KR100749990B1 - 베타2 효능제로서의(2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노)-프로필 페닐 유도체 - Google Patents

베타2 효능제로서의(2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노)-프로필 페닐 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100749990B1
KR100749990B1 KR1020057021707A KR20057021707A KR100749990B1 KR 100749990 B1 KR100749990 B1 KR 100749990B1 KR 1020057021707 A KR1020057021707 A KR 1020057021707A KR 20057021707 A KR20057021707 A KR 20057021707A KR 100749990 B1 KR100749990 B1 KR 100749990B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
propyl
hydroxymethyl
amino
Prior art date
Application number
KR1020057021707A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060017607A (ko
Inventor
마크 에드워드 번니지
폴 알란 글로소프
샤를롯 앨리스 루이스 레인
러쎌 앤드류 류트웨이트
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20060017607A publication Critical patent/KR20060017607A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100749990B1 publication Critical patent/KR100749990B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (1)의 화합물, 및 상기 유도체의 제조 방법, 이의 제조에 사용되는 중간체, 이의 용도 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 다양한 질환, 장애 및 상태, 특히 염증성, 알레르기성 및 호흡기 질환, 장애 및 상태에 유용하다.
<화학식 1>
Figure 112005065440187-pct00283
베타2 효능제, 천식, 기관지수축, 아드레날린 수용체

Description

베타2 효능제로서의 (2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노)-프로필 페닐 유도체 {(2-HYDROXY-2-(4-HYDROXY-3-HYDROXYMETHYLPHENYL)-ETHYLAMINO)-PROPYL PHENYL DERIVATIVES AS BETA2 AGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 1의 β2 효능제, 및 상기 유도체의 제조 방법, 이의 제조에 사용되는 중간체, 이의 용도 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
Figure 112005065440187-pct00001
여기서, n 및 Q1은 하기에 나타낸 것과 같은 의미를 갖는다.
아드레날린 수용체는 거대 G-단백질 커플링된 수용체 상과의 일원이다. 아드레날린 수용체 아과는 α 및 β 아과로 나뉘고, 여기서 β 아과는 3 개 이상의 수용체 아형: β1, β2 및 β3으로 구성된다. 이러한 수용체는 포유동물의 다양한 계통 및 기관의 조직 내에서 상이한 발현 패턴을 나타낸다. β2 아드레날린 (β2) 수용체는 주로 평활근 세포 (예를 들어, 혈관, 기관지, 자궁 또는 장 평활근) 내에서 발현되는 반면, β3 아드레날린 수용체는 주로 지방 조직 내에서 발현되고 (따라서, β3 효능제는 잠재적으로 비만 및 당뇨병의 치료에 유용할 수 있음), β1 아 드레날린 수용체는 주로 심장 조직 내에서 발현된다 (따라서, β1 효능제는 주로 심장 자극제로서 사용됨).
기도 질환의 병태생리학 및 치료는 광범위하게 문헌 ([Barne, P.J. Chest, 1997, 111:2, pp 17S-26S] 및 [Bryan, S.A. et al, Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pp 25-42] 참조)에 검토되어 있고, 따라서, 간단한 요약만 배경 정보를 제공하기 위해 포함될 것이다.
글루코코르티코스테로이드, 항-루코트리엔, 테오필린, 크로몬, 항-콜린제 및 β2 효능제는 알레르기 및 비-알레르기 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 기도 질환 (COPD)의 치료에 현재 사용되는 약물 부류를 구성한다. 이러한 질환에 대한 치료 지침은 속효성 및 지속성 흡입 β2 효능제를 모두 포함한다. 속효성의 급속 개시성 β2 효능제는 "응급" 기관지 확장에 사용되는 반면, 지속성 형태는 지속적 완화를 제공하고 유지 요법으로서 사용된다.
기관지 확장은 기도 평활근 세포 상에서 발현된 β2 아드레날린 수용체의 효능작용을 통해 매개되는데, 이로 인해 완화 및 따라서 기관지 확장이 일어난다. 따라서, 기능성 길항제로서, β2 효능제는 루코트리엔 D4 (LTD4), 아세틸콜린, 브래디키닌, 프로스타글란딘, 히스타민 및 엔도텔린을 비롯한, 모든 기관지 수축제 물질의 효과를 억제하고 역전시킬 수 있다. β2 수용체는 기도 내에 매우 광범위하게 분포되어 있기 때문에, β2 효능제는 또한 천식에서 역할을 하는 다른 유형의 세포에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, β2 효능제가 비만 세포를 안정화시킬 수 있는 것으로 보고되어 있다. 기관지 수축제 물질의 방출 저해는 β2 효능제가 알 레르겐, 운동 및 냉기에 의해 유도된 기관지 수축을 저해하는 방식일 수 있다. 또한, β2 효능제는 인간 기도에서 콜린성 신경전달을 저해하는데, 이는 경감된 콜린성-반사 기관지수축을 유발할 수 있다.
기도 이외에, β2 아드레날린 수용체는 또한 다른 기관 및 조직에서 발현될 수 있고 따라서 β2 효능제, 예컨대 본 발명에 기재된 것들은 다른 질환, 예컨대 비제한적으로 신경계 질환, 조숙 산통, 울혈성 심장 기능 상실, 우울증, 염증성 및 알레르기 피부 질환, 건선, 증식성 피부 질환, 녹내장의 치료 및 위 산도의 저하가 이로운 상태, 특히 위 및 소화성 궤양형성의 치료에 적용될 수 있다.
그러나, 다수의 β2 효능제는 낮은 선택도 또는 고도의 전신 노출로 야기되고 기도 외부에서 발현되는 β2 아드레날린 수용체에서의 작용을 통해 주로 매개되는 역 부작용 (근육 진전, 빈맥, 심계항진, 안절부절)으로 인해 사용이 제한되어 있다. 따라서, 이러한 부류에서 개선된 작용제가 필요하다.
따라서, 예를 들어 효능, 선택도, 작용 기간 및(또는) 약역학 특징과 관련하여 적절한 약리학적 프로파일을 갖는 신규 β2 효능제가 여전히 필요하다. 이러한 정황에 있어서, 본 발명은 신규 β2 효능제에 관한 것이다.
EP 0654534 B1 및 EP 0939134 B1은 화학식 (XⅠ)의 화합물의 제조 방법을 개시하고 있다:
Figure 112005065440187-pct00002
이 화합물은 특이적 β3 활성을 갖는 항-비만제 및 항-당뇨제로서 개시되어 있다.
US 5,561,142는 하기 화학식의 선택적 β3 효능제를 개시하고 있다:
Figure 112005065440187-pct00003
EP 0236624는 심장 부작용으로부터 우수한 선택도를 갖는 커플링된 항-비만 및(또는) 항-고혈당 활성을 갖는 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
Figure 112005065440187-pct00004
본 발명은 화학식 (1)의 화합물, 또는 적절한 경우, 이의 제약상 허용되는 염 및(또는) 이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위체 변형물에 관한 것이다:
<화학식 1>
Figure 112005065440187-pct00005
상기 식에서,
(CH2)n-C(=O)Q1기는 메타 또는 파라 위치에 있고, n은 1 또는 2이고,
Q1은 하기 화학식 및 기 *-N(R8)-Q2-A로부터 선택된 기이고,
Figure 112005065440187-pct00006
여기서, Q2는 단일 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고, R8은 H 또는 C1-C4 알킬이고, p는 1 또는 2이고, A는 피리딜 또는 하기 화학식의 기이고,
Figure 112005065440187-pct00007
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H, C1-C4 알킬, OR6, SR6, 할로, CF3, OCF3, COOR6, S02NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6으로부터 선택되고, 여기서 R1 내지 R5 중 2 개 이상은 H이고;
여기서, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고, *은 카르보닐기에의 부착점을 나타낸다.
본 발명에 이르러, 화학식 (1)의 화합물이 특히 β2-매개 질환 및(또는) 상태의 치료에 특히 유용하고, 특히 흡입 경로를 통해 투여될 경우에 우수한 효능을 나타내는 β2 수용체의 효능제임을 밝혀내었다.
본 발명에서, 용어 "효능있는"은 화학식 (1)의 화합물이 본원에 기술된 세포-기재 분석으로 측정시 10 nM 미만인 β2 수용체에 대한 효능제 효능을 보임을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 β2 수용체의 선택적 효능제이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 β2 수용체에 대한 효능제 효능을 보여주는데, 이는 β3 수용체보다 약 100 배 이상 높고 β1 수용체보다 약 500 배 이상 높다.
상기 화학식 (1)에서, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬렌은 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 이는 또한 이들이 치환체를 보유하거나 다른 라디칼, 예를 들어 0-(C1-C4)알킬 라디칼, S-(C1-C4)알킬 라디칼 등의 치환체로서 나타날 경우에도 적용된다. 적합한 (C1-C4)알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이다. 적합한 0-(C1-C4)알킬 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시, n-부틸옥시, 이소-부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시 등이다.
마지막으로, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 특히 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐 원자를 나타낸다.
하기에서, 하기 구조
Figure 112005065440187-pct00008
에서와 같은 페닐기 상의 자유 결합은 페닐 이 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다.
화학식 (1)의 화합물은 통상의 절차, 예컨대 하기의 예시적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112005065440187-pct00009
여기서, Q1, Q2, A 및 n은 달리 명시하지 않을 경우, 화학식 (1)의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 (1)의 아미드 유도체는 화학식 (2)의 산을 화학식 (3), (3') 또는 (3")의 아민과 커플링시켜 제조할 수 있다.
Figure 112005065440187-pct00010
N(R8)-Q2-A
Figure 112005065440187-pct00011
Figure 112005065440187-pct00012
여기서, R8, Q2, A, p 및 R1 내지 R5는 화학식 (1)의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같다.
커플링은 일반적으로 과량의 산 수용체로서의 상기 아민 중에서 임의로 촉매 (예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸)의 존재하에, 및 임의로 3급 아민 염기 (예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에, 통상의 커플링제 (예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드)와 함께 수행하는 것이다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 피리딘, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 중에, 10 ℃ 내지 40 ℃ (실온)에서 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
상기 아민 (3), (3') 또는 (3")은 시판되거나, 시판되는 물질로부터 당업자에게 공지된 통상의 방법 (예를 들어, 환원, 산화, 알킬화, 보호화, 탈보호화 등)으로 제조될 수 있다.
화학식 (2)의 산은 분자의 나머지의 개질 없이 에스테르로부터 산을 제조하기 위한, 당업자에게 익히 공지된 임의의 방법에 따라, 화학식 (4)에 상응하는 에스테르로부터 제조될 수 있다.
Figure 112005065440187-pct00013
여기서, Ra는 메틸 및 에틸을 비제한적으로 포함하는 적합한 산 보호기, 바람직하게는 (C1-C4)알킬기이다. 예를 들어, 상기 에스테르는 임의로 용매 또는 용매의 혼합물 (예를 들어, 물, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란/물)의 존재하에, 20 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 40 시간 동안 수성 산 또는 염기 (예를 들어 염화수소, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬)로 처리하여 가수분해될 수 있다.
화학식 (4)의 에스테르는 화학식 (5)의 아민을 화학식 (6)의 브로마이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112005065440187-pct00014
Figure 112005065440187-pct00015
여기서, Ra 및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
전형적인 절차에서, 화학식 (5)의 아민은 임의로 용매 또는 용매의 혼합물 (예를 들어 디메틸 술폭시드, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴)의 존재하에, 임의로 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨)의 존재하에, 80 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서 12 내지 48 시간 동안 화학식 (6)의 브로마이드와 반응시킨다.
화학식 (6)의 브로마이드는 분자의 나머지의 개질 없이 에스테르로부터 알코올을 제조하기 위한 당업자에게 익히 공지된 임의의 방법에 따라 화학식 (7)의 에스테르로부터 제조될 수 있다.
Figure 112005065440187-pct00016
전형적인 절차에서, 화학식 (7)의 에스테르는 환류하에 2 시간 동안 테트라히드로푸란 중 보란 디메틸술피드 복합체로 환원된다.
화학식 (7)의 알코올은 문헌 [Tetrahedron Letters 1994, 35(50), 9375]에 기재된 방법에 따라 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체로서 제조될 수 있다.
화학식 (5)의 아민은 화학식 (8)에 상응하는 보호된 아민으로부터 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체로서 제조될 수 있다.
Figure 112005065440187-pct00017
여기서, Ra 및 n은 앞서 정의한 바와 같고, Rb 및 Rc는 임의의 적합한 치환체를 나타내어 HNRbRc는 키랄 아민 (예를 들어, Rb는 수소일 수 있고 Rc는 α-메틸벤질일 수 있음)이고, 단 N과 Rb 및 N과 Rc 사이의 결합은 교과서 [T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981]에 나오는 것과 같은 질소 보호기의 분해를 위한 표준 방법론을 이용하여 화 학식 (5)의 자유 아민을 제공하도록 쉽게 분해될 수 있다.
화학식 (8)의 아민은 화학식 HNRbRc의 아민을 화학식 (9)의 케톤과 반응시켜 단일 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다.
Figure 112005065440187-pct00018
여기서, Ra, Rb, Rc 및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
전형적인 절차에서, 화학식 (9)의 케톤과 화학식 HNRbRc의 아민과의 반응은 키랄 중간체를 생성하는데, 이는 임의로 건조제 (예를 들어, 분자체, 마그네슘 술페이트)의 존재하에 및 임의로 산 촉매 (예를 들어, 아세트산)의 존재하에 차례로 적합한 환원제 (예를 들어, 화학식 NaCNBH3의 소듐 시아노보로히드라이드 또는 화학식 Na(OAc)3BH의 소듐트리아세톡시보로히드라이드)에 의해 환원되어 부분입체이성질체의 혼합물로서 화학식 (8)의 아민을 제공한다. 상기 반응은 일반적으로 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 중에 20 ℃ 내지 80 ℃에서 3 내지 72 시간 동안 수행된다. 이어서, 수득된 생성물은 히드로클로라이드로 전환되고, 선택적으로 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 (예를 들어, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디이소프로필 에테르 또는 디이소프로필에테르/메탄올)로부터 결정화되어 단일 부분입체 이성질체로서 (8)을 제공한다.
화학식 (9)의 케톤 (여기서, n=1)은 화학식 (10)의 아릴 할라이드를 에놀레이트 또는 에놀레이트 등가물과 팔라듐 매개 커플링시켜 제조될 수 있다.
Figure 112005065440187-pct00019
여기서, Ra는 앞서 정의한 바와 같고 Hal은 브로모 및 요오도를 포함하나 이에 제한되지는 않는 할로겐 원자를 나타낸다.
전형적인 절차에서, 화학식 (10)의 아릴 할라이드는 이소프레닐 아세테이트를 적합한 팔라듐 촉매 (화학식 Pd(OAc)2/P(o-Tol)3의 팔라듐아세테이트/트리-오르토-톨릴포스핀)의 존재하에 비-극성 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 헥산) 중 화학식 Bu3SnOMe의 트리-n-부틸주석 메톡시드로 처리하여 동일계에서 생성된 주석 에놀레이트와 반응시킨다. 바람직하게는, 상기 반응은 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도에서 6 내지 16 시간 동안 수행된다.
화학식 (10)의 아릴 할라이드는 분자의 나머지의 개질 없이 산으로부터 에스테르를 제조하기 위한 당업자에게 익히 공지된 임의의 방법에 따라, 화학식 (11)에 상응하는 산의 에스테르화에 의해 수득될 수 있다.
Figure 112005065440187-pct00020
여기서, Hal은 상기 정의한 바와 같다.
전형적인 절차에서, 화학식 (11)의 산은 산, 예컨대 염화수소의 존재하에 10 ℃ 내지 40 ℃ (실온)에서 8 내지 16 시간 동안 화학식 RaOH (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같음)의 알코올성 용매와 반응시킨다.
화학식 (11)의 산은 시판품이다.
화학식 (9)의 케톤 (여기서, n=2)은 화학식 (12)의 알켄을 환원시켜 제조될 수 있다.
Figure 112005065440187-pct00021
전형적인 절차에서, 적합한 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트) 중 화학식 (12)의 올레핀 용액을 팔라듐 촉매 (예를 들어, 10% 챠콜 상 팔라듐)로 처리하고 수소 분위기 하에, 임의로 승압하에 (예를 들어, 60 psi), 실온 내지 60 ℃에서 8 내지 24 시간 동안 교반한다.
화학식 (12)의 알켄은 활성화된 올레핀을 화학식 (13)의 아릴 할라이드로 팔라듐 매개 커플링시켜 제조될 수 있다.
Figure 112005065440187-pct00022
전형적인 절차에서, 아릴 할라이드 (13)는 적합한 팔라듐 촉매 (예를 들어, 화학식 Pd(PPh3)4의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 화학식 Pd(OAc)2/P(o-tol)3의 팔라듐 아세테이트/트리-오르토-톨릴포스핀 또는 화학식 dppfPdCl2의 (디페닐포스피노)페로세닐 팔라듐 클로라이드)의 존재하에, 적합한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔) 중에, 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 40 ℃ 내지 110 ℃에서 8 내지 24 시간 동안 커플링된다.
화학식 (13)의 케톤은 시판품이다.
상기 화학식 (1)의 화합물의 상기 기재된 제조 방법 중 일부 단계에 있어서, 결과적으로 상기 보호기와 반응하여, 분해되기를 바라지 않는 잠재적 반응성 관능기의 보호가 필요할 수 있다. 그러한 경우에, 임의의 상용성 보호 라디칼을 사용할 수 있다. 특히, 예컨대 문헌 [T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)] 또는 문헌 [P.J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)]에 기재된 보호화 및 탈보호화의 방법이 사용될 수 있다.
앞의 방법에 사용된 상기 모든 반응 및 신규 출발 물질의 제조는 통상적이고, 이의 수행 또는 제조에 적합한 시약 및 반응 조건 및 바람직한 생성물의 단리 절차는 문헌의 전례 및 이에 대한 실시예 및 제법을 참조하면 당업자는 잘 알 것이다.
또한, 화학식 (1)의 화합물 및 이의 제조를 위한 중간체는 다양한 익히 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피에 따라 정제될 수 있다.
n이 1 또는 2이고, Q1이 *-NH-Q2-A기이고, 여기서, Q2는 C1-C4 알킬렌이고 A는 하기 화학식의 기인 화학식 (1)의 화합물이 특히 바람직하다.
Figure 112005065440187-pct00023
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는 n은 1이다.
바람직하게는, Q2는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 및 -CH(CH3)-로부터 선택된다.
더 바람직하게는, Q2는 -CH2-이다.
바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H, C1-C4 알킬, OR6, Cl, F, CF3, OCF3, COOR6, SO2NR6R7로부터 선택되고, 단 R1 내지 R5 중 2개 이상은 H이고, 여기서, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된 다.
바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H, CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, Cl, F, CF3, OCF3, COOH, S02NH2로부터 선택되고, 단 R1 내지 R5 중 2 개 이상은 H이다.
바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H, CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, Cl, F, CF3, OCF3, COOH, S02NH2로부터 선택되고, 단 R1 내지 R5 중 3개 이상은 H이다.
바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 Cl로부터 선택되고, 단 R1 내지 R5 중 3개 이상은 H이다.
다른 바람직한 화합물은 n이 1 또는 2이고 Q1이 하기 화학식인 것이다.
Figure 112005065440187-pct00024
여기서, p는 1 또는 2이고, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, H, C1-C4 알킬, OR6, SR6, 할로, CF3, OCF3, COOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6로부터 선택되고, 단 R1 내지 R4 중 2개 이상이 H이고;
여기서, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, H 및 OR6로부터 선택되고, 단 R1 내지 R4 중 2개 이상은 H이다.
다른 바람직한 화합물은 n이 1 또는 2이고 Q1이 하기 화학식과 같은 것이다.
Figure 112005065440187-pct00025
다른 바람직한 화합물은 n이 1 또는 2이고 Q1이 *-NH-Q2-A기이고, 여기서, Q2가 C1-C4 알킬렌이고 A가 피리딘-2-일인 것이다.
다른 바람직한 화합물은 n이 1 또는 2이고 Q1이 *-NH-Q2-A기이고, 여기서, Q2가 C1-C4 알킬렌이고 A가 나프틸인 것이다.
하기 실시예 부분에 기재된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물, 즉:
N-(2,6-디메톡시벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
N-(2-에톡시벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
N-(2-히드록시벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-인단-2-일-아세트아미드;
N-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
N-[4-(아미노술포닐)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-아세트아미드;
4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세틸아미노)-메틸}-벤즈아미드;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시벤질)-아세트아미드;
N-(2-클로로, 6-플루오로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
N-(3,4-디메틸벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
N-(2,6-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2-페닐에틸)아세트아미드;
N-벤질-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
N-(3,5-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
N-(4-클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세틸]-아미노)-메틸}-벤조산;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[(1R)-1-페닐에틸]아세트아미드;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-에톡시-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메 틸)페놀;
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
N-[2-(4-에틸페닐)에틸]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-옥소에틸]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-페닐아세트아미드;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(1-나프틸메틸)아세트아미드;
N-(3,4-디클로로벤질)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-메틸아세트아미드;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸} 아미노)프로필]페닐}-N-(2-피리딘-2-일에틸)아세트아미드;
2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[(2R)-2-페닐프로필]아세트아미드;
N-벤질-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-메틸아세트아미드;
N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
N-(2,6-디클로로벤질)-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로판아미드;
N-(2,6-디메톡시벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
N-(2-에톡시벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
N-(3,4-디메틸벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록 시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
N-(2-클로로벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(피리딘-2-일메틸)프로판아미드;
N-(2-클로로벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(피리딘-2-일메틸)프로판아미드;
N-벤질-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-페닐에틸)프로판아미드;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(3-페닐프로필)프로판아미드;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-옥소프로필]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
N-(2-히드록시벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드 록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-페닐프로판아미드;
N-벤질-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸-아미노]프로필}페닐)아세트아미드;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸-아미노]프로필}페닐)-N-(3-페닐-프로필)아세트아미드;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸-아미노]프로필}페닐)-N-인단-2-일-아세트아미드;
1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노]프로필}페닐)에타논;
N-(2-히드록시벤질)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]프로필}페닐)-아세트아미드;
N-(3-클로로벤질)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]프로필}페닐)-아세트아미드;
N-(4-클로로벤질)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]프로필}페닐)-아세트아미드;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노]-프로필}페닐)-N-(2-메톡시벤질)-아세트아미드;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아 미노]프로필}페닐)-N-(3-메톡시벤질)아세트아미드;
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노]-프로필}페닐)-N-(4-메톡시벤질)-아세트아미드;
N-(2,6-디메톡시벤질)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시-메틸페닐)-에틸아미노]프로필}페닐)-아세트아미드,
2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸-아미노]프로필}페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미드,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드, 및
2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-페닐에틸)아세트아미드가 특히 바람직하다.
본 발명의 한 국면에 따라, (CH2)n-C(=O)Q1기가 메타 위치에 있는 화학식 (1)의 화합물이 일반적으로 바람직하다.
화학식 (1)의 화합물은 또한 임의로 제약상 허용되는 염으로 변형될 수 있다. 특히, 이러한 화학식 (1)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 이의 산부가 및 염기 염 (이염을 포함)을 포함한다.
적합한 산부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이 트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루세프테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 인산화수소, 이세티오네이트, D- 및 L-락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로젠, 포스페이트/포스페이트 디히드로젠, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, D- 및 L-타르트레이트, 1-히드록시-2-나프토에이트 및 토실레이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메트아민 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 반염 (hemisalt), 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염을 검토하기 위해, 문헌 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)]을 참조한다.
화학식 (1)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 하기 3가지 방법:
(i) 화학식 (1)의 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 (1)의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나, 바람직한 산 또는 염기를 사용하여 적합한 환형 전구체, 예 를 들어, 락톤 또는 락탐을 개환시키는 방법; 또는
(iii) 화학식 (1)의 화합물의 한 염을 적합한 산 또는 염기와 반응시키거나 적합한 이온 교환 칼럼으로 다른 것으로 전환시키는 방법
중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다.
모든 세 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매를 증발시켜 회수될 수 있다. 생성된 염 중 이온화 정도는 완벽하게 이온화된 것부터 거의 이온화되지 않는 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올의 화학양론적 양을 포함하는 분자 복합체를 기술하는데 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
앞서 언급한 용매화물과는 반대로, 복합체, 예컨대 약물 및 숙주가 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는 클라트레이트, 약물-숙주 포접 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 둘 이상의 유기 및(또는) 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체는 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 포함될 수 있다. 생성된 복합체는 이온화, 부분적 이온화, 또는 비-이온화될 수 있다. 상기 복합체를 검토하기 위해서는 문헌 [J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288, Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
화학식 (1)의 화합물에 대한 이하 모든 참고문헌은 이의 염, 용매화물 및 복 합체 및 이의 염의 용매화물 및 복합체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 이의 모든 다형체 및 결정 습성, 상기 정의한 바와 같은 이의 전구약물 및 이성질체 (광학, 기하 및 호변 이성질체 포함) 및 동위원소로-표지된 화학식 (1)의 화합물을 비롯한 화학식 (1)의 화합물을 포함한다.
상기한 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물의 소위 '전구약물'은 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 자체로 제약상 활성이 거의 없거나 전혀 없는 화학식 (1)의 화합물의 특정 유도체는 체내 또는 신체 상에 투여될 경우, 예를 들어, 가수분해적 분해로 바람직한 활성을 갖는 화학식 (1)의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 유도체를 '전구약물'로서 나타낸다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery System, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 ['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association)]을 참조한다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 화학식 (1)의 화합물 내에 존재하는 적절한 관능기를 문헌 ["Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 '전구-잔기'로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 치환하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예는
(i) 화학식 (1)의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 함유하는 것, 이의 에스테르, 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물의 카르복실산 관능기의 수소가 (C1-C8)알킬로 치환된 화합물;
(ii) 화학식 (1)의 화합물이 알코올 관능기 (-OH)를 함유하는 것, 이의 에테르, 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물의 알코올 관능기의 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환된 화합물; 및
(iii) 화학식 (1)의 화합물이 일차 또는 이차 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서, R≠H)를 함유하는 것, 이의 아미드, 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물의 아미노 관능기의 하나 또는 두 개의 수소가 (C1-C10)알카노일로 치환된 화합물을 포함한다.
상기 실시예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 치환기의 추가적 예는 앞서 언급한 참고문헌에서 발견할 수 있다.
또한, 특정 화학식 (1)의 화합물은 자체가 화학식 (1)의 다른 화합물의 전구약물로서 작용한다.
또한 본 발명의 범주 내에서, 화학식 (1)의 화합물의 대사물, 즉, 약물의 투여시 체내에서 형성된 화합물을 포함한다. 본 발명에 따른 대사물의 일부 예는
(i) 화학식 (1)의 화합물이 메틸기를 함유하는 것, 이의 히드록시메틸 유도체 (-CH3 -> -CH2OH):
(ii) 화학식 (1)의 화합물이 알콕시기를 함유하는 것, 이의 히드록시 유도체 (-OR -> -OH);
(iii) 화학식 (1)의 화합물이 3급 아미노기를 함유하는 것, 이의 2급 아미노 유도체 (-NR1R2 -> -NHR1 또는 -NHR2);
(iv) 화학식 (1)의 화합물이 2급 아미노기를 함유하는 것, 이의 1급 유도체 (-NHR1 -> -NH2);
(v) 화학식 (1)의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 것, 이의 페놀 유도체 (-Ph -> -PhOH);
(vi) 화학식 (1)의 화합물이 아미드기를 함유하는 것, 이의 카르복실산 유도체 (-CONH2 -> COOH)를 포함한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 (1)의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 (1)의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 예를 들어, 화합물이 낮은 옥심기 또는 방향족 잔기, 에너지 장벽을 통해 상호전환이 가능한 케토 또는 구조 이성질체를 함유할 경우, 호변 이성질 현상 ('토토머리즘')이 일어날 수 있다. 이는, 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심기를 함유하는 화학식 (1)의 화합물에서 양성자 호변이성질 현상의 형태 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성질 현상의 형태를 취할 수 있다. 이로써 단일 화합물은 하나 이상의 이성질체 유형을 보여줄 수 있다.
본 발명의 범주 내에, 한 가지 이상의 이성질 현상을 보여주는 화합물을 비롯한 화학식 (1)의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 및 이의 하나 이상의 혼합물의 형태가 포함된다. 또한 카운터이온이 광학적으로 활성인, 예를 들어, d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미, 예를 들어, d/-타르트레이트 또는 d/-아르기닌인 경우, 산부가 또는 염기 염이 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 공지된 통상의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분획 결정화로 분리될 수 있다.
각각의 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염이나 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다.
별법으로, 화학식 (1)의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알코올, 또는, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및(또는) 분획 결정화 및 당업자에게 공지된 방식에 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환된 하나 또는 둘의 부분입체이성질체로 분리할 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 이의 키랄 전구체)는 이소프로판올 0 내지 50 부피%, 전형적으로 2% 내지 20 부피%, 및 알킬아민, 전형적으로 0.1% 디에틸아민 0 내지 5 부피%를 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지상에서, 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거 울상이성질체-풍부 형태로 수득할 수 있다. 용출액을 농축시켜 풍부한 혼합물을 수득한다.
입체이성질체 집합체는 당업자에게 공지된 통상의 기술로 분리될 수 있는데, 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds", E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.
본 발명의 한 국면에 따라, 하기 화학식의 (R,R)-입체이성질체가 일반적으로 바람직하다:
Figure 112005065440187-pct00026
여기서, n 및 Q1은 화학식 (1)의 화합물에 대해 상기 기재한 바와 같다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 같은 원자번호를 가지나, 원자 질량은 다르거나 또는 질량수가 원자 질량 또는 자연에서 우세한 질량수를 갖는 다른 원자로 대체되는 경우, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 (1)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되는 적합한 동위원소의 예는 수소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 요오드, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨 대 32P, 및 황, 예컨대 35S의 동위원소를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화학식 (1)의 화합물, 예를 들어 방사성활성 동위원소를 혼입한 것은, 약물 및(또는) 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성활성 동위원소 3중 수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 검출의 준비 수단의 관점에서 이러한 목적에 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사적 안정성, 예를 들어 증가된 체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량의 결과를 야기하여 특정 치료에 이로울 수 있고, 따라서 특정 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유의 시험을 위한 양전자 방출 토포그래피 (PET)에서 유용할 수 있다.
동위원소로 표지된 화학식 (1)의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 방사성으로, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO로 치환될 수 있는 것을 포함한다.
화학식 (1)의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도된 형태는 유용한 제약상 활성인 화합물이고, 이는 β2 수용체가 관련되거나 또는 이 수용체의 효능작용이 이점을 유도할 수 있는 질환, 특히 알레르기성 및 비-알레르기성 기도 질환의 치료 및 예방에 적합하며, 또한 다른 질환, 예컨대, 비제한적으로 신경계 질환, 조숙 산통, 울혈성 심장 기능 상실, 우울증, 염증성 및 알레르기성 피부 질환, 건선, 증식성 피부 질환, 녹내장, 및 위 산도의 저하가 이로운 상태, 특히 위 및 소화성 궤양형성의 치료에서 적합하다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염 및 유도된 형태는 본 발명에 따라, 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 인간에게 치료 및(또는) 예방을 위한 의약물로서 투여될 수 있다. 이들은 또한 그 자체로, 서로 혼합하여 또는 활성 성분으로서 유효량의 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도된 형태로서 통상의 제약상 무해한 부형제 및(또는) 첨가제와 함께 투여될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도된 형태는 동결-건조, 분무-건조, 또는 증발 건조되어 고체 플러그, 분말, 또는 결정질 필름 또는 무정형 물질을 제공할 수 있다. 마이크로파 또는 라디오 주파수 건조가 이러한 목적으로 사용될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도된 형태는 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 투여될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 연관된 제형으로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물보다 다른 임의의 성분을 기재하는데 사용된다. 부형제의 선택은 대부분 투여의 특정 경로에 따를 것이다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 삼켜서 화합물이 위장관으로 들어가게 하고, 또는, 협측 또는 설하 투여로 구강으로부터 직접 혈류로 들어가도록 하는 것을 포함한다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체 제형, 예컨대 정제, 미립자 함유 캡슐제, 액제, 또는 분말제, 로젠지 (액체-충전 포함), 츄, 다중- 및 나노-미립제, 겔, 고체 용액제, 리포솜, 필름, 오뷸, 스프레이 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액제, 용액제, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 제형은 연질 또는 경질 캡슐 중 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및(또는) 현탁화제를 포함한다. 액체 제형은 또한 고체, 예를 들어, 샤세로부터 재구성하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 고속-용해, 고속-분해 투여 형태, 예컨대 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang and Chen (2001)]에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
투여량에 좌우되는 정제 투여 형태에 있어서, 상기 약물은 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 더 전형적으로 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량%를 차지할 수 있다. 상기 약물에 추가로, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 프리젤라틴화된 전분 및 소듐 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형화에 대한 점착 특성을 분배하는데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정화 셀룰로스, 젤라틴, 슈가, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정화 셀룰로스, 전분 및 이중염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유한다.
정제는 또한 임의로 표면활성제, 예컨대 소듐 라우일 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화실리콘 및 활석을 포함할 수 있다. 존재할 경우, 표면활성제는 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%를 구성한다.
다른 가능한 성분은 항-산화제, 착색제, 방향제, 방부제 및 맛-차폐를 포함한다.
대표적인 정제는 약물 약 80% 정도, 결합제 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 희석제 약 0 중량% 내지 약 85 중량%, 붕해제 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 및 윤활제 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%를 함유한다.
정제 블렌드는 직접 또는 롤러에 의해 압축하여 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 별법으로 습식-, 건식-, 또는 용융-과립화, 용융 응결화하거나 또는 압출하여 정제화할 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 심지어 캡슐화될 수도 있다.
정제의 제형화는 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablet, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다.
인간 또는 동물용 소모성 경구 필름은 전형적으로 급속히 용해되거나 점막부착성이고 전형적으로 화학식 (1)의 화합물, 막 형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도개질제 및 용매를 포함하는, 유연한 수용성 또는 물-팽창가능한 박막 투여 형태이다. 제형의 특정 성분은 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 수용성이거나 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 용질의 1 중량% 내지 80 중량%, 더 전형적으로 20 중량% 내지 50 중량%를 구성한다. 덜 가용성인 화합물은 조성물의 보다 높은 비율, 전형적으로 용질의 88 중량% 정도를 구성할 수 있다. 별법으로, 화학식 (1)의 화합물은 다중미립자 비드 형태일 수 있다.
막-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질, 또는 합성 히드로콜로이드로부터 선 택될 수 있고 전형적으로 0.01 내지 99 중량%, 더 전형적으로 30 내지 80 중량%의 범위 내에 존재한다.
다른 가능한 성분은 항-산화제, 착색제, 방향제 및 향 증진제, 방부제, 타액자극제, 냉각제, 공동-용매 (오일 포함), 완화제, 벌킹제, 항-발포제, 계면활성제 및 맛-차폐를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 떼어낼 수 있는 후면 지지체 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조시켜 제조한다. 이는 건조 오븐 또는 깔때기, 전형적으로 조합된 코팅기 건조기 내에서, 또는 동결-건조 또는 진공에 의해 행해진다.
경구 투여용 고체 제형은 즉시 및(또는) 개질된 방출로 제형화할 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 유지-, 펄스-, 조절-, 표적화 및 프로그램된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 개질된 방출 제형은 문헌 [US Patent No. 6,106,864]에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술의 세부사항, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자는 문헌 [Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, Verma et al (2001)]에 나와 있다. 조절된 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 용도는 문헌 [WO 00/35298]에 기재되어 있다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 직접 혈류 내, 근육 내, 또는 내부 기관 내로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥 내, 동맥 내, 복막 내, 포막 내, 심실 내, 요도 내, 복강 내, 두개 내, 근육 내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주입기, 바늘이 없는 주입기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)를 함유할 수 있는 수용액이나, 일부 적용에서, 이들은 멸균 비-수용액 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균, 발열원-비함유 물과 조합하여 사용되는 건조 형태로서 더 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 상태, 예를 들어, 동결건조 하에서, 비경구 제형의 제조는 당업자에게 공지된 표준 제약상 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액제의 제조에 사용되는 화학식 (1)의 화합물의 용해도는 적절한 제형화 기술, 예컨대 용해도-증진제의 혼입으로 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 및(또는) 개질된 방출로 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 유지-, 펄스-, 조절-, 표적화 및 프로그램된 방출을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 상기 활성 화합물의 개질된 방출을 제공하는 이식된 저장소로서 투여용 고체, 반-고체, 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 상기 제형의 예는 약물 코팅된 스텐트 및 PGLA폴리(dl-락트-코글리콜)산 (PGLA) 미세구를 포함한다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉, 피부로 또는 피부를 통해 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 히드로겔, 로션, 용액제, 크림, 연고, 미세 분말제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 밴드 및 미세유액제를 포함한다. 또한 리포솜이 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 광유, 액체 광유, 백색 광유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 투과 증진제는, 예를 들어, 혼입된 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.
국소 투여의 다른 방식은 전기천공, 이온삼투요법, 음파영동법, 초음파영동법 및 미세바늘 또는 바늘이 없는 (예를 들어, 파우더젝트(상표명), 바이오젝트(상표명) 등) 주입에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여용 제형은 즉시 및(또는) 개질된 방출로 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 유지-, 펄스-, 조절-, 표적화 및 프로그램된 방출을 포함한다.
흡입/ 비내 투여
본 발명의 화합물은 또한 비내로 또는 흡입으로, 적합한 추진체, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나, 또는 사용하지 않고, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말제의 형태로 (단독으로 또는 혼합물로서, 예를 들어, 락토스와 함께 건조 혼합 중, 또는 혼합된 성분 입자로서, 예를 들어, 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합하여), 또는 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 전기유체역학을 이용한 분쇄기로 미세 먼지 생성), 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무기로 투여될 수 있다. 비내 사용을 위해, 분말은 생접착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압된 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네뷸라이저는, 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성제의 분산, 가용화, 또는 방출의 확장에 적합한 별법의 작용제, 용매로서의 추진체 및 임의의 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함하는, 본 발명의 화합물의 용액제 또는 현탁액제를 함유한다.
건조 분말제 또는 현탁액제 제형화에 사용하기에 앞서, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크론 미만)로 미세화된다. 이는 임의의 적절한 분쇄법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유동 프로세싱, 고압 균질화, 또는 스프레이 건조에 의해 달성할 수 있다.
흡입기 또는 취입기용 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질기, 예컨대 L-루신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물, 바람직하게는 후자의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 먼지를 제조하는 전기유체역학을 사용한 아토마이저에서 사용하기에 적 합한 용액제 제형은 작동 당 본 발명의 화합물 1 ㎍ 내지 20 mg을 함유할 수 있고 작용 부피는 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 (1)의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용할 수 있는 별법의 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 방향제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐은 흡입/비내 투여를 위해 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비내 투여용 제형은 즉시 및(또는), 예를 들어, PGLA를 사용하여 개질된 방출로 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 유지-, 펄스-, 조절-, 표적화 및 프로그램된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 측정된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 화학식 (1)의 화합물 0.001 mg 내지 10 mg을 함유하는 측정된 양 또는 "퍼프"를 투여하도록 조정된다. 전체적인 일일 투여량은 전형적으로 단일 투여량, 더 일반적으로 일일 동안 나눠서 투여될 수 있는 0.001 mg 내지 40 mg의 범위이다.
화학식 (1)의 화합물은 특히 흡입에 의한 투여용으로 적합하다.
직장/질 내 투여
본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질 내로, 예를 들어, 좌약, 질좌약 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌약 기제이나, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질 투여용 제형은 즉시 및(또는) 개질된 방출로 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 유지-, 펄스-, 조절-, 표적화 및 프로그램된 방출을 포함한다.
눈/귀 투여
본 발명의 화합물은 또한 직접 눈 또는 귀로, 전형적으로 등장성, pH-조정된, 멸균 염수 중 미세화된 현탁액제 또는 용액제의 형태로 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 이종다당류 중합체, 예를 들어, 겔란 검은 방부제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 상기 제형은 또한 이온삼투요법에 의해 전달될 수 있다.
눈/귀 투여용 제형은 즉시 및(또는) 개질된 방출로 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 유지-, 펄스-, 조절-, 표적화, 또는 프로그램된 방출을 포함한다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 앞서 언급한 임의의 투여 경로에서 사용하기 위한 화합물의 용해도, 해리 속도, 맛-차폐성, 생체이용률 및(또는) 안정성을 개선하기 위해, 가용성 거대분자 물질, 예컨대 시클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴 리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
약물-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로, 예를 들어, 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 나타났다. 포접 및 비-포접 복합체 모두가 사용될 수 있다. 약물의 복합체화에 대한 대체물로서, 시클로덱스트린은 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제, 또는 용해제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 사용되는 가장 일반적인 것은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이고, 예는 문헌 [국제 특허 출원 번호 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148]에 나와 있다.
부분들의 키트
특정 질환 또는 상태를 치료하려는 목적으로, 예를 들어 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 한, 본 발명의 범주 내에서 본 발명에 따른 화합물을 하나 이상 함유하는 둘 이상의 제약 조성물은 상기 조성물의 공동투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합될 수 있다.
따라서 본 발명의 키트는 둘 이상의 개별적 제약 조성물을 포함하는데, 이는 본 발명에 따른 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물, 및 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷을 함유한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐제 등의 포장에 사용되는 잘 알려진 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 특히 상이한 투여 형태, 예를 들어 비경구 투여, 상이한 투여 간격에서의 개별 조성물 투여, 또는 서로에 대한 개별 조성물의 적정에 적합하다. 이를 돕기 위해, 상기 키트는 전형적으로 투여용 지침서를 포함하고 소위 기억 보조장치가 제공될 수 있다.
투여량
인간 환자에게 투여하기 위한, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은, 물론 투여 경로에 따라 전형적으로 0.001 mg 내지 5000 mg의 범위이다. 예를 들어, 정맥 내 일일 투여량은 단지 0.001 mg 내지 40 mg일 수 있다. 총 투여량은 단일 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고 의사의 결정에 따라, 본원에 나타낸 전형적인 범위를 벗어날 수 있다.
이러한 투여량은 약 65 kg 내지 70 kg의 체중을 갖는 보통의 인간 환자를 기준으로 한다. 의사는 이 범위 밖의 환자, 예컨대 유아 및 노인에 대한 투여량은 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본원의 "치료"에 대한 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 유도된 형태 또는 조성물은 하나 이상의 추가적 치료제와 조합물로서 환자에게 공동투여되어 특히 바람직한 치료 결과, 예컨대 (i) 기관지수축, (ii) 염증, (iii) 알레르기, (iv) 조직 파괴, (v) 무호흡증, 기침과 같은 징후 및 증상을 비롯한 (그러나, 이에 제한되지는 않음) 병태생리적-관련 질환 과정을 치료할 수 있다. 제2 및 더 추가적인 치료제는 또한 당업계에 공지된 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 유도된 형태 또는 조성물, 또는 하나 이상의 β2 효능제일 수 있다. 더 전형적으로, 제2 및 추가의 치료적인 작용제는 치료제의 다 른 부류로부터 선택될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 나타내는 용어 "공동-투여", "공동-투여된" 및 "조합하여"는 하기를 의미하고자 하며 언급하고 포함한다:
● 화학식 (1)의 화합물 및 치료제의 조합물 성분이 상기 환자에게 실질적으로 동시에 상기 성분을 방출하는 단일 투여 형태로 함께 제형화된 경우, 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (1)의 화합물 및 치료제의 조합물을 동시 투여하는 것,
● 화학식 (1)의 화합물 및 치료제의 조합물 성분이 실질적으로 상기 환자가 동시에 섭취한 개별 투여 형태로 서로 개별적으로 제형화되어, 따라서 상기 성분이 환자에게 실질적으로 동시에 방출되는 경우, 화학식 (1)의 화합물 및 치료제의 조합물을 실질적으로 치료를 필요로 하는 환자에게 동시 투여하는 것,
● 화학식 (1)의 화합물 및 치료제의 조합물 성분이 상기 환자가 각 투여 사이에 상당한 시간 간격으로 연속 섭취한 개별 투여 형태로 서로 개별적으로 제형화되어, 따라서 상기 성분이 환자에게 실질적으로 다른 시간에 방출되는 경우, 화학식 (1)의 화합물 및 치료제의 조합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 순차적으로 투여하는 것,
● 화학식 (1)의 화합물 및 치료제의 조합물 성분이 조절된 방식으로 상기 성분을 방출하는 단일 투여 형태로 함께 제형화되어, 따라서 동시에, 연속적으로, 및(또는) 중복되도록 상기 환자에게 동일하고(거나) 상이한 시간에 투여되는 경우, 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (1)의 화합물 및 치료제의 조합물을 순차적으 로 투여하는 것,
여기서, 각 부분은 동일하거나 상이한 경로로 투여될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 유도된 형태 또는 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 치료제의 적합한 예는:
(a) 5-리폭시게나제 (5-LO) 저해제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제,
(b) LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4의 길항제를 비롯한 루코트리엔 길항제 (LTRA),
(c) H1 및 H3 길항제를 비롯한 히스타민 수용체 길항제,
(d) 충혈제거용 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 효능제 혈관수축제 교감신경작용제,
(e) 무스카린 M3 수용체 길항제 또는 항콜린작용제,
(f) PDE 저해제, 예를 들어 PDE3, PDE4 및 PDE5 저해제,
(g) 테오필린,
(h) 소듐 크로모글리케이트,
(i) 비-선택적 및 선택적 COX-1 또는 COX-2 저해제 모두를 비롯한 COX 저해제 (NSAID),
(j) 경구 및 흡입 글루코코르티코스테로이드,
(k) 내인성 염증성 물질에 대해 활성인 모노클로날 항체,
(l) 항-종양 괴사 인자 (항-TNF-α) 작용제,
(m) VLA-4 길항제를 비롯한 유착 분자 저해제,
(n) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제,
(o) 면역 억제제,
(p) 매트릭스 메탈로프레테아제 (MMP)의 저해제,
(q) 타키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제,
(r) 엘라스타제 저해제,
(s) 아데노신 A2a 수용체 효능제,
(t) 우로키나제의 저해제,
(u) 도파민 수용체 상에서 작용하는 화합물, 예를 들어 D2 효능제,
(v) NFκβ 경로의 조절제, 예를 들어 IKK 저해제,
(w) 시토카인 신호 경로의 조절제, 예컨대 p38 MAP 키나제 또는 syk 키나제,
(x) 점액용해제 또는 항-기침제로서 분류될 수 있는 작용제, 및
(y) 항생제
를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라, 화학식 (1)의 화합물과
- 전신 부작용을 감소시키는, 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드, 및 모메타손 푸로에이트를 비롯한 글루코코르티코 스테로이드, 특히 흡입 글루코코르티코스테로이드, 또는
- 특히 이프라트로퓸 염, 즉 브로마이드, 티오트로퓸 염, 즉 브로마이드, 옥시트로퓸 염, 즉 브로마이드, 페렌제핀, 및 텔렌제핀을 비롯한 무스카린 M3 수용체 길항제 또는 항콜린제
와의 조합물이 바람직하다.
치료에 대한 본원의 모든 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료를 포함하는 것으로 인지된다. 하기의 기술은 화학식 (1)의 화합물이 쓰일 수 있는 치료적 적용에 관한 것이다.
β2 수용체는 모든 포유동물의 생리학에서 본질적 역할을 담당하기 때문에 화학식 (1)의 화합물은 β2 수용체와 상호작용하여, 하기에 추가로 기재된 바와 같이 광범위한 치료적 적용을 갖는다.
따라서, 본 발명의 추가적 국면은 β2 수용체가 관여된 질환, 장애, 및 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 유도된 형태 또는 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 또한,
● 모든 유형, 병인, 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알레르기성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 선천성 천식, 병태생리적 장애에 의해 야기되는 내인 천식, 환경 인자에 의해 야기되는 외인성 천식, 미지의 또는 불분명한 원인의 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지 천식, 기종성 천식, 운동-유도 천식, 알레르겐 유도 천식, 냉기 유도 천식, 직업성 천식, 박테리아성, 곰팡이성, 프로토조아성, 또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 감염성 천식, 비-알레르기성 천식, 초기 천식, 숨소리가 헐떡이는 유아 증후군 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원인 천식,
● 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄, 및 폐공기증,
● 모든 유형, 병인, 또는 발병기전의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), COPD와 연관되거나 연관되지 않은 만성 기관지염, 폐공기증 또는 호흡곤란을 포함하는 COPD, 비가역성, 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 COPD, 성인성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 다른 약물 요법에 따른 기도 과민반응의 악화 및 폐 고혈압과 연관된 기도 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원인 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환,
● 모든 유형, 병인, 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드성 기관지염, 카타르성 기관지염, 크룹성 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 증식성 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄구균 기관지염 및 폐포 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원인 기관지염,
● 급성 폐 손상
● 모든 유형의, 병인, 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원통형 기관지확장증, 낭상 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세관 기관지확장증, 낭성 기관지확장증, 건성 기관지확장증 및 난포성 기관지확장증
으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애, 및 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 유도된 형태 또는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 국면은 또한 β2 효능제 활성을 갖는 약물의 제조를 위한, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 유도된 형태 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 β2-매개 질환 및(또는) 상태, 특히 앞서 나열한 질환 및(또는) 상태의 치료용 약물의 제조를 위한, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 유도된 형태 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 화학식 (1)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 유도된 형태 또는 유도된 형태물의 유효량으로 상기 포유동물을 치료하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물의 흥미로운 치료 방법을 제공한다. 보다 정확하게, 본 발명은 특히 화학식 (1)의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도된 형태의 유효량으로 상기 포유동물을 치료하는 것을 포함하는, β2-매개 질환 및(또는) 상태, 특히 앞서 나열한 질환 및(또는) 상태의 치료하는, 인간을 비롯한 포유동물의 흥미로운 치료 방법을 제공한다.
하기의 예는 화학식 (1)의 화합물의 제조를 예시한다.
실시예 1: N-(2,6- 디메톡시벤질 )-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00027
메탄올 (6 ml) 중 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2,6-디메톡시벤질)-아세트아미드 (제조예 1) (125 mg, 0.20 mmol)의 용액을 아세트산 (6 ml) 및 암모늄 플루오라이드 (74 mg, 2.O mmol)로 처리하고 반응물을 40 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (95: 5: 0.5 내지 93: 7: 0.7로 변화, 부피)로 용리하는 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (59 mg)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00028
실시예 2: N-(2- 에톡시벤질 )-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 -페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00029
실시예 1의 방법에 따라 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸)디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2-에톡시벤질)아세트아미드 (제조예 2)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00030
실시예 3: N-(2- 히드록시벤질 )-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 -페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00031
공용매로서 아세트산 대신에 물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸)디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2-히드록시벤질)-아세트아미드 (제조예 3)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00032
실시예 4: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-4-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}-페닐)-N-인단-2-일-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00033
실시예 3의 방법에 따라 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸)디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-인단-2-일-아세트아미드 (제조예 4)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00034
실시예 5: N-(3,4- 디클로로벤질 )-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00035
실시예 3의 방법에 따라 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(3,4-디클로로벤질)-아세트아미드 (제조예 5)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00036
실시예 6: N-[4-( 아미노술포닐 )벤질]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00037
실시예 3의 방법에 따라 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-[4-(아미노술포닐)벤질]-아세트아미드 (제조예 6)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득 하였다.
Figure 112005065440187-pct00038
실시예 7: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}-페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00039
실시예 3의 방법에 따라 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-아세트아미드 (제조예 7)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00040
실시예 8: 4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )- 아세틸아미노 )- 메틸 }- 벤즈아미드
Figure 112005065440187-pct00041
실시예 3의 방법에 따라 4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세틸아미노)-메틸}-벤즈아미드 (제조예 8)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00042
실시예 9: N-(3,4- 디메톡시벤질 )-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00043
실시예 3의 방법에 따라 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[teff-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(3,4-디메톡시 벤질)-아세트아미드 (제조예 9)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하 였다.
Figure 112005065440187-pct00044
실시예 10: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시벤질)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00045
실시예 3의 방법을 사용하여 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸)디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시벤질)-아세트아미드 (제조예 10)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00046
실시예 11: N-(2- 클로로 , 6- 플루오로벤질 )-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히 드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00047
실시예 3의 방법을 사용하여 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2-클로로, 6-플루오로벤질)-아세트아미드 (제조예 11)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00048
실시예 12: N-(3,4- 디메틸벤질 )-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00049
실시예 3의 방법을 사용하여 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(3,4-디메틸벤질)-아세트아미드 (제조예 12)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득 하였다.
Figure 112005065440187-pct00050
실시예 13: N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드 록시 -2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )- 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00051
실시예 3의 방법을 사용하여 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-아세트아미드 (제조예 13)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00052
실시예 14: N-(2,6- 디클로로벤질 )-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00053
실시예 3의 방법을 사용하여 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2,6-디클로로벤질)-아세트아미드 (제조예 14)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00054
실시예 15: 2-(3-{(2R-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}-페닐)-N-(2-페닐에틸)아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00055
실시예 3의 방법을 사용하여 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2-페 닐에틸)아세트아미드 (제조예 15)로부터 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00056
실시예 16: N-벤질-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 -페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00057
실시예 3의 방법을 사용하여 N-벤질-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드 (제조예 16)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00058
실시예 17: N-(3,5- 디클로로벤질 )-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00059
실시예 3의 방법을 사용하여 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(3,5-디클로로벤질)-아세트아미드 (제조예 17)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00060
실시예 18: N-(4- 클로로벤질 )-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 -페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00061
실시예 3의 방법을 사용하여 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(4-클 로로벤질)-아세트아미드 (제조예 18)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00062
실시예 19: 4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세틸]-아미노)-메틸}-벤조산
Figure 112005065440187-pct00063
실시예 3의 방법을 사용하여 4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세틸]-아미노)-메틸}-벤조산 (제조예 19)으로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00064
실시예 20: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ] 에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[(1R)-1-페닐에틸]아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00065
컬럼 용리액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피비 90: 10: 1)를 사용하여, 실시예 3의 방법에 따라 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[(1R)-1-페닐에틸]아세트아미드 (제조예 21)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00066
실시예 21: 4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 옥소에틸 ]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀
Figure 112005065440187-pct00067
실시예 3의 방법에 따라 4-{(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[((1R)-2-{3-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]페닐}-1-메틸에틸) 아미노]에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 (제조예 22)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00068
실시예 22: 4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-에톡시-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2- 옥소에틸 ] 페닐 }-1- 메틸에틸 )아미노]-1- 히드록시에틸 }-2-( 히드록시메틸 )페놀
Figure 112005065440187-pct00069
실시예 3의 방법에 따라 4-{(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-에톡시-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]페닐}-1-메틸에틸)아미노]에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 (제조예 23)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00070
실시예 23: N-[2-(4- 클로로페닐 )에틸]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00071
실시예 3의 방법에 따라 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]아세트아미드 (제조예 24)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00072
실시예 24: N-[2-(4- 에틸페닐 )에틸]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00073
실시예 3의 방법에 따라 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[2-(4-에틸 페닐)에틸]아세트아미드 (제조예 25)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00074
실시예 25: N-(1,1-디메틸-2- 페닐에틸 )-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00075
실시예 3의 방법에 따라 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)아세트아미드 (제조예 26)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00076
실시예 26: N-[2-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4- 히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00077
실시예 3의 방법에 따라 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아세트아미드 (제조예 27)로부터 에테르로 연마 처리한 후, 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00078
실시예 27: N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00079
실시예 3의 방법에 따라 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(3,4-디플루오로벤질)아세트아미드 (제조예 28)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하 였다.
Figure 112005065440187-pct00080
실시예 28: 4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일)-2- 옥소에틸 ]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀
Figure 112005065440187-pct00081
실시예 3의 방법에 따라 4-{(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[((1R)-2-{3-[2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-옥소에틸]페닐}-1-메틸에틸)아미노]에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 (제조예 29)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00082
실시예 29: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-페닐아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00083
실시예 3의 방법에 따라 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-페닐아세트아미드 (제조예 30)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00084
실시예 30: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(1-나프틸메틸)아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00085
실시예 3의 방법에 따라 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(1-나프틸메틸)아세트아미드 (제조예 31)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00086
실시예 31: N-(3,4- 디클로로벤질 )-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-메틸아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00087
제조예 5의 아미드 커플링 방법 및 실시예 3의 탈보호화 방법을 사용하여 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민으로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00088
실시예 32: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-피리딘-2-일에틸)아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00089
실시예 3의 방법에 따라 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-피리딘-2-일에틸)아세트아미드 (제조예 32)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하 였다.
Figure 112005065440187-pct00090
실시예 33: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[(2R)-2-페닐프로필]아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00091
실시예 3의 방법에 따라 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[(2R)-2-페닐프로필]아세트아미드 (제조예 33)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00092
실시예 34: N-벤질-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 )페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-메틸아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00093
실시예 3의 방법에 따라 N-벤질-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐-N-메틸아세트아미드 (제조예 34)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00094
실시예 35: N-[3-(4- 플루오로페닐 )프로필]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00095
실시예 3의 방법에 따라 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]아세트아미드 (제조예 35)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00096
실시예 36: N-(2,6- 디클로로벤질 )-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00097
실시예 3의 방법을 사용하여 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2,6-디클로로벤질)-프로판아미드 (제조예 45)로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00098
실시예 37: N-(2,6- 디메톡시벤질 )-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00099
용매로서 아세트산 대신에 메탄올: 물 (부피비 2.4: 1)을 사용하고, 컬럼 용리액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피비 97.5: 2.5: 0.25)를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2,6-디메톡시벤질)프로판아미드 (제조예 46)로부터 디에틸 에테르로 연마 처리한 후, 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00100
실시예 38: N-(2- 에톡시벤질 )-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00101
용매로서 아세트산 대신에 메탄올: 물 (부피비 2.4: 1)을 사용하고, 컬럼 용리액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피비 94: 6: 0.6)를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-에톡시벤질)프로판아미드 (제조예 47)로부터 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00102
실시예 39: N-(3,4- 디메틸벤질 )-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00103
용매로서 아세트산 대신에 메탄올: 물 (부피비 2.4: 1)을 사용하고, 컬럼 용리액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피비 94: 6: 0.6)를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(3,4-디메틸벤질)프로판아미드 (제조예 48)로부터 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00104
실시예 40: N-(2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2-일)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00105
용매로서 아세트산 대신에 메탄올: 물 (부피비 2.4: 1)을 사용하고, 컬럼 용리액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피비 94: 6: 0.6)를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 (제조예 49)로부터 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00106
실시예 41: 4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-3- 옥소프로필 ]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀
Figure 112005065440187-pct00107
용매로서 아세트산 대신에 메탄올: 물 (부피비 2.4: 1)을 사용하고, 컬럼 용리액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피비 95: 5: 0.5)를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 4-{(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[((1R)-2-{3-[3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]페닐}-1-메틸에틸)아미노]에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 (제조예 50)로부터 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00108
실시예 42: N-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00109
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판산 (제조예 60) (150 mg, 0.29 mmol), O-(1H-벤조트리졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로니움 헥사플루오로포스페이트 (133 mg, 0.35 mmol), 2-플루오로-6-클로로벤질아민 (56 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 ml, 0.88 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하고 생성되는 갈색 오일을 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피피 98: 2: 0.2에서 이후에 94: 6: 0.6으로)로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00110
실시예 43: N-(2- 클로로벤질 )-3-{3-[(2R)-2({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 } 프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00111
실시예 42에서 사용된 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판산 (제조예 60) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00112
실시예 44: 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-(피리딘-2- 일메틸 ) 프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00113
실시예 42에서 사용된 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판산 (제조예 60) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00114
실시예 45: N-벤질-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 )페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00115
실시예 42에서 사용된 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판산 (제조예 60) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00116
실시예 46: 3-(3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-페닐에틸)프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00117
실시예 42에서 사용된 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판산 (제조예 60) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00118
실시예 47: 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(3-페닐프로필)프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00119
실시예 42에서 사용된 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판산 (제조예 60) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00120
실시예 48: 4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일)-3- 옥소프로필 ]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀
Figure 112005065440187-pct00121
실시예 42에서 사용된 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히 드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판산 (제조예 60) 및 적절한 아민을 사용하여 연 회색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00122
실시예 49: N-[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )벤질]-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00123
실시예 42에서 사용된 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판산 (제조예 60) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00124
실시예 50: N-(2- 히드록시벤질 )-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00125
실시예 42에서 사용된 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐)에틸}아미노)프로필]페닐}프로판산 (제조예 60) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00126
실시예 51: 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-페닐프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00127
추출 용매로서 에틸 아세테이트 대신에 디클로로메탄을 치환하여, 제조예 1에서 사용된 방법에 따라 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판산 (제조예 60) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00128
실시예 52 내지 63
실시예 52 내지 63의 화학식이다.
Figure 112005065440187-pct00129
(4-{2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)에틸아미노]프로필}페닐)아세트산 (제조예 61) (150 mg, 0.32 mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (67 mg, 0.34 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (54 mg, 0.34 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (82 mg, 0.63 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 적절한 아민 (0.34 mmol)과 함께 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중에서 교반하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하고 조물질을 디클로로메탄 (5 ml) 및 포화 탄산칼륨 (3 ml)의 혼합물 중에 흡수시키고 상 분리 칼럼에 통과시켰다. 유기층을 진공하에 농축시키고 상기 물질을 메탄올 (1 ml) 중에 흡수시키고 물 (0.5 ml) 중 암모늄 플루오라이드 (117 mg, 3.20 mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 40 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다.
상기 용매를 진공하에 제거하고 디메틸술폭시드 (2 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 여과하여 150 x 21.2 mm C8(2) 컬럼 (0 내지 3.00분 10 내지 95% B)를 사용 하는 역상 크로마토그래피 (A-아세토니트릴, B-0.1% 디에틸아민으로 완충된 H2O: 0 내지 1.90 분 5% B, 1.90 내지 2.00 분 5 내지 10% B, 2.00 내지 10.50 분 10 내지 95% B, 10.50 내지 13.80 분 95% B)로 정제하였다.
Figure 112005065440187-pct00130
Figure 112005065440187-pct00131
Figure 112005065440187-pct00132
실시예 64: N-[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )벤질]-2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00133
실시예 3의 방법에 따라 2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드 (제조예 67)로부터 제조하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00134
실시예 65: 2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-페닐에틸)아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00135
실시예 3의 방법에 따라 2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-페닐에틸)아세트아미드 (제조예 68)로부터 제조하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00136
제조예 1: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드 록시 -3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )-N-(2,6- 디메톡시벤질 )- 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00137
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트 산 (제조예 36) (150 mg, 0.32 mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (67 mg, 0.35 mmol), 히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (47 mg, 0.35 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.09 mol, 0.63 mmol) 및 2,6-디메톡시벤질아민 (58 mg, 0.35 mmol)으로 처리하고 생성된 현탁액을 실온에서 질소 분위기 하에 18 시간 동안 두었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (10 ml)에 분배하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 추가 에틸 아세테이트 (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (5 ml), 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 술페이트)로 세척하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피비 95: 5: 0.5)로 용리하는 실리카 겔 상에 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물 (128 mg)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00138
제조예 2: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2-에톡시벤질)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00139
제조예 1에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00140
제조예 3: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시 메틸 -페닐)-에틸아미노]- 프로필 }-페닐)-N-(2-히드록시벤질)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00141
제조예 1에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하고, 반응 용매로서 디클로로메탄을 치환하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00142
제조예 4: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-인단-2-일-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00143
제조예 3에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00144
제조예 5: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )-N-(3,4- 디클로로벤질 )- 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00145
제조예 1에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트 산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하고 추출 용매로서 에틸 아세테이트 대신 디클로로메탄으로 치환하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00146
제조예 6: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )-N-[4-( 아미노술포닐 )벤질]- 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00147
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00148
제조예 7: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00149
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00150
제조예 8: 4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )- 아세틸아미노 )- 메틸 }- 벤즈아미드
Figure 112005065440187-pct00151
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실 릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00152
제조예 9: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히 드록시메틸 -페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00153
제조예 1에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00154
제조예 10: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )-N-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )- 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00155
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00156
제조예 11: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2-클로로, 6-플루오로벤질)- 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00157
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00158
제조예 12: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )-N-(3,4- 디메틸벤질 )- 아세트아미 드
Figure 112005065440187-pct00159
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00160
제조예 13: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )-N-[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )벤질]-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00161
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00162
제조예 14: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )-N-(2,6- 디클로로벤질 )- 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00163
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00164
제조예 15: 2-{3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 )-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2-페닐에틸)아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00165
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-[{tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00166
제조예 16: N-벤질-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00167
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00168
제조예 17: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )-N-(3, 5-디클로로벤질 )- 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00169
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00170
제조예 18: 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(4-클로로벤질)-아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00171
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00172
제조예 19: 4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드 록시 -3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )-아세틸]-아미노)- 메틸 }-벤조산
Figure 112005065440187-pct00173
제조예 36에 사용된 절차에 따라 4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세틸]-아미노)-메틸}-벤조에이트 (제조예 20)를 사용하여 추가 정제 없이 사용되는 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00174
제조예 20: 메틸-4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4- 히드록시-3- 히드록시메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-프로필}- 페닐 )-아세틸]-아미노)- 메틸 }-벤조에이트
Figure 112005065440187-pct00175
제조예 5에 사용된 절차에 따라 3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00176
제조예 21: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[(1R)-1-페닐에틸]아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00177
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실 릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00178
제조예 22: 4-{(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[((1R)-2-{3-[2-(3,4-디히 드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 옥소에틸 ] 페닐 }-1- 메틸에틸 )아미노]에틸}-2-( 히드록시메틸 )페놀
Figure 112005065440187-pct00179
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00180
제조예 23: 4-{(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[((1R)-2-{3-[2-(7 에톡시 - 6- 메톡시 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2- 옥소에틸 ] 페닐 }- 1메틸에틸 )아미노]에틸}-2-(히드록시메틸)페놀
Figure 112005065440187-pct00181
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[fert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00182
제조예 24: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-[2-(4- 클로로페닐 )에틸] 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00183
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 제조예 5에 사용된 절차에 따라 제조하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00184
제조예 25: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-[2-(4- 에틸페닐 )에틸] 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00185
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸)디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00186
제조예 26: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시- 3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-(1,1-디메틸-2- 페닐에틸 ) 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00187
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00188
제조예 27: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-[2-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸]아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00189
제조예 1에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트 산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00190
제조예 28: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-(3,4- 디플루오로벤질 ) 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00191
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00192
제조예 29: 4-{(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[((1R)-2-{3-[2-(1,3-디히 드로 -2H- 이소인돌 -2-일)-2- 옥소에틸 ] 페닐 }-1- 메틸에틸 )아미노]에틸}-2-( 히드록시메틸 )페놀
Figure 112005065440187-pct00193
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00194
제조예 30: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-페닐아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00195
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하 였다.
Figure 112005065440187-pct00196
제조예 31: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(1-나프틸메틸)아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00197
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00198
제조예 32: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-(2-피리딘-2- 일에틸 ) 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00199
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 제조예 5에 사용된 절차에 따라 제조하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00200
제조예 33: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-[(2R)-2- 페닐프로필 ] 아세트아미 드
Figure 112005065440187-pct00201
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00202
제조예 34: N-벤질-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-(히드록시 메틸)페 닐]에틸}아미노)프 로필]페 닐}-N-메틸아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00203
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00204
제조예 35: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-[3-( 4-플루오로페닐 )프로 필]아 세트아미드
Figure 112005065440187-pct00205
제조예 5에 사용된 절차에 따라 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산 (제조예 36) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00206
제조예 36: (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트산
Figure 112005065440187-pct00207
테트라히드로푸란 (40 ml) 중 메틸 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세테이트 (제조예 37) (7.04 g, 14.4 mmol)의 용액을 수산화리튬 (1 M 수용액 중 28.9 m1, 28.9 mmol)으로 처리하고 반응물을 실온에서 16 시간 동안 두었다. 염산 (1 M 수용액 중 28.9 ml, 28.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하였다. 잔류 수성층을 따라내고 잔류물을 추가 물 (10 ml)로 세척하였다. 잔류물을 메탄올 (30 ml) 중에 재용해시키고 용매를 진공하에 제거하여 추가 정제 없이 사용하는 무색의 발포체로서 표제 화합물 (5.95 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00208
제조예 37: 메틸 -(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세테이트
Figure 112005065440187-pct00209
에탄올 (50 ml) 중 메틸 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-[벤질옥시]-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세테이트 (제조예 38) (5.27 g, 9.12 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (1.00 g)의 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 수소 분위기 하에 (60 psi) 교반하였다. 상기 촉매를 아르보셀 (arbocel)을 통해 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (96: 4: 0.4 내지 95: 5: 0.5의 부피비로 변화)로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가 정제 없이 사 용되는 연황색 오일로서 표제 화합물 (1.99 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00210
제조예 38: 메틸 -(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-(4-[ 벤질옥시 ]-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세테이트
Figure 112005065440187-pct00211
디클로로메탄 (130 ml) 중 [2-(벤질옥시)-5-((1R)-2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]메탄올 (제조예 39) (12.5 g, 27.7 mmol) 및 제조예 27로부터의 아민 (11.5 g, 55.4 mmol)의 용액을 90 ℃로 가열하고, 디클로로메탄을 증발시켰다. 생성된 용해물을 90 ℃에서 추가 16 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (98: 2: 0.2에서 97: 3: 0.3의 부피비로 변화)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물 (12.1 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00212
제조예 39: [2-( 벤질옥시 )-5-((1R)-2- 브로모 -1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)페닐]메탄올
Figure 112005065440187-pct00213
보란 디메틸술피드 복합체 (테트라히드로푸란 중 10 M 용액 42.4 ml, 424 mmol)를 테트라히드로푸란 (1600 ml) 중 메틸-2-(벤질옥시)-5-((1R)-2-브로모-1-{ [tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)벤조에이트 (제조예 40) (91.0 g, 189 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열한 다음, 0 ℃로 냉각시키고 메탄올 (270 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (500 ml) 및 물 (500 ml)에 분배하였다. 수성층을 분리시키고 디클로로메탄 (500 ml)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수 (500 ml)로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 술페이트) 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 시클로헥산: 에틸 아세테이트 (100: 0에서 80: 20의 부피비로 변화)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물 (68.7 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00214
제조예 40: 메틸 -2-( 벤질옥시 )-5-((1R)-2- 브로모 -1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 에틸)벤조에이트
Figure 112005065440187-pct00215
N,N-디메틸포름아미드 (270 ml) 중 메틸 2-(벤질옥시)-5-[(1R)-2-브로모-1-히드록시에틸]벤조에이트 (71.O g, 195 mmol), 이미다졸 (18.5 g, 272 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (32.2 g, 214 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (440 mg, 3.60 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 물 (500 ml)에 분배하였다. 유기상을 분리시키고, 2 N 수성 염산 (2 × 500 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 (2 × 500 m1), 염수 (500 ml)로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 술페이트) 용매를 진공하에 제거하여 무색의 오일로서 표제 화합물 (91.0 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00216
제조예 41: 메틸 -{3-[(2R)-2-아미노프로필] 페닐 }아세테이트
Figure 112005065440187-pct00217
메틸-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-페닐-에틸]-아미노}-프로필)-페닐]아세테이트 히 드로클로라이드 (제조예 42) (7.69 g, 22.0 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (6.94 g, 110 mmol)의 용액을 20% 챠콜 상 팔라듐 히드록시드 (Pd(OH)2/C, 2.00 g)의 존재하에 75 ℃로 가열하였다. 90 분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아르보셀을 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100ml) 및 880 암모니아 (100 ml)에 분배시키고 유기상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고 (마그네슘 술페이트) 진공하에 환원시켜 무색의 오일로서 표제 화합물 (4.78 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00218
제조예 42: 메틸 -[3-((1R)-2-{[(1R)-1- 페닐 -에틸]-아미노}-프로필) 페닐 ]-아세테이트 히드로클로라이드
Figure 112005065440187-pct00219
디클로로메탄 (400 ml) 중 메틸-[3-(2-옥소프로필)페닐]아세테이트 (제조예 43) (8.50 g, 41.2 mmol), (R)-α-메틸 벤질아민 (4.8 ml, 37.2 mmol), 소듐트리아세톡시보로히드라이드 (11.6 g, 56.O mmol) 및 아세트산 (2.2 ml, 38.O mmol)의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 중탄산나트륨 (200 ml)을 첨가하여 켄칭하고 거품이 멈출 때까지 교반하였다. 유기상을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 시키고 (마그네슘 술페이트) 진공하에 환원시켰다. 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (99: 1: 0.1 내지 95: 5: 0.5의 부피비)로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 부분입체 이성질체 (R, R 다수)의 4: 1 혼합물 (8.71 g)을 수득하였다. 염화수소 (메탄올 중 1 M 용액 40 ml, 40.O mmol), 이어서 3 회 연속 결정화 (디이소프로필에테르/메탄올)로 처리하여 백색 결정화 고체로서 표제 화합물 (5.68 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00220
제조예 43: 메틸 -[3-(2- 옥소프로필 ) 페닐 ]아세테이트
Figure 112005065440187-pct00221
트리부틸틴 메톡시드 (28.3 ml, 98.0 mmol), 메틸-(3-브로모페닐)아세테이트 (제조예 44) (15.0 g, 65.O mmol), 이소프로페닐 아세테이트 (10.8 ml, 98.0 mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 (750 mg, 3.30 mmol) 및 트리-오르토-톨릴포스핀 (2.00 g, 6.5 mmol)을 질소하에 100 ℃에서 5 시간 동안 톨루엔 (75 ml) 중에 함께 교반하였다. 냉각시킨 후에 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 및 4 M 불소화칼륨 수용액 (90 m1)으로 희석하고 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 아르보셀을 통과시켜 여과하고 유기상을 분리시키고 진공하에 환원시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르: 펜탄 (0: 100 내지 25: 75의 부피비) 내지 디클로로메탄으로 변화하는 용매 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물 (12.6 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00222
제조예 44: 메틸 -(3- 브로모페닐 )아세테이트
Figure 112005065440187-pct00223
아세틸 클로라이드 (0.70 ml, 9.30 mmol)를 질소하에 0 ℃에서 메탄올 (500 ml) 중 (3-브로모페닐)-아세트산 (20.0 g, 93 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고 반응물을 5 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 건조시키고 (소듐 술페이트) 진공하에 농축시켜 무색의 오일로서 표제 화합물 (20.6 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00224
제조예 45: 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2,6-디클로로벤질)프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00225
제조예 5에 사용된 절차 따라 3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로판산 (제조예 51)을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00226
제조예 46: 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2,6-디메톡시벤질)프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00227
제조예 1에 사용된 절차에 따라 3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로판산 (제조예 51) 및 적절한 아민을 사용하고, 에틸 아세테이트 대신 디클로로메탄으로 치환하여 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00228
제조예 47: 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-에톡시벤질)프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00229
제조예 1에 사용된 절차에 따라 3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로판산 (제조예 51) 및 적절한 아민을 사용하고, 추출 용매로서 에틸 아세테이트 대신 디클로로메탄, 및 컬럼 용리액으로서 (부피비 95: 5: 0.5) 에틸 아세테이트 대신 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피비 98: 2: 0.2)로 치환하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00230
제조예 48: 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(3,4-디메틸벤질)프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00231
제조예 1에 사용된 절차에 따라 3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로판산 (제조예 51) 및 적절한 아민을 사용하고, 추출 용매로서 에틸 아세테이트 대신 디클로로메탄, 및 컬럼 용리액으로서 (부피비 95: 5: 0.5) 대신 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피비 98: 2: 0.2)로 치환하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00232
제조예 49: 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-(2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2-일)프로판아미드
Figure 112005065440187-pct00233
제조예 1에 사용된 절차에 따라 3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸) 실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로판산 (제조예 51) 및 적절한 아민을 사용하고, 추출 용매로서 에틸 아세테이트 대신 디클로로메탄, 및 컬럼 용리액으로서 (부피비 95: 5: 0.5) 대신 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피비 97: 3: 0.3)로 치환하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00234
제조예 50: 4-{(1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[((1R)-2-{3-[3-(3,4-디히 드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-3- 옥소프로필 ] 페닐 }-1- 메틸에틸 )아미노]에틸}-2-( 히드록시메틸 )페놀
Figure 112005065440187-pct00235
제조예 1에 사용된 절차에 따라 3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로판산 (제조예 51) 및 적절한 아민을 사용하고, 추출 용매로서 에틸 아세테이트 대신 디클로로메탄, 및 컬럼 용리액으로서 (부피비 95: 5: 0.5) 대신 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (부피비 96: 4: 0.4)로 치환하여 백색 발포체로서 표제 화합 물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00236
제조예 51: 3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시 메틸 -페닐)-에틸아미노]- 프로필 }-페닐)-프로판산
Figure 112005065440187-pct00237
제조예 36에 사용된 절차에 따라 메틸-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로파노에이트 (제조예 52)를 사용하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00238
제조예 52: 메틸 -3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)프로파노에이트
Figure 112005065440187-pct00239
제조예 37에 사용된 절차에 따라 메틸-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-[벤질옥시]-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로파노에이트 (제조예 53)를 사용하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00240
제조예 53: 메틸 -3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-(4-[ 벤질옥시] -3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로파노에이트
Figure 112005065440187-pct00241
제조예 38에 사용된 절차에 따라 메틸-3-[(2R)-2-아미노프로필)페닐]프로파노에이트 (제조예 54) 및 [2-(벤질옥시)-5-((1R)-2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]메탄올 (제조예 39)을 사용하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00242
제조예 54: 메틸 -3-[(2R)-2-아미노프로필) 페닐 ] 프로파노에이트
Figure 112005065440187-pct00243
제조예 41에 사용된 절차에 따라 메틸-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-페닐-에틸]-아미노}-프로필)-페닐]-프로파노에이트 히드로클로라이드 (제조예 55)를 사용하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00244
제조예 55: 메틸 -[3-((2R)-2-{[(1R)-1- 페닐 -에틸]-아미노}-프로필)- 페닐 ]- 프로파노에이트 히드로클로라이드
Figure 112005065440187-pct00245
제조예 52에 사용된 절차에 따라 메틸-3-[3-(2-옥소프로필)페닐]프로파노에이트 (제조예 56)를 사용하여 백색 결정화 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00246
제조예 56: 메틸 -3-[3-(2- 옥소프로필 ) 페닐 ] 프로파노에이트
Figure 112005065440187-pct00247
제조예 37에 사용된 절차에 따라 메틸 (2E)-3-[3-(2-옥소프로필)페닐]아크릴레이트 (제조예 57)를 사용하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00248
제조예 57: 메틸 (2E)-3-[3-(2- 옥소프로필 ) 페닐 ] 아크릴레이트
Figure 112005065440187-pct00249
아세토니트릴 (900 ml) 중 3-브로모페닐아세톤 (50.0 g, 235 mmol), 메틸 아크릴레이트 (40.4 g, 469 mol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 (7.9 g, 35.2 mmol), 트리-오르토-톨릴포스핀 (21.4 g, 70.4 mmol) 및 트리에틸아민 (82 ml)의 용액을 16 시간 동안 질소 분위기 하에 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 펜탄: 에틸 아세테이트 (90: 10에서 70: 30의 부피비로 변화)로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일 로서 표제 화합물 (54.3 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00250
제조예 58: 메틸 -3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-( 벤질옥시 )-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-2-히드록시에틸}아미노)프로필]페닐}프로파노에이트
Figure 112005065440187-pct00251
암모늄 플루오라이드 (2.80 g, 75.5 mmol)를 실온에서 물 (20 ml) 및 메탄올 (30 ml) 중 메틸-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-[벤질옥시]-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로파노에이트 (제조예 53) (4.47 g, 7.55 mmol)의 용액에 한 부분으로 첨가하였다. 상기 반응물을 40 ℃에서 18 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 진공하에 제거하고 생성된 수성물을 디클로로메탄 (3 × 75 ml)으로 추출하고, 합한 유기물을 물 (25 ml)로 세척하고, 건조시키고 (소듐 술페이트) 용매를 진공하에 제거하여 오렌지색 발포체를 수득하였다. 이것을 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (95: 5: 0.5의 부피비)로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (3.21 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00252
제조예 59: 메틸 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 )페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로파노에이트
Figure 112005065440187-pct00253
제조예 37에 사용된 절차에 따라, 메틸-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐]-2-히드록시에틸}아미노)프로필]페닐}프로파노에이트 (제조예 58)를 사용하고, 컬럼 용리액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 880 암모니아 (95: 5: 0.5 내지 90: 10: 1의 부피비로 변화)를 치환하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00254
제조예 60: 3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프 로필]페 닐}프로판산
Figure 112005065440187-pct00255
제조예 36에 사용된 절차에 따라, 메틸-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로파노에이트를 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00256
제조예 61: (4-{2-[2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-2-(4-히드록시-3- 히드록시메틸 -페닐)에틸아미노]프로필}페닐)아세트산
Figure 112005065440187-pct00257
제조예 36에 사용된 절차에 따라, 메틸-(4-{2-(2R)-[(2R)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸아미노]프로필}페닐)아세테이트 (제조예 62)를 사용하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00258
제조예 62: 메틸 -(4-{2-(2R)-[(2R)-2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸아미노]프로필}페닐)아세테이트
Figure 112005065440187-pct00259
제조예 37에 사용된 절차에 따라, 메틸-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-벤질옥시-3-히드록시메틸-페닐)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸아미노]프로필}페닐)아세테이트 (제조예 63)를 사용하여 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00260
제조예 63: 메틸 -(4-{(2R)-2-[(2R)-2-(4- 벤질옥시 -3- 히드록시메틸페닐 )-2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )에틸아미노]프로필}페닐)아세테이트
Figure 112005065440187-pct00261
메틸-{4-[(2R)-2-아미노-프로필]페닐}아세테이트 (제조예 64) (7.00 g, 33.8 mmol), [2-(벤질옥시)-5-((1R)-2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]메탄올 (제조예 39) (15.2 g, 33.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (4.36 g, 33.8 mmol)을 90 ℃에서 질소하에 16 시간 동안 디메틸술폭시드 (50 ml) 중에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (250 ml)로 희석하고 1 M 수성 수산화나트륨으로 염기화시켰다. 수성물을 에틸 아세테이트 (250 ml)로 추출하고 합한 유기물을 염수 (3 x 200 ml)로 세척하고 건조시켰다 (마그네슘 술페이트). 조물질을 크로마토그래피 (90: 10 디클로로메탄: 메탄올)로 정제하여 오렌지색 오일 (9.86 g)을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00262
제조예 64: 메틸 -{4-[(2R)-2-아미노-프로필] 페닐 }아세테이트
Figure 112005065440187-pct00263
제조예 41에 사용된 절차에 따라, 메틸-(4-{(2R)-2-[(1R)-1-페닐에틸아미노]프로필}페닐)아세테이트 히드로클로라이드 (제조예 65)를 백색 결정체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00264
제조예 65: 메틸 -(4-{(2R)-2-[(1R)-1- 페닐에틸아미노 ]프로필} 페닐 )아세테이트 히드 로클로라이드
Figure 112005065440187-pct00265
제조예 42에 사용된 절차에 따라, 메틸-[4-(2-옥소-프로필)페닐]아세테이트 (제조예 66)를 백색 결정체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00266
제조예 66: 메틸 -[4-(2-옥소-프로필) 페닐 ]아세테이트
Figure 112005065440187-pct00267
제조예 43에 사용된 절차에 따라, 메틸-4-브로모페닐아세테이트를 사용하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00268
제조예 67: 2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )벤질]아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00269
제조예 3에 사용된 절차에 따라, (4-{2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)에틸아미노]프로필}페닐)아세트산 (제조예 61) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00270
제조예 68: 2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필] 페닐 }-N-(2- 페닐에틸 ) 아세트아미드
Figure 112005065440187-pct00271
제조예 3에 사용된 절차에 따라, (4-{2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)에틸아미노]프로필}페닐)아세트산 (제조예 61) 및 적절한 아민을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005065440187-pct00272
약어
TBDMS = tert-부틸(디메틸)실릴
화학식 (1)의 화합물의 시험관 내 활성
효과적인 β2 효능제로서 작용하여 평활근 이완을 매개하는 화학식 (1)의 화합물의 능력은 기니아 피그 기도의 전기장 자극-수축에 대한 베타-2 아드레날린 수용체 자극의 효과를 측정하여 결정할 수 있다.
기니아 피그 기관
수컷, 던킨-하틀리 (Dunkin-Hartley) 기니아 피그 (475 내지 525 g)를 CO2 질식으로 희생시키고 대퇴 동맥으로부터 혈액을 빼내고 기관을 단리하였다. 각 동물로부터 4 가지 제제물을 수득하였는데, 후두 바로 아래에서 절개를 시작하여 기관 2.5 cm를 얻었다. 기관근 반대쪽 연골을 잘라내어 기관 조각을 개방시키고, 이어서 3-4 연골 고리를 넓게 횡단으로 잘랐다. 생성된 기도 제조물을 상부 및 하부 연골 밴드를 통하여 묶은 면 실을 사용하여 기관 조 (5 ml) 중에 현탁시켰다. 상기 기도를 3 μM 인도메타신 (시그마 I7378), 10 μM 구아네티딘 (시그마 G8520) 및 10 μM 아테놀롤 (시그마 A7655)을 함유하는 개질된 크렙스 링거 완충액 (시그마 K0507) 중에서 20 분 동안 평형화, 이완시키고, 37 ℃로 가열하고, 95% O2/ 5% CO2로 기화시킨 후, 1 g의 초기 장력을 가하였다. 상기 제조물을 추가 30 내지 45 분 동안 평형화시키고, 이 시간 동안 15 분 간격으로 2 회 장력을 다시 가하였다 (1 g 까지). 장력의 변화를 기록하고 데이터-수집계 (화이자에서 주문 설계함)와 커플링된 표준 균등 변환기를 통해 모니터링하였다. 장력 평형화에 이어, 실험 내내 계속해서 다음의 기준: 매 2분 마다 10 초 트레인 이동, 0.1 ms 파동 폭, 10 Hz 및 최대 순간 전압 (25 볼트)을 사용하여 조직을 전기장 자극에 적용시켰다. 기관 내 신경절이후 콜린성 신경의 EFS는 평활근의 단상 수축을 야기하고 경련 높이를 기록하였다. 본 발명에 따른 베타-2 효능제를 첨가했을 때를 제외하고는 상기 언급한 크렙스 링거 완충액을 연동 펌프 시스템 (펌프 유속 7.5 ml/분)으로 실험 내 내 기관조에 일정하게 살포한 다음, 상기 조에 누적 투여한 시간 동안 펌프를 정지시키고, 최대 반응이 세척 제거 기간에 이른 후에 펌프 작동을 다시 시작하였다.
효능 및 효과의 평가용 실험 프로토콜
EFS에 대한 평형화 후에, 연동 펌프를 정지시키고, 300 nM 이소프레날린의 단일 투여량 (시그마 I5627)으로 '프라이밍된 (primed)' 제조물을 수축성 EFS 반응의 저해에 관해 최대 반응을 달성하였다. 이어서, 이소프레날린을 40 분에 걸쳐 세척 제거하였다. 프라이밍 및 세척 제거 회복 후에, 이소프레날린에 대한 표준 곡선을, 모든 조직에 대해 1/2 로그 농도 증분을 사용하여 상기 조에 대한 누적, 볼루스 첨가에 의해 작성하였다. 사용된 농도 범위는 1e-9 내지 1e/3e-6 M이다. 이소프레날린 곡선의 말단에서 제조물을 40 분 동안 다시 세척한 후, 이소프레날린 (내부 대조군으로서) 또는 본 발명에 따른 베타-2 효능제에 대한 제2 곡선을 작성하였다. 베타-2 효능제 반응은 EFS 반응의 백분율 저해로서 나타내어진다. 베타-2 효능제에 대한 데이터는 곡선 1에서 이소프레날린에 의해 유도된 최대 저해의 백분율로서 저해를 나타내어 일반화시킨다. 본 발명에 따른 베타-2 효능제에 대한 EC50 값은 최대 효과의 절반을 생성하는데 필요한 화합물의 농도를 나타낸다. 이어서, 본 발명에 따른 베타-2 효능제에 대한 데이터는 (EC50 베타-2 효능제)/(EC50 이소프레날린) 비율로 정의된 이소프레날린에 대한 상대 효능으로서 나타낸다.
베타-2 매개 기능 활성의 확증
시험 화합물의 베타-2 효능제 활성은 상기 프로토콜을 사용하되, 본 발명에 따른 베타-2 효능제에 대한 곡선을 구축하기에 앞서 확증하며, 상기 제조물은 베타-2 매개의 시험 화합물 투여량 반응 곡선에서의 우향-이동 효과의 경우를 초래하는 300 nM ICI 118551 (선택적 β2 길항제)과 함께 예비-배양된다 (최소 45 분 동안).
이에 따라, 본 발명에 따른 시험된 화학식 (1)의 화합물이 이소프레날린에 대해 0.002 내지 2.0의 상대 효능을 보이도록 나타냄이 관찰되었다.
다른 별법에 따라, 화학식 (1)의 화합물의 β2 수용체에 대한 효능제 효능은 또한 β2 수용체에 대한 최대 효과의 절반 (EC50)을 생성하는데 필요한, 본 발명에 따른 화합물의 농도를 측정하여 결정할 수 있다.
화합물 제조
화합물의 10 mM/100% DMSO (디메틸술폭시드) 스톡을 4 % DMSO 중에 필요한 최고 투여량으로 희석하였다. 상기 최고 투여량을 이용하여 10개의 지점에 대한 세미-로그 희석 곡선을 구축하였으며, 이는 모두 4% DMSO 중에서 수행하였다. 이소프레날린 (시그마 I-5627)은 모든 실험에서 표준으로서, 각 플레이트 상에서 대조군 웰에 대해 사용하였다. 데이터는 % 이소프레날린 반응으로서 표현하였다.
세포 배양
인간 β2 아드레날린 수용체 (문헌 [Kobilka et al., PNAS 84: 46-50, 1987] 및 [Bouvier et al., Mol Pharmacol 33: 133-139 1988], CHOhβ2)를 재조합하여 발현하는 CHO (중국 햄스터 난소) 세포를 10% 소태아혈청 (시그마, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04), 2 mM 글루타민 (시그마, G7513), 500 ㎍/ml 게네티신 (시그 마, G7034) 및 10 ㎍/ml 푸로마이신 (시그마, P8833)으로 보충된 둘베코스 (Dulbeccos) MEM/NUT MIX F12 (기브코, 21331-020) 중에서 성장시켰다. 세포를 시딩하여 시험용으로 약 90% 전면 생장된 것을 수득하였다.
분석 방법
화합물의 각 투여량 25 ㎕/웰을 기초 대조군으로서 1% DMSO 및 최대 대조군으로서 100 nM 이소프레날린을 갖는 cAMP-플래쉬플레이트 (등록상표) (NEN, SMP004B)로 전달시켰다. 25 ㎕/웰 PBS를 첨가하여 이것을 1: 2로 희석시켰다. 세포를 트립신화시키고 (0.25% 시그마, T4049), PBS (기브코, 14040-174)로 세척하고, 자극 완충액 (NEN, SMP004B) 중에 재현탁시켜서 1 × 106 세포/ml CHOhB2를 수득하였다. 화합물을 1 시간 동안 50 ㎕/웰 세포와 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 세포에 0.18 μCi/ml 125I-cAMP (NEN, NEX-130)를 함유하는 100 ㎕/웰 검출 완충액 (NEN, SMP004B)을 첨가하여 세포를 용해시키고, 플레이트를 실온에서 추가 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 플래쉬플레이트 (등록상표)에 결합한 125I-cAMP의 양을 탑카운트 NXT (패커드)를 사용하여 정상 카운팅 효율로 1 분 동안 정량화하였다. 투여량-반응 데이터는 % 이소프레날린 활성으로서 표현하고, 4 가지 기준 S자 피트를 사용하여 조정하였다.
이와 같이, 상기 실시예 1 내지 65에서 예시한 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 0.006 nM 내지 0.467 nM의 β2 cAMP EC50을 나타냄이 밝혀졌다.
하기의 결과는 화학식 (1)의 화합물의 활성을 예시한다:
Figure 112005065440187-pct00273

Claims (26)

  1. 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 1>
    Figure 112007009487447-pct00284
    상기 식에서,
    (CH2)n-C(=O)Q1기는 메타 또는 파라 위치에 있고, n은 1 또는 2이고, Q1은 하기 화학식
    Figure 112007009487447-pct00285
    및 기 *-N(R8)-Q2-A로부터 선택된 기이고,
    여기서, R1 내지 R4 중 2개 이상이 H이고,
    여기서, Q2는 단일 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고, R8은 H 또는 C1-C4 알킬이고, p는 1 또는 2이고, A는 피리딜 또는 하기 화학식의 기이고,
    Figure 112007009487447-pct00286
    여기서, R1 내지 R5 중 2개 이상은 H이고,
    여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H, C1-C4 알킬, OR6, SR6, 할로, CF3, OCF3, COOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6으로부터 선택되고,
    여기서, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고, *은 카르보닐기에 부착되는 위치를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1 또는 2이고, Q1이 *-NH-Q2-A이고, 여기서, Q2가 C1-C4 알킬렌이고, A가 화학식
    Figure 112005065440187-pct00277
    (여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 동일하거나 상이하고, H, C1-C4 알킬, OR6, Cl, F, CF3, OCF3, COOR6, SO2NR6R7로부터 선택되고, 단 R1 내지 R5 중 2개 이상이 H이고, R6 및 R7이 동일하거나 상이하고, H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 동일하거나 상이하고, H, CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, Cl, F, CF3, OCF3, COOH, SO2NH2로부터 선택되고, 단 R1 내지 R5 중 2개 이상이 H인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 동일하거나 상이하고, H, CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, Cl, F, CF3, OCF3, COOH, SO2NH2로부터 선택되고, 단 R1 내지 R5 중 3개 이상이 H인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Q1이 *-NH-Q2-A기이고, 여기서 Q2가 C1-C4 알킬렌이고, A가 피리딘-2-일인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 및 -CH(CH3)-으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 -CH2-인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, n이 1 또는 2이고, Q1이 화학식
    Figure 112005065440187-pct00278
    (여기서, p는 1 또는 2이고, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, H, C1-C4 알킬, OR6, SR6, 할로, CF3, OCF3, COOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6으로부터 선택되고, 단 R1 내지 R4 중 2개 이상은 H이고; 여기서, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨)인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, H 및 OR7로부터 선택되고, 단 R1 내지 R4 중 2개 이상이 H인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Q1이 화학식
    Figure 112005065440187-pct00279
    인 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  13. 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물.
  14. 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 (R,R)-입체이성질체.
  15. 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (CH2)n-C(=O)Q1기가 메타 위치에 있는 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    N-(2,6-디메톡시벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    N-(2-에톡시벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시 메틸페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    N-(2-히드록시벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-인단-2-일-아세트아미드;
    N-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    N-[4-(아미노술포닐)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-아세트아미드;
    4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세틸아미노)-메틸}-벤즈아미드;
    N-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시벤질)-아세트아미드;
    N-(2-클로로, 6-플루오로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    N-(3,4-디메틸벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록 시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    N-(2,6-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-N-(2-페닐에틸)아세트아미드;
    N-벤질-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    N-(3,5-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드;
    4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)- 에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세틸]-아미노)-메틸}-벤조산;
    2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[(1R)-1-페닐에틸]아세트아미드;
    4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
    4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-에톡시-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린- 2(1H)-일)-2-옥소에틸]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
    N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
    N-[2-(4-에틸페닐)에틸]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
    N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
    4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-옥소에틸]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
    2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-페닐아세트아미드;
    2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(1-나프틸메틸)아세트아미드;
    N-(3,4-디클로로벤질)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-메틸아세트아미드;
    2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-피리딘-2-일에틸)아세트아미드;
    2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-[(2R)-2-페닐프로필]아세트아미드;
    N-벤질-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-메틸아세트아미드;
    N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드;
    N-(2,6-디클로로벤질)-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-프로판아미드;
    N-(2,6-디메톡시벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
    N-(2-에톡시벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
    N-(3,4-디메틸벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
    N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
    4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
    N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
    N-(2-클로로벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
    3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(피리딘-2-일메틸)프로판아미드;
    N-(2-클로로벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
    3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(피리딘-2-일메틸)프로판아미드;
    N-벤질-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
    3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-페닐에틸)프로판아미드;
    3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(3-페닐프로필)프로판아미드;
    4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-옥소프로필]페닐}-1-메틸에틸)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
    N-(2-히드록시벤질)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}프로판아미드;
    3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-페닐프로판아미드;
    N-벤질-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸-아미노]프로필}페닐)아세트아미드;
    2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸-아미노]프로필}페닐)-N-(3-페닐-프로필)아세트아미드;
    2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸-아미노]프로필}페닐)-N-인단-2-일-아세트아미드;
    1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노]프로필}페닐)에타논;
    N-(2-히드록시벤질)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]프로필}페닐)-아세트아미드;
    N-(3-클로로벤질)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]프로필}페닐)-아세트아미드;
    N-(4-클로로벤질)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-에틸아미노]프로필}페닐)-아세트아미드;
    2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노]-프로필}페닐)-N-(2-메톡시벤질)-아세트아미드;
    2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노]프로필}페닐)-N-(3-메톡시벤질)아세트아미드;
    2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노]-프로필}페닐)-N-(4-메톡시벤질)-아세트아미드;
    N-(2,6-디메톡시벤질)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시-메틸페닐)-에틸아미노]프로필}페닐)-아세트아미드,
    2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸-아미노]프로필}페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미드,
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드, 및
    2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N-(2-페닐에틸)아세트아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  17. 화학식 (2)의 산을 화학식 (3), (3') 또는 (3")의 아민과 커플링화시키는 단계를 포함하는, 제1항에 기재된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 유도된 형태의 제조 방법.
    <화학식 2>
    Figure 112005065965291-pct00287
    <화학식 3>
    NH2-Q2-A
    <화학식 3'>
    Figure 112005065965291-pct00288
    <화학식 3">
    Figure 112005065965291-pct00289
    여기서, n, Q1, Q2, A, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. ● 모든 유형, 병인, 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알레르기성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 선천성 천식, 병태생리적 장애에 의해 야기되는 내인 천식, 환경 인자에 의해 야기되는 외인성 천식, 미지의 또는 불분명한 원인의 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지 천식, 기종성 천식, 운동-유도 천식, 알레르겐 유도 천식, 냉기 유도 천식, 직업성 천식, 박테리아성, 곰팡이성, 프로토조아성, 또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 감염성 천식, 비-알레르기성 천식, 초기 천식, 숨소리가 헐떡이는 유아 증후군 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원인 천식,
    ● 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄, 및 폐공기증,
    ● 모든 유형, 병인, 또는 발병기전의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), COPD와 연관되거나 연관되지 않은 만성 기관지염, 폐공기증 또는 호흡곤란을 포함하는 COPD, 비가역성, 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 COPD, 성인성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 다른 약물 요법에 따른 기도 과민반응의 악화 및 폐 고혈압과 연관된 기도 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원인 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환,
    ● 모든 유형, 병인, 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드성 기관지염, 카타르성 기관지염, 크룹성 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 증식성 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄구균 기관지염 및 폐포 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원인 기관지염,
    ● 급성 폐 손상,
    ● 모든 유형, 병인, 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원통형 기관지확장증, 낭상 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세관 기관지확장증, 낭성 기관지확장증, 건성 기관지확장증 및 난포성 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원인 기관지확장증
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애, 및 상태의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 기재된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 유도된 형태를 포함하는 제약 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고, (CH2)n-C(=O)Q1기가 메타 위치에 있는 화합물.
KR1020057021707A 2003-05-15 2004-04-29 베타2 효능제로서의(2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노)-프로필 페닐 유도체 KR100749990B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03010944A EP1477167A1 (en) 2003-05-15 2003-05-15 [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists
EP03010944.1 2003-05-15
GBGB0329874.2A GB0329874D0 (en) 2003-05-15 2003-12-23 Compounds useful for the treatment of diseases
GB0329874.2 2003-12-23
PCT/IB2004/001519 WO2004100950A1 (en) 2003-05-15 2004-04-29 ‘(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydoxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl!phenyl derivatives as beta2 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060017607A KR20060017607A (ko) 2006-02-24
KR100749990B1 true KR100749990B1 (ko) 2007-08-16

Family

ID=33454327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057021707A KR100749990B1 (ko) 2003-05-15 2004-04-29 베타2 효능제로서의(2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노)-프로필 페닐 유도체

Country Status (29)

Country Link
EP (2) EP1477167A1 (ko)
JP (1) JP3966897B2 (ko)
KR (1) KR100749990B1 (ko)
CN (1) CN1791407A (ko)
AP (1) AP2005003443A0 (ko)
AR (1) AR044335A1 (ko)
AT (1) ATE413879T1 (ko)
AU (1) AU2004237952A1 (ko)
BR (1) BRPI0410391A (ko)
CA (1) CA2525006A1 (ko)
CL (1) CL2004000963A1 (ko)
CO (1) CO5700776A2 (ko)
DE (1) DE602004017710D1 (ko)
DK (1) DK1624868T3 (ko)
EA (1) EA200501615A1 (ko)
EC (1) ECSP056164A (ko)
ES (1) ES2314395T3 (ko)
GB (1) GB0329874D0 (ko)
IS (1) IS8080A (ko)
MA (1) MA27840A1 (ko)
MX (1) MXPA05012329A (ko)
NL (1) NL1026203C2 (ko)
NO (1) NO20055854L (ko)
OA (1) OA13165A (ko)
PA (1) PA8603001A1 (ko)
PE (1) PE20060095A1 (ko)
TW (1) TW200505865A (ko)
UY (1) UY28317A1 (ko)
WO (1) WO2004100950A1 (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA84048C2 (ru) * 2004-01-22 2008-09-10 Пфайзер Инк. Производные сульфонамида для лечения заболеваний, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе
JP4036343B2 (ja) * 2004-01-22 2008-01-23 ファイザー・インク 疾患の治療のためのスルフォンアミド誘導体
AU2005223488A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Pfizer Inc. Phenylethanolamine derivatives as Beta-2 agonists
WO2005092887A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds for the treatment of diseases
WO2005092860A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds for the treatment of diseases
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
UA87854C2 (en) * 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20080036632A (ko) 2005-08-08 2008-04-28 아젠터 디스커버리 리미티드 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
RU2009120389A (ru) 2006-10-30 2010-12-10 Новартис АГ (CH) Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
PT2379507E (pt) 2008-12-30 2014-01-21 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Compostos de sulfonamida para o tratamento de desordens respiratórias
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
PE20140378A1 (es) 2011-02-25 2014-03-28 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996035671A1 (en) * 1995-05-10 1996-11-14 Pfizer Inc. β-ADRENERGIC AGONISTS
EP0994105A2 (en) * 1998-10-15 2000-04-19 Pfizer Products Inc. 2-amino-pyridine intermediates for beta3-Adrenergic receptor agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
US5629200A (en) * 1993-11-18 1997-05-13 Daicel Chemical Industries, Ltd. Production of optically active 2-amino-1-phenylethanol derivatives by asymetrical assimilation
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996035671A1 (en) * 1995-05-10 1996-11-14 Pfizer Inc. β-ADRENERGIC AGONISTS
EP0994105A2 (en) * 1998-10-15 2000-04-19 Pfizer Products Inc. 2-amino-pyridine intermediates for beta3-Adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1624868B9 (en) 2009-08-12
IS8080A (is) 2005-10-20
NL1026203C2 (nl) 2005-07-26
AP2005003443A0 (en) 2005-12-31
ES2314395T3 (es) 2009-03-16
CN1791407A (zh) 2006-06-21
NO20055854L (no) 2006-02-10
AR044335A1 (es) 2005-09-07
DE602004017710D1 (de) 2008-12-24
CO5700776A2 (es) 2006-11-30
KR20060017607A (ko) 2006-02-24
UY28317A1 (es) 2004-12-31
BRPI0410391A (pt) 2006-07-18
ATE413879T1 (de) 2008-11-15
EP1624868B1 (en) 2008-11-12
OA13165A (en) 2006-12-13
DK1624868T3 (da) 2009-02-23
AU2004237952A1 (en) 2004-11-25
ECSP056164A (es) 2006-04-19
CL2004000963A1 (es) 2005-03-18
EP1477167A1 (en) 2004-11-17
MA27840A1 (fr) 2006-04-03
NL1026203A1 (nl) 2004-11-16
JP2007503458A (ja) 2007-02-22
GB0329874D0 (en) 2004-01-28
PE20060095A1 (es) 2006-02-18
EP1624868A1 (en) 2006-02-15
TW200505865A (en) 2005-02-16
MXPA05012329A (es) 2006-01-30
CA2525006A1 (en) 2004-11-25
WO2004100950A1 (en) 2004-11-25
JP3966897B2 (ja) 2007-08-29
EA200501615A1 (ru) 2006-06-30
PA8603001A1 (es) 2004-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100749990B1 (ko) 베타2 효능제로서의(2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노)-프로필 페닐 유도체
US7241810B2 (en) Formamide derivatives for the treatment of diseases
US7268147B2 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
US7482487B2 (en) Phenylaminoethanol derivatives as β2 receptor agonists
JP4108117B2 (ja) 疾患を処置するための化合物
WO2005092861A1 (en) Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005092860A1 (en) Compounds for the treatment of diseases
JP4054366B2 (ja) 疾患の治療のために有用な化合物
US20050215542A1 (en) Compounds for the treatment of diseases
US7538141B2 (en) Compounds for the treatment of diseases
EP1577291A1 (en) Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
EP1574501A1 (en) Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
US7629358B2 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
JP4819770B2 (ja) アドレナリン受容体として有用なホルムアミド誘導体
MXPA06010629A (en) Phenylaminoethanol derivates as beta2 receptor agonists
JP2008174555A (ja) 疾患を処置するための化合物
MXPA06010257A (en) Compounds useful for the treatment of diseases
KR20070026420A (ko) 베타-２ 작용제로서의 페닐에탄올아민 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee