JP2007503458A - ベータ2アゴニストとしての(2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ)−プロピル!フェニル誘導体 - Google Patents
ベータ2アゴニストとしての(2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ)−プロピル!フェニル誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
であるβ2アゴニスト、ならびにそのような誘導体の調製法、その調製に使用する中間体、それを含有する組成物およびその使用に関する。
US5,561,142は、以下の式
式中R6およびR7は同一であるかまたは異なっていて、HまたはC1−C4アルキルから選択され、*はカルボニル基への結合部を表す;
または適当な場合には、それらの医薬的に受容可能な塩および/もしくは異性体、それらの互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素のバリエーションに関する。
以下においてフェニル基のフリーの結合、例えば以下の構造式
式(1)の化合物
カップリングは一般に、酸の受容体としての該アミンを過剰量にて、従来のカップリング剤(例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、またはN,N’−ジシクロへキシルカルボジイミド)と共に、所望により触媒(例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)の存在下で、そして所望により第三級アミン塩基(例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させる。反応は、適切な溶媒、例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、または酢酸エチル中で、10℃および40℃の間に包含される温度(室温)で、1-24時間の間行ってよい。
から、エステルから酸を調製するための当業者に周知のあらゆる方法に従って、分子の残りの部分を修飾せずに調製してよい。。例えば該エステルは、酸または塩基の水溶液(例えば塩酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム)にて、所望により1つの溶媒または複数の溶媒の混合液(例えば水、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン/水)の存在下、20℃および100℃の間に包含される温度で、1から40時間の間処理することにより加水分解してよい。
と反応させることにより調製してよい。
典型的な方法において、式(5)のアミンは、式(6)の臭化物と共に、所望により1つの溶媒または複数の溶媒の混合液(例えばジメチルスルホキシド、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル)の存在下、所望により適切な塩基(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム)の存在下、80℃および120℃の間に包含される温度で、12から48時間反応させる。
典型的な方法において式(7)のエステルは、ボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いて、テトラヒドロフラン中で2時間の還流にて還元する。
との反応により、単一のジアステレオマーとして調製してよい。
典型的な方法において、式(9)のケトンの式HNRbRcのアミンとの反応からキラルな中間体を得、その中間体を今度は適切な還元剤(例えば式NaCNBH3のシアノボロ水素化ナトリウム、または式Na(OAc)3BHのトリアセトキシボロ水素化ナトリウム)により、所望により乾燥剤(例えばモレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム)の存在下、そして所望により酸の触媒(例えば酢酸)の存在下で還元して、式(8)のアミンをジアステレオマーの混合物として得る。本反応は一般に、溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、20℃および80℃の間に包含される温度で、3から72時間行う。次に得られる生成物を塩酸塩に変換し、適切な1つの溶媒または複数の溶媒の混合液(例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ジイソプロピルエーテル、またはジイソプロピルエーテル/メタノール)から選択的に結晶化させ、式(8)を単一のジアステレオマーとして得る。
の、エノレートまたはエノレート均等物とのカップリングにより調製してよい。
のエステル化により、酸からエステルを調製するための当業者に周知のあらゆる方法に従って、分子の残りの部分を修飾せずに得てよい。
式(9)のケトン(式中n=2)は、式(12)のアルケン:
典型的な方法において、適切な溶媒(例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル)中の式(12)のオレフィンの溶液を、パラジウム触媒(例えば10%パラジウム/炭素)で処理し、水素雰囲気下、所望により高圧(例えば60psi)で、室温および60℃の間の温度で8‐24時間撹拌する。
典型的な方法において、ハロゲン化アリール(13)はビニルエステル(例えばメチルアクリレート)と、適切なパラジウム触媒(例えば式Pd(PPh3)4のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、式Pd(OAc)2/P(o−tol)3の酢酸パラジウム/トリ−オルト−トリルホスフィン、または式dppfPdCl2の(ジフェニルホスフィノ)フェロセニルパラジウムクロリド)の存在下、適切な溶媒(例えばアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン)中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、40℃および110℃の間の温度で8から24時間カップリングさせる。
本明細書において上に記載した式(1)の化合物の調製法のステップのいくつかに関して、反応してほしくない反応の可能性のある官能基を保護し、その結果該保護基を切断することが必要となってもよい。このようなケースではあらゆる化学反応を起こさない保護ラジカルを使用することができる。保護および脱保護の特定の方法において、例えばT.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)により、またはP. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)により記載されている方法を使用することができる。
式(1)の化合物で、式中nが1または2であり、Q1が *−NH−Q2−Aの基であり、式中Q2がC1−C4アルキレンであり、Aが式
好ましくはnは1である。
より好ましくはQ2は−CH2−である。
式中R6およびR7は同一であるかまたは異なっていて、HまたはC1−C4アルキルから選択される。
他の好ましい化合物は、式中nが1または2であり、Q1が
式中R6およびR7は同一であるかまたは異なっていて、HまたはC1−C4アルキルから選択される、前記化合物である。
他の好ましい化合物は、nが1または2であり、Q1が
他の好ましい化合物は、nが1または2であり、Q1が *−NH−Q2−Aの基であり、式中Q2がC1−C4アルキレンであり、Aがピリジン−2−イルである化合物である。
特に好ましいのは、以下の実施例の項目で記載するような式(1)の化合物である、すなわち:
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(2−エトキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−インダン−2−イル−アセトアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−アセトアミド;
4−{(2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセチルアミノ)−メチル}−ベンズアミド;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−アセトアミド;
N−(2−クロロ、6−フルオロベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(2,6−ジクロロベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(2−フェニルエチル)−アセトアミド;
N−ベンジル−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(3,5−ジクロロベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(4−クロロベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
4−{([2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセチル]−アミノ)−メチル}−安息香酸;
2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−[(1R)−1−フェニルエチル]アセトアミド;
4−{(1R)−2−[((1R)−2−{3−[2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
4−{(1R)−2−[((1R)−2−{3−[2−(7−エトキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
N−[2−(4−エチルフェニル)エチル]−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
N−(1,1−ジメチル−2−フェニルエチル)−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
4−{(1R)−2−[((1R)−2−{3−[2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−フェニルアセトアミド;
2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(1−ナフチルメチル)アセトアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−メチルアセトアミド;
2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)アセトアミド;
2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−[(2R)−2−フェニルプロピル]アセトアミド;
N−ベンジル−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−メチルアセトアミド;
N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル] −2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
N−(2,6−ジクロロベンジル)−3−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−プロパンアミド;
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
N−(2−エトキシベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
4−{(1R)−2−[((1R)−2−{3−[3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
N−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
N−(2−クロロベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)プロパンアミド;
N−(2−クロロベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)プロパンアミド;
N−ベンジル−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド;
3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(3−フェニルプロピル)プロパンアミド;
4−{(1R)−2−[((1R)−2−{3−[3−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)−3−オキソプロピル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
N−(2−ヒドロキシベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−フェニルプロパンアミド;
N−ベンジル−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチル−アミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−
ヒドロキシメチルフェニル)エチル−アミノ]プロピル}フェニル)−N−(3−フェニル−プロピル)アセトアミド;
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチル−アミノ]プロピル}フェニル)−N−インダン−2−イル−アセトアミド;
1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)エタノン;
N−(2−ヒドロキシベンジル)−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−アセトアミド;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−アセトアミド;
N−(4−クロロベンジル)−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−アセトアミド;
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(2−メトキシベンジル)−アセトアミド;
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(3−メトキシベンジル)アセトアミド;
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−プロピル}フェニル)−N−(4−メトキシベンジル)−アセトアミド;
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシ−メチルフェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−アセトアミド、
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチル−アミノ]プロピル}フェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)アセトアミド、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−{4−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド、および
2−{4−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(2−フェニルエチル)アセトアミドである。
式(1)の化合物はまた、所望により医薬的に受容可能な塩に変換してもよい。特に式(1)の化合物のこれらの医薬的に受容可能な塩には、これらの酸付加塩および塩基性塩(二塩を含む)を含む。
適切な塩のまとめとして、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)を参照のこと。
(i)式(1)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる;
(ii)式(1)の化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基をはずすことによる、もしくは適切な環式の前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を用いて開環することによる;または
(iii)適当な酸もしくは塩基との反応により、式(1)の化合物の1つの塩からもう1つの塩に変換することによる、もしくは適切なイオン交換カラムという手段による;
方法の1つまたはそれより多くにより調製してよい。
の封入複合体があるが、この場合前述の溶媒和物とは逆に、薬剤およびホストは化学量論的な量または非化学量論的な量で存在する。含まれるものにはまた、化学量論的な量でも非化学量論的な量でもよい、2つまたはそれより多くの有機成分および/または無機成分を含有する薬剤の複合体がある。得られる複合体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化されていてもよい。このような複合体のまとめとして、HaleblianによるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975)を参照のこと。
本発明の化合物は、それらのすべての多形および結晶形、本明細書で以下に定義するようなそれらのプロドラッグおよび異性体(光学異性体、幾何学異性体および互変異性体を含む)、ならびに放射能標識した式(1)の化合物を含む、本明細書において先に定義したような式(1)の化合物を含む。
(i)式(1)の化合物がカルボン酸の官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば式(1)の化合物のカルボン酸の官能基の水素が、(C1−C8)アルキルにより置き換えられている化合物;
(ii)式(1)の化合物がアルコールの官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば式(1)の化合物のアルコールの官能基の水素が、(C1−C8)アルカノイルオキシメチルにより置き換えられている化合物;そして
(iii)式(1)の化合物が第一級または第二級のアミノの官能基(−NH2または−NHR、式中RはHではない)を含有する場合、そのアミド、例えば式(1)の化合物のアミノの官能基の水素の1つまたは双方が、(C1−C8)アルカノイルにより置き換えられている化合物。
さらに式(1)のある種の化合物はそれら自体が、式(1)の他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。
(i)式(1)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3−>−CH2OH);
(ii)式(1)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR−>−OH);
(iii)式(1)の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体(−NR1R2−>−NHR1または−NHR2);
(iv)式(1)の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級(アミノ)誘導体(−NR1−>−NH2);
(v)式(1)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph−>−PhOH);および
(l)−(vi)式(1)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2−>COOH)。
個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いてのラセミ化合物(または塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分割を含む。
本発明は、1つまたはそれより多くの原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界に主に存在する原子質量または質量数とは異なる原子により置き換えられた、すべての医薬的に受容可能な放射能標識した式(1)の化合物を含む。
式(1)の化合物、それらの医薬的に受容可能な塩および/または誘導された形は、有益な医薬的に活性な化合物であり、β2受容体が関与する、または同受容体の作動が利益を誘導すると考えられる多数の障害、特にアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患の治療および予防に適するが、またその他の疾患、例えば非限定的ではあるが神経系、早産、うっ血性心不全、鬱、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障の疾患、ならびに胃酸過多を低下することが有利である状態、特に胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療にも適する。
本発明の化合物は経口投与してよい。経口投与は嚥下を伴ってよく、そのため化合物は胃腸管に入ることになる、あるいは化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
具体例として錠剤は、約80%までの薬剤、約10重量%から約90重量%の結合剤、約0重量%から約85重量%の希釈剤、約2重量%から約10重量%の崩壊剤、および約0.25重量%から約10重量%の滑剤を含有する。
ヒトまたは獣医科での使用のための消費可能な経口フィルムは、典型的には柔軟性のある水溶性または水で膨潤する薄いフィルムの剤形であり、急速に溶解しても粘膜接着性でもよく、典型的には式(1)の化合物、フィルムを形成するポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘性調節剤、および溶媒を包含する。製剤の一部の成分は1つより多くの機能を担ってもよい。
本発明の化合物はまた、血流内、筋肉内、または内部臓器内に直接投与してよい。非経口投与の適切な方法は、静脈内、動脈内、腹腔内、包膜内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下を含む。非経口投与用の適切な器具は、針(微細針を含む)付きの注射器、針なし注射器、および注入技術を含む。
非経口溶液の調製に使用する式(1)の化合物の溶解度は、適当な製剤技術、例えば溶解度増強剤を組み入れる技術の使用により増大させてよい。
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚にまたは経皮的に投与してもよい。本目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング、泡状の薬剤(foams)、フィルム、皮膚用パッチ、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー(fibre)、バンデージ、およびマイクロエマルジョンを含む。リポソームもまた使用してよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールを含む。浸透増強剤を組み込んでもよい−例えばFinninおよびMorgan によるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)を参照のこと。
本発明の化合物はまた、鼻腔内にまたは吸入により、典型的には乾燥粉末の吸入器から乾燥粉末の形で(例えば単独で、混合物として 例えばラクトースとの乾燥ブレンド中にて、または混合成分の粒子として 例えばリン脂質 例えばホスファチジルコリンと混合して、のいずれかで)、または適切な高圧ガス、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンを使用してのもしくは使用しない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは微細な噴霧を生成するための電気対流を用いるアトマイザー)もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内に使用するため、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを包含してよい。
本発明の化合物は直腸からまたは経膣的に、例えば坐剤、ペッサリー、または浣腸剤の形で投与してもよい。ココアバターは従来からの坐剤基材であるが、適当であれば様々な代替物質を使用してよい。
本発明の化合物はまた、直接目または耳に、典型的には等張のpH調節した滅菌生理食塩水中の微粉化した懸濁液または溶液の液滴の形で投与してよい。経眼および点耳投与に適するその他の製剤は、軟膏、生体内で分解可能な(吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン)インプラント、および生体内で分解できない(例えばシリコンの)インプラント、カシェ剤、レンズ、および微粒子または小胞性の系 例えばニオソームまたはリポソームを含む。ポリマー、例えば架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー 例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー 例えばゲランゴム(gelan gum)を、保存剤 例えば塩化ベンザルコニウムと共に組み込んでもよい。このような製剤はまた、イオントフォレーシスにより送達してもよい。
本発明の化合物は、前述の投与形式のいずれかに使用するため、それらの溶解度、溶解速度、味覚のマスキング、バイオアベイラビリティー、および/または安定性を改善する目的で、可溶性の高分子物質、例えばシクロデキストリンおよび適切なその誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーに結合させてもよい。
例えば特定の疾患または状態の治療を目的として、活性化合物を組み合わせたものを投与することが望ましいと思われる場合に限って、2つまたはそれより多くの医薬組成物(その内の少なくとも1つは本発明に従っての化合物を含有する)を、該組成物の併用に適するキットの形で使い勝手よく組み合わせてもよいことは、本発明の範疇である。
ヒトの患者への投与に関して本発明の化合物の1日の総用量は、もちろん投与形式に依存して、典型的には0.001mgから5000mgの範囲である。例えば静脈内への1日の用量はわずか0.001mgから40mgしか必要としなくてよい。1日の総用量は、1回または分割しての用量で投与してよく、医師の裁量で本明細書に示した典型的な範囲から外れてもよい。
本発明のもう1つの態様に従って、式(1)の化合物または医薬的に受容可能なそれらの塩、誘導された形もしくは組成物はまた、患者に併用する1つまたはそれより多くの付加的な治療薬の組み合わせとして、例えば(i)気管支収縮、(ii)炎症、(iii)アレルギー、(iv)組織の破壊、(v)息切れ、咳のような徴候および症状を含むがこれに限定されない病態生理学的に関連する疾患の過程の治療において、何らかの特に所望される治療の最終結果を得るために使用することができる。第2のおよびそれより多くの付加的な治療薬はまた、式(1)の化合物または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物でもよいし、当業者に公知の1つまたはそれより多くのβ2アゴニストでもよい。より典型的には第2のおよびそれより多くの治療薬は、異なるクラスの治療薬から選択されることになるだろう。
・治療を必要とする患者への、式(1)の化合物(1つまたは複数)および治療薬(1つまたは複数)の該組み合わせの同時投与、この場合該成分は、実質的に同じ時間に前記患者に前記成分を放出する単一の剤形中に合わせて製剤化される、
・治療を必要とする患者への、式(1)の化合物(1つまたは複数)および治療薬(1つまたは複数)の該組み合わせの実質的同時投与、この場合該成分は、実質的に同じ時間に前記患者により摂取される別々の剤形中に互いに別個に製剤化され、その場合前記成分は実質的に同じ時間に前記患者に放出される、
・治療を必要とする患者への、式(1)の化合物(1つまたは複数)および治療薬(1つまたは複数)の該組み合わせの連続投与、この場合該成分は、連続する時間に前記患者により、各投与間に有意な時間間隔をおいて摂取される別々の剤形中に互いに別個に製剤化され、その場合前記成分は実質的に異なる時間に前記患者に放出される;そして
・治療を必要とする患者への、式(1)の化合物(1つまたは複数)および治療薬(1つまたは複数)の該組み合わせの連続投与、この場合該成分は、コントロールされた方法で前記成分を放出する単一の剤形中に合わせて製剤化され、その場合それらの成分は同じ時間および/または異なる時間に前記患者により、同時に、連続的に、および/または重複して投与され、
これらの場合各パーツは、同じ経路または異なる経路のいずれで投与してもよい。
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを含む、ロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)、
(c)H1およびH3アンタゴニストを含む、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(d)うっ血除去薬として使用するための、α1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮交感神経模倣薬、
(e)ムスカリンM3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
(f)PDE阻害薬、例えばPDE3、PDE4およびPDE5の阻害薬、
(g)テオフィリン、
(h)クロモグリク酸ナトリウム、
(i)非選択的および選択的COX−1阻害薬またはCOX−2阻害薬双方のCOX阻害薬(NSAID)、
(j)経口および吸入式のグルココルチコステロイド、
(k)内因性の炎症の存在に対して活性なモノクローナル抗体、
(l)抗腫瘍壊死因子(抗TNF−α)薬、
(m)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害薬、
(n)キニン−B1およびB2受容体アンタゴニスト、
(o)免疫抑制薬、
(p)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害薬、
(q)タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト、
(r)エラスターゼ阻害薬、
(s)アデノシンA2a受容体アゴニスト、
(t)ウロキナーゼの阻害薬、
(u)ドーパミン受容体で作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
(v)NFκβ経路の調節薬、例えばIKK阻害薬、
(w)サイトカインシグナル伝達経路の調節薬、例えばp38MAPキナーゼまたはsykキナーゼ、
(x)ムコ多糖分解または鎮咳として分類できる薬剤、および
(y)抗生物質。
−グルココルチコステロイド、特にプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフロ酸モメタゾンを含む全身への副作用の低減された吸入グルココルチコステロイド、または
−特にイプラトロピウム塩、すなわち臭化物、チオトロピウム塩、すなわち臭化物、オキシトロピウム塩、すなわち臭化物、ペレンゼピン(perenzepine)、およびテレンゼピンを含むムスカリンM3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
との組み合わせが好ましい。
・あらゆるタイプ、病因(etiology)または病態 (pathogenesis)の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支のIgEを介した喘息、気管支喘息、本態性喘息、真の(true)喘息、病態生理学的障害を原因とする内因性喘息、環境因子を原因とする外因性喘息、未知原因のまたは明らかではない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎の喘息、気腫性の喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発性の喘息、冷気に誘発される喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルスの感染を原因とする感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発(incipient)喘息、喘鳴を伴う乳児の(wheezy infant)症候群、および細気管支炎から成る群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を含むCOPD、COPDに伴うもしくは伴わない肺気腫または呼吸困難、付加逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするCOPD、成人型呼吸切迫症候群(ARDS)、他の薬剤治療の結果としての気道過敏性の増悪、および肺高血圧に伴う気道疾患から成る群から選択されるメンバーである、閉塞性または炎症性の気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管の気管支炎、アラキジン酸による気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、痰の絡む気管支炎(productive bronchitis)、ブドウ状球菌または連鎖球菌による気管支炎、および肺胞性の(vesicular)気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎、
・急性の肺の傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管状(capillary)気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症。
実施例1:N−(2,6−ジメトキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド
実施例52から63は以下の式を有する:
TBDMS=tert−ブチル(ジメチル)シリル
効力のあるβ2アゴニストとして作用し、それ故平滑筋の弛緩を仲介する式(1)の化合物の能力は、モルモット気管条片(strips)の電場の刺激による収縮における、β2アドレナリン作動性受容体の効果の測定により決定してよい。
雄のDunkin-Hartley モルモット(475−525g)をCO2で窒息させて屠殺し、大腿動脈から全採血し、気管を単離する。喉頭直下から切開を開始し、2.5cm長の気管を採取して、各動物から4つの検体を得る。気管片は、気管筋の対側の軟骨を切って開いた後、3−4の軟骨輪の幅に横方向に断片を切り出す。得られる条片の検体は、上部および下部の軟骨のバンドを通して結んだ綿糸を用いて、5ml器官槽中に吊るす。条片を、3μM インドメタシン(Sigma I7378)、10μM グアネチジン(Sigma G8520)、および10μM アテノロール(Sigma A7655)を含む修飾したクレブスリンガーバッファー (Sigma K0507)中で、20分間、張力を加えずに平衡状態とさせ、37℃で加熱し、95%O2/5%CO2のガスを導入し、最初の1gの張力を負荷する。検体をさらに30−45分間平衡状態となるよう放置し、この間15分の間隔をおいて2回再度張力(1g)を負荷する。張力の変化を記録し、データ集積システム(Pfizer のカスタムデザイン)と連動させた標準的なアイソメトリックトランスデューサー(isometric transducer)を介してモニターする。張力負荷して平衡状態とした後、以下のパラメータを用いて組織に電場刺激(EFS)を与える:実験期間を通して継続的に、2分毎に10s 連発(trains)、0.1msパルス幅、10Hz、およびちょうど最大の電圧(just-maximal voltage)(25ボルト)。気管における節後のコリン作動性神経のEFSは、平滑筋の一相性の収縮をもたらし、この単収縮の高さが記録される。器官槽には、本発明に従ってのベータ2アゴニストを添加する時を例外として、実験を通して蠕動ポンプシステム(ポンプ流速 7.5ml/分)により、上記のクレブスリンガーバッファーにて一定の灌流を行い、その後、槽への累積的投与の間ポンプを停止させ、最大の応答が到達された後にウォッシュアウト期間のため再び始動する。
EFSに対して平衡状態とした後、蠕動ポンプを停止させ、300nMイソプレナリン(Sigma 15627)の単一容量にて検体の“プライミング”を行い、収縮性EFS応答の阻害に関する最大の応答を確立する。その後イソプレナリンを40分間にわたりウォッシュアウトする。プライミングおよびウォッシュアウトによる回復後、イソプレナリンに対する標準曲線(イソプレナリン 曲線1)をすべての組織について、濃度の対数の半分(half log)の増加による槽への累積的で大量瞬時の添加により作成する。使用する濃度範囲は1e−9から1e/3e−6Mとする。イソプレナリン曲線の終了時に検体を再び40分間洗浄し、イソプレナリン(内部コントロールとして)または本発明に従ってのベータ2アゴニストのいずれかに対する第2の曲線の作成を開始する。ベータ2アゴニストの応答は、EFS応答の阻害のパーセントとして表す。ベータ2アゴニストに関するデータは、曲線1におけるイソプレナリンにより誘発される最大の阻害のパーセントとして阻害を表すことにより標準化する。本発明に従ってのベータ2アゴニストのEC50値は、最大の効果の1/2を得るために必要な化合物の濃度をいう。次に、本発明に従ってのベータ2アゴニストのデータを、(EC50ベータ2アゴニスト)/(EC50イソプレナリン)の比率により定義された、イソプレナリンに対する相対的効力として表す。
検査化合物のベータ2アゴニスト活性は、上のプロトコルを用いて確認するが、本発明に従ってのベータ2アゴニストに対する曲線を作成する前に、検体を300nM ICI 118551(選択的β2アンタゴニスト)と共に予めインキュベーション(最低45分間)し、これによりベータ−2を介した効果の場合における検査化合物の用量応答曲線を右よりにシフトさせるようにする。
もう1つのこれに代わる方法により、式(1)の化合物のβ2受容体に関する作動効力はまた、β2受容体に対して最大の1/2の効果(EC50)を得るために必要な本発明に従っての化合物の濃度の測定により決定してもよい。
化合物の10mM/100% DMSO(ジメチルスルホキシド)ストックを、4% DMSO中にて必要な最高用量(top dose)に希釈する。この最高用量を用いて、すべて4% DMSO中にて10ポイントの片対数希釈曲線を作成する。イソプレナリン(Sigma, I-5627)を、すべての実験においておよび各プレートのコントロールウェルについて、スタンダードとして使用した。データはイソプレナリンの応答の%として表した。
ヒトβ2アドレナリン作動性受容体をリコンビナントにより発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞(Kobilka et al., PNAS 84: 46-50, 1987 およびBouvier et al., Mol Pharmacol 33: 133-139 1988 CHOhβ2より)を、10% ウシ胎児血清(Sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04)、2mM グルタミン(Sigma, G7513)、500μg/ml ジェネチシン(geneticin)(Sigma, G7034)、および10μg/mlピューロマイシン(Sigma, P8833)を補充したDulbeccos MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020)中で培養した。細胞を播種し、検査用に約90%集密度を得た。
25μl/ウェルの各用量の化合物を、基底値のコントロールとして1% DMSO、および最大値のコントロールとして100nM イソプレナリンと共に、cAMP−フラッシュプレート(登録商標)(NEN, SMP004B)に移した。これに25μl/ウェル PBSを加えることにより1:2に希釈した。細胞をトリプシン処理(0.25% Sigma, T4049)し、PBS(Gibco, 14040-174)で洗浄し、刺激バッファー(NEN, SMP004B)中に再度懸濁させ、1×106細胞/mlのCHOhB2を得た。化合物を50μl/ウェル細胞にて1時間インキュベーションした。その後0.18μCi/ml 125I−cAMP(NEN,NEX-130)を含有する100μl/ウェルの検出バッファー(NEN, SMP004B)を加えて溶解し、プレートを室温でさらに2時間インキュベーションした。フラッシュプレート(登録商標)に結合した125I−cAMPの量を、Topcount NXT (Packard)を用いて1分間の標準の計数効率(normalcounting efficiency)で定量した。用量−応答データは、イソプレナリンの活性の%として表し、4つのパラメータのシグモイド曲線へのフィッティングにより適合させた。
Claims (25)
- 式(1)の化合物:
式中R1、R2、R3、R4およびR5は同一であるかまたは異なっていて、H、C1−C4アルキル、OR6、SR6、ハロ、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6から選択され、
式中R6およびR7は同一であるかまたは異なっていて、HまたはC1−C4アルキルから選択され、そして*はカルボニル基への結合部を表す、前記化合物、または適当な場合には、それらの医薬的に受容可能な塩および/もしくは異性体、それらの互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素のバリエーション。 - R1、R2、R3、R4およびR5が同一であるかまたは異なっていて、H、C1−C4アルキル、OR6、Cl、F、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7から選択されるが、ただしR1からR5の少なくとも2つはHに等しく、
式中R6およびR7が同一であるかまたは異なっていて、HまたはC1−C4アルキルから選択される、請求項2に記載の化合物。 - R1、R2、R3、R4およびR5が同一であるかまたは異なっていて、H、CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、Cl、F、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2から選択されるが、ただしR1からR5の少なくとも2つはHに等しい、請求項3に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4およびR5が同一であるかまたは異なっていて、H、CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、Cl、F、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2から選択されるが、ただしR1からR5の少なくとも3つはHに等しい、請求項4に記載の化合物。
- Q1が *−NH−Q2−Aの基であり、式中Q2がC1−C4アルキレンであり、Aがピリジン−2−イルである、請求項1に記載の化合物。
- Q2が−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−および−CH(CH3)−から選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- Q2が−CH2−である、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2、R3、およびR4が同一であるかまたは異なっていて、HおよびOR6から選択されるが、ただしR1からR4の少なくとも2つはHに等しい、請求項9に記載の化合物。
- nが1である、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物。
- nが2である、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物の(R,R)−立体異性体。
- (CH2)n−C(=O)Q1の基がメタの位置にある、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の化合物:
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(2−エトキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−インダン−2−イル−アセトアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−アセトアミド;
4−{(2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセチルアミノ)−メチル}−ベンズアミド;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−アセトアミド;
N−(2−クロロ、6−フルオロベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(2,6−ジクロロベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(2−フェニルエチル)−アセトアミド;
N−ベンジル−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(3,5−ジクロロベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
N−(4−クロロベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド;
4−{([2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセチル]−アミノ)−メチル}−安息香酸;
2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−[(1R)−1−フェニルエチル]アセトアミド;
4−{(1R)−2−[((1R)−2−{3−[2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
4−{(1R)−2−[((1R)−2−{3−[2−(7−エトキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
N−[2−(4−エチルフェニル)エチル]−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
N−(1,1−ジメチル−2−フェニルエチル)−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
4−{(1R)−2−[((1R)−2−{3−[2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−フェニルアセトアミド;
2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(1−ナフチルメチル)アセトアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−メチルアセトアミド;
2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)アセトアミド;
2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−[(2R)−2−フェニルプロピル]アセトアミド;
N−ベンジル−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−メチルアセトアミド;
N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル] −2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド;
N−(2,6−ジクロロベンジル)−3−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−プロパンアミド;
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
N−(2−エトキシベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
4−{(1R)−2−[((1R)−2−{3−[3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
N−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
N−(2−クロロベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)プロパンアミド;
N−(2−クロロベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)プロパンアミド;
N−ベンジル−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド;
3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(3−フェニルプロピル)プロパンアミド;
4−{(1R)−2−[((1R)−2−{3−[3−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)−3−オキソプロピル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
N−(2−ヒドロキシベンジル)−3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}プロパンアミド;
3−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−フェニルプロパンアミド;
N−ベンジル−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチル−アミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−
ヒドロキシメチルフェニル)エチル−アミノ]プロピル}フェニル)−N−(3−フェニル−プロピル)アセトアミド;
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチル−アミノ]プロピル}フェニル)−N−インダン−2−イル−アセトアミド;
1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)エタノン;
N−(2−ヒドロキシベンジル)−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−アセトアミド;
N−(3−クロロベンジル)−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−アセトアミド;
N−(4−クロロベンジル)−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−アセトアミド;
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(2−メトキシベンジル)−アセトアミド;
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(3−メトキシベンジル)アセトアミド;
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−プロピル}フェニル)−N−(4−メトキシベンジル)−アセトアミド;
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシ−メチルフェニル)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)−アセトアミド、
2−(4−{(2R)−2−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−エチル−アミノ]プロピル}フェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)アセトアミド、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−{4−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド、および
2−{4−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−N−(2−フェニルエチル)アセトアミド、からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載したような式(1)の化合物または、医薬的に受容可能なその塩もしくは誘導された形を、通例の医薬的に無害な賦形剤および/または添加物と共に含む医薬組成物。
- 医薬剤として使用するための、請求項1に記載したような式(1)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物。
- β2受容体の関与する疾患、障害、および状態の治療に使用するための、請求項1に記載したような式(1)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物。
- 以下からなる群:
・あらゆるタイプ、病因または病態の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支のIgEを介した喘息、気管支喘息、本態性喘息、真の喘息、病態生理学的障害を原因とする内因性喘息、環境因子を原因とする外因性喘息、未知原因のまたは明らかではない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎の喘息、気腫性の喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発性の喘息、冷気に誘発される喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルスの感染を原因とする感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴を伴う乳児の症候群、および細気管支炎から成る群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を含むCOPD、COPDに伴うもしくは伴わない肺気腫または呼吸困難、不可逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするCOPD、成人型呼吸切迫症候群(ARDS)、他の薬剤治療の結果としての気道過敏性の増悪、および肺高血圧に伴う気道疾患から成る群から選択されるメンバーである、閉塞性または炎症性の気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管の気管支炎、アラキジン酸による気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、痰の絡む気管支炎(productive bronchitis)、ブドウ状球菌または連鎖球菌による気管支炎、および肺胞性の気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎、
・急性の肺の傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症、
から選択される疾患、障害、および状態の治療に使用するための、請求項1に記載したような式(1)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物。 - β2アゴニスト活性を有する薬剤の製造のための、請求項1に記載したような式(1)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物の使用。
- 請求項21に記載したような群から選択される疾患、障害、および状態の治療用薬剤の製造のための、請求項1に記載したような式(1)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物の使用。
- ヒトを含む哺乳動物を、請求項1に記載したような式(1)の化合物の有効量で、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物で治療することを含む、β2アゴニストを用いての前記哺乳動物の治療法。
- 疾患、障害または状態が、請求項21に記載したような群から選択される、請求項24に記載の方法。
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