JP2018131420A - トリアゾール化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬品中間体として有用なトリアゾール化合物の新規な製造方法の提供。
【解決手段】乳酸誘導体に塩化チオニルを反応させ塩化Ａｌ存在下１，３−ジフルオロベンゼンを反応させケトン誘導体を得、ウィティッヒ試薬によるオレフィン化を経て化合物（２）へ誘導し、エポキシ化・トリアゾール化を経て化合物（１）へ誘導する製造方法。

【選択図】なし

Description

本発明はトリアゾール化合物の製造方法に関する。

式（１）で表されるトリアゾール化合物（化合物（１））は、真菌感染症に対する治療薬の製造中間体として有用である（特許文献１）。化合物（１）の製造方法としては、例えば、式（２）で表されるアリルアルコール化合物（化合物（２））から式（５）で表されるエポキシ化合物（化合物（５））へ誘導した後、化合物（５）に１，２，４−トリアゾールを反応させて製造する方法が知られている（特許文献２、３）。

また、化合物（２）の製造方法としては、例えば、式（７）で表される光学活性なカルボン酸化合物（化合物（７））にオキサリルクロライドを作用させた後、塩化アルミニウム存在下、１，３−ジフルオロベンゼンを反応させて得られる式（８）で表されるケトン化合物（化合物（８））を経由して製造する方法が報告されている（非特許文献１、特許文献２）。

特許第２７６８８３０号 特表２００２−５１１４３４号 特許第４６５１９６９号 特開昭６０−１８４０２８号

ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレタン １９９１年、３９巻、２２４１−２２４６頁

しかしながら、化合物（１）の上述の製造方法では、脱保護工程後に、化合物（５）を単離して精製する操作が必要とされる。
また、化合物（２）の上述の製造方法では、収率は中程度であり、さらに水酸基を保護しているアセチル基が脱離し易く、再度保護基を導入する工程を必要とするという問題点がある。なお、１，３−ジフルオロベンゼンの代わりにベンゼンを使用したアシル化工程において、保護基であるアセチル基の脱離を抑制する製造方法が報告されているが、低温条件下（−１５℃）で反応させるという問題点がある（特許文献４）。

本発明は、化合物（１）の新規な製造方法を提供する。さらに本発明は、その方法で得られる新規な製造中間体を提供する。

本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意検討した結果、化合物（１３）から化合物（２）を製造する工程において、保護基の再導入を必要とせず、さらに化合物（１０）から化合物（１）を製造する工程において、中間体の単離精製を必要としない、化合物（１）の高効率な新規製造方法を見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、下記［１］〜［２５］に関するものである。
［１］
下記工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、式（２）で表されるアリルアルコール化合物の製造方法（各式中、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_２−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表す。）。
（ａ）
式（１３）で表される乳酸誘導体に塩化チオニルを反応させた後、塩化アルミニウム存在下、１，３−ジフルオロベンゼンを反応させ、式（１４）で表されるケトン化合物を得る工程。

（ｂ）
化合物（１４）にオレフィン化試薬を反応させ、式（１５）で表されるオレフィン化合物を得る工程。

（ｃ）
化合物（１５）を脱保護することにより、式（２）で表されるアリルアルコール化合物を得る工程。

［２］
Ｒ^１が、置換基を有していてもよいフェニル基である、［１］に記載のアリルアルコール化合物の製造方法。
［３］
Ｒ^１が、フェニル基である、［２］に記載のアリルアルコール化合物の製造方法。
［４］
オレフィン化試薬がウィティッヒ試薬である、［１］乃至［３］の何れか１つに記載のアリルアルコールの製造方法。
［５］
オレフィン化試薬が、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムである、［４］に記載のアリルアルコールの製造方法。
［６］
下記工程（ｄ）及び（ｅ）を含む、式（１）で表されるトリアゾール化合物の製造方法（各式中、Ｒ²は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表す。）。
（ｄ）
式（１０）で表されるエポキシ化合物に、塩基存在下、１，２，４−トリアゾールを反応させ、式（１１）で表されるトリアゾール化合物を得る工程。

（ｅ）
化合物（１１）を脱保護することにより、式（１）で表されるトリアゾール化合物を得る工程。

［７］
Ｒ^２が、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよい６員芳香族複素環基である、［６］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［８］
Ｒ^２が、置換基を有していてもよいフェニル基である、［７］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［９］
Ｒ^２が、４−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基又は４−トリフルオロメチルフェニル基である、［８］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［１０］
Ｒ^２が、置換基を有していてもよい６員芳香族複素環基である、［７］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［１１］
Ｒ^２が、３−ピリジル基又は４−ピリジル基である、［１０］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［１２］
Ｒ^２が、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基である、［７］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［１３］
Ｒ^２が、メチル基又はジメチルアミノメチル基である、［１２］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［１４］
塩基が金属塩である、［６］乃至［１３］の何れか１つに記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［１５］
塩基が、アルカリ金属の水酸化物である、［１４］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［１６］
塩基が、水酸化リチウムである、［１５］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［１７］
塩基が、アルカリ土類金属の水酸化物である、［１４］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［１８］
塩基が、水酸化バリウムである、［１７］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［１９］
塩基が、アルカリ金属の炭酸塩である、［１４］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［２０］
塩基が、炭酸セシウムである、［１９］に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［２１］
反応溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１−メトキシ−２−プロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール又は２−プロパノールである、［６］乃至［２０］の何れか１つに記載のトリアゾール化合物の製造方法。
［２２］
式（１０）

（式中、Ｒ^２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基（但し、４−ニトロフェニル基、３，５−ジニトロフェニル基及びフェニル基を除く。）を表す。）で表されるエポキシ化合物。
［２３］
Ｒ^２が、４−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、メチル基又はジメチルアミノメチル基である、［２２］に記載のエポキシ化合物。
［２４］
式（１１）

（式中、Ｒ^２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基（但し、Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ピロリジニル基、１−（４−クロロフェニル）−２−メチル-１−プロピル基、トルフルオロメチル基、４−トリフルオロメチルフェニル基及び４−クロロフェニル基を除く。）を表す。）で表されるトリアゾール化合物。
［２５］
Ｒ^２が、３，５−ジクロロフェニル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、メチル基又はジメチルアミノメチル基である、［２４］に記載のトリアゾール化合物。

本発明により、医薬品中間体として有用な化合物（１）を効率的に得ることができる、工業的に適した新規な製造方法を提供することができた。また、本発明により、新規な製造中間体である化合物（１０）及び化合物（１１）を提供することができた。

以下に、本発明についてさらに詳しく説明する。
尚、本発明中「ｎ−」はノルマル、「ｉ−」はイソ、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」はセカンダリー、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」はターシャリー、「ｏ−」はオルト、「ｍ−」はメタ、「ｐ−」はパラ、「Ｍｅ」はメチルを意味する。

まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられる。

「Ｃ_２−６アルキル基」とは、炭素数が２乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルキル基」とは、炭素数が３乃至６個である環状のアルキル基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基が挙げられる。

「Ｃ_６−１４アリール基」とは、炭素原子数６乃至１４の芳香族炭化水素基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、９−アントラセニル基、ビフェニル基が挙げられる。

「Ｃ_１−６ハロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ_１−６アルキル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロプロピル基、２−クロロエチル基、３−ブロモプロピル基、４−ヨードブチル基、５，５，５−トリフルオロペンチル基、６，６，６−トリフルオロヘキシル基、５−クロロペンチル基、６−ブロモヘキシル基が挙げられる。

「ジＣ_１−６アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる２個の前記「Ｃ_１−６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−t−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基が挙げられる。

「５−１０員複素環基」とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、かつ環を構成する原子中に、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子からなる群より選ばれる１個のヘテロ原子又は同一若しくは異なる２乃至４個のヘテロ原子を含有する単環系又は縮合環系の複素環基を意味する。この複素環基は飽和、部分不飽和、不飽和のいずれであってもよく、具体例としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロール基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリニル基、モルホリニル基、チアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基が挙げられる。

「６員芳香族複素環基」とは、前記定義「５−１０員複素環基」のうち、環を構成する原子数が６個であり、単環系である芳香族複素環基を意味する。具体例としては、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基が挙げられる。

「置換基を有していてもよい」とは、無置換であるか、又は任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。
上記の「任意の置換基」の例としては、本発明が対象とする反応に悪影響を与えない置換基であれば特に種類は限定されない。任意の置換基の具体例としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６ハロアルキル基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基が挙げられる。

本明細書中、一般式（Ａ）で示される化合物を、化合物（Ａ）と略して説明する。
本発明の化合物（１）の製造方法を下記スキームに示す。

各式中、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_２−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表し、Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表す。

本発明で用いる溶媒は、反応の進行を阻害しないものであれば制限はされないが、好ましい例としては、非プロトン性極性有機溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えばペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、１，３−ジフルオロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、低級脂肪族酸エステル系溶媒（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン系溶媒（例えばジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１−メトキシ−２−プロパノール等）の溶媒が挙げられる。各工程で特に好ましい溶媒については、後述する。

用いる溶媒は１種類の溶媒を単体で用いても、２種類以上の混合物を用いても良い。

本発明で用いる化合物（１３）は、例えば式（１２）で表されるＬ−乳酸メチルを出発原料として、国際公開第２００８／０９９７３０号に記載の方法で合成することができる。乳酸メチルは、市販品として入手可能であり、又は当業者によく知られた方法で合成することができる。

（各式中、Ｒ^１は、前記と同じ意味を表す。）

次に、本願発明の製造方法である、化合物（１３）から化合物（２）の製造方法について述べる。

（各式中、Ｒ^１は、前記と同じ意味を表す。）

工程（ａ）：化合物（１４）の合成
化合物（１３）に、塩化チオニルを反応させた後、塩化アルミニウム存在下１，３−ジフルオロベンゼンを反応させることにより、化合物（１４）を合成することができる。塩化アルミニウム及び１，３−ジフルオロベンゼンは、市販品として入手可能であるか、又は当業者によく知られた方法で合成することができる。

塩化アルミニウムの使用量は、化合物（１３）の１モル当量に対して１．０〜５．０モル当量が好ましく、１．５〜３．５モル当量がより好ましく、２．０〜２．５モル当量がさらに好ましい。

１，３−ジフルオロベンゼンの使用量は、化合物（１３）の１モル当量に対して２．０〜７．０モル当量が好ましく、３．０〜６．０モル当量がより好ましく、４．０〜５．０モル当量がさらに好ましい。

本反応で用いる溶媒は、より好ましくは芳香族炭化水素系溶媒であり、さらに好ましくは１，３−ジフルオロベンゼンである。

反応温度は、−１０〜３０℃が好ましく、０〜１５℃がより好ましい。

本反応に用いることができる水酸基のアシル系保護基（−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^１）の種類は、反応に影響しない限り制限されないが、Ｒ^１の例としては、水素原子、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ｏ−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。

工程（ｂ）：化合物（１５）の合成
化合物（１４）にオレフィン化試薬を反応させることにより、化合物（１５）を合成することができる。

「オレフィン化試薬」とは、ケトンと反応して、対応するオレフィンを形成する試薬を意味する。具体例としては、ウィティッヒ試薬（臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム等）、テッベ試薬、ペタシス試薬、有機ケイ素試薬（塩化メチルトリメチルシラン等）が挙げられる。好ましくは、ウィティッヒ試薬であり、より好ましくは、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム又は臭化メチルトリフェニルホスホニウムである。

工程（ｃ）：化合物（２）の合成
化合物（１５）に脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより、化合物（２）を合成することができる。

本発明で得られた化合物（２）は、例えば特許文献３に記載の方法、又はバナジルアセチルアセトナート及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いたエポキシ化反応を行うことにより、化合物（３）へ誘導することができる。

化合物（３）は、例えば特許文献３に記載の方法、又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンを用いた光延反応を行うことにより、化合物（１０）へ誘導することができる。

次に、本願発明の製造方法である、化合物（１０）から化合物（１）の製造方法について述べる。

（各式中、Ｒ^２は、前記と同じ意味を表す。）

工程（ｄ）：化合物（１１）の合成
化合物（１０）に、有機溶媒中で、塩基存在下、１，２，４−トリアゾールを反応させることにより化合物（１１）を合成することができる。１，２，４−トリアゾールは、市販品として入手可能であるか、又は当業者によく知られた方法で合成することができる。

１，２，４−トリアゾールの使用量は、化合物（１０）の１モル当量に対して０．５〜５．０モル当量が好ましく、０．７〜３．０モル当量がより好ましく、１．０〜２．０モル当量がさらに好ましい。

塩基の使用量は、化合物（１０）の１モル当量に対して０．５〜５．０モル当量が好ましく、０．７〜３．０モル当量がより好ましく、１．０〜２．０モル当量がさらに好ましい。

使用する塩基としては、金属塩が挙げられ、具体例としては、１価の金属の水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）、１価の金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）又は２価の金属の水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等）が挙げられるが、これらに限定されない。

１価の金属の水酸化物の好ましい例は、アルカリ金属の水酸化物であり、より好ましくは水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムであり、さらに好ましくは水酸化リチウムである。

１価の金属の炭酸塩の好ましい例は、アルカリ金属の炭酸塩であり、より好ましくは炭酸セシウム又は炭酸ナトリウムであり、さらに好ましくは炭酸セシウムである。

２価の金属の水酸化物の好ましい例は、アルカリ土類金属の水酸化物であり、より好ましくは水酸化バリウムである。

本反応に用いることができる水酸基のアシル系保護基（−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^２）の種類は、反応に影響しない限り制限されないが、Ｒ^２の例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、フェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−クロロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等が挙げられ、好ましくは、４−クロロフェニル基、３、５−ジクロロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、メチル基又はジメチルアミノメチル基である。

本反応は、溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用される溶媒としては反応を阻害しないものならば特に限定されない。好ましい溶媒の例としては、非プロトン性極性有機溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１−メトキシ−２−プロパノール等）などが挙げられ、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１−メトキシ−２−プロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール又は２−プロパノールである。

反応温度は、０〜１００℃が好ましく、４０〜６０℃がより好ましい。

工程（ｅ）：化合物（１）の合成
化合物（１１）に脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより、化合物（１）を合成することができる。

工程（ｄ）及び（ｅ）を連続して行うためには、それぞれの工程で使用する塩基は、同一であることが好ましい。

工程（ｄ）及び（ｅ）を連続して行うためには、それぞれの工程で使用する溶媒は、同一であることが好ましい。

以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
¹H-NMRは、特に記述が無い場合は、ＪＮＭ−ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ−ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製を用い、テトラメチルシランを内部標準として、300MHzで測定した。測定結果は、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。

¹H-NMRデータの記載において、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「quint」はクインテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「CDCl₃」は重クロロホルム、を意味する。

化合物（１）の定量収率は、以下の分析条件Ａによる定量分析法で算出した。
＜分析条件Ａ＞
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製 ＨＰＬＣ ＬＣ−２０Ａ
カラム：ＹＭＣ製Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８（３μｍ、４．６×１５０ｍｍ）
カラムオーブン温度：４０℃
溶離液：アセトニトリル：１０ｍＭ 酢酸ナトリウム緩衝液
２０：８０（０−７分）、２０：８０−９５：５（７−１８分）、９５：５（１８−２５分）（ｖ／ｖ）
溶離液速度：１．０ｍＬ／分
検出波長：２６０ｎｍ
標準物質：市販品の化合物（１）（ＣＨＥＭＶＯＮ社製）
定量方法：絶対検量線法

参考合成例１：化合物（１６）の合成

塩化ベンゾイル（１０４ ｇ、７３９ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２ ｇ、８０６ ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８．２ ｇ、６７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ ｇ）にそれぞれ溶解させた溶液に、化合物（１２）（７０．０ ｇ、６７２ ｍｍｏｌ）を、４０℃以下で約３０分かけて滴下し、さらに約１５時間撹拌した。水（２１０ ｇ）を加え、分液操作を２回行った後、１０％硫酸（３５０ ｇ）を加えて分液し、さらに水（２１０ ｇ）を加えて分液した。得られた有機層を濃縮した後、テトラヒドロフラン（２１０ ｇ）を加えて濃縮し、再度テトラヒドロフラン（６９９ ｇ）を加えた。得られた溶液に５％水酸化ナトリウムを加え、約２時間撹拌して濃縮した。得られた濃縮物にｔ−ブチルメチルエーテル（３４０ ｇ）を加え、分液した。得られた水層にｔ−ブチルメチルエーテル（６９９ ｇ）、５０％リン酸（１９７ ｇ）を順次加えて分液し、さらに水（２８０ ｇ）を加え、分液操作を２回行った。得られた有機層を濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１００ ｇ）、ヘプタン（２８０ ｇ）を順次加えて濃縮した。得られた濃縮物にヘプタン（１４５ ｇ）を加え、４５℃で１０分撹拌した後、０℃に冷却した。得られた結晶を濾過した後、４０℃で真空乾燥し、化合物（１６）（９８．６ ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：１．６８（３Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．３０−９．５０（１Ｈ，ｂｒ）

合成例１：化合物（１７）の合成

化合物（１６）（２．００ ｇ、１０．３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｇ）に溶解させ、塩化チオニル（１．４７ ｇ、１２．４ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００８ ｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）を順次加え、その溶液を４０℃に加温して２時間撹拌した後、濃縮した（溶液１とする）。塩化アルミニウム（３．４２ ｇ、２５．８ ｍｍｏｌ）、１，３−ジフルオロベンゼン（５．８７ ｇ、５１．５ ｍｍｏｌ）を混合し、１０℃以下に冷却して溶液１を全量滴下し、１，３−ジフルオロベンゼン（１．１７ ｇで洗浄した後、４６時間撹拌した。ジクロロメタン（６．０ ｇ）を加え、１５％硫酸（２０ ｇ）へ５℃以下で滴下して分液し、さらに水（１０．０ ｇ）を加えて分液した。得られた有機層を濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１７）（２．６８ ｇ、収率９０％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：１．６５（３Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝５．８，１．４ Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝５．４，１．７ Ｈｚ），６．８６−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９５−９．０９（３Ｈ，ｍ）

合成例２：化合物（２）の合成

ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（２．２３ ｇ、５．５２ ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム（０．５８ ｇ、５．１８ ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｇ）と混合させ、８０℃に加温して１時間撹拌し、４０℃に冷却した。その溶液に、化合物（１７）（１．００ ｇ、３．４５ ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ ｇ）で溶解させた溶液を滴下して２時間撹拌した後、メタノール（１０ ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５．０ ｇ）を順次加えて５０℃に加温して２１時間撹拌した。その後、２０℃に冷却して分液した。得られた水層にトルエン（１０ ｇ）を加えて分液した。１回目と２回目の分液で得られた有機層を混合して水（３ ｇ）を加えて分液した。得られた有機層を濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（２）（０．５２ ｇ、収率９３％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｄ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ），４．６７−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｓ），５．５４−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７，２６（１Ｈ，ｍ）

参考合成例２：化合物（３）の合成

化合物（２）（０．５００ ｇ、２．７２ ｍｍｏｌ）、トルエン（２．５１ ｇ）、バナジルアセチルアセトナート（７．４ ｍｇ、０．０２７２ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド ５Ｍデカン溶液（０．７１ ｍＬ、３．５３ ｍｍｏｌ）を１〜２℃で順次、反応容器に加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応終了を確認後、１０％食塩水を加えて分液し、水層をトルエンで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１４）（０．５１９ｇ、収率９５％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ７．４１−７．２７（１Ｈ，ｍ）、６．９３−６．７９（２Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．8Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）

合成例３：化合物（１８）の合成

イソニコチン酸（０．１８ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３９ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３０ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）をトルエン（１．１ ｇ）と混合させ、０℃に冷却して約１時間撹拌し、トルエン（０．７５ ｇ）に溶解させた化合物（３）（０．１５ ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。得られた反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１８）（０．２０ ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：１．３９（３Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝ ６．９、１．２ Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝ ６．６），６．８２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．７８−８．８０（２Ｈ，ｍ）

合成例４：化合物（１９）の合成

酢酸（０．０９ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３９ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３０ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）をトルエン（１．１ ｇ）と混合させ、０℃に冷却して約１．５時間撹拌し、トルエン（０．７５ ｇ）に溶解させた化合物（３）（０．１５ ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。得られた反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１９）（０．１５ ｇ、収率８４％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝ ６．６、１．２ Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝ ６．３），６．７８−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４７（１Ｈ，ｍ）

合成例５：化合物（２０）の合成

ｐ−クロロ安息香酸（０．２４ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３９ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３０ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）をトルエン（１．１ ｇ）と混合させ、０℃に冷却して約１．５時間撹拌し、トルエン（０．７５ ｇ）に溶解させた化合物（３）（０．１５ ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。得られた反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（２０）（０．２３ ｇ、収率８９％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：１．３７（３Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝ ６．９、１．５ Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝ ６．６），６．８０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．９６（２Ｈ，ｍ）

合成例６：化合物（２１）の合成

３，５−ジクロロ安息香酸（０．２０ ｇ、０．９７ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２６ ｇ、０．９７ ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２０ ｇ、０．９７ ｍｍｏｌ）をトルエン（０．６８ ｇ）と混合させ、０℃に冷却して約１．５時間撹拌し、トルエン（０．４９ ｇ）に溶解させた化合物（３）（０．１５ ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。得られた反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（２１）（０．２７ ｇ、収率９６％）を淡黄色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：１．３９（３Ｈ，ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝ ６．９），６．７９−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７７（１Ｈ，ｍ）

合成例７：化合物（２２）の合成

ｐ−トリフルオロメチル安息香酸（０．２８ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３９ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３０ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）をトルエン（１．１ ｇ）と混合させ、０℃に冷却して約１．５時間撹拌し、トルエン（０．７５ ｇ）に溶解させた化合物（３）（０．１５ ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。得られた反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（２２）（０．２７ ｇ、収率９６％）を淡黄色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：１．４０（３Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝ ６．９、１．２ Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝ ６．６），６．８１−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．１３（２Ｈ，ｍ）

合成例８：化合物（２３）の合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１５ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３９ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３０ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）をトルエン（１．１ ｇ）と混合させ、０℃に冷却して約０．５時間撹拌し、トルエン（０．７５ ｇ）に溶解させた化合物（３）（０．１５ ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間撹拌した。得られた反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（２３）（０．１８ ｇ、収率８６％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝ ６．９、１．２ Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝ ６．６），６．７８−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（１Ｈ，ｍ）

合成例９：化合物（２４）の合成

トリフェニルホスフィン（０．２６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５６ｇ）を反応容器に加え、氷冷下、ニコチン酸（０．１２３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２０２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した。化合物（３）（０．１００ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）とトルエン（０．３ｍＬ）を混合した溶液を反応容器に加えて２時間攪拌後、溶液をセライトろ過し、炭酸水素カリウム水溶液、水で分液した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物（２４）（０．０６２ｇ、収率４１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８，７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，５．１Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１，７．８Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．６，８．７Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ）、６．９８−６．８２（２Ｈ，ｍ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．９Ｈｚ）

合成例１０：化合物（１）の合成

化合物（１８）（５０ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５．９ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１９．０ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ ｍｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２１時間攪拌した後、室温まで冷却して水酸化リチウム（４．０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、水（２００ ｍｇ）を順次加え、２時間撹拌した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は７６％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ９．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、９．２８−９．２５（１Ｈ，ｍ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．４Ｈｚ）、８．２２−８．１８（４Ｈ、ｍ）、６．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、０．９６−０．９２（ｍ，４Ｈ）

なお、合成例１１〜２３において得られた化合物は、合成例１０で得られた化合物と、＜分析条件Ａ＞で保持時間が一致することを確認した。

合成例１１：化合物（１）の合成

化合物（１９）（５５ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７．４ ｍｇ、０．３１ ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（２１．４ ｍｇ、０．３１ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ ｍｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２３時間攪拌した後、室温まで冷却して水酸化リチウム（４．０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、水（２００ ｍｇ）を順次加え、３時間撹拌した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は７２％であった。

合成例１２：化合物（１）の合成

化合物（２０）（５０ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５．３ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１５．３ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ ｍｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２３時間攪拌した後、室温まで冷却して水酸化リチウム（４．０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、水（２００ ｍｇ）を順次加え、３時間撹拌した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は７６％であった。

合成例１３：化合物（１）の合成

化合物（２１）（５２ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４．８ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１３．９ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ ｍｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２３時間攪拌した後、室温まで冷却して水酸化リチウム（４．０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、水（２００ ｍｇ）を順次加え、２時間撹拌した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は７５％であった。

合成例１４：化合物（１）の合成

化合物（２２）（５１ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４．８ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１３．９ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ ｍｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２３時間攪拌した後、室温まで冷却して水酸化リチウム（４．０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、水（２００ ｍｇ）を順次加え、２時間撹拌した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は７５％であった。

合成例１５：化合物（１）の合成

化合物（２３）（５０ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（６．３ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１８．２ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ ｍｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２３時間攪拌した後、室温まで冷却して水酸化リチウム（４．０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、水（２００ ｍｇ）を順次加え、３時間撹拌した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は７４％であった。

合成例１６：化合物（１）の合成

化合物（２４）（８９８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１３７ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（３９５ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．８２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２６時間加熱攪拌した。原料消失を確認後、水酸化リチウム（９１．３ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、水（０．７６ｇ）を加え、外温２５℃で６．５時間攪拌した。反応終了を確認後、酢酸イソプロピル、水を加えて分液した。水層を酢酸イソプロピルで再度抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。分液後の化合物（１）の定量収率は７４％であった。

合成例１７：炭酸セシウムを塩基に用いた化合物（１）の合成
化合物（１８）（３０．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１０．１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１５ｍＬ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２２時間加熱攪拌した。原料消失を確認後、水（０．０３ｍＬ）、炭酸セシウム（２４ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）を加えて外温３０℃で２７時間攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は７８％であった。

合成例１８：水酸化バリウムを塩基に用いた化合物（１）の合成
化合物（１８）（３１．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム（１３ｍｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１０．１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１５ｍＬ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２２時間加熱攪拌した。水（０．０３ｍＬ）、水酸化バリウム（８．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、外温３０℃で１８時間攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は７２％であった。

合成例１９：ジメチルスルホキシドを溶媒に用いた化合物（１）の合成
化合物（１８）（３０．９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（３．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１０．１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（０．１５ｍＬ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２２時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は７５％であった。

合成例２０：Ｎ−メチル−２−ピロリドンを溶媒に用いた化合物（１）の合成
化合物（１８）（３０．４ｍｇ、０．０９９３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（３．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１０．１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（０．１５ｍＬ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２1.５２間加熱攪拌した。水（０．０３ｍＬ）、水酸化リチウム（３．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、外温３０℃に１９時間攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は７３％であった。

合成例２１：１−メトキシ−２−プロパノールを溶媒に用いた化合物（１）の合成
化合物（１８）（３０．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（３．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１０．１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、１−メトキシ−２−プロパノール（０．１５ｍＬ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２５時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は７５％であった。

合成例２２：２，２，２−トリフルオロエタノールを溶媒に用いた化合物（１）の合成
化合物（１８）（３０．０ｍｇ、０．０９７９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（３．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１０．１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１５ｍＬ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で２５時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は６７％であった。

合成例２３：２−プロパノールを溶媒に用いた化合物（１）の合成
化合物（１８）（３０．３ｍｇ、０．０９８９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（３．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１０．１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（０．１５ｍＬ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温５０℃で５時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。得られた溶液の、化合物（１）の定量収率は８０％であった。

合成例１９〜２３の結果を下記の表１にまとめた。なお合成例１９、２１〜２３においては、１，２，４−トリアゾールを反応させた後、塩基を追加することなく、脱保護反応が進行し、目的とする化合物（１）が得られた。

本発明により、医薬品中間体として有用な、トリアゾール化合物の新規な製造方法を提供することができる。また、本発明により、製造中間体である新規のエポキシ化合物及びトリアゾール化合物を提供することができる。

Claims (25)

1. 下記工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、式（２）で表されるアリルアルコール化合物の製造方法（各式中、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_２−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表す。）。
   （ａ）
   式（１３）で表される乳酸誘導体に塩化チオニルを反応させた後、塩化アルミニウム存在下、１，３−ジフルオロベンゼンを反応させ、式（１４）で表されるケトン化合物を得る工程。
   

   

   （ｂ）
   化合物（１４）にオレフィン化試薬を反応させ、式（１５）で表されるオレフィン化合物を得る工程。
   

   

   （ｃ）
   化合物（１５）を脱保護することにより、式（２）で表されるアリルアルコール化合物を得る工程。
   

   
2. Ｒ^１が、置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１に記載のアリルアルコール化合物の製造方法。
3. Ｒ^１が、フェニル基である、請求項２に記載のアリルアルコール化合物の製造方法。
4. オレフィン化試薬がウィティッヒ試薬である、請求項１乃至３の何れか１項に記載のアリルアルコールの製造方法。
5. オレフィン化試薬が、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムである、請求項４に記載のアリルアルコールの製造方法。
6. 下記工程（ｄ）及び（ｅ）を含む、式（１）で表されるトリアゾール化合物の製造方法（各式中、Ｒ²は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基を表す。）。
   （ｄ）
   式（１０）で表されるエポキシ化合物に、塩基存在下、１，２，４−トリアゾールを反応させ、式（１１）で表されるトリアゾール化合物を得る工程。
   

   

   （ｅ）
   化合物（１１）を脱保護することにより、式（１）で表されるトリアゾール化合物を得る工程。
   

   
7. Ｒ^２が、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよい６員芳香族複素環基である、請求項６に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
8. Ｒ^２が、置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項７に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
9. Ｒ^２が、４−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基又は４−トリフルオロメチルフェニル基である、請求項８に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
10. Ｒ^２が、置換基を有していてもよい６員芳香族複素環基である、請求項７に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
11. Ｒ^２が、３−ピリジル基又は４−ピリジル基である、請求項１０に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
12. Ｒ^２が、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基である、請求項７に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
13. Ｒ^２が、メチル基又はジメチルアミノメチル基である、請求項１２に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
14. 塩基が金属塩である、請求項６乃至１３の何れか１項に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
15. 塩基が、アルカリ金属の水酸化物である、請求項１４に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
16. 塩基が、水酸化リチウムである、請求項１５に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
17. 塩基が、アルカリ土類金属の水酸化物である、請求項１４に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
18. 塩基が、水酸化バリウムである、請求項１７に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
19. 塩基が、アルカリ金属の炭酸塩である、請求項１４に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
20. 塩基が、炭酸セシウムである、請求項１９に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
21. 反応溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１−メトキシ−２−プロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール又は２−プロパノールである、請求項６乃至２０の何れか１項に記載のトリアゾール化合物の製造方法。
22. 式（１０）
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基（但し、４−ニトロフェニル基、３，５−ジニトロフェニル基及びフェニル基を除く。）を表す。）で表されるエポキシ化合物。
23. Ｒ^２が、４−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、メチル基又はジメチルアミノメチル基である、請求項２２に記載のエポキシ化合物。
24. 式（１１）
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基又は置換基を有していてもよい５−１０員複素環基（但し、Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ピロリジニル基、１−（４−クロロフェニル）−２−メチル-１−プロピル基、トルフルオロメチル基、４−トリフルオロメチルフェニル基及び４−クロロフェニル基を除く。）を表す。）で表されるトリアゾール化合物。
25. Ｒ^２が、３，５−ジクロロフェニル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、メチル基又はジメチルアミノメチル基である、請求項２４に記載のトリアゾール化合物。