula (4) puede prepararse mediante reacción de la amina de la fórmula (5): en la que Ra y n son tal como se define anteriormente, con un bromuro de la fórmula (6): En un procedimiento típico, la amina de la fórmula (5) se hace reaccionar con un bromuro de la fórmula (6) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, tolueno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C, de 12 a 48 horas. El bromuro de la fórmula (6) puede prepararse a partir del éster de la fórmula (7): de acuerdo con cualquier método notorio para un experto en la técnica para preparar un alcohol a partir de un éster, sin modificar el resto de la molécula. En un procedimiento típico, el éster de la fórmula (7) se reduce con complejo de dimetilsulfuro de borano en tetrahidrofurano a reflujo durante un periodo de 2 horas.

El alcohol de la fórmula (7) puede prepararse en forma del enantiómero (R) o (S) de acuerdo con métodos bien descritos en la bibliografía (Tetrahedron Letters 1994, 35(50), 9375). La amina de la fórmula (5) puede prepararse en forma del enantiómero (R) o (S) a partir de la amina protegida correspondiente de la fórmula (8): en la que Ra y n son tal como se define anteriormente y Rb y Rc representan cualesquiera sustituyentes adecuados de forma que HNRbRc es una amina quiral (por ejemplo, Rb puede ser hidrógeno y Rc puede ser a- metilbencilo), con la condición de que los enlaces entre N y Rb y N y Rc puedan escindirse fácilmente proporcionando la amina libre de la fórmula (5) usando metodología estándar para escindir grupos protectores de nitrógeno, 1.5 tales como los que se encuentran en el libro de texto T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Pubiication, 1981. La amina de la fórmula (8) puede prepararse en forma de un diastereoisómero único mediante reacción de una amina de la fórmula 0 HNRbRc con una cetona de la fórmula (9): en la que Ra, Rb, Rc y n son tal como se define anteriormente. En un procedimiento típico, la reacción de la cetona de la fórmula (9) con la amina de la fórmula HNRbRc produce un intermedio quiral que a su vez se reduce mediante un agente reductor adecuado (por ejemplo cianoborohidruro sódico de la fórmula NaCNBH3 o triacetoxiborohidruro sódico de la fórmula Na(OAc)3BH) opcionalmente en presencia de un agente desecante (por ejemplo, tamices moleculares, sulfato magnésico) y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo ácido acético) proporcionando la amina de la fórmula (8) en forma de una mezcla de diastereoisómeros. Lá reacción generalmente se realiza en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura comprendida entre 20°C y 80°C de 3 a 72 horas. El producto resultante se convierte después en la sal hidrocloruro y se cristaliza selectivamente a partir de un disolvente o mezcla de disolventes adecuados (por ejemplo isopropanol, etanol, metanol, éter diisopropílico/metanol) proporcionando (8) en forma de un diastereoisómero único. La cetona de la fórmula (9) en la que n = 1 puede prepararse mediante acoplamiento mediado por paladio de un haluro de arilo de la fórmula (10): en el que Ra es tal como se define anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, que incluye, pero sin limitación, bromo y yodo, con un enolato o equivalente de enolato. En un procedimiento típico, el haluro de arilo de la fórmula (10) se hace reaccionar con un enolato de estaño generado in situ mediante tratamiento de acetato de isoprenilo con metóxido de tri-n-butilestaño de la fórmula BusSnOMe en presencia de un catalizador de paladio adecuado (acetato de paladio/tri-orto-fosfina de la fórmula Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) en un disolvente no polar (por ejemplo tolueno, benceno, hexano). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 80°C y 110°C de 6 a 16 horas. El haluro de arilo de la fórmula (10) puede obtenerse mediante esterificación del ácido correspondiente de la fórmula (11): en el que Hal es tal como se define anteriormente, de acuerdo con cualquier método notorio para un experto en la técnica para preparar un éster a partir de un ácido sin modificar el resto de la molécula. En un procedimiento típico, el ácido de la fórmula (11) se hace reaccionar con un disolvente alcohólico de la fórmula RaOH, en el que Ra es tal como se define anteriormente, en presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno a una temperatura entre 10°C y 40°C (temperatura ambiente) de 8 a 16 horas. El ácido de la fórmula (11) es un producto comercial. La amina de la fórmula (5), en la que R1 y R2 son ambos el mismo alquilo C1-C4 , puede prepararse de acuerdo con el esquema siguiente: Esquema 1 en el que R |1 , D R2 , y Ra son tal como se define anteriormente. En un procedimiento típico, el éster de la fórmula (12) se hace reaccionar con un alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R2MgBr, R2MgCI o R2L¡) proporcionando el alcohol terciario correspondiente de la fórmula (13) usando el método que se describe anteriormente. Dicho alcohol terciario de la fórmula (13) se trata después con un nitrilo de alquilo (por ejemplo acetonitrilo, cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo ácido sulfúrico, ácido acético) proporcionando un intermedio protegido que a su vez se escinde usando metodología estándar para escindir grupos protectores de nitrógeno tales como las que se mencionan en los libros de texto. El aminoácido resultante se esterifica después usando ei método que se describe en la presente memoria proporcionando la amina de la fórmula (5). De forma alternativa, la" amina de la fórmula (5), en la que R1 y R2 s?n ambos el mismo alquilo C1-C4 y n = 0, puede prepararse de acuerdo con el esquema siguiente Esquema 2 (14) (15) (16) (5) en el que R1, R2 y Ra son tal como se define anteriormente. En un procedimiento típico, el éster de la fórmula (14) se hace reaccionar con un alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R2MgBr, R2MgCI o R2Li) proporcionando el alcohol terciario correspondiente de la fórmula (15) usando el método que se describe anteriormente. Dicho alcohol terciario de la fórmula (15) se trata después con un nitrilo de alquilo (por ejemplo acetonitrilo, cloroacetonitriio) en presencia de un ácido (por ejemplo ácido sulfúrico, ácido acético) proporcionando un intermedio protegido que a su vez se escinde usando metodología estándar para escindir grupos protectores de nitrógeno tales como las que se mencionan en los libros de texto proporcionando la bromoamina (16).

La bromoamina resultante (16) se trata con un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo, [1,1'-b/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll)) en atmósfera de monóxido de carbono usando RaOH como disolvente (por ejemplo MeOH, EtOH) a temperatura (100°C) y presión (7,03 kg/cm2) elevadas proporcionando el éster de la fórmula (5). La cetona de la fórmula (9) en la que n = 2 puede prepararse mediante reducción de un alqueno de la fórmula (17): En un procedimiento típico, una disolución de la olefina de la fórmula (17) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo) se trata con un catalizador de paladio (por ejemplo paladio al 10% sobre carbono) y se agita en atmósfera de nitrógeno, opcionalmente a presión elevada (por ejemplo 4,22 kg/cm2), a una temperatura entre temperatura ambiente y 60°C durante 8-24 horas. El alqueno de la fórmula (17) puede prepararse mediante acoplamiento mediado por paladio de una olefina activada con un haluro de arilo de la fórmula (18): En un procedimiento típico, el haluro de arilo (18) se acopla con un éster de vinilo (por ejemplo acrilato de metilo) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo tetrakis(trifeniIfosf?na)paladio(0) de la fórmula Pd(PPh3)4, acetato de paladio/tri-orío-tolilfosfina de la fórmula Pd(OAc)2/P(o-tol)3 o cloruro de (difenilfosfino)ferrocenilpaladio de la fórmula dppfPdCfe) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, ?/,Nt dimetilformamida, tolueno), opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura entre 40°C y 110°C de 8 a 24 horas. La cetona de la fórmula (18) es un producto comercial. La amina de la fórmula (5), en la que R1 y R2 son ambos H, puede prepararse de acuerdo con el esquema siguiente: Esquema 3 (19) (20) en el que R1 , R2 y Ra son tal como se define anteriormente. En un procedimiento típico, el ácido de la fórmula (19) se reduce preferencialmente hacia el alcohol correspondiente (20) en presencia del éster. Esto puede realizarse mediante formación del acilimidazol o anhídrido mixto y reducción subsiguiente con borohidruro sódico u otro agente reductor adecuado.

Dicho alcohol primario de la fórmula (20) se convierte después en un grupo saliente tal como mesilato, tosilato, bromuro o yoduro y se desplaza con un nucleófilo amínico apropiado. El nucleófilo preferido es el ion azida que puede reducirse después hacia la amina primaria mediante hidrogenación o trifenilfosfina. Nucleófilos alternativos podrían incluir amoniaco o alquilaminas tales como bencilamina o allilamina y escisión subsiguiente del grupo alquilo proporcionando la amina. Para algunas de las etapas del proceso descrito anteriormente de preparación de los compuestos de la fórmula (1), puede ser necesario proteger funciones reactivas potenciales que no se quiere que reaccionen y escindir dichos grupos protectores en consecuencia. En tal caso, puede usarse cualquier radical protector compatible. En particular pueden usarse métodos de protección y desprotección tales como los descritos por T.W. GREENE, (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981) o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). De forma alternativa, los compuestos de la fórmula general (1) pueden prepararse también de acuerdo con el esquema siguiente: En el que R1, R2, Ra, Rb, Rc, n y Q1 son tal como se define anteriormente.

Esquema 4 PG es un grupo protector de hidroxilo voluminoso y preferiblemente es TBMS. PG' es un grupo protector de hidroxilo tal como bencilo. En un procedimiento típico, el ácido de la fórmula (21) se obtiene mediante hidrólisis del éster de la fórmula (8). Esto se logra mediante tratamiento con ácido . o base acuosos (por ejemplo cloruro de hidrógeno, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio), opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo agua, 1,4- dioxano, tetrahidrofurano/agua) a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C, durante un periodo de 1 a 40 horas. La amida de la fórmula (22) se prepara acoplando el ácido (21) con una amina adecuada de la fórmula (3), (3') o (3"). El acoplamiento generalmente se realiza en un exceso de dicha amina como receptor de ácido, con un agente de acoplamiento convencional (por ejemplo hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidino, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o N,N-diciclohexilcarbodí'mida), opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol hidratado o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol) y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria (por ejemplo ?/-metilmorfolina, trietilamina o N,N-düsopropiletilamina). La reacción puede acometerse en un disolvente adecuado tal como piridina, NN-dimetilformamida, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, diclorometano o acetato de etilo y a una temperatura comprendida entre 10°C y 40°C (temperatura ambiente) durante un periodo de 1-24 horas. Dicha amina (3), (3') o (3") o bien está disponible comercialmente o puede prepararse por métodos convencionales notorios para un experto en la técnica (por ejemplo reducción, oxidación, alquilación, protección, desprotección, etc.) a partir de material disponible comercialmente. La amina de la fórmula (23) puede prepararse usando metodología estándar para escindir grupos protectores de nitrógeno, tales como los que se encuentran en el libro de texto T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Cuando Rb o Rc = a-metilbencilo, un procedimiento de desprotección típico implica el tratamiento de una disolución de la amina protegida de la fórmula (22) en un disolvente apropiado (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo) con un donante de hidrógenos adecuado tal como formiato de amonio o ácido fórmico en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo hidróxido de paladio al 20% sobre carbono) a una temperatura entre 25°C y temperatura elevada, durante 1-4 horas. Los compuestos de la fórmula (1) pueden obtenerse mediante reacción de dicha amina (23) con un bromuro de la fórmula (6). En un procedimiento típico, la amina (23) y el bromuro (6) pueden calentarse juntos, opcionalmente en presencia de. un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno o xileno) y una base de amina terciaria adecuada (por ejemplo N-metilmorfolina, trietilamina o N,?/-diisopropiletilamina) a temperatura elevada, durante 18-48 horas. Para algunas de las etapas del proceso descrito anteriormente de preparación de los compuestos de la fórmula (1), puede ser necesario proteger funciones hidroxilo reactivas potenciales que no se quiere que reaccionen y escindir dichos grupos protectores en consecuencia. En tal caso, puede usarse cualquier radical protector compatible. En particular pueden usarse métodos de protección y desprotección tales como los descritos por T.W. GREE?E, (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981) o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de materiales iniciales novedosos que se usan en los métodos anteriores son convencionales y los reactivos y condiciones de reacción apropiadas para su modalidad o preparación así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán notorios para los expertos en la técnica refiriéndose a los precedentes publicados en la bibliografía y a los ejemplos y preparaciones de la presente memoria. También, los compuestos de la fórmula (1) así como los intermedios para su preparación pueden purificarse de acuerdo con varios métodos notorios tales como, por ejemplo cristalización o cromatografía. Se prefieren loa compuestos de la fórmula (1) en los que, - R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C,-C4, - n es 0, 1 ó 2, y - - Q1 es un i grupo que se selecciona de , *-NH-alquiio C1-C4 y un grupo *-N(R8)-Q2-A, en el que - Q2 es un enlace sencillo o un alquileno C1-C4, - R8 es H o alquilo C1-C4, - p es 1 ó 2, y - A es un cicloalquilo C3-C10, estando 2 átomos de carbono o más de dicho cicloalquilo opcionalmente puenteados por uno o más átomos de carbono, piridilo o un grupo de la fórmula - R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo CrC4, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10 y NHCOR10; - R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan de H o alquilo C1-C4 y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo; o, si fuera apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que cuando n es 0, entonces Q1 no es -NHCH3 y, cuando n es 1 ó 2, entonces: 1) Q1 es *-NH-alquilo C1-C4 o *-N(R8)-Q2-A, en el que A es cicloalquilo C3-C10, estando 2 átomos de carbono o más de dicho cicloalquilo opcionalmente puenteados por uno o más átomos de carbono, y/o 2) cuando uno de R1 y R2 es H, el otro no es CH3. Un *-NH-alquilo C1-C4 preferido es NH-isopropilo.

Compuestos preferidos de la fórmula 1 son aquellos en los que Q1 es *-N(R8)-Q2-A, en el que A es cicloalquilo C3-C10, estando 2 átomos de carbono o más de dicho cicloalquilo opcionalmente puenteados por uno o más átomos de carbono, preferiblemente ciciohexilo o adamantilo. Más preferiblemente, n es 1, Q es CH2 o un enlace y A es cicloalquilo C3-C10, estando 2 átomos de carbono o más de dicho cicloalquilo opcionalmente puenteados por uno o más átomos de carbono, preferiblemente ciciohexilo o adamantilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula (1) son aquellos en los que n es 0. Preferiblemente n es 0 y Q1 es un grupo de la fórmula o *-N(R8)-Q2-A, en el que Q es un enlace sencillo o un alquileno C1-C4, R8 es H y A es naftilo o en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1-C4, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10 y NHCOR10, en el que al menos 2 de R3 a R7 son iguales a H; en el que R9 y R son iguales o diferentes y se seleccionan de H o alquilo C1-C4 y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo. Preferiblemente Q1 és un grupo *-N(RB)-Q:á-AI en el que Q¿ es un enlace sencillo o un alquileno C1-C4 R8 es H o alquilo C1-C4 y A es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, naftilo o un grupo de la fórmula en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se define anteriormente. Preferiblemente, A es un grupo de la fórmula en el que R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan de H, alquilo C1-C4, OR9, SR9, Cl, F, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10 y al menos 2 de R3 a R7 representan H, en el que R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan de H o alquilo C1-C4.

Preferiblemente, R3, R4, R5, R6 y R7 son ¡guales o diferentes y se seleccionan de H, CH3, OH, OCH3, SCH3, OCH2CH3> Cl, F, CF3, OCF3, COOH, SO2NH2 y al menos 2 de R3 a R7 representan H. Preferiblemente, R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, Cl, F, CF3, OCF3, COOH, SO2NH2 y al menos 3 de R3 a R7 representan H. Preferiblemente, R8es H, metilo o etilo, más preferiblemente H. Preferiblemente, Q2 se selecciona de un enlace, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- y -CH(CH3)-. Preferiblemente, n es 0 ó 1. En los grupos de compuestos anteriores, se prefieren particularmente los siguientes sustituyentes: R1 y R2 son ambos CH3 o, R1 es H y R2 es CH3 o CH2-CH3 o, R y R2 son ambos H. Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula (1) tal como se describen en la sección de Ejemplos a continuación, es decir: N-cicloheptil-2-{3-[(2f?)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-fenil}acetamida; N-(ciclohexilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)feniljetil}amino)propil]fenil}- -metilacetamida; N-[(1 S)-1 -ciclohexiletil]-2-{3-[(2f?)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-propiI]fenil}acetamida; 2-{3-[(2R)-2-({(2f?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil} amino)propil]fenil}-/V sopropilacetamida; N-ciclopentil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil3?amino)propil]fenil}-acetamida; ?/-(ciclobutilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; ?/-(ciclopentilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetam¡da; ?/-ciclohexil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrdxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; ?/-cicIobutil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; ?/-(ciclohexilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; N-(ciclopropilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; W-(cicloheptilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; ?/-1-adamantil-2-{3-[(2f?)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; ?/-(1 -adamant¡Imetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; ?/-2-adámantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-t4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; ?/-(2-ciclohexiletil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hid,roximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-metilacetamida; N-cicloheptil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-metilacetamida; N-ciclohexil-N-etil-2-{3-[(2R)-2-({(2 )-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; A/-(2-ciclohexiletil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; N-(4-clorobencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida; N-(2,6-dimetoxibencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fen¡l]et¡l}amino)-2-metilpropil]-fenil}acetamida; N-bencil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)feniljet¡l}amino)-2-metilpropil]fenil}-acetamida; 4-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]fen¡l}-1,1-dimetiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida; N-(2,6-diclorobencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡metil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acetamida; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil} amino)-2-metilpropil]fenil}-N-[2-(metiltio)bencil]acetamida; N-(2,3-dimetilbencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilprop¡l]-fenil}acetamida; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡metil)fenil] etil}amino)-2-metilpropil]fenil}-N-[3-(trifluorometil)bencil]acetamida; N-[4-cloro-3-(trifluoro.metil)bencil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida; N-[2-cloro-5-(trifluorometil)bencii]-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-met¡lpropil]fenil}acetamida; N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida; N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida; N-[2-(4-clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroxi-metilfenil)etilamino]-2-metilpropil}-benzamida; 3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-metilfenil)etil]benzamida; 3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfen¡l)etiIamino]-2-metilpropil}-N-|;2-(4-trifluorometilfenil)etil]benzamida; N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metiIpropil}-benzamida; N-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetilfenil)etilamino]-2-metílpropil}-benzamida; 3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}-N-(2-naftalen-2-il-etil)benzamida; N-(1 ,1-dimetil-2-feniletil)-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}-benzamida; 3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2> metilpropil}-N-(2-metil-2-fenilpropil)benzamida; ?/-(4-clorobenciI)-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidrox¡-metilfenil)etilamino]-2-metilpropil}benzamida; ' ?/-(2,6-dimetoxibencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenil}-acetamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenil}-acetamida; N-bencil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenil}acetamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-{3-[2-({(2c?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-etil]fenil}acetamida; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil} amino)etil]fenil}-N-(2-feniletil)-acetamida; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetii)fenil]etil} . amino)etil]fenil}-N-(3-fenilpropil)acetamida; N-bencil-3-[(2R)-2-({(2 )-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil) fenil]etil}amino)propil]benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-3-[(2 )-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propii]benzamida; N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]etil}-am¡no)propil]benzamida; N-(2,6-dimetoxibencil)-3-t(2R)^2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-benzamida; N-[2-(4-clorofenil)etil]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)feni!]etii}amino)propil]-benzamida; N-(2)3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}am¡no)-propil]benzamida; 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidr xi-3-(hidroximetil )fehil]etil}amino)propil]-?/-(2-feniletil)-benzamida; 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetiI) fenil]etil}amino)propil]-N-[(1R)-1-feniIetil]benzamida; 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil) fenil]etil}amino)propil]-N-(3-fenilpropil)benzamida; 4-[(1 R)-2-({(1 R)-2-[3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 ,4)-ilcarbonil)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol; N-(2,3-dimetilbencil)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propiljbenzamida; N-(5,6-dietil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi- 2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)propil]benzamida; N-(4-clorobencil)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]benzamida; 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximet¡l)fenil]etil} amino)propil]-?/-fenilbenzamida; N-[4-(aminosulfonil)bencil]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)propil]benzamida; ?/-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxímetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4:h¡droxi-3-(h¡droximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-?/-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida; /-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metiIpropil]benzamida; ?/-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-iImetíl)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-(2-{4-[(butilamino)carbonil]fenil}etil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-?/-{2-[2-(feniltio)fenil]etil}benzamida; ?/-(2-ciclohexiietil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)feniljetil}amino)-2-metilpropil]-N-(3-fenilpropil)benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fen¡ljetil}amino)-2-metilpropil]-?/-(2-feniletil)benzamida; N-[2-(3,6-dicloro-2-metilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; ?/-[2-(5-cloro-2-metoxifenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}am¡no)-2-metilpropil]-?/-[2-(3-metoxifenil)etil]benzamida;- ?/-[2-(3-etoxifenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-?/-{2-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]etil}benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)- 2-metilpropil]-N-{2-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]etil}benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-{2-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]etil}benzamida; N-[2-(4-clorofenil)etil)-?/-etil-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil)etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil)etil} amino)-2-metilpropil]fenil}-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)acetamida; N-(cicloheptilmetil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetam¡da; N-1-adamantil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox'-3-(hidroximetii)fenil]etil}amino)-2-metilpropilfen¡l}-acetamida; N-bencil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil)fenil}-N-metilacetamida; N-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]etil}amino)-2-metilpropil)-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(4-fenoxifenil)-etil)benzamida; N-[2-(4-etoxifenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; N-[2-(4-etilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil)etil}amino)- 2-metiIpropil)-N-[2-(6-metilp¡ridin-2-il)etiljbenzam¡da; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil)etil}amino)-2-metilpropil]-?/-[2-(2-metoxifenil)etil)-benzamida; 4-[({3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzoil}-amino)met¡l]benzoato metílico; N-[4-(dimetilamino)bencil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; N-{2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4- hidroxi-3-(hidroximetil)fenil)etil}-amino)-2-metilpropil]benzamida; N-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; ?/-[2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-(2-mesitiletil)-benzamida; N-[2-(2,6-difluoro-3-metilfenil)etilj-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; ?/-[2-(6-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)etii]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-[2-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-[2-(5-fluoro-2-metilfenil)etil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilprop¡l]benzamida; ?/-{2-[3-fluoro-5-(trifIuorometil)fenil]etil}-3-[2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)-2-metilpropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-meti!propil]-N-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etil}benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetii)-fenil]etil}amino)-2-met¡lpropil]-N-[2-(2,4,5-trimetilfen¡l)etiljbenzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-(2-piridin-2-iletil)-benzamida; N-[2-(1H-bencimidazol-2-il)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]et¡l}amino)- 2-met¡Ipropii]-N-{2-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil3etil}benzamida; N-[2-(3-cloro-2-hidroxifenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; ?-[4-fluoro-2-(trifiuorometil)bencil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; ?/-(3-clorobenciI)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3 -(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-(2-clorobencil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetiI)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-[2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropilbenzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(3-metilpiridin-2-il)et¡l]benzamida; N-[2-(2-clorofenil)etil-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; A/-[2-(1-adamantil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-?/-[2-(1-naftil)etil]-benzamida; N-[2-(2,6-dimetilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)- 2-metilpropil]-N-{2-[4-(metiltio)-fenil]etil}benzamida; N-[2-(5-cloro-2-fluorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]et¡l}amino)-2-metilpropiI]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(4-metoxi-2,5-dimetilfenil)etil]benzamida; ?/-[2-(2,3-diclorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fen¡l]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)- 2-metilpropil]-N-[2-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)etiI]benzamida; N-(2-bifenil-4-iletil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metílpropil]-benzamida; N-[2-(2-,4-dimetilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fénil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; N-[2-(2,3-dimet¡lfen¡l)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metiiprop¡l]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenii]etil}amino)-2-metilpropil]-N-{2-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}benzamida; N-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-(2,5-dimetilbencil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-3-{3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-h¡droxi-3-. (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropiÍ]-fenil}propanamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-feniI]etil}amino)-2-metilpropil]-N-{2-[4-(trifluorómetoxi)-fenil]etil}benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)etil]benzamida; N-[2-(4-hidroxi-2,3-d¡met¡lfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-[2-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; ?-(3,4-d?clorobencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4~hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida; N-(3,5-diclorobencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acetamida; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxí-3-(hidroximetil)fenil]etil} amino)-2-metilpropil]fenil}-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida; N-etil-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetii)fenil]etil} amino)-2-metilpropil]-N-(3-fenilpropil)benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)- 2-metilpropil-N-[3-(4-hidroxifenil)-propil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(3-metilfenil)etil]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropiI]-N-[2-(6-metoxipiridin-3-il)etil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-?/-[3-(3-metoxifenil)-propil]benzamida; ?/-[3-(4-clorofenil)propil]-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡-3--hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)- 2-metilprop¡l]-?/-{2-[4-(1H-pirazol-1-il)fenox¡]et¡l}benzamida; ?/-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-(2-quinolin-5-iletil)benzamida; y N-[3-(2-etil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)propil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)fen¡l]-etil}amino)-2-metilpropil]benzamida.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, generalmente se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en los que (CH2)n- C(=O)Q1 está en posición relativa meta. Los compuestos de la fórmula (1) pueden transformarse también opcionalmente en sales farmacéuticamente aceptables. En particular, estas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1) incluyen sus sales de adición de ácidos y bases (incluyendo las disales). Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1) ¡ncluyen sus sales de adición de ácidos y de bases. Las sales de adición de ácidos adecuados se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, D- y L-lactato, malato, maleáto, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogeno fosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, D- y L-tartrato, 1-hidroxi-2-naftoato, tosilato y xinafoato. Sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.

También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de sales adecuadas, véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002). Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (1) pueden prepararse por uno o más de tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (1) con el ácido o base deseado; (ii) eliminando un grupo protector lábil por ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de la fórmula (1) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo una lactona o lactamo, usando el ácido o base deseado; o (¡ii). convirtiendo una sal del compuesto de la fórmula (1) en otro mediante reacción con un ácido o base apropiado o mediante una columna de intercambio de iones adecuada. Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente en disolución. La sal resultante puede precipitar y recolectarse por filtración o puede recuperarse evaporando el disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizado a casi no ionizado. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Se incluyen en el alcance de Ja invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármacos y hospedadores en los que, en lugar de los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el hospedador están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de la fórmula (1) incluyen referencias a sus sales, solvatos y complejos y a solvatos y complejos de sus sales. Los compuestos de la ¡nvención incluyen compuestos de la fórmula (1) tal como se definen anteriormente en la presente memoria, incluidos todos sus hábitos polimorfos y cristalinos, sus profármacos e isómeros (incluidos isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) tal como se define a continuación y compuestos de la fórmula (1) marcados isotópicamente.

Tal como se indica, los denominados "profármacos" de los compuestos de la fórmula (1) están también dentro del alcance de la invención. De este modo, ciertos derivados de los compuestos de la fórmula (1) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica en si mismos, cuando se administran al organismo, pueden convertirse en compuestos de la fórmula (1) que tienen la actividad deseada, por ejemplo mediante escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems,, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergam?n Press, 1987 (E. B. Roche editores, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo producirse sustituyendo funciones apropiadas presentes en los compuestos de la fórmula (1) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" tal como se describe, por ejemplo en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de la fórmula (1) contiene una función ácido carboxilo (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo un compuesto en el que el hidrógeno de la función ácido carboxílico del compuesto de la fórmula (1) se reemplaza por un alquilo Ct-Cß; (ii) cuando el compuesto de la fórmula (1) contiene una función alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo un compuesto en el que el hidrógeno de la función alcohol del compuesto de la fórmula (1) se reemplaza por un (alcanoiloxi C?-C6)metilo; (iii) cuando el compuesto de la fórmula (1 ) contiene una función amino primario o secundario (-NH2 o -NHR en el que R ? H), una amida del mismo, por ejemplo un compuesto en el que, según sea el caso, uno o ambos hidrógenos de la función amino del compuesto de la fórmula (1) se reemplaza(n) por alcanoil C1-C10. En las referencias anteriores pueden encontrarse ejemplos adicionales de grupos de sustitución de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos. Además, ciertos compuestos de la fórmula (1) pueden actuar ellos mismos como profármacos de otros compuestos de la fórmula (1). También se incluyen dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de la fórmula (1), es decir, compuestos formados in vivo al administrar el fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen (i) cuando el compuesto de la fórmula (1) contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del mismo (-CH3 ? -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de la fórmula (1) contiene un grupo alcoxi, un derivado de hidroxi del mismo (-OR -» -OH); (iii) cuando el compuesto de la fórmula (1) contiene un grupo amino terciario, un derivado de amino secundario del mismo (-NR1R2 ? - NHR1 o -NHR2); (iv) cuando el compuesto de la fórmula (1) contiene un grupo amino secundario, un derivado de amino primario del mismo (-NHR1 ? -NH2); (v) cuando el compuesto de la fórmula (1) contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph ? -PhOH); y (l).(vi) cuando el compuesto de la fórmula. (1) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -» -COOH). . Los compuestos de la fórmula (1) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto, oxima o un resto aromático,- son interconvertibles por vía de una barrera energética baja, puede producirse isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Éste puede tomar forma de tautomerismo protónico en los compuestos de la fórmula (1) que contienen, por ejemplo un grupo imino, ceto u oxima, o el denominado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Se desprende que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomerismo. Están incluidos en el alcance de la ¡nvención de la presente invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (1), incluyendo los compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o de bases en las que el ion conjugado es ópticamente activo, por ejemplo -lactato o /-lisina o racémico, por ejemplo o7-tartrato o aY-arginina. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales notorias para los expertos en la técnica, por ejemplo por cromatografía y cristalización fraccionada. Técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o por resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo cromatografía líquida de alta presión (HPLC). De forma alternativa, el racemato (o precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo, por ejemplo un alcohol o, en el caso en el que el compuesto de la fórmula (1) contiene un resto ácido o básico, un ácido o una base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereoisomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y convertirse uno o ambos diastéreoisómeros en el/los enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s) por medios notorios para una persona de experiencia en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, con una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20% y del 0% al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluido proporciona la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales notorias para los expertos en la técnica - véase, por ejemplo "Stereochemistry of Organic Compounds" de E.L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). t De acuerdo con un aspecto de la invención, generalmente se prefiere el esteroisómero (R,R) de la fórmula siguiente, en la que R1 es hidrógeno y R2 es alquilo C1-C4, preferiblemente metilo y n y Q1 son tal como se define anteriormente: en el que n y Q1 son tal como se define anteriormente para los compuestos de la fórmula (1). La presente invención ¡ncluye todos los compuestos de la fórmula (1) marcados isotópicamente en los que uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de a masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para incluir en los compuestos de la ¡nvención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 13C y 14C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123l e 1251, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, de fósforo, tales como 32P y de azufre tales como 35S. Ciertos compuestos de la fórmula (1) marcados isotópicamente, por ejemplo los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o tejido sustrato. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir 14C son particularmente útiles para este fin, debido a la facilidad de su incorporación y disponibilidad de los medios para su detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida aumentada in vivo o necesidad de dosis menores y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N pueden ser útiles en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para determinar la ocupación de los receptores sustrato. Los compuestos de la fórmula (1) marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los que se describen en los Ejemplos y Preparaciones que se acompañan usando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo D2O, dß-acetona, dß-DMSO. Los compuestos dé la fórmula (1), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, son compuestos activos farmacéuticamente valiosos, que son adecuados para la terapia y profilaxis de numerosos trastornos en los que está implicado el receptor ß2 o en los que la actividad de agonista de este receptor puede inducir beneficios, en particular las enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias pero también en el tratamiento de otras enfermedades, tales como, pero sin limitación, las del sistema nervioso, parto prematuro, insuficiencia cardiaca congestiva, depresión, enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel, soriasis, enfermedades proliferativas de la piel, glaucoma y en afecciones en las que es ventajoso reducir la acidez gástrica, en particular en la ulceración gástrica y péptica. Los compuestos de la fórmula (1) y sus sales y formas derivadas farmacéuticamente aceptables tal como se menciona anteriormente pueden administrarse de acuerdo con la invención a animales, preferiblemente a mamíferos y en particular a seres humanos, en forma de fármacos para terapia y/o profilaxis. Pueden administrarse per se, mezclados unos con otros o en forma de preparaciones farmacéuticas que como constituyente activo contengan una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (1), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, además de excipientes y/o aditivos farmacéuticamente inocuos acostumbrados. Los compuestos de la fórmula (1) y sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables pueden liofilizarse, desecarse por pulverización o desecarse por evaporación proporcionando una pasta, polvo o película de material cristalino o amorfo. Para este fin puede usarse desecación por microondas o radiofrecuencia. Los compuestos de la fórmula (1) y sus sales y formas derivadas farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos o combinados con otros fármacos y generalmente se administrarán en forma de formulación asociados con uno o más excipientes, farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en la presente memoria para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto de la invención. La elección de excipiente dependerá en gran medida del modo de administración particular. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar el tragado, de forma que el compuesto entre en el tubo digestivo o puede emplearse la administración bucal o sublingual por la que el compuesto penetra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluidas las rellenas de líquidos), masticables, formas con multipartículas y nanopartículas, geles, disolución de sólidos, liposomas, láminas, óvulos, sprays y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse cómo cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas pueden prepararse también reconstituyendo un sólido, por ejemplo, de un sobredio. Los compuestos de la invención pueden usarse también en formas farmacéuticas de disolución rápida y desintegración rápida tales como las que se describen en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001). Para las formas farmacéuticas en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde 1% en peso a 80% en peso de la forma farmacéutica, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma farmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un desintegrante. Ejemplos de desintegrantes incluyen almidónglicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el desintegrante comprenderá de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma farmacéutica. Generalmente se usan aglutinantes para conferir cualidades de cohesión a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicbl, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada desecada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa mícrocristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidratado. Opcionalmente, los comprimidos pueden comprender también agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80 y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido y los deslizantes pueden comprender de 0,2% en peso a 1% en peso del comprimido. Los comprimidos también generalmente contienen lubricantes tales como estearato magnésico, estearato calcico, estearato de zinc, estearilfumarato sódico y mezclas de estearato magnésico con laurilsulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido.

Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes de ocultación del sabor. Comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de desintegrante y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar los comprimidos. Las mezclas de comprimidos o partes de las mezclas pueden alternativamente granularse en húmedo, en seco o en forma fundida, congelarse en forma fundida o extruirse antes de formar los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada. La formulación de los comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tabiets, Vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980). Las láminas orales consumibles para uso humano o veterinario son generalmente formas farmacéuticas de láminas finas solubles en agua flexibles o que se hinchan en agua que pueden disolverse rápidamente o adherirse a las mucosas y típicamente comprenden un compuesto de la fórmula (1), un polímero de formación de láminas, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. El compuesto de la fórmula (1) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente comprende de 1 % en peso a 80% en peso, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. De forma alternativa, el compuesto de la fórmula (1) puede estar en forma de granulos multiparticulados. El polímero de formación de láminas puede seleccionarse entre los polisacáridos y proteínas naturales o entre los hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el intervalo de 0,01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso. Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, aromas y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimuladores de la salivación, agentes refrescantes, codisolventes (incluidos aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes de ocultación del sabor. Las películas de acuerdo con la invención típicamente se preparan desecando por evaporación láminas acuosas finas que recubren un soporte o papel de refuerzo que puede pelarse. Esto puede realizarse en un horno o túnel de desecación, típicamente en una recubridora y desecadora combinada o por liofilización o vacío. Las formulaciones sólidas para la administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, a impulsos, controlada, dirigida y programada. Formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención se describen en la patente de Estados Unidos N° 6.106.864. Pueden encontrarse detalles sobre otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 de Verma y cois. (2001). El uso de goma de mascar para lograr una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente al torrente sanguíneo, al músculo o a un órgano interno. Vías adecuadas para la administración parenteral incluyen la intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de agujas (incluyendo microagujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponadores (preferiblemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en una disolución estéril no acuosa o en forma desecada para usar en conjunción con un vehículo adecuado tal como agua estéril apirógena. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo por liofilización, puede lograrse fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar notorias para los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de la fórmula (1) que se usan en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse usando técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de ia solubilidad. Las formulaciones para la administración parenteral pueden formularse para una liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, a impulsos, controlada, dirigida y programada. De este modo, los compuestos de la invención pueden formularse en una forma sólida, semisólida o líquida tixotrópica para la administración en forma de depot implantado que proporciona una liberación modificada del compuesto activo. Ejemplos de formulaciones de ese tipo ¡ncluyen implantes recubiertos de fármaco y microesferas de ácido poli(d/-Iactico-co-glicólico) (PGLA). Los compuestos de la ¡nvención pueden administrarse también tópicamente sobre la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos de espolvorear, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (Octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microagujas o sin agujas (por ejemplo Powderject™, Bioject™, etc.). Las formulaciones para la administración tópica pueden formularse para proporcionar una liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, a impulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (ya sean solos, en forma de mezcla, por ejemplo en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componentes mezclados, . por ejemplo mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) con un inhalador de polvo seco o un spray en aerosol en un envase presurizado, bomba, spray, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la electrodinámica para producir un vapor fino) o nebulizador usando o no un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosana o ciclodextrina. El envase presurizado, bomba, spray, atomizador o nebulizador contiene una disolución o suspensión del (de los) compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo etanol, etanoi acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del compuesto activo, un(os) propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitan, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes de usar en una formulación en forma de polvo seco o suspensión, el producto medicamentoso se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede lograrse mediante un método de pulverización adecuado, tal como molienda en un inyector espiral, molienda en un inyector de lecho fluido procesamiento de fluidos supercrítico para formar nanopartículas, homogenización a presión elevada o desecado por pulverización. Las cápsulas (formadas, por ejemplo por gelatina o hidroxipropilmetilceluiosa), blisteres y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan una mezcla de polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como /-leucina, manitol o estearato magnésico. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma monohidratada, preferiblemente ésta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en disolución adecuada para usar en un atomizador usando la electrodinámica para producir un vapor fino puede contener desde 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por pulsación y el volumen por pulsación puede variar desde 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de la fórmula (1), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. A las formulaciones de la invención que van a usarse para la administración inhalada/intranasal pueden añadirse aromas adecuados, tales como mentol o levomentol, o edulcorantes tales como sacarina o sacarina sódica. Las formulaciones para la administración inhalada/intranasal pueden formularse de forma que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, a impulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la monodosis se determina mediante una válvula que administra una cantidad dosificada. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una cantidad dosificada o "puff que contiene de 0,001 mg a 10 mg del compuesto de la fórmula (1). La dosis diaria total típicamente estará en el intervalo de 0,001 mg a 40 mg que pueden administrarse en una dosis única o, más habitualmente, divida en tomas durante el día. Los compuestos de la fórmula (1) son particularmente adecuados para una administración por inhalación. Los compuestos de la ¡nvención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo en forma de supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse apropiadamente varias alternativas. Las formulaciones para la administración rectal/vaginal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, a impulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas o una suspensión o disolución micronizada en disolución salina isotónica, con pH ajustado y estéril. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y ótica incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesículas, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como un ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo goma gelano, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Las formulaciones de ese tipo pueden administrarse también por iontoforesis. Las formulaciones para la administración ocular/ótica pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, a impulsos, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, ocultación del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Se observa que los complejos de fármaco y ciclodextrina, por ejemplo generalmente son útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Pueden usarse complejos de inclusión y de no inclusión. Como alternativa a la formación de complejos directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las que se usan más habitualmente para estos fines son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las solicitudes de patente internacional N° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, dentro del alcance de la presente invención pueden combinarse convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado para la administración concomitante de las composiciones. De este modo, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas diferentes, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con la invención y medios para mantener dichas composiciones separadas, tai como un envase, frasco dividido o paquete de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de ese tipo es el familiar envase de blisteres que se usa para envasar comprimidos, cápsulas y similares. ' El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo parenterales, para administrar las composiciones separadas con intervalos diferentes entre las tomas, o para valorar las composiciones separadas una en función de la otra. Para mayor conformidad, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede proporcionarse con una denominada ayuda memorística. Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0,001 mg a 5000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, una dosis diaria intravenosa puede requerir únicamente de 0,001 mg a 40 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una sola toma o en varias tomas y pueden, a criterio del médico, estar fuera del intervalo típico que se proporciona en la presente memoria. Estas dosis se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso entre 65 kg y 70 kg. El médico fácilmente podrá determinar dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como los niños y los ancianos. Para evitar dudas, en la presente memoria las referencias a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la fórmula (1) o sus sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones pueden usarse también de forma combinada con uno o más agentes terapéuticos adiciones que se administrarán de forma concomitante a un paciente para obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado tal como el tratamiento de procesos mórbidos patofisiológicamente relevantes que incluyen, pero sin limitación (i) broncoconstricción, (ii) inflamación, (¡ii) alergia, (iv) destrucción de tejidos, (v) signos y síntomas tales como disnea, tos. El segundo y más agentes terapéuticos adicionales pueden ser también un compuesto de la fórmula (1) o una sal, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de las mismas, o uno o más agonistas de ß2 conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y más agentes terapéuticos se seleccionarán de una clase diferente de agentes terapéuticos. Tal como se usa en la presente memoria, los términos "administración concomitante", "administrado de forma concomitante" y "combinado con", en referencia a los compuestos de la fórmula (1) y otro u otros agentes terapéuticos, se pretende que signifiquen y se refieran e incluyan los siguiente: • administración simultánea de una combinación de ese tipo de compuesto(s) de la fórmula (1) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesite tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una única forma farmacéutica que libera dichos componentes y sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente. • administración sustancialmente simultánea de una combinación de ese tipo de compuesto(s) de la fórmula (1) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesite tratamiento, cuando tales componentes se formulan separados los unos de los otros en formas farmacéuticas separadas que son tomadas sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, tras la cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente. • administración secuencial de una combinación de ese tipo de compuesto(s) de la fórmula (1) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesite tratamiento, cuando tales componentes se formulan separados los unos de los otros en formas farmacéuticas distintas que son tomadas en momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, tras la cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente. • administración secuencial de una combinación de ese tipo de compuesto(s) de la fórmula (1) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesite tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma farmacéutica única que libera dichos componentes de forma controlada, tras lo cual son administradas de forma concurrente, consecutiva y/o superpuesta a! mismo tiempo o en tiempos diferentes a dicho paciente, donde cada parte puede administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden usarse combinados con el (los) compuesto(s) de la fórmula (1) o sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables del (de los) mismo(s), incluyen, pero en modo alguno se limitan a: (a) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la prpteína de activación de 5-lipooxigenasa (FLAP), (b) antagonistas de leucotrienos (LTRA) que ¡ncluyen antagonistas de LTB4, LTC4, LTD y LTE4, (c) antagonistas de los receptores de histamina que incluyen antagonistas de H1 y H3, (d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de . los receptores adrenérgicos a y a2 para uso descongestivo, (e) antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos, (f) inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (g) teofilina, (h) cromoglicato sódico, (i) inhibidores de COX, tanto inhibidores no selectivos como selectivos de COX-1 o COX-2 (NSAID), (j) glucocorticoesteroides orales e inhalados, tales como DAGR (agonistas disociados del receptor de corticoides), (k) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (I) agentes contra. el factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a), (m) inhibidores de las moléculas de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4, (n) antagonistas de los receptores de quinina B, y B2, (o) agentes inmunosupresores, (p) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), (q) antagonistas de los receptores de taquiquinina NKi, NK2 y NK3, (r) inhibidores de elastasa, (s) agonistas del receptor de adenosina A2a, (t) inhibidores de uroquinasa, (u) compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo agonistas de D2, (v) moduladores de la ruta de NFi ß, por ejemplo inhibidores de IKK, (w) moduladores de las rutas de señalización de las citoquinas, tales como inhibidores de p38 MAP quinasa, syk quinasa o JÁK quinasa, (x) agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos, (y) antibióticos, (z) inhibidores de HDAC, y (aa) inhibidores de PI3 quinasa. De acuerdo con la presente invención, es más preferida la combinación de los compuestos de la fórmula (1) con: - Antagonistas de H3, - Antagonistas del receptor muscarínico M3, - Inhibidores de PDE4, - Glucocorticoesteroides, - Agonistas del receptor de adenosina A2a, - Moduladores de las rutas de señalización de citoquinas tales como p38 MAK quinasa o syk quinasa, o - Antagonistas de leucotrienos (LTRA) que incluyen antagonistas de LTB4, LTC , LTD4 y LTE4.

De acuerdo con la presente invención, es más preferida la combinación de los compuestos de la fórmula (1) con: - glucocorticoesteroides, en particular glucocorticoesteroides con efectos secundarios sistémicos reducidos, que incluyen prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, beclometasona dipropionato, budesonida, fluticasona propionato, ciclesonida y mometasona fuo.rato, o - antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos en particular sales de ipratropio, en concreto bromuro, sales de tiotropio, en concreto bromuro, sales de oxitropio, en concreto bromuro, perenzepina y telenzepina. Debe apreciarse que todas las referencias en la presente memoria a tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. La descripción, a continuación, se refiere a las aplicaciones terapéuticas para las que pueden emplearse los compuestos de la fórmula (1). Los compuestos de la fórmula (1) tienen la capacidad de interactuar con el receptor ß2 y por lo tanto tienen una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, tal como se describe adicionalmente más adelante, debido al papel esencial que desempeña el receptor ß2 en la fisiología de todos los mamíferos. Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1), o sus sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y' afecciones en los que está implicado el receptor ß2. Más específicamente, la presente invención se refiere también a los compuestos de la fórmula (1), o sus sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones que se seleccionan del grupo que consiste en: • asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro que se selecciona del grupo que consiste en asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca provocada por factores ambientales, asma esencial por causas desconocidas o no aparentes, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma profesional, asma infecciosa provocada por infección bacteriana, fúngica, por protozoos o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancias en el niño y bronquiolitis, • broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias menores y enfisema, • enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro que se selecciona del grupo que consiste en neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada a COPD, COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible, progresiva de las vías respiratorias, síndrome disneico en el adulto (ARDS), exacerbación de la hiperactividad de las vías respiratorias consiguiente a tratamiento con otros fármacos y enfermedad de las vías respiratorias asociada a la hipertensión pulmonar, • bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro que se selecciona del grupo que consiste en bronquitis aguda, bronquitis lanringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis pseüdomembranosa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular, • lesión pulmonar aguda, • bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro que se selecciona del grupo que consiste en bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular. Todavía un aspecto adicional de la presente invención se refiere también al uso de los compuestos de la fórmula (1), o sus sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un fármaco que tiene actividad de agonista de ß2. En particular, la presente ¡nvención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (1), o sus sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, en particular las enfermedades y/o afecciones que se enumeran anteriormente. Como consecuencia, la presente invención proporciona un método particularmente interesante para tratar un mamífero, incluido un ser humano, con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1), o una sal, forma derivada o composición del mismo farmacéuticamente aceptable. De forma más precisa, la presente ¡nvención proporciona un método particularmente interesante para tratar enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2 en un mamífero, que incluye un ser humano, en particular las enfermedades y/o afecciones que se enumeran anteriormente, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (1), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (1): Ejemplo 1: /V-cicloheptil-2-{3-[(2 ?)-2-({(2/?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]etil}amino)propil]-fenil}acetamida Fluoruro de amonio (98 mg, 2,64 mmol) se añadió en una porción a una disolución en agitación de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(d¡met¡l)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)-fenil]etil}amino)propil]fen¡I}-N-cicloheptilacetamida (Preparación 1) (150 mg, 0,26 mmol) en metanol (3 ml) y agua (1,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 40°C durante 18 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml), la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se desecó (sulfato magnésico) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un aceite transparente. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (90:10:1 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (87 mg). RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,25-7,00 (6H, m), 6,85 (1H, d), 4,58 (3H, ), 3,80 (1H, m), 3,40 (2H, s), 2,95 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,58 (1H, m), 1,83 (2H, m), 1,70-1,40 (10H, m), 1,05 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + ?af 477, [M - H]- 453. Ejemplo 2: N-(ciclohexilmetil)-2-{3-[(2/?)-2-({(2 )-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxímetil)fenil]etil}am¡no)-propil]fenil}-N-metilacetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc- butil(dimetil)s¡lil]oxi}-2-[4-hidrox¡-3-(h¡drox¡metil)-fenil]et¡l}amino)prop¡l3fenil}-N- (ciclohexilmetil)-?-metilacetamida (Preparación 2) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,21 (2H, m), 7,00 (4H, m), 6,68 (1H, d), 4,61 (3H, m), 3,71 (2H, s), 3,31 (2H,.m), 3,20 (2H, m), 2,91 (5H, m), 2,71 (2H, m), 2,60 (1H, m), 1,70 (5H, m), 1,22 (4H, m), 1 ,04 (3H, d), 0,95 (2H, m) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 469, [M + ?a]+ 491. Ejemplo 3: W-[(1S)-1-ciclohexiletil]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hldroximetil)fenil]etil}amino)-propil]fenil} acetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetii)-fenil]et¡l}amino)prop¡I]fenil}-N-[(1 S)-1 cidohexiletiljacetamida (Preparación 3) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, C0300): d = 7,20 (4H, m), 7,01 (2H, dd), 6,71 (1H, d), 4,60 (3H, m), 3,62 (1H, m), 3,48 (1H, d), 3,41 (1H, d), 2,85 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,58 (1H, dd), 1,60 (5H, m), 1,40-1,02 (10H, m), 0,93 (2H, m) ppm.

EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 469, [M + Na]+ 491. Ejemplo 4: 2-{3-[(2 ?)-2-({(2/?)-2-hidroxi-2-[4-h¡droxi-3- (h¡dróximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}- r'-lsopropilacetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]et¡l}amino)propil]fen¡l}-N-isopropilacetamida (Preparación 4) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar ei compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22 (1H, d), 7,18-7,16 (1H, d), 7,12-7,10 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,04-6,99 (2H, t), 6,71-6,69 (1H, d), 4,63- 4,60 (3H, m), 3,97-3,90 (11H, m), 3,41 (2H, s), 2,98-2,93 (1H, q), 2,91-2,86 (1H, dd), 2,74-2,70 (2H, dd), 2,60-2,55 (1H, dd), 1 ,13-1 ,11 (6H, d), 1,08-1,07 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hj+ 401, [M - H]** 399. Ejemplo 5: V-ciclopentil-2-{3-[(2 ?)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-fenil}acetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)-fenil]etil}amino)propil]fenil}-N- ciclopentilacetamida (Preparación 5) usando el método del ejemplo 3 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22 (1H, d), 7,18-7,16 (1H, d), 7,11-7,09 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,04-6,98 (2H, t), 6,71-6,69 (1H, d), 4,63-4,60 (3H, m), 4,10-4,04 (1H, m), 3,42 (2H, s), 2,98-2,93 (1H, q), 2,90-2,85 (1H, dd), 2,74-2,69 (2H, dd), 2,60-2,55. (1H, dd), 1,94-1,86 (2H, m), 1,73-1,65 (2H, m), 1,62-1,54 (2H, m), 1,47-1,39 (2H, m), 1,08-1,07 (3H, d), ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 427, [M - H]" 425. Análisis de CHN: hallado C 68,48%, H 8,20%, N 6,35%; C25H34N2O + 0,66 H2O requiere C 68,49%, H 8,12%, N 6,39%. Ejemplo 6: /V-(ciclobutilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-propil]fenil}-acetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butii(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-(ciclobutilmetil)acetamida (Preparación 6) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22 (1H, d), 7,18-7,16 (1H, d), 7,12-7,10 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,04-6,99 (2H, t), 6,71-6,69 (1H, d), 4,62-4,59 (3H, m), 3,44 (2H, s), 3,18-3,17 (2H, d), 2,97-2,92 (1H, q), 2,90-2,85 (1H, dd), 2,73-2,69 (2H, dd), 2,60-2,55 (1H, dd), 2,50-2,43 (1H, m), 2,04-1,97 (2H, m), 1,92-1 ,78 (2H, m), 1 ,72-1,63 (2H, m), 1,08-1,06 (3H, d), ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 427, [M - H]" 425. Análisis de CHN: hallado C 68,24%, H 8,09%, N 6,39%; C25H34N2O4 + 0,75 H20 requiere C 68,23%, H 8,13%, N 6,37%. Ejemplo 7: W-(ciclopentilmetil)-2-{3-[(2/?)-2-({(2/?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenipetil)amino)-DroDinfeniI"!-acetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(d¡metil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)-fenii]etil}amino)propil]fenil}-N-(ciclopentilmetil)-acetamida (Preparación 7) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22 (1H, d), 7,19-7,17 (1H, d), 7,12-7,11 (1 H, d), 7,08 (1H, s), 7,04-7,00 (2H, t), 6,71-6,69 (1H, d), 4,63-4,60 (3H, m), 3,44 (2H, s), 3,10-3,08 (2H, d), 2,98-2,94 (1H, q), 2,90-2,85 (1H, dd), 2,74-2,70 (2H, dd), 2,60-2,55 (1H, dd), 2,07-2,00 (1 H, m), 1,73-1,66 (2H, m), 1,62-1,46 (4H, m), 1,22-1,12 (2H, m), 1,08-1,07 (3H, d), ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 441 , [M - Hj 439. Análisis de CHN: hallado C 69,12%, H 8,19%, N 6,26%; C26H36N2?4 + 0,62 H20 requiere C 69,13%, H 8,31%, N 6,20%.

Ejemplo 8: ?/-ciclohexil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida -({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propiI]fenil}- N-cicIohexilacetamida (Preparación 8) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22 (1H, d), 7,19-7,17 (1H, d), 7,12-7,10 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,04-6,99 (2H, t), 6,71-6,69 (1H, d), 4,64-4,60 (3H, m), 3,64-3,56 (1H, m), 3,42 (2H, s), 3,00-2,94 (1H, q), 2,91- 2,86 (1H, dd), 2,76-2,72 (2H, dd), 2,61-2,56 (1H, dd), 1,86-1,80 (2H, m), 1 ,75-1,70 (2H, m), 1,65-1 ,59 (1H, m), 1,38-1,28 (2H, m), 1,25-1,15 (3H, m), 1,09-1,07 (3H, d), ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 441 , [M - H]" 439. Análisis de CH?: hallado C 68,49%, H 8,27%, ? 6,14%; C26H36?2O4+ 0,85 H20 requiere C 68,50%, H 8,34%, ? 6,14%. Ejemplo 9: N-ciclobutil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propil]fenil}- N-ciclobutilacetamida (Preparación 9) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): 8 = 7,21 (1H, d), 7,18-7,16 (1H, d), 7,11-7,09 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,03-6,98 (2H, t), 6,70-6,68 (1H, d), 4,62-4,59 (3H, m), 4,29-4,21 (1 H, m), 3,40 (2H, s), 2,88-2,43 (1H, q), 2,90-2,85 (1H, dd), 2,73-2,68 (2H, m), 2,61-2,56 (1H, dd), 2,29-2,21 (2H, m), 1,98-1,89 (2H, m), 1,76-1,66 (2H, m), 1,08-1,07 (3H, d), ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 413, [M - H]" 411. Análisis de CH?: hallado C 67,18%, H 7,75%, ? 6,51%; C24H32?2O4 + 0,93 H2O requiere C 67,15%, H 7,95%, ? 6,53%. Ejemplo 10: /V-(c¡clohexilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3-(hídroximetil)fenil]etil}amino)-propil]fenil}acetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propil]fenil}-?(ciclohexilmetil)-acetamida (Preparación 10) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,21-7,20 (1H, m), 7,18- 7,16 (1H, d), 7,11-7,09 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,02-6,98 (2H, t), 6,70-6,68 (1H, d), 4,61-4,58 (3H, m), 3,44 (2H, s), 2,99-2,98 (2H, d), 2,94-2,83 (2H, m), 2,71-2,67 (2H, q), 2,58-2,53 (1H, dd), 1,70-1,60 (5H, m), 1,49-1,40 (1H, m), 1,26-1,12 (3H, m), 1,06-1,05 (3H, d), 0,93-0,83 (2H, m) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 455, [M + Naf 477, [M - H]" 453. Análisis de CHN: hallado C 70,07%, H 8,50%, N 6,17%: C27H38N2O4 + 0,45 H2O requiere C 70,09%, H 8,47%, N 6,05%. Ejemplo 11: N-(ciclopropilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi- 2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-propil]fenil}acetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)siiil]oxi}-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propii]fenil}- N(ciclopropilmetil)-acetamida (Preparación 11) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,21-7,16 (2H, m), 7,12- 7,10 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,02-6,98 (2H, m), 6,70-6,68 (1H, d), 4,61-4,58 (3H, m), 3,45 (2H, s), 3,03-3,01 (2H, d), 2,95-2,83 (2H, m), 2,71-2,67 (2H, m), 2,59-2,54 (1H, m), 1 ,07-1,06 (3H, d), 0,97-0,90 (1 H, m), 0,48-0,43 (2H, q), 0,19-0,15 (2H, q) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 413, [M + Naf 435, [M - Hf 411. Análisis de CHN: hallado C 67,85%, H 7,82%, N 6,48%; C24H32N2O4+ 0,70 H2O requiere C 67,80%, H 7,92%, N 6,59%. Ejemplo 12: ?/-(cicloheptilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2 ?)-2-h?droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]et¡l}amino)-propil]fenil}acetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(d¡metil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propil]fen¡l}-N-(cicloheptilmetil)-acetamida (Preparación 12) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,24-6,95 (6H, m), 6,72- 6,69 (1 H, d), 4,62 (2H, s), 4,62-4,59 (1 H, m), 3,26 (2H, s), 3,00-2,97 (2H, d), 2,98-2,54 (m, 5H), 1,70-1,02 (m, 13H), 1,05 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 469. Ejemplo 13: ?/-1-adamantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-h¡droxl-3-(hidroximetil)fenil3etil}amlno)propil]fenil}-acetamida Preparado a partir de N-1 -adamantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)- 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)- fenil3etil}amino)propil]fenil}acetamida (Preparación 13) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22-6,96 (6H, m), 6,68-6,65 (1H, d), 4,63-4,59 (3H, m), 3,38 (2H, s), 2,98-2,92 (1H, q), 2,88-2,54 (4H, m), 2,02 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,68 (6H, s), 1,05-1,03 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M - H]" 491. Ejemplo 14: N-(1-adamantilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidfoxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]et¡l}am¡no)-propil]fenil}acetamida Preparado a partir de ?/-(1-adamantilmetíl)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)- 2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propii]fenil}-acetamida (Preparación 14) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22-7,12 (5H, m), 7,06- 7,00 (1H, t), 6,72-6,70 (1H, d), 4,62-4,59 (1H, m), 4,61 (2H, s), 3,46 (2H, s), 2,98-2,92 (1H, q), 2,91-2,54 (6H, m), 2,90 (3H, s), 1,68-1,56 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,06-1,04 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H3+ 507, [M + Na]+ 529. Ejemplo 15: /V-2-adamantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida R)-2-({(2R)-2- {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propil]fe.nil}acetamida (Preparación 15) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto dei título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,24-7,10 (5H, m), 7,05-6,98 (1H, t), 6,70-6,68 (2H, d), 4,61 (2H, s), 4,62-4,58 (1H, m), 3,94 (1H, s), 3,54 (2H, s), 2,96-2,52 (5H, m), 1 ,96-1 ,75 (12H, m), 1 ,62-1 ,56 (2H, d), 1 ,05-1,03 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M - Hj" 491. Ejemplo 16: N-(2-ciclohexiletH)-2-{3-[(2 )-2-({(2R)-2-hidroxi-2- [4-hldroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-propil]fenil}-?/-metilacetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc- butil(dimetil)s¡lil3oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propil]fenil}-?/-(2-ciclohexiletil)-N-metilacetamida (Preparación 16) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H. (400 MHz, CD3OD): d = 7,23-7,00 (6H, m), 6,71-6,68 (1H, d), 4,61 (2H, s), 4,61-4,57 (1H, m), 3,71-3,68 (2H, m), 4,61-4,57 (1H, m), 3,71-3,68 (2H, m), 3,43-3,26 (2H, m), 2,97-2,52 (8H, m), 1,78-0,82 (13H, m), 1,08-1,06 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + ?aj+ 505, [M - Hj" 491. Ejemplo 17: V-c¡cIoheptil-2-{3-[(2 )-2-({(2 )-2-hidrox¡-2-[4-hidroxí-3-(hidrox¡metil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-W-metilacetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)s¡lil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-cicIoheptil-?-metilacetamida (Preparación 17) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,23-6,96 (6H, m), 6,72-6,64 (1H, dd), 4,62-4,60 (2H, d), 4,61-4,58 (1H, m), 4,58-4,51 (0,5H, m), 3,70-3,63 (0,5H, m), 3,75-3,67 (2H, d), 2,95-2,50 (5H, m), 2,82-2,78 (3H, d), 1 ,72-1 ,20 (12H, m), 1 ,02-1 ,00 (3H, 2d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Na]+ 491. Ejemplo 18: ? -clclohexil-N-etil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-propillfenil}acetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-ciclohexil-?/-etilacetamida (Preparación 18) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 .MHz, CD3OD): d = 7,25-6,98 (6H, m), 6,70-6,67 (1 H, d), 4,61 (2H,s), 4,60-4,57 (1 H, m), 3,72 (2H, s), 3,65-3,61 (1 H, m), 3,30-3,24 (2H, q), 2,95-2,50 (5H, m), 1 ,84-1 ,08 (10H, m), 1 ,12-1 ,08 (3H, t), 1 ,04-1 ,02 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + ?aj+ 491. Ejemplo 19: N-(2-ciclohexiIetil)-2-{3-[(2 )-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetiI)fenil]et¡l}am¡no)-propil]fenil}-acetamida Preparado a partir de 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propif]fenií}- N-(2-ciclohexiletil)-acetamida (Preparación 19) usando el método del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22-6,98 (6H, m), 6,68-6,66 (1H, d), 4,61 (2H, s), 4,60-4,58 (1H, m),3,42 (2H, s), 3,20-3,16 (2H, t), 2,96-2,56 (5H, m), 1,73-1,60 (5H, m), 1,40-1,35 (2H, q), 1,30-1,12, (4H, m), 1 ,07-1 ,05 (3H, d), 0,92-0,81 (2H, m) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + ?af 491. Ejemplo 20: N-(4-clorobencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxímetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil3-fenil}acético (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,37-7,36 (1H, d). 7,32-7,17 (8H, m), 7,13-7,11 (1H, d), 6,82-6,80 (1H, d), 4,75-4,71 (1H, m), 4,70 (2H, s), 4,37 (2H, s), 3,58 (2H, s), 3,02-2,96 (1H, m), 2,93-2,89 (1 H, m), 2,86-2,78 (2H, m), 1,16 (3H, s), 1 ,14 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 497, [M + Naf 519, [M - H]' 495. Ejemplo 21: N-(2,6-dimetoxibencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hldroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil3-fenil}acético (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,39-7,38 (1H, d), 7,32-7,13 (6H, m), 6,83-6,81 (1H, d), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 4,80-4,77 (1H, m), 4,70 (2H, s), 4,46 (2H, s), 3,80 (6H, s), 3,52 (2H, s), 3,15-3,00 (2H, m), 2,88 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1 ,20 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hj+ 523, [M + Naf 545, [M - H}~ 521.

Ejemplo 22: W-bencil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilprop¡l3fenil}-acetamida Preparado de acuerdo con ei procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acético (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,38-7,37 (1H, d), 7,33-7,17 (9H, m), 7,12-7,11 (1H, m), 6,82-6,80 (1H, d), 4,75-4,72 (1H, dd), 4,70 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,58 (2H, s), 3,02-2,96 (1H, m), 2,93-2,89 (1H, m), 2,86-2,78 (2H, m), 1,16 (3H, s), 1 ,15 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 463, [M + Naf 485, [M - Hf 461. Ejemplo 23: 4-{(1R)-2-[(2- 3-[2-(354-dihidroisoquinol¡n-2(1W)-il)-2-oxoetil]fenil}-1 ,1 -dimetiletil)amino]-1 -hidroxietíl}-2-(hidroximetil)fenol Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acético (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,36-7,35 (1H, d), 7,29-7,24 (1H, m), 7,22-7,13 (5H, m), 7,12-7,09 (2H, m), 7,04-7,02 (1H, d), 6,80-6,78 (1H, m), 4,74 (1H, s), 4,71-4,66 (4H. ni), 3,90-3,89 (2H, m),.3,86-3,82 (1H, m), 3,78-3,75 (1H, m), 2,94-2,86 (2H, m), 2,81-2,66 (4H, m), 1,08-1,01 (6H, m) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 489, [M + Naf 511, [M - H]" 487. Ejemplo 24: N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)benc¡l]-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fen¡l]etil}-amino)-2-metilpropilJfenil}acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil3-fenil}acético (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,62-7,58 (1H, m), 7,56-7,54 (1H, m), 7,33-7,32 (1H, d), 7,28-7,12 (5H, m), 7,08-7,06 (1H, d), 6,78-6,76 (1H, d), 4,70-4,67 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,46 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,96-2,91 (1H, m), 2,86-2,81 (1H, m), 2,80-2,72 (2H, m), 1,10 (3H, s), 1,09 (3H, s) ppm. Ejemplo 25: V-(2,6-diclorobencil)-2-{3-[2-({(2 )-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil3-fenil}acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil3et¡l}am¡no)-2-metilpropil3-fenil}acético (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,45-7,43 (2H, m), 7,39-7,38 (1H, d), 7,34-7,27 (2H, m), 7,23-7,19 (3H, m), 7,14-7,12 (1H, m), 6,83-6,81 (1H, d), 4,79-4,76 (1H, m), 4,71 (2H, s), 4,70 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,09-2,97 (2H, m), 2,88 (2H, s), 1 ,22 (3H, s), 1 ,21 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 531 , [M + Na]+ 553, [M - HJ- 529. Eje??plo 26: 2-{3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-idroximetU) fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}-/V-[2-(metílt¡o)bencil] acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido {3~[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetiI)fenil]etil}amino)-2-metilpropil3-fenil}acético (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,36-7,10 (10H, m), 6,81-6,79 (1H, d), 4,73-4,69 (1H, m), 4,69 (2H, s), 4,47 (2H, s), 3,59 (2H, s), 2,99-2,94 (1H, m), 2,89-2,84 (1 H, m), 2,81-2,76 (2H, m), 2,48 (3H,s), 1,15 (3H, s), 1,13 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 509, [M + Naf 531, [M - H]~ 507. Ejemplo 27: W-(2,3-d¡metilbenc¡l)-2-{3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetii)fenil]etil}amino)-2-met¡lpropil]-fenil}acét¡co (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,37-7,36 (1 H, m), 7,30-7,16 (4H, m), 7,12-7,01 (4H, m), 6,82-6,80 (1H, d), 4,74-4,71 (1H, m), 4,69 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,01-2,96 (1 H, m), 2,92-2,88 (1H, m), 2,86-2,77 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1 ,16 (3H, s), 1,14 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 491, [M + Naf 513, [M - H]' 489. Ejemplo 28: 2-{3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-ldroxlmetil) fenil]etil?am¡no)-2-metilDroDÍIlfenil?-N-r3-ít uriifiliuuourioumiiieetiiipiibueeniicoiiniiacicetam¡da Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para ia preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetii)fenil]etil}amino)-2-metilprop¡l]-fenil}acét¡co (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de ? (400 MHz, CD3OD): d = 7,56-7,47 (4H, m), 7,36-7,35 (1H, m), 7,28-7,15 (4H, m), 7,11-7,09 (1H, d), 6,80-6,78 (1H, d), 4,73-4,69 (1H, m), 4,69 (2H, s), 4,47 (2H, s), 3,59 (2H, s), 2,99-2,94 (1H, m), 2,89-2,85 (1 H, m), 2,84-2,75 (2H, m), 1 ,14 (3H, s), 1,13 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H] 531 , [M + Na]+ 553, [M - H]~ 529.

Ejemplo 29: W-[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil-2-{3-[2-({(2R)- 2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxlmetH)fenil]etil}-amino)-2- metilpropil]fenil}acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación .1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3- (hidroximetil)fenilJetiI}amino)-2-metilpropil]-fenil}acético (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,64-7,63 (1H, m), 7,54-7,52 (1H, m), 7,47-7,45 (1H, m), 7,34-7,33 (1H, m), 7,27-7,14 (4H, m), 7,09-7,08 (1H, d), 6,80-6,78 (1H, d), 4,71-4,67 (1H, m), 4,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 3,58 (2H, s), 2,96-2,91 (1H, m), 2,84-2,80 (1H, m), 2,81-2,72 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,09 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 565, [M + Na]+ 587, [M - H]" 563. Ejemplo 30: N-?2-cloro-5-(trifluorometll)bencil]-2-{3-[2-({(2R)-2-hídroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}-amino)-2-metilpropil3fenil} acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acético (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,63-7,56 (3H, m), 7,36-7,35 (1H, d), 7,30-7,21 (3H, m), 7,18-7,16 (1H, dd), 7,12-7,11 (1H, d), 6,81-6,79 (1H, d), 4,73-4,69 (1H, m), 4,69 (2H, s), 4,54 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,03-2,91 (1H, m), 2,89-2,84 (1H, m), 2,86-2,75 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,12 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 565. [M + Naf 587, [M - H]** 563. Ejemplo 31: /V-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fen¡l]etil}-amino)-2-metHpropH]fenil} acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acético (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,86-7,84 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,28-7,15 (4H, m), 7,11-7,09 (1H, d), 6,81-6,79 (1H, d), 4,71-4,68 (1H, m), 4,69 (2H, s), 4,54 (2H, s), 3,60 (2H, s), 2,96-2,91 (1 H, m), 2,83-2,79 (1H, m), 2,80-2,71 (2H, m), 1 ,10 (3H, s), 1 ,08 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 599, [M + Naf 621, [M - Hf 597. Ejemplo 32: W-[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximeti0fenil]etil}-amino)-2-metilpropil]feniI} acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximet¡l)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acético (Preparación 50) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,40 (1H, s), 7,36-7,16 (7H, m), 7,13-7,11 (1H, d), 6,82-6,80 (1H, d), 4,74-4,69 (1H, m), 4,69 (2H, s), 4,47 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,01-2,94 (1H, m), 2,91-2,87 (1H, m), 2,85-2,77 (2H, m), 1 ,15 (3H, s), 1,13 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 549, [M + Naf 571 , [M - H 547.

Ejemplo 33: ?/-[2-(4-clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-hidrox¡-2-(4- h?droxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}-benzamida 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)etilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-clorofenil)etil3benzamida (Preparación 38) (470 mg, 0,77 mmol) y fluoruro amónico (280 mg, 7,70 mmoi) en metanol (3 ml) y agua (1,7 ml) se calentaron a 43°C durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0,5 en volumen). El compuesto resultante se disolvió en metanol y se evaporó (3 veces) para proporcionar una espuma blanca (320 mg). Se recristalizó una pequeña muestra (hexano:acetato de etilo) para proporcionar un sólido blanco (pf 139-140 °C). RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d = 7,64-7,60 (2H, m), 7,37-7,20 (7H, m), 7,11 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 4,68-4,65 (3H, m), 3,57 (2H, m), 2,98-2,87 (4H, m), 2,77-2,70 (2H, m), 1 ,12 (3H, s), 1,05 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 497 [M + Hf, 519 [M + ?af . Anális.is para C28H33CI?2O4-0,5 H2O 0,3 C4H10O Cale. (Hallado) C 66,63 (66,39), H 6,95 (7,06), N 5,31 (5,30)%.

Ejemplo 34: 3-{2-[(2R)-2-hidroxí-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfeníl)etilamino]-2-metilpropil}- V-[2-(4-metilfenil)etil]benza- Preparado a partir de 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsiianiloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-metilfenil)etil]-benzamida (Preparación 39) usando el método del ejemplo 33 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d = 7,69-7,65 (2H, m), 7,37-7,30 (3H, m), 7,14-7,06 (5H, m), 6,75 (1H, d), 4,67-4,64 (3H, m), 3,59-3,54 (2H, m), 2,96-2,84 (4H, m), 2,77-2,69 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,04 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 477 [M + Hf , 499 [M + ?af . Análisis para C29H36?2O4 • 0,5 H2O 0,3 C4H10O Cale. (Hallado) C 71 ,42 (71 ,62), H 7,94 (7,88), N 5,52 (5,57) % Ejemplo 35: 3-{2-[(2R)-2-hldroxi-2-(4-hidrox¡-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}-?/-[2-(4-trifluorometllfenil)etil3 benzamida Preparado a partir de 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetiIsilaniloxi)-2-(4- hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etiIamino]-2-metiIpropil}-N-[2-(4-trifluorometilfenil)-etiljbenzamida (Preparación 40) usando el método del ejemplo 33 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d = 7,68-7,62 (1H, m), 7,61 (1H, bs), 7,66 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,38-7,30 (3H, m), 7,12 (1 H, dd), 6,75 (1 H, dd), 4,68-4,65 (1H), 4,65 (2H, s), 3,61 (2H, m), 3,00 (2H, t), 2,92 (1H, dd), 2,86 (1H, d), 2,73 (1H, dd), 2,69 (1H, d), 1,11 (3H, s), 1 ,04 (3H, s). .EMBR (electrospray) m/z 531 [M + Hf . EMAR para C29H34F3?2O4 531 ,2447 [M + Hf hallado 531 ,2465.. Ejemplo 36: N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etiIamino]-2-metilpropil}benzamida Preparado a partir de 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etiiamino]-2-metilprop¡l}-N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-benzamida (Preparación 41) usando el método del ejemplo 33 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d = 7,62 (1 H, d), 7,60 (1H, s), 7,42-7,40 (2H, m), 7,38-7,31 (3H, m), 7,18-7,11 (2H, m), 6,75 (1H, d), 4,68-4,66 (1 H), 4,65 (2H, s), 3,56 (2H, m), 2,86-2,97 (4H, m), 2,69-2,77 (2H, m), 1,11 (3H, s), 1,04 (3H, s).

EMBR (electrospray) m/z 531 [M + Hf . EMAR para C28H33CI2N2O4 531,1801 [M + Hf hallado 531 ,1812. Ejemplo 37: N-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}benzamida Preparado a partir de 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniIoxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etiIamino]-2-metilpropil}-N-[2-(3,4-dimetilfen??)etilj-benzamida (Preparación 42) usando el método del ejemplo 33 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d = 7,63 (1H, m), 7,61 (1H, bs), 7,38-7,31 (3H, ), 7,12 (1H, dd),.7,02-6,99 (2H, m), 6,92 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 4,67-4,64 (1H, m), 4,65 (2H, s), 3,53 (2H, t), 2,92 (1H, dd), 2,86 (1H, d), 2,82 (2H, t), 2,72 (1H, dd), 2,69 (1H, d), 2,20 (6H, s), 1,11 (3H, s), 1,04 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 491 [M + Hf . EMAR para C3oH39?2O4491 ,2905 [M + Hf hallado 491,2892. Ejemplo 38: 3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxí-3-hidroxime-tilfenil)etilamino]-2-metilprop¡l}-/V-(2-naftalen-2-il-etil)benzamida Preparado a partir de 3-{2-[(2R)-2-(terc-butiidimetilsilaniloxi)-2- (4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-2-meti!propil}-N-(2-naphtalen-2-il-etil)benzamida (Preparación 43) usando el método del ejemplo 33 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d 7,80-7,75 (3H, m), 7,68 (1H, bs), 7,62 (ÍH, m), 7,57 (1H, bs), 7,44-7,29 (6H, m), 7,12 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 4,67-4,63 (1H, m), 4,66 (2H, s), 3,67 (2H, m), 3,06 (2H, t), 2,90 (1H, dd), 2,82 (1 H, d), 2,71 (1H, dd), 2,66 (1H, d), 1 ,08 (3H, s), 1,01 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 513 [M + Hf . EMAR para C32H37?2?4 513,2748 [M + Hf hallado 513,2726. Ejemplo 39: ?/-(1 ,1 -dimetil-2-fen¡letil)-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etiIamino]-2-metilpropil}benzamida Preparado a partir de 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfénil)-etilamino3-2-metilpropil}-N-(1 ,1-dimetil-2-feniI-etil)benzamida (Preparación 44) usando el método del ejemplo 33 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d = 7,64 (1H, m), 7,60 (1H, bs), 7,35-7,27 (3H, m), 7,24-7,15 (5H, m), 7,06 (1H, dd), 6,72 (1 H, d), 4,64 (2H, s), 4,64-4,61 (1H, m), 3,20 (1H, d), 3,12 (1H, d), 2,86 (1H, dd), 2,81 (1H, d), 2,73-2,69 (2H, m), 1,42 (3H, s), 1 ,39 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,05 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 491 [M + Hf . EMAR para C32H37N2O4491,2905 [M + Hf hallado 491,2885, Ejemplo 40: 3-{2-[(2 )-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroxime-tilfen¡l)etilamino]-2-metilpropil}-?r'-(2-met¡l-2-fen¡lpropil)benzamida Preparado a partir de 3-{2-[(2R)-2-(terc-butil-dimetiIsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-et¡lamino]-2-met¡lpropil}-N-(2-metil-2-feniIpropil)-benzamida (Preparación 45) usando el método del ejemplo 33 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d 7,53 (1H, m), 7,60 (1H, bS), 7,43 (1H, dd), 7,34-7,28 (5H, m), 7,20-7,16 (1H, m), 7,10 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 4,65 (2H, s), 4,65-4,61 (1H, dd), 3,57 (2H, s), 2,87 (1H, dd), 2,79 (1H, d), 2,75-2,69 (2H, m), 1,38 (6H, s), 1,07 (3H, s), 1,03 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 491 [M + Hf . EMAR para C30H39?2O4491 ,2905 [M + Hf hallado 491 ,2897.

Ejemplo 41: N-(4-clorobencil)-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4- hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino3-2-metilpropil}-benzamida Preparado a partir de 3-{(2R)-2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-2-metilpropil}-?/-(4--clorobencil)benzamida (Preparación 46) usando el método del ejemplo 33 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d = 7,74-7,70 (3H, m), 7,40-7,29 (7H, m), 7,07 (1H, dd), 6,71 (1H, d), 4,67-4,63 (1H, dd), 4,63 (2H, s), 4,60 (2H, dd), 2,96-2,88 (2H, m), 2,76-2,70 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,04 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 481/483 [M + Hf . EMAR para C3oH32CIN2O4483,2045 [M + Hf hallado 483,2038. Ejemplo 42: N-(2,6-dimetoxibencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3-(h¡droximetil)feni¡3etíl}amino)-etil]fenii}acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la Preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetii)fenil]etil}amino)etii3fenii}-acético (Preparación 51) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,26-7,19 (3H, m), 7,11-7,07 (4H, m), 6,74-6,72 (1H, d), 6,61-6,59 (2H, d), 4,70-4,67 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,41 (2H, s), 3,75 (6H, s), 3,45 (2H, s), 2,91-2,75 (6H, m) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hj+ 495, [M + Na3+ 517, [M - H]" 493. Análisis de CHN: hallado C 66,15%, H 6,89%, N 5,53%; C28H34N2O6+ 0,75 H2O requiere C 66,19%, H 7,04%, N 5,51%. Ejemplo 43: N-(3,4-diclorobencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil3fenil}-acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la Preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}ammo)eti'3fenil}-acético (Preparación 51) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,43-7,41 (1H, d), 7,36-7,35 (1H, d), 7,26-7,23 (2H, m), 7,15-7,06 (5H, m), 6,74-6,72 (1 H, d), 4,70-4,66 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,32 (2H, s), 3,53 (2H, s), 2,94-2,75 (6H, m) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 503, [M + Na]+ 525, [M - H]" 501. Análisis de CHN: hallado C 59,26%, H 5,52%, N 5,20%; C26H28N2O4CI2 + 1,35 H2O requiere C 59,17%, H 5,86%, N 5,31% Ejemplo 44: W-bencil-2-{3-[2-({(2?)-2-hidroxi-2-[4-hidrox?-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenil}acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la Preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]et¡l}amino)eti'3fenil}-acét¡co (Preparación 51) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,30-7,19 (7H, m), 7,15-7,14 (2H, m), 7,11-7,06 (2H,'m), 6,74-6,72 (1H, d), 4,70-4,67 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,35 (2H, s), 3,52 (2H, s), 2,95-2,77 (6H, m) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 435, [M + Na}+ 457, [M - H3" 433. Análisis de CHN: hallado C 67,21%, H 6,70%, N 5,99%; C26H3oN2O4 + 0,45 CH2CI2 requiere C 67,20%, H 6,59%, N 5,93% Ejemplo 45: W-(2,3-dih¡dro-1W-¡nden-2-il)-2-{3.[2-({(2R)-2- hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-etil3fenil}acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la Preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fen¡l]etil}amino)etil]fenil}-acético (Preparación 51) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma 0 blanca. RMN de 1H (400MHz, CD3OD): d = 7,26 (1 H, s), 7,24-7,17 (3H, m), 7,13-7,07 (6H, m), 6,74-6,72 (1H, d), 4,72-4,68 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,59- 4,52 (1H, m), 3,45 (2H, s), 3,26-3,24 (1H, d), 3,22-3,20 (1H, d), 2,97-2,79 (8H, m) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 461, [M + Na]+ 483, [M - H]' 459. Análisis de CHN: hallado C 65,30%, H 6,57%, N 5,57%; C28H32N2O4+ 0,80 CH2CI2 + 0,10 H2O requiere C 65,23%, H 6,42%, N 5,28%. Ejemplo 46: 2-{3-[2-({(2 )-2-hidroxl-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil3etil}amino)etil3fenil}-?/-(2-feniletil)-acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la Preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)etil3fenil}-acético (Preparación 51) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,27-7,26 (1 H, d), 7,24-7,06 (10H, m), 6,74-6,72 (1H, d), 4,72-4,69 (1H, m), 4,64 (2H, s), 3,44-3,39 (4H, m), 3,00-2,92 (2H, m), 2,89-2,82 (4H, m), 2,79-2,75 (2H, t) ppm. EMBR (electróspray): m/z [M + H]+ 449, [M + NaJ+ 471 , [M - H}~ 447. Análisis de CHN: hallado C 64,80%, H 6,70%, N- 5,52%; C27H32N2O4 + 0,75 CH2CI2 requiere C 65,07%, H 6,59%, N 5,47%. Ejemplo 47: 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]et¡l}am¡no)etíl]fenil}-?t,-(3-fenilpropil)acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la Preparación 1 usando ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenil}-acético (Preparación 51) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de H (400 MHz, CD3OD): d = 7,25-7,19 (4H, m), 7,15-7,05 (7H, m), 6,74-6,72 (1H, d), 4,69-4,64 (3H, m), 3,47 (2H, s), 3,21-3,17 (2H, t), 2,96-2,74 (6H, m), 2,60-2,56 (2H, t), 1 ,75-1 ,73 (2H, m) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 463, [M + Naf 485, [M - H]" 461. Análisis de CHN: hallado. C 68,54%, H 7,17%, N 5,80%; C28H34N2?4+ 0,40 CH2CI2+ 0,10 H2O requiere C 68,45%, H 7,08%, N 5,62%. Ejemplo 48: W-bencil-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]benzamida A una disolución de ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenilJetil}amino)prop¡ljbenzoico (Preparación 59) (116 mg, 0,22 mmol) en DMF (2 ml), se añadió trietilamina (62 µl, 0,45 mmol), bencilamina (29 µl, 0,27 mmol), HOBt (33 mg, 0,25 mmol) y WSCDl (47 mg, 0,25 mmol) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se fraccionó entre disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (5 ml) y diclorometano/metanol (95/5) (10 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con más iclorometano/metanol (95/5) (4 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron (sulfato sódico), se filtraron y se evaporaron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (90:10:1 , en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (70 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,70-7,68 (1H, d), 7,66 (1H, s), 7,38-7,29 (6H, m), 7,26-7,21 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,03-7,01 (1H, d), 6,69- 6,67 (1H, d), 4,64-4,61 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,58 (2H, s), 3,05-2,98 (1H, m), 2,92-2,86 (1 H, dd), 2,84-2,79 (1 H, dd), 2,75-2,71 (1 H, dd), 2,68-2,63 (1 H, dd), 1,10-1,08 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 435, [M + Na]+ 457, [M - H]" 433. Análisis de CHN: hallado C 69,79, H 6,96, N 6,37; C26H3o?2?4 + 0,7 H2O requiere C 69,84, H 7,08, N 6,26. Ejemplo 49: N-(3,4-diclorobencil)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡drox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-propil]benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 49 usando ácido 3-[(2R)-2({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3eti'}amino)propil]benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,69-7,67 (1H, d), 7,65 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,48-7,46 (1 H, d), 7,36-7,27 (3H, m), 7,21 (1H, s), 7,03-7,02 (1H, d), 6,69-6,66 (1 H, d), 4,65-4,61 (1 H, m), 4,61 (2H, s), 4,54 (2H, s), 3,02- 2,97 (1H, m), 2,91-2,86 (1H, dd), 2,83-2,77 (1H, dd), 2,74-2,69 (1H, dd), 2,68- 2,63 (1H, dd), 1,09-1,08 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 503, [M + Na3+ 525, [M - H]" 501. Ejemplo 50: -[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etll}amino)propill benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 49 usando ácido 3-[(2R)-2({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil3etil}amino)propil3benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,74-7,60 (4H, m), 7,38-7,29 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,04-7,02 (1H, d), 6,69-6,67 (1H, d), 4,67 (2H, s), 4,67-4,61 (1H, m) 4,61 (2H, s), 3,04-2,99 (1H, m), 2,93-2,80 (2H, m), 2,76-2,71 (1H, m), 2,68-2,63 (1H, m), 1,09-1,08 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 521 , [M + Naf 543, [M - H]" 519. . Análisis de CHN: hallado C 60,88, H 5,58, N 5,58; C27H28F N2O4 + 0,7 H2O requiere C 60,83, H 5,56, N 5.25.

Ejemplo 51 : W-(2,6-dimetoxibencil)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hídroxi-3-(hidroximetll)fenil]etil}amino)-propil]benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 49 usando ácido 3-[(2R)-2({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil3etil}amino)propil]benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,58-7,55 (2H, m), 7,31-7,24 (3H, m), 7,19 (1H, s), 7,00-6,98 (1H, dd), 6,68-6,64 (3H, m), 4,63 (2H, s), 4,63-4,58 (1H, m) 4,60 (2H, s),.3,84 (6H, s), 3,00-2,94 (1H, m), 2,90-2,85 (1H, m), 2,78-2,61 (3H, m), 1,08-1,06 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H}+ 495, [M + Na]+ 517, [M - Hj~ 493. Análisis de CHN: hallado C 65,52, H 6,89, N 5,43; C28H34N2O6 + 1 ,0 H2O requiere C 65,61 , H 7,08, N 5,46. Ejemplo 52: /V-[2-(4-clorofenil)et¡l]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroxímet¡l)fenil3etil}amino)-propil3benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 49 usando ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): = 7,60-7,58 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,35-7,23 (7H, m), 7,04-7,01 (1H, dd), 6,70-6,68 (1H, d), 4,64-4,61 (1H, m), 4,61 (2H, s), 3,60-3,57 (2H, t), 3,02-2,96 (1H, m), 2,92-2,87 (3H, m), 2,83-2,78 (1H, m), 2,75-2,71 (1H, dd), 2,66-2,61 (1H, dd), 1,09-1,08 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 483, [M + Naf 505, [M - H]" 481 Análisis de CHN: hallado C 65,90, H 6,68, N 5,55; C27H31CI?2O4 + 0,5 H2O requiere C 65,91, H 6,56, N 5,69. Ejemplo 53: W-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxímetil)fenll]etil}amino)-propil]benzam¡da Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 49 usando ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)feniljetil}amino)propil]-benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,66-7,63 (2H, m), 7,35-7,28 (2H, m), 7,22-7,21 (3H, m), 7,15-7,13 (2H, m), 7,03-7,02 (1H, dd), 6,70-6,68 (1H, d), 4,84-4,79 (1H, m), 4,64-4,60 (1H, m), 4,61 (2H, s), 3,37-3,30 (2H, dd), 3,03-2,97 (3H, m), 2,92-2,87 (1H, m), 2,84-2,78 (1 H, m), 2,76-2,71 (1H, m), 2,68-2,63 (1 H, dd), 1 ,09-1 ,08 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 461, [M + Na]+ 483, [M - H]** 459. Análisis de CHN: hallado C 70,42, H 6,87, N 5,91 ; C28H32N2O4 + 0,9 H2O requiere C 70,54, H 7,15, N 5,88. Ejemplo 54: 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-?/-(2-feniletil)-benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 49 usando ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil3-benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,60-7,58 (1 H, d), 7,56 (1 H, s), 7,35-7,17 (8H, m), 7,05-7,02 (1H, dd), 6,70-6,68 (1 H, d), 4,64-4,60 (1H, m), 4,62 (2H, s), 3,61-3,57 (2H, t), 3,03-2,97 (1 H, m), 2,93-2,87 (3H, m), 2,84-2,78 (1H, m), 2,77-2,71 (1H, m), 2,66-2,61 (1H, dd), 1 ,09-1 ,08 (3H, d) ppm.

EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 449, [M + Na]+ 471, [M - H]" 447. Análisis de CHN: hallado C 70,10, H 7,16, N 6,09; C27H32N2O4 + 0,75 H2O requiere C 70,18, H 7,31, N 6.06. Ejemplo 55: 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amíno)prop¡l]-/V-[(1 )-1-fenílet¡l]benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 49 usando ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,67-7,64 (2H, m), 7,41-7,39 (2H, d), 7,34-7,28 (4H, m), 7,24-7,21 (2H, m), 7,02-7,00 (1H, dd), 6,68-6,66 (1H, d), 5,26-5,21 (1 H, q), 4,63-4,60 (1H, m), 4,60 (2H, s), 3,03-2,99 (1H, m), 2,91-2,86 (1H, dd), 2,83-2,78 (1H, dd), 2,74-2,70 (1H, dd), 2,69-2,63 (1H, dd), 1 ,57-1 ,55 (3H, d), 1 ,09-1,08 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 449, [M + ?a]+ 471, [M - H]" 447. Análisis de CH?: hallado C 68,96, H 7,07, N 5,91; C27H32?2O4 + 1,2 H2O requiere C 68,97, H 7,37, N 5,96.

Ejemplo 56: 3-[(2/?)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil3etil}amino)propil]-?/-(3-fenilpropil)-benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 49 usando ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fen¡!Jetil}amino)prop¡'3-benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (4QO MHz, CD3OD): d = 7,63-7,61 (1H, d), 7,59 (1H, s), 7,35-7,21 (7H, m), 7,16-7,13 (1H, m), 7,03-7,01 (1H, dd), 6,69-6,67 (1H, d), 4,61 (3H, m), 3,42-3,39 (2H, t), 3,00-2,96 (1 H, q), 2,91-2,86 (1H, dd), 2,81-2,76 (1H, dd), 2,74-2,61 (4H, m), 1,98-1,91 (2H, quin), 1,09-1,07 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 463, [M + Na}+ 485, [M - H]" 461. Ejemplo 57: 4-[(1R)-2-({(1R)-2-[3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-ilcarbonil)fenil]-1-metiletll}amíno)-1-hldroxietil3-2-(hidroxime-til)fenol Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 49 usando ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)feniljetil}amino)propilJ-benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,39-7,36 (1H, m), 7,29-7,17 (6H, m), 7,12-7,01 (3H, m), 6,71-6,69 (1 H, d), 4,62 (2H, s), 4,62-4,55 (2H, m), 3,96 (2H, s), 3,60-3,56 (1H, m), 3,11-2,64 (7H, m), 1,10-1,08 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 46,1, [M + Na]+ 483, [M - H]" 459. Análisis de CHN: hallado C 71,65, H 7,12, N 6,39; C28H32?2O4 + 0,41 H2O requiere C 71 ,87, H 7,07, N 5,99. Ejemplo 58: N-(2,3-dimetilbencil)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3-(hidroximetil)feníl]etil}amino)-propil]benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 49 usando ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}am¡no)propilj-benzo¡co (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,68-7,66 (1 H, d), 7,64 (1 H, s), 7,36-7,28 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,14-7,12 (1H, d), 7,08-6,99 (3H, m), 6,68- 6,68 (1H, d), 4,63-4,59 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,59 (2H, s), 3,04-2,99 (1H, q), 2,92-2,89 (1H, dd), 2,83-2,79 (1H, dd), 2,75-2,71 (1H, dd), 2,69-2,64 (1H, dd), 2,30 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1 ,11-1 ,09 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 463, [M + Na]+ 485, [M - H]" 461. Análisis de CHN: hallado C 70,17, H 7,33, N 5,90; C28H34N2O4 + 0,90 H2O requiere C 70,24, H 7,54, N 5,85. Ejemplo 59: N-(5,6-dietH-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil3etil}amino)propil3 be?za- Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 49 usando ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)feniI]etil}amino)propil]-benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,65-7,63 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,34-7,26 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,03-7,01 (1H, m), 7,01 (2H, s), 6,69-6,67 (1H, d), 4,81-4,77 (1 H, dd), 4,63-4,60 (1H, m), 4,61 (2H, s), 3,31-3,26 (2H, dd), 3,03-2,99 (1H, q), 2,97-2,92 (2H, dd), 2,92-2,87 (1H, dd), 2,83-2,78 (1H, dd), 2,75-2,71 (1H, dd), 2,68-2,61 (5H, m), 1,22-1,18 (6H, t), 1,10-1,09 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 517, [M + Naf 539, [M - H]_ 515. Análisis de CHN: hallado C 72,58, H 7,80, N 5,34; C32H40N2O4 + 0,7 H2O requiere C 72,62, H 7,88, N 5,29. Ejemplo 60: ?/-(4-clorobencil)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox?-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil3-benzamida A una disolución de ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-benzoico (Preparación 59) (120 mg, 0,27 mmol) en DMF (3 ml) se añadió trietilamina (111 µl, 0,79 mmol), 4-clorobencilamina (39 µl, 0,32 mmol) y HBTU (110 mg, 0,29 mmol) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (93:7:0,7 cambiando a 90:10:1, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (97 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,70-7,68 (1H, d), 7,66 (1H, s), 7,38-7,30 (6H, m), 7,23 (1H, d), 7,05-7,03 (1H, dd), 6,70-6,68 (1H, d), 4,67- 4,64 (1H, dd), 4,62 (2H, s), 4,55 (2H, s), 3,15-3,07 (1H, m), 3,00-2,86 (2H, m), 2,82-2,78 (1H, dd), 2,72-2,67 (1H, dd), 1,13-1,12 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 469, [M + NaJ+ 491, [M - H]' 467. Ejemplo 61: 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-fenilbenzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 60 usando ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}am¡no)propil]-benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada para proporcionar el. compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,77-7,74 (2H, m), 7,69-7,67 (2H, d), 7,41-7,33 (4H, m), 7,22 (1H, d), 7,16-7,12 (1H, t), 7,05-7,03 (1H, dd), 6,70-6,68 (1H, d), 4,66-4,61 (1 H, m), 4,62 (2H, s), 3,09-3,04 (1H, m), 2,96-2,84 (2H, m), 2,79-2,69 (2H, m), 1,14-1,12 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 421 , [M + Na]+ 443, [M - H]' 419. . Análisis de CHN: hallado C 67,98, H 6,64, N 6,48; C28H28?2O4 + 0,06 CH2CI2 + 0,95 H2O requiere C 67,99, H 6,83, N 6,33.

Ejemplo 62: W-[4-(aminosulfon¡l)bencil]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-propil]benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 60 usando ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)propil3-benzoico (Preparación 59) y la amina apropiada, sustituyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (85:15:2, en volumen) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,87-7,85 (2H, d), 7,71-7,69 (1H, d), 7,67 (1H, s), 7,53-7,50 (2H, d), 7,39-7,32 (2H, m), 7,23 (1H, d), 7,05- 7,03 (1H, dd), 6,70-6,68 (1H, d), 4,67-4,65 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,62 (2H, s), 3,14-3,07 (1 H, m), 2,97-2,92 (1 H, dd), 2,91-2,86 (1 H, dd), 2,82-2,78 (1 H, dd), 2,72-2,6,7 (1H, dd), 1 ,13-1,12 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hj+ 514, [M + Na]+ 536, [M - H]" 512. Análisis de CHN: hallado C 56,26, H 6,01, N 7,45; C26H31N3O6S + 2,1 H2O requiere C 56,63, H 6,43, N 7,62.

Ejemplo 63: yV-[2-(3-fluorofen¡l)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida 3-[2-({(2R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil3oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroxilmetil)fenil]etil}amino)-2-metilprop¡l]-N-[2-(3-fluorofenil)etilJbenzamida (preparación 157), (343 mg, 0,58 mmol) y fluoruro de amonio (213 mg, 5,76 mmoi) en metanol (12 ml) y agua (2 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 42 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con dicIorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1. Las fracciones apropiadas se concentraron y el residuo formó una mezcla azeotrópica (2 veces) en etanol para proporcionar un sólido blanco. Este sólido se recristalizó después en etanol/agua y se desecó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo muy pálido con un rendimiento de 52%, 144 mg. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,63 (2H, m) 7,38-7,23 (4H, m), 7,13 (1H, m), 7,05 (1H, ), 7,00 (1H, m), 6,91 (1H, m), 6,85 (1H, d), 4,65 (3H, m), 3,59 (2H, m), 2,96-2,84 (2H, m), 2,78-2,68 (2H, m), 1 ,10 (3H, s), 1,04 (3H, s) ppm. EMBR ÍES m/z 481 [M + Hf .

Ejemplos 64 a 78 Los siguientes compuestos, de la fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon por un método similar al que se describe para el ejemplo 63, usando el material inicial apropiado y fluoruro de amonio. Las mezclas de reacción se calentaron a 40°C hasta que el análisis por cromatografía en capa fina indicó que todos los materiales iniciales se habían consumido.

Rendi¬ Qi Datos miento RMN de H (400 MHz, CD3OD) d: 7,78-7,71 (2H, m) 7,40-7,31 (3H, m), 7,15 (1H, m), 6,76 (1H, m), 4,70-4,64 (3H, m), 3,62-3,50 (2H, 64 m), 3,01-2,94 (2H, m), 2,76-2,63 (4H, m), 2,59-2,46 (4H, m), 1,78- 1,65 (4H, m), 1,13 (3H, s), 1,01 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 456 [M + H]+ RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 10 7,65 (2H, m) 7,37-7,29 (5H, m), 7,21-7,11 (2H, m), 6,77 (1H, m), 65 4,70-4,63 (3H, m), 3,66 (2H, m), 81% 3,30 (2H, m), 2,96-2,69 (4H, m), 1,10 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; EMBR ÍQPA m/z 531 [M + Hf RMN de "H (400 MHz, CD3OD) d: 7,70-7,60 (2H, m) 7,40-7,35 (3H, m), 7,20-7,10 (3H, m), 6,90-6,70 (3H, m), 4,65-4,60 (3H, m), 4,10- 76 4,00 (2H, m), 3,60-3,50 (2H, m), • 3,00-2,80 (12H, m), 2,10 (2H, m), 1,95 (4H, m), 1,20 (3H, s), 1,17 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 590 [M + Hf . RMN de ~H (400 MHz, CD3OD) d: 7,62 (2H, m), 7,36-7,29 (3H, m) 7,18-7,11 (3H, m), 6,90 (1 H, m), 6,84 (1H, m), 6,74 (1H, m), 4,66- 4,62 (3H, m), 4,05-3,97(2H, ), 7 3,61-3,57 (2H, m), 2,95-2,83 (4H, 62% m), 2,65-2,76 (4H, m), 2,60 (4H, m), 2,04-1,92 (2H, m), 1,84-1,76 (4H, m), 1,09 (3H, s), 1,03 (3H, m) ppm; EMBR IQPA m/z 590 [M + Hf. RMN de "H (400 MHz, CD3OD) d: 7,65-7,61 (2H, m) 7,37-7,30 (3H, m), 7,18-7,12 (2H, m), 6,81-6,72 (4H, m), 4,68-4,64 (3H, m), 3,96 8 (2H, m), 3,64-3,54 (2H, m), 2,96- 56% 2,85 (4H, m), 2,75-2,56 (8H, m), 2,00-1,93 (2H, m), 1,84-1,79 (4H, ), 1,10 (3H, s), 1,03 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 590 (M + H]+.

Ejemplo 65: El compuesto se purificó adicionalmente mediante trituración con éter dietílico. Ejemplo 72: Se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de sílice ISCO®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0 a 90:10:1. Ejemplo 75: Se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de sílice RediSep® de 4 g, eluyendo con, diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1, seguido de acetato de etiIo:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 80:20:2. Ejemplo 78: El compuesto bruto se purificó adicionalmente mediante trituración con éter dietílico. Ejemplo 79: ?V-[2-(4-clorofenil)etil)-N-etil-3-[2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil)etil}amino)-2-met¡Ipropil]benzamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-[2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil3-N-[2-(4-clorofenil)etil]-N-etilbenzamida (preparación 110), usando un método similar al del ejemplo 33, en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 61%. RM? de H (400 MHz, CD3OD) 7,30-7,10 (8H, m), 6,87 (2H, m), 6,73 (1H, d), 4,63 (3H, m), 3,71 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,01-2,69 (6H, m), 1,29-1,26, 1,07-1 ,01 (9H, 2xm) ppm; EMBR IQPA m/z 525 [M + H}+. Ejemplo 80: 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidro-ximetil)fenil)etil}amino)-2-metilpropil3fenil}-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil) acetamida El compuesto del título se preparó a partir de 2-{3-[2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]ox¡}-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]fenil}-N-(3-pirrolidin-1-iIpropil)acetamida (preparación 109), usando un método similar al del ejemplo 33. El residuo bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice Biotage@, eluyendo con dicIorometano:metanol, 80:20, para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma incolora con un rendimiento de 54%. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) 7,70-7,64 (2H, m), 7,40-7,30 (3H, m), 7,13 (1H, m), 6,75 (m, 1H), 4,69-4,64 (3H, m), 3,42 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,77-2,64 (2H, m), 2,60-2,50 (6H, m), 1 ,88-1 ,75 (6H, m), 1 ,12 (3H, s), 1 ,03 (s, 3H) ppm; EMBR IQPA m/z 470 [M + Hf . ' Ejemplo 81: W-(clcloheptilmetil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4- hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenll}acetamida El compuesto del título se preparó a partir de 2-{3-[2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)sililloxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}-N-(cicloheptilmetil)acetamida (preparación 151), usando un método similar al del ejemplo 33 en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 69%. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,65 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,18-7,07 (4H, m), 6,90 (1H, d), 4,93-4,78 (1H, m), 4,04 (2H, m), 3,51 (2H, d), 3,18-3,07 (2H, m), 3,02-2,93 (4H, m), 1,72-1,36 (10H, m), 1,28 (6H, m), 1,19-1,07- (3H, 1m) ppm; EMBR ÍES m/z 483 [M + Hf . Ejemplo 82: W-1-adamantil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metiIpropilfeníI}acetamida El compuesto del título se preparó a partir de N-1-adamantil-2-{3-[2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenilJet¡l}amino)-2-met¡lpropil]fenil}acetamida (preparación 152), usando un método similar al del ejemplo 33, en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 41%. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,19-7,12 (5H, m), 7,02 (1H, dd), 6,76 (1H, d), 4,65 (3H, m), 3,40 (2H, d), 2,97 (1H, m), 2,82 (1 H, m), 2,78 (2H, dd), 2,03 (9H, m), 1,64 (6H, m), 1,05 (6H, dd) ppm; EMBR ÍES m/z 507 [M + Hf . Ejemplo 83: /V-bencil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil)fenil}-?/-metilacetamida El compuesto del título se preparó a partir de N-bencil-2-{3-[2- ({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]et¡l}amino)- 2-metilpropil]fenil}-?/-metilacetamida (preparación 156), usando un método similar al del ejemplo 33, en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 75%. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,18 (11 H, m), 6,75 (1H, m), 4,61 (5H, m), 3,80 (2H, m), 2,60-2,95 (7H, m), 1,01 (6H, m) ppm; EMBR IQPA m/z 477 [M + Hf . Ejemplo 84: jV-[2-(4-fluorofenil)etil3-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil)-benzamida Disoluciones de ácido 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2- (4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino3-2-metilpropil}benzoico (preparación 37) (90 mg, 0,19 mmol) en N,?/-dimetilacetamida (1 ml) y hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N -tetrametiluronio (61 mg, 0,16 mmol) en N,N- dimetilacetamida (0,5 ml) se añadieron a una disolución de 4- fluorofenetilamina (33 mg, 0,19 mmol) en NN-dimetilacetamida (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se fraccionó entre diclorometano (4 ml) y disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 ml). La mezcla después se filtró a través de un tubo de separación de fases y la disolución orgánica se concentró a vacío. Se añadió fluoruro de amonio (70 mg, 1,9 mmol) a una suspensión del residuo en metanol (2 mi) y agua (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró después a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en cojumna de gel de sílice, eluyendo con dicIorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 91 :9:1, seguido de trituración con éter dietílico, para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 50%, 45 mg. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,63 (2H, m), 7,40-7,30 (3H, m), 7,23 (2H, m), 7,14 (1H, m), 7,00 (2H, m), 6,75 (1 H, d), 4,65 (3H, m), 3,58 (2H, m) 2,98-2,64 (6H, m), 1,11 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 481 [M + Hj+.

Ejemplos 85 a 91 Los siguientes compuestos, de la fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 84, usando ácido 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}benzoico (preparación 3.7) y el material inicial de amina apropiado. Las aminas o bien estaban disponibles comercialmente o se prepararon tal como se describe en las preparaciones 69-108.

Al añadir fluoruro de amonio, los ejemplos: 89, 90 y 91 se calentaron a 50°C durante 18 horas. Ejemplo 92: N-[2-(4-etoxi-3-metoxifeniI)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil)etil}amino)-2-metilpropil]benza-mida Disoluciones de ácido 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilanilox¡)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino3-2-metilprop¡l}benzoico (preparación 37) (90 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1 ml) y hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N -tetrametiluronio (61 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilacetamida (0,5 ml) se añadieron a una disolución de 4-etoxi-3-metoxifenetilamina (37 mg, 0,19 mmol) en N?/-dimetilacetamida (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se fraccionó entre diclorometano (4 ml) y disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 ml). Después la mezcla se filtró a través de un tubo de separación de fases y la disolución orgánica se concentró a vacío. El residuo se disolvió en dimetiisulfóxido (700 µl), se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (30 µl, 0,19 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se purificó después directamente por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con" agua/díetilamina a 0,05%:acetonitrilo, 5:95 a 95:5, para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 30% (30,9 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,60-7,68 (2H, m), 7,39-7,29 (3H, m), 7,13 (1H, m), 6,85-6,81 (2H, m), 6,78-6,72 (2H, m), 4,67-4,62 (3H, m), 4,00 (2H, q), 3,75 (3H, s), 3,58 (2H, m), 2,98-2,64 (6H, m), 1 ,37 (3H, t), 1,10 (3H, s), 1,03 (3H, s) ppm; EMCL m/z 537,28 [M + Hf . Ejemplos 93 a 112 Los siguientes compuestos, de la fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 92, usando ácido 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsiIaniIoxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}benzoico (preparación 37) y la amina apropiada como material inicial. Las aminas o bien estaban disponibles comercialmente o se prepararon tal como se describe en las preparaciones 69-108.

Ejemplo 102: {2-[2-(trifluorometil)feni'3etil}amina puede prepararse tal como se describe en el documento WO 2003093231. Ejemplo 106: 4-[[4-(2-aminoetil)fenil]sulfonil]-morfoIino está disponible comercialmente en Scientific Exchange Product List (K-04583). Ejemplo 107: el precursor de amina (2-(2-aminoetil)-6-clorofenol) puede prepararse tal como se describe en el documento DE 1959898. Ejemplo 108: el compuesto bruto se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,1): acetonitrilo, 95:5 a 5:95, para aislar la sal del ácido trifluoroacético del producto deseado.

Ejemplo 109 y 110: el compuesto bruto se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/ácido fórmico al 0,1%:acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1% (5:15 a 15:85. Ejemplo 113: N-t2-(2-clorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hídroxi-3-(4-hidroximetil)fen¡l]etil}amlno)-2-metilpropil]-benzamida Una mezcla de 3-[2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(2-clorofenil)etil3benzamida (preparación 118), (147 mg, 0,24 mmol) y trihidrofluoruro de trietilamina (39 µl, 0,24 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después la mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 95:5:0,5. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo formó una mezcla azeotrópica con amoniaco metabólico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 77%, 75 mg. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,61 (2H, m), 7,37-7,29 (5H, m), 7,23-7,16 (2H, m), 7,12 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 4,66 (1H, m), 4,64 (2H, s), 3,63 (2H, m), 3,05 (2H, t), 2,96-2,84 (2H, t), 2,76-2,69 (2H, m), 1,10 (3H, s), 1 ,04 (3H, s) ppm; .EMBR ÍES m/z 497 [M + Hf .

Ejemplos 114 a 128 Los siguientes compuestos, de la fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 113, usando el material inicial apropiado y trihidrofluoruro de trietilamina. Las reacciones se controlaron mediante análisis por tic y se agitaron a temperatura ambiente durante 18-72 horas.

Ejemplo 129: /V-(3,4-diclorobencil)-3-{3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2- [4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilprop¡l]fenil}propana- El compuesto del título se preparó a partir de 3-{3-(2-({(2R)-2-y{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2- metilpropil]fenil}-N-(3,4-dic!orobencil)propanamida (preparación 145), usando un método similar al del ejemplo 113, en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 71%.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,38 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,08 (6H, m), 6,78 (1H, d), 5,61 (3H, m), 4,23 (2H, s), 2,95 (3H, m), 2,68 (3H, m), 2,58 (tH, t), 1,01 (6H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 545 [M + Hf . Ejemplo 130: 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxime-+til)fenil]etil}amlno)-2-met¡lpropil]-?V-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil} benzamida Una mezcla de ácido 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenü3etil}amino)-2-metilpropil]benzoico (preparación 140) (100 mg, 0,28 mmol), 2-(4-trifluorometoxifenil)etilamina (documento US20020082454A1 , página 2), (46 mg, 0,28 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (43 mg, 0,28 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (35 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (60 µl, 0,45 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró después a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. Después la disolución se lavó con disolución saturada de carbonato sódico y salmuera, se desecó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con dicIorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 95:5:1, proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 51%, 79 mg. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,63 (2H, m), 7,38-7,30 (5H, m), 7,17 (2H, m), 7,12 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 4,66 (3H, m), 3,57 (2H, d), 2,99-2,85 (4H, m), 2,79-2,69 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,06 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 547 [M + H]+. Ejemplos 131 a 137 Los siguientes compuestos, de la fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 130, usando - ios materiales iniciales de ácidos y aminas apropiados. Las aminas o bien estaban disponibles comercialmente o se prepararon tal como se describe en las preparaciones 69-108.

Rendi¬ N° Qi Datos miento RMN de W (400 MHz, CD3OD) d: 7,54 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,34- 7,28 (3H, m), 7,25 (2H, ), 7,10 (1H, dd), 6,73 (3H, m), 4,62 (3H, 131 m), 3,51 (2H, s), 2,92-2,87 (1H, m), 6% 2,81 (1H, m), 2,76-2,70 (2H, m), 1,33 (6H, s), 1,08 (3H, s), 1,04 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 507 [M + Hf. RMN de "? (400 MHz, CD3OD) d: 7,88-7,80 (3H, m), 7,63 (2H, m), 7,12 (1H, dd), 6,92 (1H, m), 6,84 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 6,63 (1H, d), 132 4,67 (1H, m), 4,65 (2H, m), 3,51 22% (2H, m), 2,99-2,86 (2H, m), 2,78- 2,70 (4H, m), 2,13 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,05 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 493 [M + Hf . RMN de 'H (400 MHz, CD3OD) d: 7,98 (2H, m), 7,43-7,36 (3H, m), 7,16 (1H, dd), 6,82-6,77 (2H, m), 6,52 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,66 133 (2H, ), 3,47 (2H, m), 3,07 (1H, m), 6% 2,98 (2H, m), 2,92 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,11 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,19 (3H s) ppm; EMBR IQPA m/z 507 [M + Hf .

RMN de "? (400 MHz, CD3OD) d: 8,42 (1H, d), 7,77 (1H, t), 7,31-7,04 (8H, m), 6,76 (1H, d), 137 4,62 (3H, m), 4,44 (2H, s), 3,59 66% (2H, s), 2,92-2,65 (4H, m), 1,06 (3H, s), 1,04 (3H, s) ppm; EMBR ES m/z 464 [M + Hf.

Ejemplo 131: el precursor de amina (4-(2-amino-1,1-dimetiletil)fenol) puede prepararse tal como se describe en Acta Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954. Ejemplos 138 a 147 Una mezcla de ácido 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]benzoico (preparación 140), (0,2 M en dimetilacetamida/ trietilamina a 3,75%, 225 µl, 45 µmol), ia amina apropiada (0,2 M en dimetilacetamida/ trietilamina al 3,75%, 150 µl, 30 µmol) y hexafluorofosfato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N* -tetrametiluronio (0,2 M en dimetilacetamida, 225 µl, 45 µmol) se agitó a 60°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró después a vacío, se volvió a disolver en dimetiisulfóxido (300 µl) y se agitó durante 30 minutes a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con más dimetiisulfóxido (50 µl) y agua (100 µl), se agitó durante un minuto a temperatura ambiente y después se purificó mediante HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/dietilamina (5:95:0,05): acetonitrilo, 95:5 a 5:95, para proporcionar el compuesto deseado.

[M Ejemplo 138: N-etil-3-fenilpropilamina puede prepararse tal como se describe en J. Med. Chem. 34, 248; 1991.

Ejemplo 141 : 6-metoxi-3-piridinetanamina puede prepararse tal como se describe en Drug Design and Discovery, 10,35; 1993. Ejemplo 143: 2-f4-(pirazol-1-il)fenoxi]etilamina puede prepararse tal como se describe en el documento W02002032897, página 55. Ejemplo 146: 5-quinolinetanamina puede prepararse tal como se describe en J. Med. Chem., 28, 1803-10; 1985. Preparación1:2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[fercbutil(dimet¡l)silil)oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-cicloheptila-cetamida Una disolución de ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)acético (Preparación 20) (250 mg, 0,45 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (94 mg, 0,49 mmol), hidroxibenzotriazol monohidratado (66 mg, 0,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se trató con trietilamina (0,12 ml, 0,89 mmol) y cicloheptilamina (56 mg, 0,49 mmol) y la suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (10 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se desecaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95:5:0,5 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (150 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,20-6,98 (6H, m), 6,68 (1H, d), 4,60 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,58 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,75-1 ,40 (10H, m), 1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm. ÉMBR (electrospray): m/z [M + Hf 569. Preparación 2: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-butíl(dimetil)-s¡lil)oxi}-2-[4 hidroxi-3-(h¡droximetil)fenil3etil}amino)-propil]fenil}- V- (cicIohexilmetil)-N-met¡lacetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidrox¡-3-hidroximetilfenil)-etilamino]prop¡l}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,20-6,95 (6H, m), 6,63 (1H, d), 4,60 (3H, m), 3,68 (2H, s), 3,20 (2H, m), 2,85 (5H, m), 2,63 (2H, m), 2,57 (1H, m), 1,60 (5H, m), 1 ,20 (4H, m), 1,03 (3H, d), 0,81 (11H, m), 0,00 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 583. Preparación3:2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íercbutil(dimetil)silil)oxi}-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}-N-[(1S)-1-cicIo-hexiletil]acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfen¡l)-etilamino]propil}fen¡l)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,20 (3H, m), 7,03 (1H, s), 6,98 (2H, dd), 6,68 (1H, d), 4,60 (3H, m), 3,68 (1H, m), 3,42 (1H, d), 3,38 (1H, d), 2,85 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,58 (1H, dd), 1 ,65 (4H, m), 1,40-0,83 (13H, m), ppm. ^ EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 583, [M + Naf 605, [M - H]" 582.

Preparación 4: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)-silil)oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡metil)fenil]etil}amino)-propil]fenil}-N-iso- propilacetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-h¡droxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,19-7,15 (2H, m), 7,11-7,10 (1H, d), 7,04 (1 H, s), 6,99-6,96 (2H, t), 6,69-6,67 (1H, d), 4,71-4,67 (1H, dd), 4,65-4,58 (2H, m), 3,96-3,90 (1H, m), 3,39 (2H, s), 2,93-2,84 (2H, m), 2,70- 2,62 (2H, m), 2,56-2,52 (1H, m), 1,12-1,11 (6H, d), 1,05-1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 515, [M - H]" 513. Preparación 5: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ferc-util(dimetil)silil) oxi}-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)-fenil3etil}amino)propil]fenii}-iV-ciclopen-tilaceta ida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)s¡lil3oxi}-2-(4- hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino3propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,19 (1H, d), 7,17-7,15 (1H,-d), 7,11 -7,09 (1H, d), 7,04 (1H, s), 6,99-6,95 (2H, t), 6,69-6,67 (1H, d), 4,71-4,67 (1H dd), 4,65-4,58 (2H, m), 4,10-4,04 (1H, m), 3,40 (2H, s), 2,92-2,84 (2H, m), 2,6 -2,62 (2H, m), 2,56-2,51 (1 H, m), 1,94-1,86 (2H, m), 1,73-1,65 (2H, m), 1 ,62-1 ,53 (2H, m), 1 ,47-1 ,39 (2H, m), 1 ,05-1 ,03 (3H, d), 0,83 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 541 , [M - H]" 539. Preparación 6: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)-silil)oxi}-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-propil3fenil}-?/-(ciclo-butilmetil)acetamida usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de un aceite incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,19-7,15 (2H, m), 7,12-7,10 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,00-6,96 (2H, m), 6,69-6,67 (1H, d), 4,71-4,67 (1H, dd), 4,65-4,58 (2H, m), 3,43 (2H, s), 3,19-3,17 (2H, d), 2,93-2,85 (2H, m), 2,70-2,62 (2H, m), 2,56-2,51 (1H, m), 2,48-2,43 (1H, m), 2,04-1,96 (2H, m), 1,90-1,78 (2H, m) 1 ,72-1,65 (2H, m), 1 ,05-1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 541, [M - H]" 539. Preparación 7: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-butiI(dimetil)-silil)oxi}-2-E4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-am¡no)propil]feniI}-?/-(cicloheptilmetil)acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[íe/-c-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,18 (1 H, s), 7,16-7,14 (1H, d), 7,11-7,09 (1 H, d), 7,04 (1H, s), 6,99-6,95 (2H, m), 6,68-6,66 (1 H, d), 4,70-4,67 (1 H, dd), 4,65-4,57 (2H, m), 3,43 (2H, s), 3,10-3,08 (2H, d), 2,93-2,85 (2H, m), 2,70-2,63 (2H, m), 2,56-2,51 (1 H, m), 2,08-2,00 (1H, m), 1,74-1,67 (2H, m), 1,64-1,50 (4H, m), 1,22-1 ,14 (2H, m), 1,06-1,04 (3H, d), 0,84 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,18 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + HJ+ 555, [M - H]" 554. Preparación 8: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ferc-butH(dimetil)-silil)oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetiI)fenil]etil}amino)-propil]fenil}-jV-ciclohexilacetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)silil3oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetiIfenil)-etilamino]propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,19 (1 H, d), 7,17-7,15 (1H, d), 7,11 -7,09 (1H, d), 7,04 (1H, s), 6,99-6,95 (2H, t), 6,69-6,67 (1H, d), 4,70-4,67 (1H, dd), 4,65-4,58 (2H, m), 3,65-3,57 (1H, m), 3,40 (2H, s), 2,92-2,84 (2H, m), 2,69-2,61 (2H, m), 2,56-2,51 (1H, m), 1 ,86-1 ,80 (2H, m),' 1 ,75-1 ,70 (2H, m), 1,64-1 ,59 (1H, m), 1,39-1,28 (2H, m), 1,24-1,15 (3H, m), 1,05-1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s) -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 555, [M - Hj+ 554.

Preparación 9: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)-sJlil)oxi}-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)feníl]etil}amino)-propil]fenil}-N-ciclo-butilacetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino3propil}fen¡l)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,19 (1 H, d), 7,17-7,15 (1H, d), 7,11 -7,09 (1H, d), 7,03 (1H, s), 6,99-6,95 (2H, m), 6,68-6,66 (1 H, d), 4,70-4,65 (1 H, dd), 4,62-4,61 (2H, d), 4,29-4,21 (1H, m), 3,39 (2H, s), 2,92-2,84 (2H, m), 2,68-2,61 (2H, m), 2,57-2,52 (1 H, m), 2,29-2,21 (2H, m), 1,98-1,87 (2H, m), 1 ,74-1 ,66 (2H, m), 1 ,05-1 ,03 (3H, d), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm. EMBR(electrospray): m/z [M + Hf 527, [M - H]" 525. Preparación 10: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-butil- (dimetil)siIiI)oxí}-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)propil3fenil}-N-(ciclohexilmetiI)acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butiI(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etiIamino]propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,18-7,14 (2H, m), 7,11-7,09 (1H, m), 7,03 (1H, s), 6,98-6,95 (2H, m), 6,68-6,66 (1H, d), 4,70-4,67 (1H, dd), 4,62-4,61 (2H, d), 3,43 (2H, s), 3,00-2,99 (2H, d), 2,91-2,84 (2H, m), 2,70-2,62 (2H, m), 2,55-2,50 (1H, m), 1 ,69-1 ,67 (5H, m), 1,49-1,43 (1H, m), 1,27-1,14 (3H, m), 1,05-1,03 (2H, m), 0,84 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,18 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H}+ 569, [M + Naf 591 , [M - H]" 567. Preparación 11: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)sil¡l)oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil3etil}amino)propJI]fenil}-/V-(ciclopropilmetil)-acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]ox¡}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,15-7,07 (3H, m), 7,01 (1H, s), 6,95-6,92 (2H, m), 6,65-6,63 (1H, d), 4,66-4,63 (1H, m), 4,58-4,57 (2H, d), 3,40 (2H, s), 3,00-2,98 (2H, d), 2,89-2,80 (2H, m), 2,65-2,57 (2H, m), 2,53-2,48 (1H, dd), 1,01-1,00 (3H, d), 0,93-0,87 (1H, m), 0,79 (9H, s), 0,44-0,40 (2H, q), 0,15-0,12 (2H, q), -0,04 (3H, s), -0,24 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H}+ 527, [M + Naf 549, [M - H]" 525. Preparación 12: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ferc-butil- (dimetil)silil)oxi}-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetil)feníl3-et¡l}amino)propil]feniI}-? -(cicloheptilmetil)acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,24-6,95 (6H, m), 6,70-6,67 (1H, d), 4,72-4,68 (1H, m), 4,67-4,58 (2H, m), 3,24 (2H, s), 3,02-2,99 (2H, d), 2,92-2,50 (5H, m), 1,72-1,08 (13H, m), 1,06-1,04 (3H, d), 0,92 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s)ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 583, [M + Na]+ 605. Preparación 13: ?Í-1-adamantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil)oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil3etil}amino)propil] fenil}acetamida Preparado de' acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,20-6,93 (6H, m), 6,68-6,65 (1H, d), 4,75-4,68 (1H, m), 4,65-4,58 (2H, m), 3,40 (s, 2H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,72-2,54 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,01 (6H, s), 1,70 (6H, s), 1,07-1,05 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,02 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M - H3" 605. Método alternativo El compuesto del título se preparó a partir de N-1-adamantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(bencilox¡)-3- (hidroximetil)fenil]-2-hidroxietil}amino)propil]fenil}-acetamida (preparación 164) usando un método similar al de la preparación 25 en forma de una espuma incolora con un rendimiento del 91%. Preparación 14: N-(1-adamantiImetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)sílil)oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroxímetil)fenil]etil}amino) propil]fenil}acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[íerc-butil(dimetiI)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino3prop¡l}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22-6,96 (6H, m), 6,71-6,68 (1H, d), 4,75-4,67 (1H, m), 4,66-4,58 (2H, m), 3,26 (s, 2H), 2,88-2,50 (5H, m), 2,84 (2H, s), 1,90 (3H, s), 1,74-1,58 (6H, m), 1,44 (6H, s), 1 ,08-1,06 (3H, d), 0,84 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M - H]" 619. Preparación 15: W-2-adamantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-butiI(dimetil)silil)oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propil3 fenil}acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilaminolpropil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22-6,96 (6H, m), 6,70-6,68 (1H, d), 4,72-4,68 (1H, m), 4,67-4,58 (2H, m), 3,95 (1H, s), 3,52 (2H, s), 2,94-2,50 (5H, m), 1,96-1,78 (12H, m), 1,62-1,56 (2H, d), 1,05-1,03 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M - H]" 605. Preparación16:2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-fercbutil(dimetil)silil)oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)propil]fenil}-??,-(2-ciclohexi-letil)-?/-metilacetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dímetil)siIil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22-6,98 (6H, m), 6,70-6,68 (1 H, d), 4,75-4,71 (1 H, m), 4,70-4,58 (2H, m), 3,70-3,64 (2H, m), 3,45-3,37 (2H, m), 2,98-2,52 (8H, m), 1,80-0,80 (25H, m), 0,04 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 619. Preparación 17: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil) oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetíl)-fenil]et¡l}amino)propil]fenil}-N-ciclo-heptil-iV-metilacetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)sililjoxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilam¡no]propil}fen¡l)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22-6,96 (6H, m), 6,72-6,64 (1H, dd), 4,72-4,65 (1H,' m), 4,62-4,60 (2H, m), 4,58-4,51 (0,5H, m), 3,90-3,83 (0.5H, m), 3,77 (1 H, s), 3,66 (1H, s), 2,96-2,50 (5H, m), 2,82-2,78 (3H, d), 1 ,76-1 ,20 (12H, m), 1 ,06-1 ,04 (3H, dd), 0,82-0,80 (9H, 2s), 0,01-0,00 (3H, 2s), -0,18-0,19 (3H, 2s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 583, [M + Naf 605.

Preparación 18:2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ferc-util(d imetil) silil)oxi}-2-[4- hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil3etil}amino)propil]fen¡l}-N-ciclohexil-N-metiI-acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino3propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,25-6,94 (6H, m), 6,70-6,66 (1H, d), 4,72-4,68 (1H, m), 4,64-4,58 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,70-3,60 (1H, m), 3,73 (2H, s), 3,70-3,60 (1H, m), 3,30-3,24 (2H, q), 2,95-2,48 (5H, m), 1,85-1,10 (10H, m), 1 ,12-1,08 (3H, t), 1,04-1,02 (3H, d), 0,92 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,20 (3H, S) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf. 605. Preparación 19: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetiI)silil) oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximeti -fen¡l]etiI}amino)propil]fenil}-W-(2-ciclohe-xiletil)-acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 1 usando ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil3oxi}-2-(4- hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]propil}fenil)acético (Preparación 20) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,22-6,96 (6H, m), 6,68-6,66 (1H, d), 4,70-4,65 (1H, m), 4,64-4,58 (2H, m), 3,42 (2H, s), 3,21-3,17 (2H, t), 2,93-2,50 (5H, m), 1,74-1,60 (5H, m), 1 ,39-1,34 (2H, q), 1,30-1,12 (4H, m), 1 ,04-1,02 (3H, d), 0,96-0,91 (2H, m), 0,90 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Na3+ 605. Preparación 20: ácido (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butiI(dimetil)silil]oxi}-2-(4-hidrox¡-3-hídrox¡metiIfeníl)-etilamino]propil}fenil)acético Una disolución de (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil}oxi}-2- (4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino)propil}feniI)acetato metílico (Preparación 21) (7,04 g, 14,43 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) se trató con hidróxido de litio (28,9 mí de una disolución acuosa 1 M, 28,9 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico (28,9 ml de una disolución acuosa 1 M, 28,9 mmol) y después el tetrahidrofurano se eliminó a vacío. La fase acuosa que quedaba se decantó y el residuo se lavó con más agua (10 mi). El residuo se volvió a disolver en metanol (30 ml) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (5,95 g) que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,32 (1 H, s), 7,25-7,18 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,12-7,10 (1H, d), 7,02-7,01 (1H, d), 6,79-6,77 (1H, d), 4,98- 4,95 (1H, m), 4,65-4,64 (2H, d), 3,48 (2H, s), 3,48-3,43 (1H, m), 3,28-3,23 (1H, dd), 31,3-3,09 (1H, dd), 2,98-2,93 (1H, dd), 2,77-2,72 (1H, dd), 1,23-1,21 (3H, d), 0,86 (9H, s), 0,06 (3H, s), -0,13 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 474, [M + Naf 496, [M - H]" 472. Análisis de CHN: hallado C 64,15%, H 8,25%, N 2,84%; C26H39NO5Si + 0,7 H2O requiere C 64,22%, H 837%, N 2,88%. Preparación 21 : (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[íerc-butil(dimet¡l)s¡m] oxi}-2-(4-h¡droxi-3-hidroximetilfen¡l)-etilamíno)propil}fenil]acetatometíHco Una disolución de (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)siIil]oxi}-2- (4-[benciloxi]-3-hidroximetilfenil)etilamino3propil}fenil)acetato . metílico (Preparación 22) (5,27 g, 9,12 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (1,00 g) en etanol (50 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno (60 psi (413,7 kPa)) a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se eliminó por filtración con arbocel y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol:amoniaco 880 (96:4:0,4 cambiando a 95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (1,99 g) que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,21-7,17 (2H, m), 7,11-7,09 (1H; d), 7,03-6,98 (3H, m), 6,69-6,67 (1H, d), 4,71-4,68 (1H, t), 4,62-4,61 (2H, d), 3,67 (3H, s), 3,59 (2H, s), 2,96-2,86 (2H, m), 2,69-2,55 (3H, m), 1,07-1,05 (3H, d), 0,82 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hj+ 488, [M + Na]+ 510, [M - H]~ 486. Preparación 22: (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)-silil3oxi}-2-(4-[bencíloxi]-3-hidroximetilfeníl)etilamino]-propil}fen¡l)acetato metílico Una disolución de [2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1 -{[ferc-butiI(dimetii)silil]oxi}etil)fenil]metanol (Preparación 23) (12,5 g, 27,7 mmol) y {3-[(2R)-2-aminopropil]fenil}acetato metílico (Preparación 25) (11 ,5 g, 55,4 mmol) en diclorometano (130 ml) se calentó a 90°C, dejando evaporar el diclorometano. El fundido resultante se dejó a 90°C durante 16 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98:2:0,2 cambiando a 97:3:0,3, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (12,1 g) en forma de un aceite blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,47-7,45 (2H, m), 7,39-7,29 (4H, m), 7,19-7,15 (1H, t), 7,13-7,07 (2H, m), 7,03 (1H,s), 7,01-6,99 (1H, d), 6,93-6,91 (1H, d), 5,12 (2H, s), 4,76-4,73 (1H, t), 4,67-4,66 (2H, d), 3,66 (3H, s), 3,58 (2H, s), 2,95-2,80 (2H, m), 2,68-2,55 (3H, m), 1,06-1,05 (3H, d), 0,83 (9H, s), 0,00 (3H,s), -0,19 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 578, [M + Na]+ 600. Preparación 23: [2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1 -{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metanol Complejo de dimetilsulfuro de borano (42,4 ml de una disolución 10 M en tetrahidrofurano, 424 mmol) se añadió gota a gota a una disolución de 2-(benciloxi)-5-((1 R)-2-bromo-1 -{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)benzoato metílico (Preparación 24), (91,0 g, 189 mmol) en tetrahidrofurano (1600 ml). Después, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a 0°C antes de ¡nactivar con metanol (270 ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas y después el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se fraccionó entre diclorometano (500 ml) y agua (500 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (500 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (500 ml), se desecaron (sulfato magnésico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con ciciohexano: acetato de etilo (100:0 cambiando a 80:20, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (68,7g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,42-7,36 (5H, m), 7,29-7,25 (3H, m), 6,94 (1H, d), 5,12 (2H, s), 4,84-4,81 (1H, m), 4,74 (2H, s), 3,48-3,40 (2H, m), 0,90 (9H, s), 0,11 (3H, s), -0,07 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Na]+ 473/475. Preparación 24: 2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1 -{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)benzoato metílico Una disolución de 2-(benciloxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-hidroxietil]benzoato metílico (71 ,05 g, 195 mmol), imidazol (18,52 g, 272 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (32,23 g, 214 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,44 g, 3,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (270 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 24 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico 2 N (2 veces 500 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (500 ml 2 veces) cloruro sódico saturado (500 ml), se desecó (sulfato magnésico) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto dei título en forma de un aceite incoloro. RM? de 1H (400 MHz, CDCl3): d = 7,81 (1H, bs), 7,51-7,30 (6H, m), 7,01 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,85-4,82 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,48-3,39 (2H, m), 0,90 (9H, s), 0,11 (3H, s), -0,08 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + ?af 501/503. Preparación 25: {3-[(2R)-2-aminopropil]fen¡l}acetato metílico H,?. ^ ^y^ ^y^ .0^ Í YY ? CH3 °H3 K¿ Una disolución de hidrocloruro de [3-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)fenil3acetato metílico (Preparación 26) (7,69 g, 22 mmol) y formiato amónico (6,94 g, 110 mmol) se calentó a 75°C en presencia de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (Pd(OH)2/C, 2,00 g). Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró con arbocel y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se fraccionó entre diclorometano (100 ml) y amoniaco 880 (100 ml) y ia fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se desecaron (sulfato magnésico) y se redujeron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,78 g). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,27-7,23 (1H, t), 7,13-7,09 (3H, m), 3,67 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,12-3,05 (1H, m), 2,67-2,57 (2H, m), 1 ,06 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 208, [M + Na]+ 230. Preparación 26: hidrocloruro de [3-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)fenil]acetato metílico Una disolución de [3-(2-oxopropil)fenilacetato metílico (Preparación 27) (8,5 g, 41,2 mmol), (R)-a-metilbencilamina (4,8 ml, 37,2 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (11,6 g, 56 mmolj y ácido acético (2,2 ml, 38 mmoi) en diclorometano (400 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y se dejó agitar hasta que cesó la efervescencia. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se desecaron (sulfato magnésico) y se redujeron a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con diclorometano:meíanol:amoniaco (99:1:0,1 a 95:5:0,5 en volumen) proporcionó una mezcla 4:1 de diastereosisómeros (R,R principal) en forma de un aceite amarillo pálido (8,71 g). El tratamiento con cloruro de hidrógeno (40 ml de una disolución 1 M en metanol, 40 mmol) seguido de tres cristalizaciones sucesivas (diisopropiléter/metanol) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino (5,68 g). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,52-7,48 (5H, m), 7,28-7,25 (1H, m), 7,18-7,16 (1H, m), 7,02-6,99 (2H, m), 4,59 (1H, q), 3,62 (2H, s), 3,30 (3H, s), 3,30-3,25 (1H, m), 3,26-3,15 (1H, m), 2,66-2,60 (1H, m), 1,68 (3H, d), 1,18, (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 312, [M + Na]+ 334. Preparación 27: [3-(2-oxopropil)fenil3acetato metílico H3CT T Hs Metóxido de tribütilestaño (28,3 ml, 98 mmol), la preparación 28 (15,0 g, 65 mmol), acetato de isopropenilo (10,8 ml, 98 mmol), acetato de palladio(ll) (750 mg, 3,30 mmol) y tri-o/ o-tolilfosfina (2,0 g, 6,5 mmol) se agitaron juntos en tolueno (75 ml) a 100°C en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y disolución acuosa 4 M de fluoruro potásico (90 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró con arbocel y la fase orgánica se separó y se redujo a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con un disolvente de éter dietílico:pentano (0:100 a 25:75, en volumen) cambiando a diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (12,6 g).

RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,30 (1H, t), 7,19 (1 H, d), 7,13-7,10 (2H, m), 3,69 (5H, s), 3,61 (2H, s), 2,15 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + NH4]+ 224, [M + Naf 229. Preparación 28: (3-bromofenil)acetato metílico Cloruro de acetilo (0,7 ml, 9,3 mmol) se añadió lentamente a una disolución de ácido (3-bromofenil)acético (20,0 g, 93 mmol) en metanol (500 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y la reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de 5 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite residual se volvió a disolver en diclorometano, se desecó (sulfato sódico) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (20,6 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,37-7,45 (2H, m), 7,24-7,17 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,59 (2H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Naf 253. Preparación 29: 1-(3-bromofenil)-2-metilpropan-2-ol Se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (disolución 3 M en éter dietílico, 51 ,6 ml, 155 mmol) a una disolución de 1-(3-bromofenil)propan-2-ona (15,0, 70 mmol) en éter dietílico seco (200 ml) a 0°C. La mezcla resultante se dejó durante 3 horas, después se enfrió a 0°C y lentamente se inactivo con disolución acuosa de cloruro amónico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se desecó (sulfato sódico). Después el aceite amarillo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:pentano:metanol (90:5:5 en volumen) para proporcionar un aceite amarillo pálido (13,26 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,40 (2H, m), 7,15 (2H, m), 2,74 (2H, s), 1,42 (1H, bs), 1,22 (6H, s). Preparación 30: ?/-[2-(3-bromofenil)-1,1-dimetiIetiI]-2-cloroacetamida Cloroacetonitrilo (6,63 ml, 105 mmol) se añadió a una disolución de 1-(3-bromofeniI)-2-metilpropan-2-ol) (Preparación 29) (12,0 g, 52,0 mmol) en ácido acético (25 ml) a temperatura ambiente. La disolución resultante se enfrió a 50°C y se añadió ácido sulfúrico concentrado (25 ml) manteniendo la temperatura <10°C. La disolución resultante se dejó agitar durante 1 hora y después se vertió en hielo y se basificó mediante la adición de carbonato potásico sólido. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (50 ml), se desecaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (16,08 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,39-7,32 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,1-7,13 (1H, t), 7,08-7,03 (1H, d), 6,17 (1H, bs), 3,94 (2H, s), 3,02 (2H, s), 1,37 (6H. S). CHN para C?2H?5BrCINO cale, (hallado): C 47,32 (47,26), H 4,96 (4,87), N 4,60 (4,65). EMBR (electrospray) m/z 306 [M + Hf . Preparación 31: 2-(3-bromofenil)-1,1-dimetiletilamina Una disolución de N-[2-(3-bromofenil)-1,1-dimetiIetil]-2-cloroacetamida (Preparación 30) (32,0 g, 105 mmol), tiourea (9,60 g, 126 mmol) y ácido acético (50 ml) en etanol (250 ml) se calentó a reflujo hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, el filtrado se concentró a vacío y se basificó usando una disolución de hidróxido sódico acuoso (1 M, 450 ml). El producto se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se desecaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite negro (23 g). RM? de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,36-7,32 (2H, m), 7,16-7,08 (2H, m), 2,62 (2H, s), 1 ,84 (2H, bs), 1,12 (6H, s). EMBR (electrospray) m/z 228 [M + H]+.

Preparación 32: éster rerc-butílico del ácido [2-(3-bromofenil)-1 ,1 -dimetiletil]carbámico 2-(3-Bromofenil)-1,1-dimetiletilamina (Preparación 31) (5,0 g, 22 mmol) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (5,26 g, 24 mmol) en diclorometano (50 ml) y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se desecaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a vacío. El material bruto se purificó usando a una columna de intercambio de cationes (metan.ol seguido de amoniaco 2 M en metanol), seguido de purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (7,23 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,35 (1 H, d), 7,30 (1H, s), 7,15-7,11 (1H, t), 7,05 (1H, d), 4,24 (1H, bs), 2,97 (2H, s), 1,50 (9H, s), 1,27 (6H, s). EMBR (electrospray) m/z 350 [M + NH4f . Preparación 33: éster metílico del ácido 3-(2-ferc-butoxicarbonilamino-2-metilpropiI)benzoico Una disolución de éster ferc-butílico del ácido [2-(3-bromofenil)- 1,1-dimetiletil]carbámico (Preparación 32) (7,0 g, 21 mmol), [1,1'-D/s(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(U) (1,74 g, 2,1 mmol) y trietilamina (5,94 ml, 43 mmol) en metanol (250 ml) se calentó a 100°C en atmósfera de 100 psi (689,5 kPa) de monóxido de carbono durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró con arbocel y el filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:pentano (50:50 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3,76 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,92-7,90 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,35-7,34 (2H, m), 4,24 (1H, bs), 3,90 (3H, s), 3,05 (2H, s), 1,48 (9H, s), 1,26 (6H, s). EMBR (electrospray) m/z 208 [M+H-BOC]+. Preparación 34: éster metílico del ácido 3-(2-amino-2-metilpropil)benzoico Una disolución de éster metílico del ácido 3-(2-ferc-butoxicarboniIamino-2-metilpropil)benzoico (Preparación 33) (1,6 g, 5,2 mmol) en diclorometano (160 ml) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (13,6 mi) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía de intercambio de cationes (metanol seguido de amoníaco 2 M en metanol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite ámbar (1 ,06 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,90-7,88 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,36-7,35 (2H, m), 3,90 (3H, s), 2,71 (2H, s), 1 ,67 (2H, bs), 1 ,12 (6H, s). EMBR (electrospray) m/z 208 [M + Hf . Preparación 35: éster metílico del ácido 3-{2-[(2R)-2-(4-benciloxi-3-hidroximetilfenil)-2-(íerc-butildimetilsilaniloxi)etilaminoJ-2-metilpropil}benzoico Ester metílico del ácido 3-(2-amino-2-metilpropil)benzoico (Preparación 34) (1 ,36 g, 6,60 mmol), [2-(benciloxi)-5-((1 )-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)-sililjoxi}etil)fenil]metanol (Preparación 23) (2,96 g, 6,60 mmol), yoduro sódico (980 mg, 6,60 mmol) y diisopropiletilamina (3,44 ml, 19,7 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentaron a reflujo durante 48 horas en atmósfera de nitrógeno. Después, el disolvente se eliminó a vacío y se añadió una disolución de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se desecaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol:amoniaco (95:5:0,5 en volumen) para proporcionar el compuesto del título, el producto purificado se disolvió en éter dietílico y se evaporó (3 veces) para proporcionar una espuma blanca (1 ,70 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,89-7,84 (2H, m), 7,44-7,21 (9H, m), 6,88 (1H, d), 5,10 (2H, s), 4,73-4,69 (3H, m), 3,91. (3H, s), 2,83-2,62 (4H, m), 2,86 (1H, t), 1,05 (3H, s), 1,02 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,19 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 578 [M + H]+, 600 [M + Naf. Preparación 36: éster metílico del ácido 3-{2-[(2R)-2-(íerc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino3-2-meti!propil}benzoico Ester metílico del ácido 3-{2-[(2R)-2-(4-bencilox¡-3-hidroximetilfenil)-2-(terc-butildimetilsilanilox¡)-etilamino3-2-metilpropil}benzoico (Preparación 35) (2,12 g, 3,70 mmol) y paladio sobre carbono (10%, 300 mg) en metanol (50 ml) se hidrogenaron a temperatura ambiente y 60 psi (413,7 kPa) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró con arbocel y el filtrado se concentró a vacío, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con dicIorometano:metanol:amoniaco (95:5:0,5 en volumen para proporcionar el compuesto del título,. este material se disolvió en éter dietílico y se evaporó (3 veces) para proporcionar una espuma blanca (1 ,50 g).

RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,89-7,86 (1H, m), 7,82 (1H, bs), 7,33-7,31 (2H, m), 7,13 (1H, dd), 6,96 (1 H, d), 6,79 (1H, d), 4,81 (2H, dd), 4,66 (1H, dd), 3,91 (3H, s), 2,81-2,76 (1H, m), 2,67 (2H, dd), 2,58 (1H, dd), 1,06 (3H, s), 1 ,03 (3H,s), 0,79 (9H, s), -0,03 (3H, s), -0,19 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 488 [M + H]+, 510 [M + Naf. Preparación 37: ácido 3-{2-[(2R)-2-(íerc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximet¡lfenil)-etilam¡no]-2-metilpropil}benzoico Ester metílico del ácido 3-{2-[(2R)-2-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-2-metilpropil}benzoico (Preparación 36) (1,50 g, 3,08 mmol), disolución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 3,07 ml, 15,0 mmol), agua (2 ml) y dioxano (20 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en agua (30 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso. (1 N, 15,38 ml). El precipitado blanco resultante se elimino por filtración y se desecó a vacío durante 7,2 horas para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,28 g). RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d = 7,88 (1H, d), 7,81 (1H, bs), 7,38-7,28 (3H, m), 7,10 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 4,92 (1H, m, parcialmente bajo el pico del disolvente), 4,61 (2H, dd), 3,23-3,12 (2H, m), 2,95 (2H, dd), 1,08 (6H, s), 0,81 (9H, s), -0,04 (3H, s), 0,15 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 474 [M + H]+. Preparación 38: 3-{2-[(2R)-2-(íerc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4- hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etílamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-clorofenil) etil]-benzamida 2-(4-Clorofenil)etilamina (164 mg, 1,06 mmol) se añadió a una mezcla de hidrocloruro de 1-(3-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (203 mg, 1,06 mmol), 3-{2-[(2R)-2-(ferc-butiIdimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}benzoico (Preparación 37) (500 mg, 1,06 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (160 mg, 1,06 mmol) y trietilamina (440 µl, 3,20 mmol) en diclorometano (30 ml). La disolución resultante se agitó durante 48 horas en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (20 ml), hidrógenocarbonato sódico (0,5 M, 2 x 20 ml), salmuera (2 x 20 ml), se desecó (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se,. purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanoI:amoniaco (95:5:0,5 en volumen) para proporcionar el compuesto del título, el material resultante se disolvió en metanol y se evaporó, después se disolvió en éter dietílico y se evaporó para proporcionar una espuma blanca (480 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d = 7,64-7,60 (2H, m), 7,36-7,19 (7H, m), 7,05 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 4,71-4,67 (1H, m), 4,60 (2H, dd), 3,57 (2H, t), 2,93-2,61 (6H, m), 1 ,09 (3H, s), 1 ,06 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,22 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 611 [M + Hf , 633 [M + Naf. Preparación 39: 3-{2-[(2R)-2-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino3-2-metilpropil}-? -[2-(4-metilfeniI) etiljbenzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 38 usando ácido 3~{2-[(2R)-2-(ferc-butildimetilsilaniIoxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-2-metilpropil}benzoico (Preparación 37) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d = 7,65-7,61 (2H, m), 7,36-7,30 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,14-7,06 (5H, m), 6,72 (1H, d), 4,71-4,68 (1 H, m), 4,60 (2H, dd), 3,54 (2H, t), 2,90-2,83 (3H, m), 2,70 (2H, dd), 2,61 (1H, dd), 2,28 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,05 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,22 (1H, s).

EMBR (electrospray) m/z 591 [M + H]+, 613 [M + Naf. Preparación 40: 3-{2-[(2R)-2-(íerc-butildimetilsilanilóxi)-2-(4- hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino3-2-metilpropil}-?/-[2-(4-trifluorometiIfen¡l)eti'3benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 38 usando ácido 3-{2-[(2R)-2-(terc~butildimetilsilaniIoxi)-2-(4-hidrox¡-3-hidrox¡metilfenil)-etilamino]-2-metilpropil}benzoico (Preparación 37) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,66 (2H, d), 7,45 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,33 (2H, d), 7,29-7,22 (2H, m), 7,07 (1H, dd), 6,88 (1 H, dd), 6,75 (1H, dd), 6,15 (1H, t), 4,75 (1H, dd), 4,57 (1H, t), 3,73-3,68 (2H, m), 2,99 (2H, t), 2,76 (1H, dd), 2,65 (2H, s), 2,58 (1H, dd), 1,03 (3H, s), 1,00 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,20 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 646 [M + Hf . Preparación 41 : 3-{2-[(2R)-2-(íerc-butildimetilsilanilox¡)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino3-2-metilpropil}-?/-[2-(3,4-diclorofenil) etiljbenzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 38 usando ácido 3-{2-[(2R)-2-(fe/ -butildimetilsilaniloxi)-2-(4-h¡droxi-3-hidroximetilfen¡l)etilamino3-2-metilpropil}benzoicb (Preparación 37) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,45 (1H, d), 7,40-7,36 (2H,-m), 7,33 (1H, d), 7,30-7,22 (2H, m), 7,05 (2H, m), 6,88 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 6,17 (1H, t), 4,75 (1H, dd), 4,69 (1H, t), 3,63 (2H, m), 2,89 (1H, t), 2,76 (1H, dd), 2,66 (2H, s), 2,59 (1H, dd), 1 ,04 (3H, s), 1,00 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,20 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 646 [M + Hf. Preparación 42: 3-{2-[(2R)-2-(íerc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino3-2-metilpropil}-<V-[2-(3,4-dimetilfenil) e Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 38 usando ácido 3-{2-[(2R)~2-(ferc-butildimetilsilaniIoxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino3-2-metilpropil}benzoico (Preparación 37) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d = 7,43 (1H, d), 7,37 (1 H, s), 7,20-7,27 (2H, m), 7,06-7,09 (2H, m), 7,01 (1H, s), 6,94 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 6,74 (1H, dd), 6,13 (1H, t), 4,75 (1H, dd), 4,59 (1H, t), 3,64 (1H, dd), 2,85 (1H, t), 2,77 (1H, dd), 2,65 (2H, s), 2,59 (1H, dd), 2,24 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1 ,03 (3H, s), 1 ,00 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,20 (3H, s). EMBR (IQPA) m/z 606 [M + Hf. Preparación 43: 3-{2-[(2R)-2-(ferc-butildimetilsilanilox¡)-2-(4-hidroxi-3-hidrox¡metilfenil)etilamino3-2-metilpropil}-N-[2-naftalen-2-iletil)benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 38 usando ácido 3-{2-[(2R)-2-(íerc-but¡IdimetiisiIaniIoxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-2-metilpropil}benzoico (Preparación 37) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,77 (3H, m), 7,67 (1H, s), 7,48-7,35 (5H, m), 7,23-7,19 (2H, m), 7,06 (1H, dd), 7,37 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 6,17 (1H, t), 4,74 (2H, dd), 4,67 (1H, t), 3,76 (2H, dd), 3,09 (2H, t), 2,75 (1 H, dd), 2,62 (2H, s), 2,57 (1H, dd), 1 ,00 (3H, s), 0,97 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,21 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 628 [M + H]+. Preparación 44: 3-{2-[(2R)-2-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)et¡Iamino3-2-metilpropil}-N-(1,1-dimet¡l-2-feniletil)benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento .usado para la preparación 38 usando ácido 3-{2-[(2R)-2-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino3-2-metilpropil}benzoico (Preparación 37) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,43 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,31-7,13 (7H, m), 7,08 (1H, dd), 6,84 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 5,70 (1H, s), 4,73 (2H, dd), 4,68 (1H, t), 3,10 (2H, dd), 2,77 (1H, dd), 2,65 (2H, s), 2,68 (1H, dd), 1,45 (3H, s), 1 ,44 (3H, s), 1 ,06, (3H, s), 1,01 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,21 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 605 [M + H]+.

Preparación 45: 3-{2-[(2R)-2-(íerc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}-/V-(2-metil-2-fenil propil)benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 38 usando ácido 3-{2-[(2R)-2-(fe?c-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximet?'Ifenil)-etilamino3-2-metiIpropil}benzoico (Preparación 37) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d = 7,42-7,34 (4H, m), 7,29-7,15 (5H, m), 7,05 (1H, dd), 6,87 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 5,73 (1H, t), 4,74 (2H, dd), 4,64 (1H, dd), 3,62 (2H, dd), 2,75 (1H, dd), 2,61 (2H, dd), 2,66 (1H, dd), 1,40 (6H, s), 1 ,00 (3H, s), 0,97 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,20 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 605 [M + H]+. Preparación 46: 3-{2-[(2R)-2-(ferc-butíldimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metílpropil}-/V-(4-clorobencil) benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 38 usando ácido 3-{2-[(2R)-2-(ferc-butildimetilsiIaniloxi)-2-(4- hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-2-metilpropil}benzoico (Preparación 37) y la amina apropiada para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,55 = (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,33-7,24 (4H, m), 7,06 (1H, dd), 6,88 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 6,49 (1H, t), 4,73 (1H, dd), 4,57 (2H, dd), 2,75 (1H, dd), 2,66 (2H, s), 2,66 (1H, dd), 1,04 (3H, s), 1 ,00 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,06 (3H, s), -0,21 (3H, s). EMBR (electrospray) m/z 597/599 [M + H]+. Preparación 47: éster etílico del ácido [3-(2-amino-2-metilpropil)fenil]acético Una disolución de ácido {3-[2-(2-cloroacetilamino)-2-metilpropil]fenil}acético (Preparación 48) (5,1 g, 18 mmol), tiourea (1,6 g, 21 mmol) y ácido acético (18 ml) en etanol (80 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se redujo a vacío, el residuo se disolvió en etanoi (150 mi), se saturó con gas cloruro de hidrógeno y la disolución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se redujo a vacío y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (200 ml) y carbonato sódico acuoso al 5% (200 ml). El extracto orgánico se lavó con cloruro sódico saturado (100 ml), se desecó (sulfato sódico) y se redujo a vacío. El residuo se purificó mediante una resina de intercambio de iones fuerte, eluyendo con metanol y después amoniaco 2 N en metanol para eluir el producto. El eluyente se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2,68 g, 63%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,29-7,04 (4H, m), 4,08 (2H, q), 3,64 (2H, s), 2,57 (2H, s), 1 ,18 (3H, t), 0,99 (6H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 236, [M + NH4f 258. Preparación 49: ácido {3-[2-(2-cloroacetHamino)-2-metilpropi!3fenil}acético Ácido sulfúrico concentrado (21 ml) se añadió gota a gota a una disolución de ácido [3-(2-hidroxi-2-metilpropil)fen¡ljacét¡co (Preparación 49) (10,6 g, 51 ,0 mmol) y cloroacetonitrilo (4,8 ml, 76,0 mmol) en ácido acético glacial (16 ml) a 0°C. La reacción sé dejó calentar a temperatura ambiente y después de 2 horas se vertió en agua con hielo (500 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se desecaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite dorado (14,0 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,31-7,06 (4H, m), 6,19 (1 H, bs), 3,95 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,02 (2H, s), 1,36 (6H, s) ppm.

EMBR (electrospray): m/z [M - Hj" 282/284. Preparación 49: ácido [3-(2-hidroxi-2-metilpropil)feniljacético HO?yi ^ ^ y\ y?H Cloruro de metilmagnesio (51 ml de una disolución 3 M en tetrahidrofurano, 153 mmol) se añadió gota a gota, a una disolución en agitación del éster (11,6 g, 51 mmol) (lntenational Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente formándose un precipitado blanco espeso y después con precaución se añadieron agua (50 ml) y ácido clorhídrico 2 N (80 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se desecaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite dorado (11 ,2 g). RM? de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,30-7,12 (4H, m), 3,63 (2H, s), 2,75 (2H, s), 1,22 (6H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 209. ¿Es necesario nombrar el éster? Preparación 50: ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acético Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 20 usando {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acetato etílico (Preparación 68) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido crema. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,43-7,42 (1H, d), 7,37-7,22 (4H, m), 7,15-7,13 (1H, m), 6,85-6,83 (1H, d), 4,90-4,86 (1H, m), 4,71 (2H, s), 3,56-3,55 (2H, m), 3,25-3,13 (2H, m), 3,05-2,98 (2H, m), 1,40 (3H, s), 1,38 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+, 374, [M - H]" 372. Preparación 51: ácido {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-- (hidrox¡metil)fenil3etil}amino)eti'3fenil}acét¡co Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 20 usando {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenilletil}amino)etil3fenil}acetato etílico (Preparación 52) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d 7,26 (1 H, d), 7,20-7,16 (1 H, t), 7,09-6,97 (5H, m), 6,74-6,72 (1 H, d), 4,68-4,65 (1 H, m), 4,44 (2H, s), 3,42 (2H, s), 2,95-2,71 (6H, m) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M - Hj" 344.

Preparación 52: {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenil}acetato etílico Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para preparación 21 usando {3-[2-({(2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)feniI]-2-hidroxietil}amino)etil]fenil}acetato etílico (Preparación 53) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite naranja. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d 7,25-7,20 (2H, m), 7,11-7,05 (4H, m), 6,73-6,71 (1H, d), 4,68-4,63 (3H, m), 4,15-4,09 (2H, m), 3,59 (2H, s), 2,89-2,71 (6H, m), 1 ,24-1 ,21 (3H, t) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 374, [M - Hf 372. Preparación 53: {3-[2-({(2R)-2-[4-(benciloxi)-3- (hidroximetil)fenil]-2-hidroxietil}am¡no)etil3fenil}acetato etíiico Una disolución de (3-{2-[((2R)-2-[4-(benciloxi)-3- (hidroximetil)fenil]-2-{[ferc-butil(dimetil)sili!3oxi}-etil)am¡no]et¡l}fenil)acetato etílico (Preparación 54) (2,39 g, 4,14 mmol) en metanol (15 ml) y agua (10 ml) se trató con fluoruro de amonio (1 ,53 g, 41,4 mmol) y la reacción se calentó a 40°C durante 16 horas. El metanol se eliminó a vacío y el residuo acuoso se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanoI:amoniaco 880 (97:3:0,3 cambiando a 95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma naranja (1 ,90 g). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,45-7,34 (5H, m), 7,31-7,27 (1H, m), 7,24-7,16 (2H, m), 7,11-7,09 (3H, m), 2,96-2,94 (1H, d), 5,12 (2H, s), 4,72-4,68 (3H, m), 4,15-4,09 (2H, m), 3,59 (2H, s), 2,91-2,74 (6H, m), 1 ,24-1,20 (3H, t) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf .464, [M - H]" 462. Preparación 54: (3-{2-[((2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil) fen¡l]-2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-etil)amino]etil}fenil) acetato etílico Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 22 usando [2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1 -{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}et¡I)fenil]metanoI (Preparación 23) y [3-(2-aminoetil)fenil]acetato etílico (Preparación 58) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,44-7,43 (2H, d), 7,37-7,33 (3H, m), 7,30-7,27 (1H, t), 7,24-7,20 (1H, t), 7,15-7,08 (4H, m), 6,94-6,92 (1H, d), 5,10 (2H, s), 4,77-4,74 (1H, m), 4,67-4,66 (2H, d), 4,14-4,09 (2H, m), 3,58 (2H, s), 2,90-2,75 (5H, m), 2,66-2,62 (1H, m), 1 ,24-1,21 (3H, t), 0,78 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,22 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 578, [M - H]** 576. Preparación 55: [3-(2-hidroxietil)fenil)acetato etílico Se añadió carbonildiimidazol (5,11 g, 31 ,5 mmol) en una porción a una disolución en agitación del éster (International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331) (7,00 g, 31,5 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas y se añadió agua (26 ml) y la reacción se enfrió a 0°C. Después se añadió borohidruro sódico (6,00 g, 0,15 mmol) en porciones y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación continua durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo (300 ml) seguido de la adición gota a gota de ácido clorhídrico acuoso 2 N (20 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml), las fases orgánicas combinadas se desecaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un . sólido blanco que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (50:50, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,60 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,28-7,24 (1H, m), 7,15-7,11 * (3H, m), 4,17-4,08 (2H, m), 3,84-3,81 (2H, t), 3,59 (2H, s), 2,86-2,82 (2H, t), 1 ,29-1 ,23 (3H, t) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Naf 231 , [M - Hf 207. Preparación 56: (3-{2-[(metilsulfonil)oxi]etH}feniI)-acetato etílico Cloruro de metanosulfonilo (2,78 g, 24,3 mmol) se añadió gota a gota a una disolución de [3-(2-hidroxietil)fenil]acetato etílico (Preparación 55) (4,60 g, 22,1 mmol) y trietilamina (3,40 ml, 24,3 mmol) en diclorometano (250 ml) a 0°C en atmósfera de. nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (75 ml). La fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mi), se desecaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (6,2 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,29-7,25 (1H, t), 7,17-7,12 (3H, t), 4,41-4,38 (2H, t), 4,16-4,10 (2H, m), 3,58 (2H, s), 3,04-3,00 (2H, t), 2,81 (3H, s), 1 ,26-1 ,22 (3H, t) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 578, [M - H]" 576.

Preparación 57: [3-(2-azidoetil)fenil]acetato etílico Azida sódica (2,82 g, 43,3 mmol) se añadió en una porción a una disolución en agitación de (3-{2-[(metilsulfon¡l)ox'3etil}fenil)acetato etílico (Preparación 56) (6,20 g, 21,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (400 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 60°C durante 1 hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua (75 mi) y se separaron las fases orgánicas, la acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a vacío para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (5:95, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,65 g). RM? de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,27-7,23 (1H, t), 7,17-7,12 (3H, m), 4,15-4,06 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,51-3,47 (2H, t), 2,87-2,84 (2H, t), 1,24-1 ,20 (3H, t) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + ?a]+256, [M - Hf 232. Preparación 58: |3-(2-aminoetil}fenil]acetato etílico Trifenilfosfina (3,88 g, 23,3 mmol) se añadió en una porción a una disolución en agitación de [3-(2-azidoetil)fenil]acetato etílico (Preparación 57) (3,88 g, 16,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 18 horas y se añadió agua (5 ml) y la reacción se calentó a 50°C durante 4 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (40 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron (sulfato sódico), el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metano! (95:5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título compuesto en forma de un aceite incoloro (3,11 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,26-7,22 (1H, t), 7,13-7,08 (3H, t), 4,16-4,11 (2H, m), 3,58 (2H, s), 2,96-2,93 (2H, t), 2,74-2,71 (2H, t), 1,25-1,22 (3H, t) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 208, [M + Na]+ 230, [M - H]~ 206. Preparación 59: ácido 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡droxi- 3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]benzoíco A una disolución de 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]benzoato metílico (Preparación 60) (5,12 g, 14,24 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml), se añadió una disolución acuosa de hidróxido de litio (1 M, 29 ml, 29 mmol) y la disolución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 29 ml, 29 mmol) y el tetrahidrofurano/agua se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (5,87 g) que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,86-7,84 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,37-7,30 (3H, m), 7,17-7,15 (1H, dd), 6,79-6,77 (1H, d), 4,89-4,85 (1H, m), 4,65 (2H, s), 3,60-3,50 (1H, m), 3,21-3,15 (3H, m), 2,84-2,78 (1H, dd), 1,25-1 ,23 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf . 346, [M + Naf 368, [M - Hl" 344. Análisis de CHN:. hallado C 50,29, H 6,07, N 3,07; C19H23NO5 + 2,0 LiCl + 1 ,3 H2O requiere C 50,31 , H 5,69, N 3,09. Preparación 60: 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil3etil}amino)propil]benzoato metílico Una suspensión de 3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(benciloxi)-3- (hidroximetiI)feniI]-2-hidroxietil}amino)propil]benzoato metílico (Preparación 61) (6,83 g, 15,2 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (683 mg) en etanol (100 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (60 psi (413,7 kPa)) a temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador se elimino por filtración con arbocel y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95:5:0,5 cambiando a 90:10:1, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma amarillo pálido (5,12 g). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,85-7,83 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,36-7,35 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,02-6,99 (1H, dd), 6,68-6,65 (1H, d), 4,61-4,58 (1H, m), 4,60 (2H, s), 3,90 (3H, s), 2,97-2,87 (2H, m), 2,80-2,62 (3H, m), 1,08-1,07 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 360, [M + Naf 382, [M - H]" 358. Preparación 61 : 3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(benciloxi)-3- (hidroximetil)feni*3-2-hidroxietil}am¡no)propi'3benzoato metílico Una disolución de 3-{(2R)-2-[(2R)-2-[4-(benciIoxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-{[ferc-butiI(dimetil)silil]oxi}-etil)amino3propil}benzoato metílico (Preparación 62) (10 g, 17,74 mmol) y fluoruro de amonio (6,57 g, 177 mmol) en metanol (180 ml) y agua (60 ml) se calentó a 40°C durante 18 horas. El metanol se eliminó a vacío y la fase acuosa restante se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron (sulfato sódico), se filtraron y se evaporaron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (6,83 g) en forma de una goma amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,83-7,82 (1H,'d), 7,78 (1H, s), 7,47-7,45 (2H, m), 7,39-7,28 (6H, m), 7,11-7,10 (1H, d), 6,89-6,87 (1H, d), 5,11 (2H, s), 4,65 (2H, s), 4,65-4,62 (1 H, m), 3,88 (3H, s), 2,98-2,89 (2H, m), 2,79-2,64 (3H, m), 1,09-1,08 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 450, [M + Na]+ 472, [M - H]** 448. Preparación 62: 3-{(2R)-2-[(2R)-2-[4-(benciloxi)-3- (hidrpximetil)fenil]-2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-etil)amino3propil}benzo-ato metílico Una disolución de[2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil3metanol (Preparación 23) (9,23 g, 20,5 mmol) y {3- [(2R)-2-aminopropil]fenil}acetato metílico (Preparación 63) (8,48 g, 40,9 mmol) en diclorometano (70 mi) se calentó a 90°C, dejando evaporar el diciorometano. El fundido resultante se dejó a 90°C durante 18 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98:2:0,2 cambiando a 97,5:2,5:0,25, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (10 g) en forma de un aceite naranja. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,84-7,82 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,47-7,43 (2H, m), 7,39-7,30 (6H, m), 7,08-7,06 (1H, d), 6,89-6,86 (1 H, d), ,10 (2H, s), 4,74-4,71 (1 H, t), 4,65-4,64 (2H, d), 3,88 (3H, s), 2,97-2,87 (2H, m), 2,69-2,68 (2H, d), 2,65-2,61 (1H, dd), 1,08-1,07 (3H, d), 0,80 (9H, s), -0,03 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 564, [M + NaJ+ 586. Preparación 63: {3-j*(2R)-2-aminopropirjfenil}acetato metílico Una disolución de [3-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)fenilJ-acetato metílico (Preparación 64) (13,65 g, 40,9 mmol) y formiato de amonio (12,9 g, 204 mmol) en etanol (200 ml) se calentó a reflujo en presencia de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (Pd(OH)2/C, 1 ,36 g). Después de 3 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró con arbocel y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se fraccionó entre diclorometano (200 ml) y amoniaco 880 (100 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se desecaron (sulfato sódico) y se redujeron a vacío para proporcionar el compuesto del título (8,48 g) en forma de un aceite amarillo pálido.

RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,90-7,87 (2H, m), 7,38-7,34 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,26-3,17 (1H, m), 2,78-2,73 (1H, dd), 2,64-2,59 (1H, dd), 1,14-1,12 (3H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + Hf 194. Preparación 64: clorhidrato de [3-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)fenil]acetato metílico Una disolución de [3-(2-oxopropil)fenil]acetato metílico (Preparación 65) (45,3 g, 236 mmol), (R)-a-metilbencilamina (27,6 ml, 214 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (68,1 g, 321 mmol) y ácido acético (14,7 ml, 257 mmol) en diclorometano (1500 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (600 mi) y se dejó agitar hasta que cesó la efervescencia. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se desecaron (sulfato sódico), se filtraron con celite y se redujeron a vacío. El aceite se disolvió en metanol (200 ml), se trató con cloruro de hidrógeno 1 M en metanol (300 ml) y se redujo a vacío para proporcionar una mezcla de 4:1 de diastereosisómeros (R,R. principal) en forma de una sal clorhidrato blanquecina. Dos cristalizaciones sucesivas (diisopropiléter/metanol) proporcionaron el compuesto del título (27,3 g) en forma de un sólido cristalino incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,92-7,90 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,55-7,49 (5H, m), 7,45-7,42 (1H, dd), 7,35-7,33 (1H, d), 4,68-4,63 (1H, q), 3,90 (3H, s), 3,43-3,38 (1H, dd), 3,25-3,19 (1H, m), 2,71-2,65 (1H, dd), 1,71- 1,69 (3H, d), 1,17-1,16, (3H, d) ppm. Preparación 65: [3-(2-oxopropil)fenil]acetato metílico Metóxido de tributilestaño (80,3 ml, 279 mmol), 3-bromobenzoato metílico (53,5 g, 249 mmol), acetato de isopropenilo (39,4 ml, 358 mmol), acetato de paladio(ll) (2,6 g, 11,6 mmol) y tri-o-tolilfosfina (7,1 g, 23,2 mmol) se agitaron juntos en tolueno (350 ml) a 100°C en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después de enfriar, la reacción se trató con disolución acuosa 4 M de fluoruro potásico (560 ml) y se agitó durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con más tolueno (200 ml) y se filtró con celite, lavando ei disco de filtrado con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se desecó (sulfato sódico) y se redujo a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con etilacetato:pentano (10:90, cambiando a 20:80, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (45,3 g) en forma de un aceite naranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,95-7,93 (1H, d), 7,87 (1H, s), 7,43-7,37 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,75 (2H, s), 2,18 (3H, s) ppm.

EMBR (electrospray): m/z [M + Naf 215, [M - H]" 191. Preparación 66: (3-{2-[((2R)-2-[4-(benciloxi)-3- (hídroximetil)fenil]-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-etil)amino3-2-metilpropiI} fenil)acetato etílico Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 22 usando [2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1 -{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metanol (Preparación 23) y éster etílico del ácido [3-(2-amino-2-metilpropil)fenillacético (Preparación 47) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,48-7,05 (11H, m), 7,04-6,96 (1H, d), 5,10 (2H, s), 4,80-4,74 (1H, m), 4,78-4,63 (2H, q), 4,16-4,05 (2H, q), 3,60 (2H, s), 2,89-2,63 (2H, m), 2,70-2,62 (2H, m), 1,24-1,20 (3H, t), 1,07-1,04 (6H, d), 0,81 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,18 (3H, s) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+. 606, [M - H]" 604. Preparación 67: {3-[2-({(2R)-2-[4-(bencilox¡)-3- (hidroximetil)fenil]-2-hidroxietil}amino)-2-metilprop¡I3-fenil}acetato etílico Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 53 usando (3-{2-[((2R)-2 -[4-(benci!oxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)silil3oxi}-etil)amino3-2-metilpropil}fenil)acetato etílico (Preparación 66) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 7,47-7,03 (11H, m), 6,98- 6,95 (1 H, d), 5,14 (2H, s), 4,68 (2H, s), 4,68-4,66 (1H, m), 4,15-4,10 (2H, q), 3,60 (2H, s), 2,90-2,64 (4H, m), 1 ,26-1 ,22 (3H, t), 1 ,08-1 ,05 (6H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + HJ+ 492, [M - H]" 490. Preparación 68: {3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetato etílico Preparado de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 21 usando {3-[2-({(2R)~2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil3-2-hidroxietil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acetato etílico (Preparación 67) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN de H (400 MHz, CD3OD): d = 7,30-7,02 (6H, m), 6,77-6,75 (1H, d), 4,62 (2H, s), 4,62-4,60 (1 H, m), 4,17-4,09 (2H, q), 3,65-3,50 (2H, m), 2,90-2,63 (4H, m), 1,14-1 ,10 (3H, t), 1 ,08-1,05 (6H, d) ppm. EMBR (electrospray): m/z [M + H]+ 402, [M - H]" 400.

Preparación 69: 2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-etilamina Se añadió clorotrimetilsilano (2 ml, 16 mmol) gota a gota a borohidruro de litio (2 M en tetrahidrofurano, 4 ml, 8 mmol). Después se añadió una disolución de 3-fluoro-4- (trifluorometil)feniIacetonitrilo-(312 mg, 4 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0°C y la mezcla se dejó agitando durante 24 horas, mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó después con metanol (20 ml) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en disolución de hidróxido potásico al 20% (20 ml), se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml)y la disolución orgánica combinada se desecó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol seguido de amoniaco 1 M en metanol, para proporcionar un residuo aceitoso. El aceite se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 59%, 485 mg. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,53 (1H, m), 7,08 (2H, m), 3,02 (2H, t) 2,82 (2H, t) ppm; EMBR IQPA m/z 208 [M + Hf . Preparación 70: 2-(5-cIoro-2-metoxifen¡l)etilamina El compuesto del título se preparó a partir de (5-cloro-2-metoxifenil)acetonitrilo (Documento WO2004039377, página 40), usando un método similar al de la preparación 69, con un rendimiento de 52%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,11-7,00 (2H, m), 6,75-6,65 (1H, m) 3,72 (3H, s), 2,90-2,80 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m) ppm. Preparaciones 71 a 79 Los siguientes' compuestos, de la fórmula general que se muestra a continuación se prepararon por un método similar al descrito para la preparación 69 usando material inicial de fenilacetonitrilo apropiado. A no ser que se indique lo contrario R3 a R7 son hidrógeno.

Preparación 79: El compuesto se purificó usando linternas con funciones de ácido sulfónico. Preparación 80 2-(4-Clorofenil)-W-etilacetamida Una mezcla de ácido 4-clorofenilacético (1 g, 5,88 mmol), etilamina (2 M en tetrahidrofurano, 5,88 ml, 11,76 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (90 mg, 5,88 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,13 g, 5,88 mmol) y trietilamina (1,78 g, 17,64 mmol) en diclorometano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se diluyó la mezcla con una disolución 1 M de hidróxido sódico (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml). La disolución orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1 M y salmuera, se desecó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con .diclorometano:metanol, 100:0 a 90:10, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 37%, 443 mg. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,31-7,28 (2H, m), 7,27-7,24 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,18 (2H, m), 1,08 (3H, t) ppm; EMBR IQPA m/z 198 [M + Hf . Preparación 81: hidrocloruro de [2-(4-clorofenil)etil3etilamina Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-N-etilacetamida (preparación 80), (437 mg, 2,22 mmol) y complejo de borano y tetrahidrofurano (1 M, 8,88 ml, 8,88 mmol) en tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó después con metanol (5 ml) y ácido clorhídrico 12 M (2 ml) y después se recalentó a reflujo durante una hora más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. La trituración del residuo con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 99%, 403 mg. RM? de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,35 (2H, m), 7,27 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,05 (2H, q), 2,97 (2H, m), 1 ,29 (3H, t) ppm; EMBR IQPA m/z 184 [M + H]+. Preparación 82: 2-(4-metilsulfanilfenil)etilamina Una disolución de 4-(metiltio)fenilacetonitrilo (828 mg, 5,08 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió gota a gota a hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 5,6 ml, 5,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C. Se añadió más hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 5,6 ml, 5,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió una disolución 1 M de hidróxido sódico (3 ml) gota a gota y se continuó agitando durante una hora más. Después, la mezcla se filtró con celite®, lavando con acetato de etilo y el filtrado se lavó con disolución 1 M de hidróxido sódico. La disolución orgánica se cargó después en un cartucho Isolute® SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 1 M en metanol. Las fracciones relevantes se concentraron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 95:5:0,5, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 18%, 154 mg. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,20 (2H, m), 7,14 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,71, (2H, m), 2,43 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 168 [M+Hf . Preparación 83: (4-hidroxi-3-metilfenil)acetonitrilo Tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 6,2 ml, 6,2 mmol) se añadió a una disolución de 4-metoxi-3-metilfenilacetonitriIo (0,2 g, 1,24 mmol) en diclorometano (10 ml), se enfrió a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió a -78°C, se diluyó con disolución de hidrogenocarbonato sódico y se dejó calentar a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se desecó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 87%, 0,16 g. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,07 (1H, s), 7,00 (1 H, d), 6,76 (1H, d), 3,65 (2H, s), 2,25 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 146 [M - HJ". Preparación 84: (4-hidrox¡-2,5-dimetilfeníl)acetonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de (4-metoxi-2,5-dirrietilfenil)acetonitrilo usando un método similar al de la preparación 83, en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 60%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 6,98 (1H, s), 6,60 (1H, s), 3,66 (2H, s), 2,25 (3H, s), 2,13 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 160 [M - H]\ Preparación 85: (4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)acetonitriIo El compuesto del título se preparó a partir de (4-metoxi-2,3-dimetilfenil)acetonitrilo usando un método similar al de la preparación 83, en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 94%. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d: 7,03 (1 H, d)*„ 6,64 (1H, d), 3,62 (2H, s), 2,24 (3H, s), 2,20 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 160 [M - H]\ Preparación 86: 2-(4-metox¡-2,5-dimétilfenil)etilamina Una mezcla de (4-metoxi-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo (200 mg, 1 ,14 mmol) y níquel Raney® (50 mg) en amoniaco metanólico 2 M (10 ml) se agitó en 60 psi (413,7 kPa) de gas hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por Tic mostró que no se había consumido todo el material inicial así que se añadió más níquel Raney® (50 mg) en amoniaco metanólico 2 M (10 ml). La mezcla de reacción se agitó con 60 psi (413,7 kPa) de gas hidrógeno durante otras 18 horas más a temperatura ambiente y después se filtró con arbocei®. El filtrado se concentró a vacío y* el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1 para proporcionar el producto del título en forma de un sólido marrón claro con un rendimiento de 38%, 98 mg. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 6,87 (1H, s), 6,68 (1H, s), 3,77 (3H, s), 2,80 (2H, m), 2,69 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,10 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 180 [M + H3+. Preparación 87: 2-(4-metoxi-2)3-dimetilfenil)etilamina El compuesto del título se preparó a partir de (4-metoxi-2,3-dimetilfenil)acetonitrilo, usando un método similar al de la preparación 86, en forma de un aceite transparente con un rendimiento de 93%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 6,96 (1H, d), 6,66 (1H, d), 3,80 (3H, s), 2,96-2,84 (2H, m), 2,81-2,73 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,17 (3H, s), 1,63 (2H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 180 [M + Hf . Preparación 88: 4-(2-aminoetil)-2-metiIfenol El compuesto del título se preparó a partir de (4-hidroxi-3-metilfenil)acetonitrilo (preparación 83), usando un método similar al de la preparación 86, en forma de un aceite transparente con un rendimiento de 85%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 6,90 (1 H, s), 6,82 (1H, d), 6,65 (1H, d), 2,83-2,79 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,15 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 152 [M + H]+. Preparación 89: 4-(2-aminoetil)-2,5-dimetilfenol El compuesto del título se preparó a partir de (4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo (preparación 84), usando un método similar al de la preparación 86, en forma de un sólido con un rendimiento de 73%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 6,81 (1H, s), 6,54 (1H, s), 2,79-2,64 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,11 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 166 [M + H]+. Preparación 90: 4-(2-aminoetil)-2,3-dimetilfenol El compuesto del título se preparó a partir de (4-hidrox¡-2,3-dimetilfenil)acetonitrilo (preparación 84), usando un método similar al de la preparación 86, en forma de un sólido con un rendimiento de 95%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 6,78 (1H, d), 6,55 (1H, d), 2,75-2,68 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,12 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 166 [M + H]+. Preparación 91: 2-(2,3-dimetilfenil)etilamina Una mezcla de 2,3-dimeti'fenilacetonitrilo (J. Org .Chem, 51(26), 5157-60; 1986), (190 mg, 1,31 mmol) y níquel Raney® (100 mg) en amoniaco metanólico 2 M (5 ml) se agitó en 50 psi (344,75 kPa) de gas hidrógeno durante 4 días. Después, la mezcla se filtró con arbocel® y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento de 66%, 130 mg. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,02-6,94 (3H, m), 2,26-2,13 (10H, m) ppm; EMBR ÍES m/z 150 [M + Hf. Preparación 92: 2-(2,3-diclorofeniI)eti!amina Una disolución de 2,3-diclorofenilacetonitrilo (0,5 g, 2,7 mmol) en éter dietílico (5 ml) se añadió a una disolución helada de hidruro de litio y aluminio (1 M en éter dietílico, 2,7 ml, 2,7 mmol) y tricloruro de aluminio (359 mg, 2,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 2,5 horas y después se inactivo con disolución 1 M de hidróxido sódico (5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos más y se filtró con celite®. Se separaron las fases del filtrado y la disolución orgánica se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 95:5:0,5 proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento de 20%, 135 mg. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,38 (1H, dd), 7,27-7,19 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,87 (2H, m) ppm; EMBR IQPA m/z 190 [M +. Hf .

Preparación 93: 2-(5-Cloro-2-fluorofenil)etilamina Borohidruro sódico (1 ,73 g, 45,51 mmoi) se añadió en porciones a una disolución de 5-cloro-2-fluorofenilacetonitrilo (1 ,04 g, 6,15 mmol) y cloruro de cobalto (II) hexahidratado (2,18 g, 9,22 mmol) en metanol (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión después se filtró con Ceiite®, se concentró a vacío y el residuo se fraccionó entre ácido clorhídrico 1 M (40 mi) y diclorometano (40 mi). La fase acuosa se separó, se basificó a pH 11 con disolución 1 M de amoniaco y se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). La disolución orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mi), se desecó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 98:2:0,2, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 33%, 350 mg. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,28 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,05 (1 H, m), 2,85 (2H, m), 2,77 (2H, m) ppm; EMBR IQPA m/z 174 [M + H3+. Preparación 94: 2-(2-Cloro-4-fluorofenil)etilamina El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-4-fluorofenilacetonitrilo, usando un método similar al de la preparación 93, en forma de un aceite marrón claro con un rendimiento de 46%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,30 (1H, dd), 7,17 (1H, dd), 6,99 (1 H, m), 2,86 (4H, m) ppm; EMBR IQPA m/z 174 [M .+ H]+, Preparación 95: 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)etilamina El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-2-fluorofenilacetonitrilo, usando un método similar al de la preparación 93. El compuesto bruto se purificó usando un cartucho Isco SCX®, eluyendo con metanol seguido de amoniaco metanólico 1 M. Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío y el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con dicIorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,3 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 29%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,30 (1H, dd), 7,17 (1H, dd), 6,99 (1 H, dt), 2,86 (4H, m) ppm; EMBR IQPA m/z 174 [M + H]+. Preparación 96: (2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metanol Una disolución de ácido meta-cloroperbenzoico (96,4 g, 335 mmol) en diclorometano (500 ml) se añadió una disolución helada de 2- alilfenol (30 g, 224 mmol) en diclorometano (1 I) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C, se inactivo con disolución 2 M de hidróxido sódico (700 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después se separó la fase orgánica, se desecó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante HPLC usando una columna Chiralpak AD dé 250 x 4,6 mm y hexano:isopropanol (90:10) como eluyénte, para proporcionar el compuesto del título. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d: 7,20-7,10 (2H, m), 6,85 (1H, m), 6,78 (1H, m), 4,90 (1H, m), 3,86 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,30-3,20 (1H, m) 3,10 (1H, m) ppm. Preparación 97: 4-metilbencenosulfonato de 2,3-dihidro-l-benzofuran-2-ilmeti!o Cloruro de p-toluenosulfonilo (26,7 g, 140 mmol) se añadió a una disolución de (2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metano! (preparación 96) (21 g, 140 mmol) en piridina (400 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante A días. La mezcla de reacción se concentró después a vacío y se formó una mezcla azeotrópica del residuo con tolueno, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 2 M (2 x 300 ml). La disolución orgánica se desecó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío para proporcionar un aceite marrón. Después, la trituración del aceite en ciciohexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco •!• 5 con un rendimiento de 79%, 33,5 g. EMBR IQPA m/z 305 [M + Hf . Preparación 98: 2-etil-2,3-dihidrobenzofurano Se añadió metil-litio (1,6 M en éter dietílico, 313 ml, 500 mmol) a una disolución de yoduro de cobre (I) (47,6 g, 250 mmol) en éter dietílico (750 ml) a -70°C. Después se dejó calentar la disolución a -10°C y se agitó durante minutos. Después se añadió la mezcla a una disolución de 4- metilbenzenesülfonato de 2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetilo (preparación 97) (15,2 g, 50 mmo!) en éter dietílico (500 ml) y la mezcla de reacción se agitó a - 40°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la , mezcla se enfrió a -70°C y se inactivo con disolución al 10% de cloruro de amonio (750 ml) y ácido clorhídrico 2 M (50 ml), se diluyó con amoniaco 0,88 (100 ml) y después se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se 20 extrajo con éter dietílico (3x500 ml) y la disolución orgánica se desecó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón con un rendimiento de 98%, 7,25 g.

Preparación 99: (+) y (-) 5-bromo-2-etil-2,3-dihidroben-zofurano N-Bromosuccinimida (8,66 g, 48,6 mmol) se añadió a una disolución de 2-etil-2,3-dihidrobenzofurano (preparación 98) en diclorometano (70 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambienté durante 18 horas. La mezcla se diluyó después con diclorometano (200 ml) y se lavó con agua (200 ml) y meta-bisulfito sódico (200 ml). La disolución orgánica se desecó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo que se purificó mediante HPLC usando una columna Chiralcel OJ de 250 x 20 mm y hexano:isopropanol (95:5) como eluyente para proporcionar el primer enantiómero del compuesto del título. La elución ulterior proporcionó el segundo isómero del compuesto del título, 2,95 g. RM? de 1H. (400 MHz, CDCI3) d: 7,24 (1H, m), 7,18 (1 H, m), 6,62 (1H, d), 4,75 (1 H, m), 3,30-3,20 (1H, m), 2,92-2,80 (1H, m), 1,77-1,88 (1 H, m), 1,75-1,65 (1H, m) 1,00 (3H, m) ppm. Preparación 100: [3-(2-etiI-2,3-dih¡dro-1-benzofuran-5-il)propil]imidodicarbonato di-íerc-butílico Se formó una mezcla azeotrópica de N,N-Bis-Boc-N-alilamina (2,99 g, 11,6 mmol) con tolueno (2 x 50 ml) después se disolvió en tetrahidrofurano (12 ml). La disolución se enfrió a 50°C, se añadió dímero de 9-borabiciclo[3,3,13nonano (0,5 M en tetrahidrofurano, 46,5 ml, 23,2 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. Se añadió una mezcla de 5-bromo-2-etil-2,3-dihidrobenzofurano (preparación 98, enantiómero 2), (2,9 g, 12,8 mmol), fosfato tripotásíco (7,7 ml, 23,2 mmol) y cloruro de [1,1 '-bis-(difenilfosf¡no)ferroceno]paladio(II) (4,74 mg, 0,58 mmol) en N,N-dimetilformamida (12 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivo después con disolución 2 M de hidróxido sódico (30 ml) y agua (10 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se extrajo la mezcla con éter dietílico, se desecó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo:éter de petróleo, 25:75, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo, 7:93, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento de 46%, 2,15 g. EMBR ÍES m/z 428 [M + ?af . Preparación 101: hidrocloruro de 3-(2-etiI-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-propilamina Una disolución de [3-(2-etil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5- il)propil3¡midodicarbonato de di-ferc-butilo (preparación 100), (2,19 g, 5,4 mmol) en ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después a vacío para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d: 7,00-6,85 (2H, m), 6,60 (1H, d), 4,75 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,97 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,90-1,60 (2H, m), 1 ,00 (3H, m) ppm. Preparación 102: (2-{4-[(butilamino)carbonil3fenil}etil) carbamatoferc-butílico Una mezcla de ácido 4-{2-[(ferc-butoxicarbonil)aminoJetil}benzoico (22,2 g, 83,6 mmol) (documento EP0836839, página 60) carboniidiimidazol (21,36 g, 131,7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (20 ml, 115,1 mmol) en diclorometano (600 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió "butilamina (10 ml, 101 ,18 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 50 ml), disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml). La disolución orgánica se desecó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío para proporcionar un polvo crema. El polvo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metano!, 99:1, para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 65%, 17,5 g. EMBR Cl m/z 338,3 [M + NH4f , pf = 118°C. Preparación 103: hidrocloruro de 4-(2-aminoetil)-N-but?lben-zamida El compuesto del título se preparó a partir de (2-{4-[(butilamino)carbonilJfenil}etil)carbamato de ferc-butilo (preparación 102), usando un método similar al de la preparación 101 , en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 84%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,38 (1H, m), 8,04 (3H, m), 7,78 (2H, d), 7,34 (2H, d), 3,24 (2H, m), 3,06 (2H, m), 2,82 (2H, m), 1 ,46 (2H, m), 1 ,28 (2H, m), 0,86 (3H, t) ppm. EMBR Cl m/z 221,2 [M + H]+. Preparación 104: [4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxijfeniljacetonjtriio Una mezcla de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (J. Am. Chem. Soc, 77, 2270; 1955) (133 g, 0,9 mol), 4-hidroxibenzonitrilo (100 g, 0,75 mol) y carbonato de cesio (256 g, 0,78 mol) en acetonitrilo (1 I) se agitó a 45°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después a vacío y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (800 ml) y agua (800 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (800 ml) y la disolución orgánica combinada se lavó con agua (500 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico 2 M (2 x 600 ml). La disolución acida se basificó a pH 8-9 con disolución al 40% de hidróxido potásico y se extrajo con acetato de etilo (800 mi). Después la disolución acuosa se basificó adicionalmente a pH 10-11 usando una disolución al 40% de hidróxido potásico y se extrajo con acetato de etilo (800 ml). La disolución orgánica combinada se desecó sobre sulfato sódico, se filtró con una capa de sílice y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite rojo con un rendimiento de 79%, 150 g. RMN de H (400 MHz, CDCI3) d: 7,24 (2H, d), 6,85 (2H, d), 4,09-3,89 (2H, m), 3,75 (2H, s), 2,71-2,36 (6H, m), 2,14-1,93 (2H, m), 1,89-1,65 (4H, m) ppm; EMBR IQPA m/z 245 [M + Hf . Preparación 105: 2-[4-(3-p¡rrolidin-1-ilpropoxí)fenil3etilamina Una mezcla de [4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-acetonitrilo (preparación 104), (1 g, 4,1 mmol) y níquel Raney® (100 mg) en amoniaco metanólico 2 M (35 ml) se agitó con 60 psi (413,7 kPa) de gas hidrógeno a 50°C durante 6 horas. El análisis por Tic mostró que no se había consumido todo el material inicial así que se añadió más níquel Raney® (200 mg) y se continuó calentando durante 5 horas. El análisis por Tic mostró de nuevo que todavía había presente material inicial así que se añadió más níquel Raney® (200 mg) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción después se filtró con Arbocel® y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de sílice RediSep® de 4 g, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 85:15:1,5 a 80:20:2, para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 16%, 160 mg. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,10 (2H, d), 6,81 (2H, d), 4,10-4,00 (2H, m), 3,05-2,65 (10H, m), 2,25-2,14 (2H, m), 2,05-1,95 (4H, m) ppm; EMBR IQPA m/z 249 [M + Hf. Preparación 106: [2-(3-pirrolidín-1-ilpropoxi)fenil]acetonitr¡Io El compuesto del título se preparó a partir de 2-hidroxibencenoacetonitrilo (J. Org. Chem.; 66, 3435; 2001) y 1-(3-cloropropil)pirrolidina, usando un método similar al de la preparación 104, en forma de una goma marrón claro con un rendimiento de 58%.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,33-7,25 (2H, m), 7,02-6,90 (2H, m), 4,12-4,09 (2H, m), 3,75 (2H, s), 2,76-2,72 (2H, m), 2,62-2,57 (4H, m), 2,09-2,02 (2H, m), 1,87-1,78 (4H, m); EMBR IQPA m/z 245 [M + H}+. Preparación 107: 2-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil3etilamina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 106, usando un método similar al de la preparación 69, con un rendimiento de 48%. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,19-7,16 (2H, m), 6,92 (1H, m), 6,86 (1H, m), 4,06-4,02 (2H, m), 2,87-2,83 (2H, m), 2,80-2,75 (2H, m), 2,71-2,67 (2H, m), 2,62-2,55 (4H, m), 2,07-2,00 (2H, m), 1 ,86-1 ,81 (4H, m); EMBR IQPA m/z 249 [M + H]+. Preparación 108: {2-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]etil} amina El compuesto del título se preparó a partir de [3-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]acetonitrilo (170 mg, 0,70 mmol), usando un método similar al de la preparación 69. El compuesto bruto se purificó después adicionalmeníe mediante cromatografía en columna usando un cartucho de sílice RediSep® de 4 g, eluyendo. con diclorometano: metanol: amoniaco 0,88, 100:0:0 a 80:20:2, para proporcionar el producto deseado con un rendimiento de 30%. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,23-7,19 (1H, m), 6,81-6,78 (3H, m), 4,04-3,98 (2H, m), 2,99-2,95 (2H, m), 2,81-2,77 (2H, m), 2,74-2,70 (2H, m), 2,66-2,62 (4H, m), 2,05-1,98 (2H, m), 1,87-1,82 (4H, m); EMBR IQPA m/z 249 [M + Hf. Preparación 109: 3-{2-[(2R)-(íerc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfen¡l)etilamino]-2-met¡Ipropil}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)benzamida «, 1-(3-Aminopropil}pirrol¡dina (38 µl, 0,30 mmol) se añadió a una mezcla de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (79 mg, 0,41 mmol), ácido 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetiisilaniloxi)-2-(4-hidrox¡-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}-benzoico (preparación 37) (130 mg, 0,28 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (40 mg, 0,29 mmol) y NN-düsopropiletilamina (210 µl, 1,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml). La disolución resultante se agitó durante 9 días a temperatura ambiente, después lo cual, el análisis por tic mostró que todavía quedaba material inicial. Se añadieron más hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (79 mg, 0,41 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (40 mg, 0,29 mmol) y NN- diisopropiletilamina (210 µl, 1,49 mmol) y se continuó agitando durante 2 días a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (25 ml) y disolución saturada de hidrógenocarbonato sódico (20 ml). La disolución orgánica se separó, se desecó (sulfato sódico) y se concentró a vacío para proporcionar un aceite naranja. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 75:25:2 para proporcionar el compuesto del título en forma de un cristal con un rendimiento de 43%, 70 mg. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,48 (2H, m) 7,40-7,31 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,07 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 4,69 (1H, m), 4,64 (2H, m), 3,43 (2H, m), 2,90-2,50 (10H, m), 1 ,90-1,70 (6H, m), 1 ,11 (3H, s), 1,07 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,02 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 584 [M + Hf. Preparación 110: 3-[2-({(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)-silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]-N-E2-(4-clorofenil)etil]-N-etilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-{2-[(2R)-2- (íerc-butiIdimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino3-2-metilpropil}benzoico (preparación 37) e hidrocloruro de [2-(4-clorofenil)etilJ- etilamina (preparación 81), usando un método similar al de la preparación 109, en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 43%. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 7,90-6,90 (10H, m), 6,72 (1H, d), 4,69 (1H, m), 4,63 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,03-2,58 (6H, m), 1,29-1,26, 1,07-1,01 (9H, 2xm), 0,82 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,18 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 639 [M + Hf . Preparación 111 : 3-[2-({(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroxilmetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-?Í-(2-pirrolidin-1 -iletil)-benzamida Se añadió 1-(2-aminoetil)pirrolidina (83 µl, 0,63 mmol) a una mezcla de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (122 mg, 0,63 mmol), ácido 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidrox¡-3-hidroximetilfenil)etilaminoj-2-metilpropil}-benzoico (preparación 37) (200 mg, 0,42 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (63 mg, 0,47 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (88 µl, 0,63 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (50 ml) y disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml). La fase acuosa se separó y se volvió a extraer con diclorometano (30 ml) y la disolución orgánica combinada se desecó (sulfato sódico) y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 75:25:2 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. , RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,69 (2H, m) 7,40-7,31 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,14-7,03 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 4,69 (1H, m), 4,62 (2H, m), 3,58 (2H, m), 2,89-2,59 (10H, m), 1,82-1,79 (4H, m), 1 ,12 (3H, s), 1,07 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,01 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; EMBR IQPA m/z 570 [M + Hf . Preparaciones 112 a 138 Los siguientes compuestos, de la fórmula general que se muestra a continuación, se prepararon por un método similar al descrito para preparación 38, usando ácido 3-{2-[(2R)-2-(te?C-butildimetiIsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metiipropil}benzoico (preparación 37) y el material inicial de amina apropiada. Las reacciones se controlaron mediante análisis por Tic y se agitaron a temperatura ambiente durante 18-72 horas.

RMN de ? (400 MHz, CD3OD) d; 7,66 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,26 (1H, d), 7,07 (1H, m), 6,72 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,63 (2H, d), 3,39 (2H, t), 2,75 (3H, brm), 2,63 (1H, m), 1,81 117 (2H, m), 1,75-1,63 (3H, m), 1,52 (2H, 34% m), 1,36 (1H, m), 1,28 (1H, m), 1,17- 1,24 (2H, m), 1,11 (3H,. s), 1,08 (3H, s), 1,03-0,92 (2H, m), 0,77 (9H, s), - 0,05 (3H, s) -0,27 (3H, s) ppm; EMBR 10 ÍES m/z 583 [M + Hf . RMN de ? (400 MHz, CD3OD) d: 7,65 (2H, m), 7,38-7,31 (4H, m), 7,27 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,06 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 4,69 (1H, m), 4,63 (2H, 118 d), 3,62 (2H, m), 3,07 (2H, t), 2,89- 38% 2,82 (2H, t), 2,79-2,71 (1H, m), 2,65 (1H, m), 1,10 (3H, s), 1,07 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,04 (3H, s) -0,21 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 611 [M + Hf . RMN de "? (400 MHz, CD3OD) d: 7,66 (2H, m), 7,37-7,30 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,09-7,00 (1H, m), 6,72 (1H, d), 4,69 (1H, m), 4,63 (2H, d), 3,43- 20 3,38 (2H, m), 2,83-2,89 (2H, m), 2,80- 119 2,71 (1H, m), 2,61-2,65 (1 H, m), 1,96 37% (3H, s), 1,68 (6H, m), 1,61 (6H, d), 1,42_(2H, m), 1,10 (3H, s), 1,07 (3H, S) 0,78 (9H, s), -0,04 (3H, s) -0,22 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 635 [M + Hf. 39% + 44% s) Preparación 115: 2-(2-fenilsulfanilfenil)etilamina puede prepararse tal como se describe en Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 54(7), 1995-2008; 1989. Preparación 116: se concentraron las fracciones apropiadas a vacío y el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de aminosílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 100:0 a 80:20, seguido de diclorometano:metano!, 100:0 a 80:20. Preparación 139: 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzoato metílico Una mezcla de éster metílico del ácido 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-h¡droxi-3-hidroximetilfenil)et¡lamino]-2-metilpropiljbenzoico (preparación 36), (4,0 g, 8,21 mmol) y fluoruro de amonio (3,04 g, 82,0 mmol) en metanol (20 ml) y agua (5 ml) se calentó a 40°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 90: 10:0,1, para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 81 %, 2,42 g. . RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,87 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,09 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 4,69-4,61 (3H, m), 3,90 (3H, s), 2,90-2,73 (4H, m), 1,08 (3H, s), 1,06 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 374 [M + Hf . Preparación 140: ácido 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)feni'3etN}amino)-2~metilpropi*3benzoico Una mezcla de éster metílico del ácido 3-{2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetiifenil)etilamino]-2-metiIpropil}benzoico (preparación 139) (2,35 g, 6,32 mmol) e hidróxido de litio (303 mg, 12,64 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró después a vacío y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico 1 M (12 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró después a vacío. El residuo bruto se usó en las reacciones subsiguientes sin purificación adicional.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,87 (1H, m), 7,84 (1H, bs), 7,39-7,31 (3H, m), 7,19 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 4,86 (1H, m), 4,66 (2H, s), 3,22-3,11 (2H, m), 3,02 (2H, m), 1,32 (6H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 360 [M + Hf . Preparación 141: éster bencílico del ácido 3-[3-(2-ferc-butoxicarbonilamino-2-metilpropil)fenil]acrílico Una mezcla de éster ferc-butílico del ácido [2-(3-bromofenii)-1,1-dimetiletil]carbámico (preparación 32), (2 g, 6,09 mmol), acrilato bencílico (2 g, 12,19), acetato de paladio (II) (204 mg, 0,91 mmol), fosfito de tri-p-tolilo (556 mg, 1,83 mmol) y trietilamina (2,12 ml, 15,22 mmol) en acetonltriio (100 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró después a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 90%, 2,23 g. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,75 (1 H, d), 7,35 (7H, m), 7,20 (1H, d), 6,58 (1 H, d), 6,00 (1H, brs), 5,20 (2H, s), 3,00 ,(2H, s), 1,43 (9H, s), 1 ,22 (6H, s) ppm; EMBR.IES m/z 310 [M + Hf .

Preparación 142: éster bencílico del ácido 3-[3-(2-amino-2-metilpropil)fenil]acrílico Una mezcla de éster bencílico del ácido 3-[3-{2-ferc-butoxicarbonilamino-2-metilpropil)fenil]acrílico (preparación 141), (2,23 g, 5,45 mmol) y ácido trifluoroacético (5 ml) en diclorometano (10 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró después a vacío y el residuo se diluyó con disolución de hídrogenocarbonato sódico (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La disolución orgánica combinada se desecó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto dei título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento cuantitativo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,78 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,48 (1H, s), 7,38 (7H, m), 6,60 (1H, brs), 5,23 (2H, s), 2,91 (2H, s), 1 ,30 (6H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 408 [M - H]\ Preparación 143: 3-(3-{2-[((2R)-2-[4-(benciloxi)-3- (hidroximetil)fenil3-2-{[ferc-butil(dimetil)silil3oxi}-etil)amino3-2-metilpropil} fenil)acrilato bencílico Una mezcla de [2-(benciloxi)-5-((1 R)-2-bromo-1 -{[ferc- butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metanol (Preparación 23) (800 mg, 1 ,77 mmol) y éster bencílico del ácido 3-[3-(2-amino-2-metilpropil)fenil]acrílico (preparación 142), (1,10 g, 3,55 mmol) se agitó a 90°C durante '18 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico (40 ml) y se agitó durante 4 horas. El precipitado resultante se elimino por filtración, lavando con éter dietííico y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar un aceite marrón. La purificación del aceite por cromatografía en columna de gel de sílice, eluye?do con dic!orometano:metanol:amoniaco 0,88 proporcionó el compuesto del título con un rendimiento de 25%, 300 mg. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,78 (1H, d), 7,38 (16H, m), 6,95 (1H, m), 6,58 (1H, d), 5,25 (2H, s), 5,04 (2H, s), 4,78 (1H, m), 4,64 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,68 (2H, m), 1 ,14 (3H, s), 1,10 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,03 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 680 [M + Hf . Preparación 144: ácido 3-{3-[2-({(2R)-2-{[íerc-butii(dimetil)siIil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}propanoico Formato de amonio (139 mg, 2,20 mmol) e hidróxido de paladio (II) (50 mg) se añadió a una disolución de éster bencílico del ácido 3-(3-{2-[2-(4-benciloxi-3-hidroximetilfenil)-2-(íerc-butildimetilsilaniloxi)-etilam¡no]-2- metilpropil}fenil)acrílico (preparación 143), (300 mg, 0,44 mmol) en etanol (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió después, se filtró con arbocel® y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 90%, 200 mg. RMN de H (400 MHz, CD3OD) d: 7,30 (1H, s), 7,20 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,09 (2H, m), 7,00 (1H, d), 6,78 (1H, d), 4,88 (1H, m), 4,63 (2H, m), 3,11 (2H, m), 2,83 (4H, m), 2,48 (2H, m), 1,23 (6H, s), 0,81 (9H, s), -0,03 (3H, s), -0, 18 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 502 [M + Hf . Preparación 145: 3-{3-[2-({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil}silN3oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil3fenil}-/V-{3,4-diclorobencil)propanamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-{3-[2- ({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil3oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil3-fenil}propanoico (preparación 144) y 3,4- diclorobencilamina, usando un método similar al de la preparación 38, en forma de un aceite transparente con un. rendimiento de 64%. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,40 (3H, m), 7,18 (1H, m), 7,08 (5H, m), 6,78 (1H, d), 4,61 (3H, m), 4,23 (2H, s), 2,90 (3H, m), 2,60 (5H, m), 1 ,08 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,81 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,18 (3H,s) ppm; EMBR ÍES m/z 659 [M + Hf.

Preparación 146: éster metílico del ácido [3-(2-amino-2- metilpropil)fenil]acético Cloruro de acetilo (154,5 g, 1,97 mol) se añadió a una disolución de ácido {3-[2-(2-cloroacetilamíno}-2-met¡lpropil]fenil}acético (preparación 48), (20 g, 0,66 mol) en metanol (350 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón con un rendimiento de 87%, 154,5 g. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) d: 7,22 (1 H, m), 7,18-7,05 (3H, m), 3,71 (3H, s), 3,58 (2H, s), 2,62 (2H, s), 1,12 (6H, s) ppm; EMCG m/z 206 [M - H]\ Preparación 147: (3-{2-((2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil) fenil]-2-{[íerc-butil(dimetil)silil3oxi}-etil)amino3-2-metilpropil}fenil)acetato metílico Una mezcla de [2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[ferc-butil(dimetil)siIiI]oxi}etil)feniI]metanol (preparación 23), (3,4 g, 7,5 mmol), ácido [3-(2-amino-2-metiJpropil)fenil]acético (preparación 146), (1,7 g, 7,5 mmol) y N,N-düsopropiletilam¡na (1,4 ml, 8 mmol) en dimetiisulfóxido (7,5 ml) se agitó a 90°C durante 28 horas. La mezcla de reacción se enfrió después, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La disolución orgánica se desecó después sobre sulfato magnésico, se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato etílico:pentano, 66:33, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 50%, 2,2 g. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,44-7,31 (6H, m), 7,30-7,19 (3H, m), 7,13-7,05 (2H, m), 6,80 (1H, d), 4,75-4,66 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,59 (2H, s), 2,90-2,72 (4H, m), 1,22-1,09 (6H, m), 0,70 (9H, s), -0,06 (3H, s), -0,28 (3H, s) ppm. Preparación 148: ácido (3-{2-[((2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(hidro-ximetil)fenil]-2-{[íerc-butil(dimetil)silil3oxi}-etil)amino]-2-met?lpropil} fenil) acético Una disolución de hidróxido de litio (1 M en agua, 16,2 mi, 16,2 mmol) se añadió a una disolución de (3-{2-[((2R)-2-[4-(benciioxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-{[ferc-but¡l(dimetil)silil3oxi}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetato metílico (preparación 147), (4,80 g, 8,1 mmol) en tetrahidrofurano (49 ml) y metanol (17 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después a vacío y el residuo se diluyó con agua y se acidificó a pH 7 con ácido clorhídrico 1 M. El precipitado resultante se elimino por filtración y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 94%, 4,37 g. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 7,45-7,38 (6H, m), 7,31 (2H, m), 7,13 (1H, m) 7,02 (3H, m), 5,04 (3H, m), 4,52 (2H, d), 3,52 (2H, d), 2,43 (2H, d), 3,37 (2H, d), 1 ,24 (6H, m), 0,78 (9H, s), 0,02 (3H, s), -0,92 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 659 [M + Hf . Preparación 149: 2-(3-{2-[((2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(hidroxi-metil)fen¡l]-2-{[ferc-butil(d¡metil)silil]oxi}-etil)amino]-2-metilpropil} fen¡l)-N (cicloheptilmetil)-acetamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido (3-{2-[((2R)- 2-[4-(benc¡loxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-{[íe "c-butil(dimetil)silil3oxi}etil)am¡no3-2-metilpropil}-fenil)acético (preparación 148) y cicloheptanometilamina, usando un método similar al de la preparación 38, en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 97%. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,72 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,42 (2H, m), 7,38-7,21 (5H, m), 7,19 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,02 (1H, m), 5,08 (2H, d), 5,03 (1H, m), 4,71 (2H, d), 3,51 (2H, d), 3,03-2,96 (4H, m), 1,77-1,34 (13H, m), 1,28 (6H, m), 1 ,07 (2H, m), 0,93 (9H, s), 0,07 (3H, s), -0,92 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 688 [M + Hf.

Preparación 150: V-1-adamantil-2-(3-{2-[((2R)-2-[4- (benciIoxi)-3-(hidroximetil)fenil3-2-{[iferc-buti!(dimetil)-sil¡l]oxi}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido (3-{2-[((2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-{[íe 'c-butil(d¡metil)s¡I¡l]oxi}et¡I)amino]-2-metilpropil}-fenil)acético (preparación 148) y t-adamantilamina, usando un método similar al de la preparación 38, en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 71 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 7,52 (3H, m), 7,52-7,24 (4H, m), 7,18-7,08 (2H, m), 7,07-6,98 (2H, m), 6,94 (1H, m), 5,09 (2H, d), 5,01 (1 H, t), 4,66-4,61 (1H, m), 4,54 (2H, d), 3,25 (2H, d), 3,15 (1 H, d), 2,59-2,43 (2H, m), 1,98-1 ,92 (3H, m), 1 ,87 (6H, m), 1,57 (6H, m), 0,96 (6H, dd), 0,79 (9H, d), - 0,98 (3H, s), -0,93 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 712 [M + Hf . Preparación 151: 2-{3-[2-({(2R)-2-{[ferc-butil(d¡metil)silil]oxi}-2-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil3fenil}-N-(cicloheptilmetil)acetamida El compuesto del título se preparó a partir de 2-(3-{2-[((2R)-2-[4- (benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-{[te/-c-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino3-2- metilprop¡l}fenil)-N-(cicloheptilmetil)acetamida (preparación 149), usando un método similar al de la preparación 144, en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 96%. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,67 (1H, m), 7,18-7,04 (5H, m), 6,79 (1H, d), 4,92-4,84 (1H, m), 4,67 (2H, m), 3,51 (2H, d), 3,21-3,03 (2H, m), 3,02 (2H, m), 2,96 (2H, m), 1,86-1,38 (11H, m), 1,24 (6H, m), 1,21-1 ,11 (2H, m), 0,82 (9H, s), 0,06 (3H, s), -0,93 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 597 [M + Hf. Preparación 152: ?V-1-adamantil-2-{3-[2-({(2R)-2-{[íerc-butil (dimetiI)silil]oxi}-2-(4-hídroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpro-pil]fenil}acetamida El compuesto del título se preparó a partir de N-1-adamantil-2-(3-{2-[((2R)-2-[4(benciloxi)-3-(hidroximetil)-fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)silil3oxi}etil)aminoJ-2-metilpropil}fenil)acetamida (preparación 150), usando un método similar al de la preparación 144 en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 73%. RM? de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 7,42 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,09-7,05 (1H, m), 7,03-6,95 (4H, m), 6,64 (1H, d), 4,95 (1H, brs), 4,60 (1H, m), 4,42 (2H, d), 3,24 (2H, d), 2,75 (1H, d), 2,57 (2H, d), 1 ,97 (3H, m), 1,93 (6H, m), 1,57 (6H, m), 0,92 (6H, dd), 0,78 (9H, d), -0,03 (3H, s), -0,18 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 621 [M + Hf . Preparación 153: {3-[2-({(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)silil3oxi}-2- [4-hidroxí-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil3fenil}acetatome- tílico El compuesto del título se preparó a partir de (3-{2-[((2R)-2-[4-10. (benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-{[ferc-butil(dimetil)siül]oxi}etil)amino]-2- metilpropil}fenil)-acetato metílico (preparación 147), usando un método similar al de la preparación 21 en forma de un aceite marrón con un rendimiento de 80%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,30-7,20 (2H, m), 7,19-7,00 15 (4H, m), 6,80 (1 H, d), 4,75-4,66 (3H, m), 5,10 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,59 (2H, s), 2,85-2,62 (4H, m), 1,10-1,01 (6H, m), 0,80 (9H, s), -0,02 (3H, s), -0,20 (3H, s) ppm. Preparación 154: ácido {3-[2-({(2R)-2-{[ferc-butil(dime- til)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil] 0 fenil}acético Una mezcla de {3-[2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4- hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}am¡no)-2-metiipropil]fenil}acetato metílico (preparación 153), (5 g, 10 mmol) e hidróxido de litio (1 M en agua, 30 ml, 30 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó después con ácido clorhídrico 1 M (30 ml), se concentró a vacío y el residuo se trituró con agua y se formó una mezcla azeotrópica (3 veces) con metanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 84%, 4,1 g. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,39-7,31 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,20-7,10 (3H, m), 6,81 (1H, d), 4,92-4,83 (1H, m), 4,65 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,34-3,24 (2H, m), 3,00 (2H, m), 1,33 (6H, s), 0,82 (9H, s), 0,06 (3H, s), -0,12 (3H, s) ppm. Preparación 155: 2-{3-[2-({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil3etil}amino)-2-metilpropil]fenil}-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)acetamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido (3-[2-({(2R)- 2-{[ferc-but¡l(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acético (preparación 154) y 1-pirrolidinapropanamina, usando un método similar al de la preparación 38, con un rendimiento de 16%.

RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,20 (1 H, m), 7,08-6,96 (3H, m), 6,85 (1H, m), 6,70 (1H, m), 6,58 (1 H, m), 4,75 (2H, s), 4,64 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,24 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,62 (3H, m), 2,43 (6H, m), 1,68 (4H, m), 1,60 (2H, m), 1,00 (6H, s), 0,81 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm. Preparación 156: N-bencil-2-{3-[2-({(2R)-2-{[ferc-but??(dimetil) s¡lil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amíno)-2-me-tilpropil]fenil}-N-metilacetamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido {3-[2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetii)siliI]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acético. (preparación 154) y N-bencilmetilamina, usando un método similar al de la preparación 38 con un rendimiento de 55%. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,55-7,01 (11 H, m), 6,73 (1H, m), 4,63 (5H, m), 2,85 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,68 (3H, m), 1 ,87 (1H, m), 1,03 (6H, m), 0,80 (9H, s), -0,00 (3H, s), -0,19 (3H, s) ppm. Preparación 157: 3-[2-({(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroxilmetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropJI]-<V-[2-(3-fluoro- enzamida Una mezcla de ácido 3-{2-[(2R)-2-(íerc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetiIfenil)-etilamino]-2-metilpropil}benzoico (preparación 37) (473 mg, 1 mmol) y hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-NN,N',N-tetrametiluronio (379 mg, 1 mmol) se añadió a una disolución de 3-fluorofenetilamina (139 mg, 1 mmol) en N,N-dimetilacetamida (6 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano (100 ml) y se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (3 x 20 ml) y salmuera (10 ml). La disolución orgánica se desecó después sobre sulfato sódico, se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1. Las fracciones apropiadas se concentraron después a vacío y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se desecó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 52%, 343 mg. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,65-7,62 (2H, m), 7,38-7,23 (4H, m), 7,09-6,99 (3H, m), 6,92 (1H, d), 6,74 (1H, d), 4,70 (1H, m), 4,65 (2H, m), 3,61 (2H, m), 2,96-2,60 (6H, m), 1,10 (3H, s), 1,07 (3H, s), 0,79 (9H, s), -0,03 (3H, s), -0,21 (3H, s) ppm; EMBR ÍES m/z 595 [M + Hf .

Preparación 158: 3-[2-({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2- [4-hidroxi-3-(hidroximetil)-feniI]etil}amino)-2-met¡lpropil]-N-[2-(5-cloro-2- metoxifenil)etil]benzamida Una mezcla de ácido 3-{2-[(2R)-2-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4- hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-2-metilpropil}benzoico (preparación 37) (400 mg, 0,85 mmol), hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio (320 mg, 0,85 mmol), trietilamina (225 µl, 1,6 mmol) y 2-(5-cloro-2-metoxifenil)etilamina (preparación 70), (64 mg, 0,85 mmol) en N,N-dimetilacetamida (8 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se fraccionó entre diclorometano (4 ml) y disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 ml). La disolución orgánica se desecó después sobre sulfato magnésico, se concentró a vacío y el residuo se purificó usando un cartucho de sílice ISCO Companion®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 90: 10:1 a 80:20:2, para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 22%. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,70-7,60 (2H, m), 7,50-7,38 (3H, m), 7,20-7,10 (3H, m), 6,95 (1H, d), 6,85 (1H, d), 4,95 (1H, s),4,75-4,60 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,57 (2H, m), 3,10-2,90 (6H, m), 1,25 (6H, s), 0,82 (9H, s), -0,03 (3H, s), -0,16 (3H, s) ppm.

Preparación 159: 3-[2-({(2R)-2-{[íerc-but¡l(dimetil)sil?l]oxi}.2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-jV-[2-(3-etox¡fe-nil)etil]-benzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsiIani!oxi)-2-(4-hidroxi-3-h¡droximet¡lfenil)etilamino]-2-metilpropiljbenzoico (preparación 37) y 3-etoxifenetilamina usando un método similar al de la preparación 158, con un rendimiento de 67%. EMBR IQPA m/z 621 [M + Hf. Preparación 160: 3-[2-({(2R)-2-{[ferc-butH(dimetiI)sili"3oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil3etil}amino)-2-metilpropil3-N-[2-(3-meto-xifenil)etil]-benzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-{2-[(2R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-hidroximetiIfenil)etilamino]-2- metilpropil}benzoico (preparación 37) y 3-metoxifenetilamina, usando un método similar al de la preparación 158, con un rendimiento de 98%. EMBR ÍES m/z 607 [M + Hf. Preparación 161 : ácido [3-((2R)-2-{[(1R}-1-feniletil3amino}propil)fenil]acético Una disolución de hidróxido de litio (1 M en agua, 90 ml, 90 mmol) se añadió a una disolución de hidrocloruro de [3-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propii)fenil]acetato metílico (preparación 26), (13,5 g, 43,5 mmol) en metanol (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se añadió ácido clorhídrico 1 M (90 ml) a la mezcla de reacción y el metanol se eliminó a vacío. El precipitado resultante se elimino por filtración y se lavó con agua (20 ml) y una mezcla de etanol/éter dietílico, 20:80, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento de 91%, 11,8 g. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,52-7,45 (5H, m), 7,22-7,18 (2H, m), 7,19 (1H, s), 6,92 (1H, d), 4,56-4,48 (1H, q), 3,46 (2H, s), 3,26-3,13 (2H, m), 2,66-2,62 (1 H, m), 1 ,62 (3H, d), 1 ,16 (3H, d) ppm; EMBR ÍES m/z 298 [M + Hf .

Preparación 162: ?M-adamantil-2-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)fenil]acetamida 1-Adamanti lamina (5,44 g, 36 mmol) y trietilamina (15 ml, 108 mmol) se añadieron a una disolución de ácido [3-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)fenil]acético (preparación 161), (10,7 g, 36 mmol) en diclorometano (200 mi). Después se añadió hexafluorofosfato de 2-doro-1,3-dimetilimidazolidinio (10 g, 36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y la disolución orgánica se desecó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con dic!orometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5, proporcionó el producto en forma de una espuma con un rendimiento cuantitativo, 17,6 g. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,38-7,30 (4H, m), 7,27-7,22 (1H, m), 7,17 (1H, t), 7,09 (1H, d), 6,98 (1H, s), 6,89 (1H, d), 3,98 (1H, 'q), 3,36 (2H, s), 3,00-2,95 (1H, dd), 2,74-2,65 (1H, m), 2,42-2,37 (1H, dd), 2,04 (3H, m), 1 ,98 (6H, m), 1 ,75-1 ,65 (6H, m), 1 ,35 (d, 3H), 0,89 (d, 3H) ppm; EMBR ÍES m/z 431 [M + H]+.

Preparación 163: ?M-adamantil-2-{3-[(2R)-2-aminopropil] feniljacetamida El compuesto del tituló se preparó a partir de N-1-adamant¡I-2-[3- ((2R)-2-{[(1 R)-1-feniIetilJamino}propil)-fenil3acetamida (preparación 162), usando un método similar al de la preparación 25, en forma de un sólido con un rendimiento de 92%. RM? de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,28-7,05 (4H, m), 3,40 (2H, s), 3,16-3,10 (1H, q), 2,70-2,5.8 (2H, m), 2,03 (3H, m), 2,00 (6H, m), 1,72-1,66 (6H, m), 1,09 (d, 3H) ppm; EMBR ÍES m/z 327 [M + Hf . Preparación 164: N-1-adamantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-I4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-hidroxietil}amino)-propil]fenil}aceta- Una mezcla de [2-(benciloxi)-5-((1 )-2-bromo-1 -{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}etii)fenil]metanol (preparación 23), (900 mg, 2 mmol) y N-1-adamantil-2-{3-[(2R)-2-aminopropil]fenil}acetamida (preparación 163), (1,3 g, 4 mmol) se calentó a 90°C durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88; 95:5:0,5 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma clara con un rendimiento de 63%, 1,16 g. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d: 7,48-7,28 (6H, m), 7,17-6,72 (6H, m), 65,14 (2H, s), 4,78-4,74 (1H, m), 4,73-4,64 (m, 2H), 3,36 (2H, s), 2,95-2,84 (2H, m), 2,70-2,63 (2H, m), 2,59-2,50 (1H, m), 2,03 (3H, m), 2,00 (6H, m), 1,70-1,64 (6H, m), 1,05 (3H, d), 0,84 (9H, s), 0,00 (3H, s), -0,18 (3H, s) ppm. ABREVIATURAS TBDMS = íerc-buti!(dimetil)sililo ACTIVIDAD IN VITRO DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (1) La capacidad de los compuestos de la fórmula (1) de actuar como agonistas potentes de ß2 y por lo tanto de mediar en la relajación de la musculatura lisa puede determinarse midiendo el efecto de la estimulación de los receptores adrenérgicos beta-2 sobre la contracción estimulada por campo eléctrico en tiras de traquea de cobaya. TRAQUEA DE COBAYA Se sacrifican cobayas macho Dunkin-Hartley (475-525 g) por asfixia y desangramiento por la arteria femoral y se aisla la traquea. Se obtienen cuatro preparaciones de cada animal, iniciando la disección inmediatamente por debajo de la laringe y extirpando 2,5 cm de longitud de la traquea. El trozo de traquea se abre cortando el cartílago opuesto al músculo traqueal, después se cortan secciones transversales de 3-4 anillos de cartílago. Las preparaciones en tiras resultantes se suspenden en baños de órganos de 5 ml usando hilos de algodón atados a las bandas de cartílago superior e inferior. Las tiras se equilibran, sin tensión, durante 20 minutos en un tampón de Krebs Ringer (Sigma K0507) que contiene indometacina 3 µM (Sigma 17378), guanetidina 10 µM (Sigma G8520) y Atenolol 10 µM (Sigma A7655), se calientan a 37°C y se gasean con O2 al 95%/CO2 al 5%, antes de aplicar una tensión inicial de 1 g. Se dejan equilibrar las preparaciones durante otros 30-45 minutos, tiempo durante el cual se vuelven a someter a tensión (de 1 g) dos veces con intervalos de 15 minutos. Los cambios en la tensión se registran y controlan mediante transductores isométricos estándar acoplados a un sistema de recogida de datos (diseñado a medida en Pfizer). Después del equilibrado con tensión, ios tejidos se someten a estimulación por campo eléctrico (EFS) usando los parámetros siguientes: series de 10 s cada 2 minutos, amplitud del pulso de 0,1 ms, 10 Hz y voltaje justo máximo (25 voltios) de forma continua durante todo el experimento. La EFS de los nervios colinérgicos posganglionares de la traquea produce contracciones monofásicas del músculo liso y se registra la altura de la contracción. Los baños de órgano se perfunden de forma constante con el tampón de Krebs Ringer descrito anteriormente mediante un sistema de bomba peristáltica (caudal de la bomba de 7,5 ml/minuto) durante todo el experimento, a excepción de cuando se añade un agonista de beta-2 de acuerdo con la presente invención, entonces se detiene la bomba durante el tiempo de administración acumulativa al baño y se enciende de nuevo cuando se alcanza una respuesta máxima para el periodo de lavado. PROTOCOLO EXPERIMENTAL PARA LA EVALUACIÓN DE POTENCIA Y EFICACIA Tras el equilibrado a la EFS, se detiene la bomba peristáltica y las preparaciones se "ceban" con una dosis única de ¡soprenalina 300 nM (Sigma 15627) para establecer una respuesta máxima en términos de inhibición de la respuesta contráctil a la EFS. Después se lava la isoprenalina durante un periodo de 40 minutos. Tras el cebado y la recuperación por lavado, se realiza una curva estándar de isoprenalina en todos los tejidos (Curva 1 de isoprenalina) mediante una adición acumulativa, embolada al baño usando incrementos semilogarítmicos de la concentración. El intervalo de concentración que se usa es de 1e"9 a 1e/3e"6 M. Al final de la curva de isoprenalina, se vuelven a lavar las preparaciones durante 40 minutos antes de comenzar una segunda curva, bien con ¡soprenalina (como control interno) o con un agonista de beta-2 de acuerdo con la presente invención. Las respuestas a los agonistas de beta-2 se expresan en forma de inhibición porcentual de la respuesta a la EFS. Los datos para el agonista de beta-2 se normalizan expresando la inhibición en términos de porcentaje de la inhibición máxima inducida por la isoprenalina en la Curva 1. El valor de CE50 para el agonista de beta-2 de acuerdo con la presente invención se refiere a la concentración de compuesto necesaria para producir la mitad del efecto máximo. Los datos para los agonistas de beta-2 de acuerdo con la presente invención se expresan después en términos de potencia relativa en función de la ¡soprenalina definida por la relación entre (CE50 del agonista de beta-2)/(ECdo de isoprenalina). CONFIRMACIÓN DE LA ACTIVIDAD FUNCIONAL MEDIADA POR BETA-2 La actividad de agonista de beta-2 de los compuestos de experimentación sé confirma- usando el protocolo anterior, sin embargo, antes de construir la curva del agonista de beta-2 de acuerdo con la presente invención, las preparaciones se incuban previamente (durante un mínimo de 45 minutos) con ICI 300 nM 118551 (un antagonista selectivo de ß2) que produce, en el caso de un efecto mediado por beta-2, un desplazamiento a la derecha de la curva de respuesta del compuesto de experimentación. De acuerdo con otra alternativa, la potencia de agonista para el receptor ß2 de los compuestos de ia fórmula (1) puede determinarse también midiendo la concentración de un compuesto de acuerdo con la presente invención necesario para producir la mitad del efecto máximo (CE50) para el receptor ß2. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS Una disolución madre 10 mM de DMSO (sulfóxido de dimetilo) al 100% se diluye a la dosis máxima necesaria en DMSO al 4%. Esta dosis máxima se usa para construir una curva de dilución semilogarítmica de 10 puntos, todos en DMSO al 4%. Se usó isoprenalina (Sigma, I-5627) como patrón en todos los experimentos y para los pocilios de control en cada placa. Los datos se expresaron como respuesta porcentual a isoprenaiina.

CULTIVO DE CÉLULAS Se cultivaron células de CHO (ovario de hámster chino) que expresaban el receptor adrenérgico ß2 humano de forma recombinante (de Kobilka y cois., PNAS 84: 46-50, 1987 y Bouvier y cois., Mol Pharmacol 33: 133-139 1988 CHOhß2) en medio MEM de Dulbecco/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Sigma, F4135, Lote 90K8404, fecha de caducidad 09/04), glutamina 2 mM (Sigma, G7513), 500 µg/ml de geneticina (Sigma, G7034) y 10 µg/ml de puromicina (Sigma, P8833). Las células se sembraron para proporcionar aproximadamente un 90% de confluencia para los experimentos. MÉTODO DEL ENSAYO Se transfirieron dosis de 25 µl/pocillo de cada compuesto a una AMPc-Flashplate® (NEN, SMP004B) con DMSO al 1% como controles mínimos e isoprenalina 100 nM como controles máximos. Esto se diluyó 1:2 añadiendo 25 µl/pocillo de PBS. Las células se tripsinizaron (al 0,25% Sigma, T4049), se lavaron con PBS (Gibco, 14040-174) y se volvieron a suspender en tampón de estimulación (NEN, SMP004B) para proporcionar 1 x 106 células de CHOhB2/mi. Los compuestos se incubaron con 50 µl/pocillo de células durante 1 hora. Después se usaron las células mediante la adición de 100 µl/pocillo de tampón de detección (NEN, SMP004B) que contenía 0,18 µCi/ml de 125l-AMPc (NEN, NEX-130) y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas más. La cantidad de 125l-AMPc unida a la Flashplate® se cuantificó usando una Topcount NXT (Packard), con eficiencia de recuento normal durante 1 minuto. Los datos de respuesta en función de la dosis se expresaron en términos de actividad porcentual de isoprenalina y se ajustaron usando un ajuste sigmoideo de cuatro parámetros. De este modo, se ha observado que los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con la presente invención que han sido analizados muestran una CE50 con AMPc en ß2 inferior a 10 nM. La siguiente tabla ilustra la actividad de los compuestos de la invención:

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (1) en el que el grupo (CH2)n-C(=?)Q' está en posición relativa meta o para, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo
C4, n es 0, 1 ó 2, y Q1 es un grupo que se selecciona de:
*-NH-alquilo C?-C4 y un grupo *-N(R8)-Q2-A, en el que - Q2 es un enlace sencillo o un alquileno C?-C , - R8 es H o alquilo C1-C4, - p es 1 ó 2, y - A es un cicloalquilo C3-C1.0, estando 2 átomos de carbono o más de dicho cicloalquilo opcionalmente puenteados por uno o más átomos de carbono, preferiblemente por 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, O-fenilpirazolilo, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente aromático, que comprende uno, dos, tres o cuatro heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4 u O- alquilo C1-C4 o un grupo de la fórmula
- R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1-C4, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CN, CF3, OCF3, fenilo, O-fenilo, S-fenilo, SO2-morfolinilo, O-(CH2)3-pirrolidiniIo, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10 y NHCOR10; - R9 y R10 son ¡guales o diferentes y se seleccionan de H o alquilo C1-C4 y el * representa el punto de unión al grupo carboniló; o, si fuera apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que cuando n es 0, entonces Q1 no es -NHCH3 y, cuando n es 1 ó 2, entonces: 1) Q1 es *-NH-alquilo C1-C4 o *-N(R8)-Q2-A, en el que A es - cicloalquilo C3-C10, estando 2 átomos de carbono o más de dicho cicloalquilo opcionalmente puenteados por uno o más átomos de carbono, - O-fenilpirazolilo, - grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente aromático, que comprende uno, dos, tres o cuatro heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4 u O-alquilo C1-C4, siendo dicho grupo heterocíclico distinto de piridilo, - un grupo de la fórmula en el que uno de R3 a R7 es CN, SOR9, SO2R9, fenilo, O-fenilo, S-fenilo, S?2-morfoIinilo u O-(CH2)3-pirrolidiniIo y/o, 2) cuando uno de R1 y R2 es H, el otro no es CH3. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Q1 es un grupo de la fórmula o o un alquileno
C?-C4l R es H en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se definen en la reivindicación 1. 3.- Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Q1 es un grupo *-N(R8)-Q2-A, en el que A es un grupo de la fórmula en el que R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan de H, alquilo C1-C4, OR9, SR9, Cl, F, CF3l OCF3, COOR9, SO2NR9R10 y al menos 2 de R3 a R7 representan H, en el que R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan de H o alquilo C1-C4. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, CH3, OH, OCH3, SCH3, OCH2CH3, Cl, F, CF3, OCF3, COOH, SO2HN2 y al menos 2 de R3 a R7 representan H. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, CH3, OH, OCH3, SCH3, OOH2CH3, Cl, F, CF3> OCF3, COOH, SO2HN2 y al menos 3 de R3 a R7 representan H.
6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q1 es *-N(R8)-Q2-A, en el que A es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexiio, cicioheptilo o adamantilo.
7.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R8es H, metilo o etilo.
8.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Q2 se selecciona de un enlace, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- y -CH(CH3)-.
9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el
10.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es 0 ó 1.
11.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, eh el que R1 es H y R2 es H o CH2CH3.
12.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R1 es CH3 y R2 es CH3.
13.- El estereoisómero (R,R) de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el grupo está en posición meta.
- 15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en N-c¡cloheptil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3~ (hidroximetil)fenil3etil}amino)propillfeniI}-acetamida; N-(ciclohexilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡droxi-3- (hidroximetil)fenil3etil}amino)propil3fenil}-N-metilacetamida; N-[(1S)-1-ciclohexiletil3-2^{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]et¡l}amino)-propii]fenil}acetamida; 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propíl]feniI}-N-isopropilacetamida; N-ciclopentil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]et¡l}amino)propil3fen¡l}-acetamida; N-(c¡ciobutilmetil).2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)propil3fenil}-acetamida; ?/-(ciclopentilmetiI)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (h¡drox¡met¡l)fenil]etil}am¡no)propi'3fenil}-acetamida; ?/-ciclohexii-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]et¡l}am¡no)prop¡l]fenil}-acetamida; N-ciclobutil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximeti])fenil]etil}amino)propilJfenil}-acetamida; N-(ciclohexilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]feniI}-acetamida; ?/-(ciclopropilmetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fen¡l]et¡l}amino)propil]fenil}-acetam¡da; ?/-(cicloheptiImetil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fen¡l]etil}am¡no)prop¡l3fenil}-acetamida; ?/-1 -adamantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil3etil}amino)propil]fenil}-acetamida; N-(1-adamantilmetii)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil}et¡l}amino)prop¡l]feníl}-acetam¡da; N-2-adamantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; N-(2-ciciohexiletil)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propillfenil}-N-metilacetamida; N-cicloheptil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetiI)fenil]etiI}amino)propil]fenil}-N-metilacetamida; N-ciclohexil-N-etil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetiI)fenil]etil}amino)propil]fenil}-acetamida; N-(2-ciclohexilet¡l)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)propil]fenil}-acetamida; N-(4-clorobencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fen¡13etil}am¡no)-2-metilpropil]-fenil}acetamida; -(2,6-dimetoxíbencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acetamida; N-bencil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3- (hidroximetil)fenil]etil}am¡no)-2-metilpropil]fenil}-acetamida; 4-{(1 R)-2-[(2-{3-[2-(3,4-dihidroisoquinoIin-2(1 H)-il)-2-oxoetiI]fenil}- 1,1-dimetiIetil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencii]-2-{3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metiIpropil]fenil}acetamida; N-(2,6-diclorobencii)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acetamida; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡drox¡-3-(h¡droximetil)feni!]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}-?/-[2-(metiltio)bencil]acetam¡da; N-(2,3-dimetilbencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}am¡no)-2-metiIpropil]-fenil}acetam¡da; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]et¡l}am¡no)-2-met¡lpropil3fen¡l}-N-[3-(tr¡fluoromet¡l)bencil] acetamida; N-[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)-2-met¡lprop¡l]fenil}acetam¡da; N-[2-cloro-5-(trifluorometil)bencil3-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida; N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡met¡l)fenil3etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida; N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benc¡l]-2-{3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡metil)fenil3etil}amino)-2-met¡lpropil]fenil}acetamida; N-[2-(4-clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxi-3-h¡droxi-meti!fenil)etilaminoJ-2-metilpropil}-benzamida; 3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)et¡Iamino]-2-metiIpropil}-N-[2-(4-metilfenil)etilJbenzam¡da; 3-{2-[(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxi-3-hidrox¡met¡lfenil)etilamino3-2-metilpropil}-N-[2-(4-trifluoromet¡lfenil)etil]benzamida; N-[2-(3,4-diclorofen¡l)etil]-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}-benzamida; N-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino3-2-metilpropil}-benzamida; 3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]-2-metilpropil}-N-(2-naftalen-2-il-etil)benzamida; N-(1 , 1 -dimetil-2-feniletil)-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)et¡Iamino]-2-metilpropil}-benzamida; 3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxi-3-hidroximetilfenil)etilamino3-2-metilpropil}-N-(2-metil-2-fenilpropil)benzamida; N-(4-clorobencil)-3-{2-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroxi-metilfenil)etilam¡no]-2-metilpropil}benzamida; N-(2,6-dimetoxibencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fen¡l]etil}amino)etil]fenil}-acetamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)etil]fen¡l}-acetamida; ?/-bencil-2-{3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidrox¡-3- (hidroximeti()fenil3etil}amino)etil]fenil}acetam¡da; N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-etil]fenil}acetamida; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fen¡l3et¡l} amino)etil]fenil}-N-(2-fenilet¡l)-acetamida; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil} amino)etil3fenil}-?/-(3-feniIpropil)acetamida; N-bencil-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximeíil)fenil]etil}amino)propil]benzamida; ?/-(3,4-diclorobencil)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]benzamida; N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil3-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)propil3benzamida; ?/-(2,6-dimetoxibencil)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]et¡l}amino)propil]-benzamida; ?/-[2-(4-clorofenil)etil]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-benzam¡da; N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-propil]benzamida; 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil} amino)propil]-N-(2-feniletil)-benzamida; 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil} amino)propil}-N-[(1 R)-1 -feniletil]benzamida; 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetiI)fenil]etil} amino)propil]-N-(3-fenilpropil)benzamida; 4-[(1 R)-2-({(1 R)-2-[3-(3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 W)-¡lcarbonil)fenil]- 1-metiletil}amino)-1-hidrox¡etil]-2-(hidrox¡metil)fenol; ?/-(2,3-dimetiibencii)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)propil]benzamida; ?/-(5,6-dietil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etiI}-amino)propil]benzamida; N-(4-clorobencil)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}amino)propil3benzamida; 3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil} amino)propil3-N-feniIbenzamida; ?/-[4-(aminosulfoniI)bencil]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi- 3-(hidroximet¡l)fenil3etil}-amino)propil]benzamida; ?/-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil3-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-(2-pirrolidin-1-¡letil)benzamida; N-[2-(2,6-diclorofenil)etii]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetiI)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; ?/-(2-{4-[(butilamino)carbonil]fenil}etil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡met¡l)fenil]etil}amino)-2-metilpropil3benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)- 2-metilpropil]-N-{2-[2-(feniltio)fenil]etil}benzamida; N-(2-ciclohexiletil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil}etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-?/-(3-fenilpropiI)benzam¡da; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]etiI}amino)-2-metilpropil3-N-(2-feniletil)benzamida; ?/-[2-(3,6-dicloro-2-metilfenil)etil3-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil3benzamida; ?/-[2-(5-cloro-2-metoxifenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi- 3-(hidrox¡met¡l)fen¡l3etil}amino)-2-met¡Ipropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡drox¡-3-(hidroximetii)-fenil]etil}am¡no)-2-metilprop¡l3-?/-[2-(3-metoxifenil)etil]benzamida; N-[2-(3-etoxifen¡l)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]et¡l}am¡no)-2-metilpropil]-?/-{2-[4-(3-p¡rrolidin-1-ilpropoxi)fenil]etil}benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil3etil}amino)-2-metilpropil]-N-{2-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]etil}benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximet¡l)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-{2-[3-(3-pirrol¡din-1-ilpropoxi)fenil3etil}benzam¡da; N-[2-(4-clorofenil)etil)-N-etil-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3~ (hidroximetil)fenil)etil}amino)-2-metilpropil3benzam¡da; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil)etil} amino)-2-metilpropil]fenil}-N-(3-pirrolidin-1-ilprop¡l)acetam¡da; N-(ciclohepti!metil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetiI)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-fenil}acetamida; N-1-adamantil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3et¡I}amino)-2-metilpropil]fenil}-acetamida; N-bencil-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}aminp)-2-metilpropil)fenil}-N-metilacetamida; N-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximeti!)fenil]etil}am¡no)-2-metilpropil)-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropiI]-N-[2-(4-fenoxifenil)-etil)benzamida; A/-[2-(4-etoxifenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropiIj-benzamida; N-[2-(4-etiIfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil3etil}am¡no)-2-metilpropil3-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil)etil}amino)-2-metilpropil)-N-[2-(6-metilpirid¡n-2-il)etil3benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil)etil}amino)-2-metiIpropil3-N-[2-(2-metoxifenil)etil)-benzamida; 4-[({3-[2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil3etil} amino)-2-metilpropil]benzoil}-amino)metil]benzoato metílico; N-[4-(dimetilamino)bencil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetíl)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; N-{2-[3-fluoro-4-(tr¡fluorometil)feniI]etil}-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenÍI)etil}-amino)-2-metilpropiI]benzamida; N-[2-(3-fluoro-4-metiifenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metiIpropil3benzamida; N-[2-(2,3-difluoro-4-met¡lfenil)etil3-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil3benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)-fenil]etil}am¡no)- 2-metilpropil3-N-(2-mesitiletil)-benzamida; N-[2-(2,6-difluoro-3-metilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-[2-(6-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-[2-(2-cloro-6-fluoro-3-metiIfenil)etilj-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)feniI]etiI}amino)-2-metilpropil3benzamida; N-[2-(5-fluoro-2-metilfenil)etil)-3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]eti!}am¡no)-2-metilpropil]benzamida; ?/-{2-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetiI)fenil3etil}-amino)-2-metilpropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)- 2-met¡lpropiI]-N-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etil}benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil3etil}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(2,4,5-trimetilfenil)etil3benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil3etiI}amíno)-2-metilpropil]-?/-(2-piridin-2-iletil)-benzamida; N-[2-(1H-bencimidazol-2-il)etiI]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil}etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil3eti!}amino)-2-metilpropiI]-N-{2-[4-(morfolin-4-ilsuIfonil)fenil]etil}benzamida; N-[2-(3-cIoro-2-hidroxifenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi- 3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzamida; N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡drox¡metil)fenil]etil}amino)-2-metilprop¡l]benzamida; ?/-(3-clorobenciI)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropiI3benzam¡da; A/-(2-dorobencil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidrox¡metil)fenil]etiI}amino)-2-met¡Ipropil]benzamida; N-[2-(4,6-dimetilp¡r¡midin-2-il)etil3-3-[2-({(2R)-2-h¡drox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fen¡l]etil}am¡no)-2-metilpropilbenzamlda; 3-[2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}am¡no)-2-metilprop¡l]-N-[2-(3-met¡lp¡r¡din-2-¡I)etil]benzamida; N-[2-(2-clorofenil)etil-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (h¡droximetil)fen¡l]etil}am¡no)-2-metilpropil]-benzamida; N-[2-(1-adamantil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡drox¡met¡l)fenil3etil}amino)-2-met¡lprop¡l]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡metil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(1-naftil)etil]-benzamida; N-[2-(2,6-dimetilfenil)etiI]-3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetiI)fen¡l3etil}am¡no)-2-metilpropil]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropiI]-N-{2-[4-(metiltio)fenil3-etil}benzamida; N-[2-(5-cioro-2-fluorofenil)etil3-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡droxi-3- (hidrox¡metil)fenil]etil}amino)-2-metilprop¡l]benzam¡da; N-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡droxi-3-(h¡drox¡metil)fenil3etil}amino)-2-met¡lprop¡l]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(h¡droximetil)-fenil]etiI}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(4-metoxi-2,5-dimetilfenil)etil3benzamida; N-[2-(2,3-d¡cIorofenii)etil3-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡met¡l)fenil]et¡l}amino)-2-met¡lpropil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡drox¡-3-(h¡drox¡met¡l)-fenil]etil}amino)-2-metiIprop¡l]-N-[2-(4-metox¡-2,3-dimetilfenil)etil]benzamida; N-(2-bifenil-4-¡letil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; N-[2-(2,4-dimetilfeniI)etil3-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)feniI]etiI}amino)-2-met¡lpropil]benzamida; N-[2-(2,3-dimetilfenll)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximet¡l)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]benzam¡da; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)-fenil3et¡l}amino)-2-metilpropil]-?/-{2-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}benzamida; N-[2-(4-cloro-2-fluorofen¡l)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fen¡l]etil}amino)-2-metilpropiI3benzamida; N-(2,5-dimetilbencil)-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(h¡droximetil)fen¡l3etil}amino)-2-metilpropil]-benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-3-{3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3- (h¡drox¡metil)fenil]etil}am¡no)-2-met¡lpropil]-fenil}propanamida; 3-[2-({(2R)-2-h¡drox¡-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximet¡l)-fen¡l]etil}amino)-2-metilpropiI3-?/-{2-[4-(trifIuorometoxi)-fenil]etil}benzamida; 3-[2-({(2R)-2-h¡drox¡-2-[4-hidroxi-3-(h¡drox¡met¡l)-fenil]etil}am¡no)-2-metilprop¡l]-A/-[2-(4-hidroxifen¡l)-2-metilpropil3benzam¡da; 3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-feniI]etil}amino)-2-metilpropil]-N-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)etil]benzamida; N-[2-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4- hidroxi-3-(h¡droximetil)fenil]etil}amino)-2-met¡lpropil]benzamida; N-[2-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡metil)fen¡l]et¡l}amino)-2-metilprop¡l]benzamida; N-(3,4-d¡clorobencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3- (h¡droximetil)fenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}acetamida; N-(3,5-diclorobencil)-2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}am¡no)-2-met¡lprop¡l]-fenil}acetam¡da; 2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]et¡l}amino)-2-metilpropil]fenil}-?/-(piridin-2-iImet¡l)acetamida; ?/-etil-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡drox¡met¡l)fen¡I]etil}amino)-2-metilprop¡l]-N-(3-fenilprop¡I)benzamida; 3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)-fen¡I]etil}amino)-2-metilpropil-?/-[3-(4-hidroxifenil)-propil]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetiI)-fenil3etil}amino)- 2-metilpropil]-N-[2-(3-metilfenil)etil]-benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡metil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropil3-?/-[2-(6-metoxip¡ridin-3-il)et¡l]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-2-metilpropiI]-?/-[3-(3-metoxifenil)-propil]benzamida; ?/-[3-(4-clorofenil)propil]-3-{2-[(2R)-2-hidrox¡-2-(4-h¡droxi-3-hidrox¡met¡lfen¡l)et¡Iam¡no]-2-metilpropil}benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidrox¡metil)-fen¡l]etii}amino)-2-metiIpropil}-N-{2-[4-(1W-pirazol-1-il)fenoxi]etil}benzamida; N-[2-(3,4-d¡fluorofenil)etil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetiI)fenil]etil}amino)-2-metilprop¡l]benzamida; 3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)- 2-metilpropil]-?/-(2-quinolin-5-¡let¡l)-benzam¡da; y N-[3-(2-etil-2,3:dihidro-1-benzofuran-5-il)propil]-3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]-etil}amino)-2-metiIprop¡I]benzamida.
16.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (1) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal o forma derivada del mismo farmacéuticamente aceptable que comprende la etapa de acoplar un ácido de la fórmula (2): con una amina de la fórmula ?(R8)-Q2-A (3), en la que R8, Q2, A, p y R3 a R6 son tal como se definen previamente para los compuestos de la fórmula (1).
17.- Una composición farmacéutica que comprende al menos una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (1) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal o forma derivada del mismo farmacéuticamente aceptable.
18.- Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que además comprende uno o más excipientes y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.
19.- Un compuesto de la fórmula (1) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal, forma derivada o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar como medicamento.
20.- Un compuesto de ia fórmula (1) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal, forma derivada o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en las que está implicado el receptor ß2.
21.- Un compuesto de la fórmula (1) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal, forma derivada o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones que se seleccionan del grupo que consiste en: • asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro que se selecciona del grupo que consiste en asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca provocada por factores ambientales, asma esencial por causas desconocidas o no aparentes, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma profesional, asma infecciosa provocada por infección bacteriana, fúngica, por protozoos o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancias en el niño y bronquiolitis, • broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias menores y enfisema, • enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro que se selecciona del grupo que consiste en neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada a COPD, COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible, progresiva de las vías respiratorias, síndrome disneico en el adulto (ARDS), exacerbación de la hiperactividad de las vías respiratorias consiguiente a tratamiento con otros fármacos y enfermedad de las vías respiratorias asociada a la hipertensión pulmonar, • bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro que se selecciona del grupo que consiste en bronquitis aguda, bronquitis lanringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis pseudomembranosa, bronquitis seca, bronquitis 5 asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular, • lesión pulmonar aguda, • bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro que se selecciona del grupo que consiste - 10 en bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.
22.- El uso de un compuesto de la fórmula (1) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o de una sal, forma 15 derivada o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un fármaco que tiene una actividad de agonista de ß2.
23.- El uso de un compuesto de la fórmula (1) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o de una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de 20 un fármaco para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones que se seleccionan del grupo tal como se describe en la reivindicación 21.
24.- Un método de tratamiento de un mamífero, incluido un ser humano, con un agonista de ß2 que incluye tratar a ese mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (1) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o con una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
25.- Un método de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la enfermedad, trastorno o afección se selecciona del grupo tal como se describe en la reivindicación 21.
26.- Una combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 con un agente terapéutico que se selecciona de: (a) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína de activación de 5-lipooxigenasa (FLAP), (b) antagonistas de leucotrienos (LTRA) que incluyen antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4, (c) antagonistas de los receptores de histamina que incluyen antagonistas de H1 y H3, (d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los receptores adrenérgicos a1 y a2 para uso descongestivo, (e) antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos, (f) inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (g) teofilina, (h) cromoglicato sódico, (i) inhibidores de COX, tanto inhibidores no selectivos como selectivos de COX-1 o COX-2 (NSAID), d) glucocorticoesteroides orales e inhalados, tales como DAGR (agonistas disociados del receptor de corticoides), (k) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (I) agentes contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a), (m) inhibidores de las moléculas de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4, (n) antagonistas de los receptores de quinina Bi y B2, (o) agentes inmunosupresores, (p) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), (q) antagonistas de los receptores de taquiquinina NK-i, NK2 y NK3, (r) inhibidores de elastasa, (s) agonistas del receptor de adenosina A2a, (t) inhibidores de uroquinasa, (u) compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo agonistas de D2, (v) moduladores.de la ruta de NF?ß_ por ejemplo inhibidores de IKK, (w) moduladores de las rutas de señalización de las citoquinas, tales como inhibidores de p38 MAP quinasa, syk quinasa o JAK quinasa, (x) agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos, (y) antibióticos, (z) inhibidores de HDAC, y (aa) inhibidores de PI3 quinasa.