TW539669B

TW539669B - New compounds derived from ureidopiperidine, selective antagonists of human NK3 receptors, process for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: TW539669B
Application number: TW088117155A
Authority: TW
Inventors: Alain Aulombard; Xavier Edmonds-Alt; Vincenzo Proietto; Broeck Didier Van
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-05
Publication date: 2003-07-01
Also published as: CN1329594A; YU26001A; JP2002527423A; AR029148A1; EA200100299A1; IL142362A0; FR2784377B3; SK4642001A3; NO20011779L; NZ510779A; HUP0201709A3; CN1133622C; EE200100214A; EP1119552A1; AU5988799A; AU751592B2; BR9914397A; DZ2905A1; PL347910A1; EA003613B1

Description

539669 五、發明說明（1) ' 本發明之目的，在於製備新穎之人類‘^心受體選擇性拮抗劑化合物，其係用於製備對於治療精神疾病、心身關係起源之疾病、高血壓以及任何一種其中在神經單元間調節中神經激肽B與NK3受體扮演了一種角色之通稱為中樞性與週圍性的病狀上為有用之藥物，一種製備彼等之方法，以及包含彼等作為活性物質之醫藥組合物。 ’、-身關‘起源之疾病，係表示其源自中樞神經系統，且有週圍性病理學結果之疾病。近年來’有眾多的研究係針對速激肽及其受體來進行。速激狀係分佈在中樞神經系統與週圍神經系統中。已確認了速激肽受體，且將之分類成三種形式：NKi、NK2 &NK3。物質P (SP)為NK!受體之内生配位基，神經激肽Α ( ΝΚλ)為 ΝΚ:/受體之内生配位基，而神經激肽β (ΝΚβ)為ΝΚ3受體之内生配位基。：、ΝΚ·2及ΝΚ3受體在不同的生物中均有發現。例如，Νκ3 叉體已在天竺鼠、大鼠及猴子中被確認出（Βγ· j· Pharmacol., 1990, 9J, 767^773； Neurochem. Int., 1991，JJ’ 149 - 165);其等亦已在人類中被確認出（FEBS Letters, 1 9 9 2，2 9 9 ⑴，90 一 95)。由C · A. M a g g i所撰之回顧性文章調查了速激肽受體與其拮抗物，並揭示了病理上之研究以及對人類治療之應用 (J· Autonomic Pharmacol·， 1993， 13， 23-93)。專利申請案ΕΡ-Α- 0 6 73 9 28揭示了一族具有下式之人類 Nk3雙體持抗物化合物：

苐5頁 539669 五、铨明說明（2) Λγ R2

[1 R N-(CHJri-Cif,-N-T-A-Z

其中R1 、R11與R2具有不同的值。 i 特別地，已經揭示了一種選擇性拮抗物，（+ ) -N- [ 1 - [ 3-[1-笨甲醯基-3-(3，4 -二氯苯基）六氫吡啶-3 -基]丙基]-4-苯基六氫吡啶-4-基]-N-曱基乙醯胺氫氯酸鹽 (EP-A- 0 67 3 9 2 8 ;在組織傷害中之肽及其拮抗物，蒙特婁，加拿大，1994，7 月31 日-8 月3 日。Canadian J. Physiol. Pharmacol·， 1 9 9 4, Ί_2 (supp 1 2 ), 2 5, Abst. III. 0. 9· ； Life Sci. , 1 9 9 4, ( 1 ), 2 7-3 2;

British Pharmacol. Society, Canterbury, 1995, 4 月 6-8 曰；Eur. J. Pharmacol. , 1 9 9 5, 2 7 8 ( 1 ), 1 7- 2 5 ； 1st Eur. Congress Pharmacol.,米蘭，1995 ，6 月 16-19 曰）。專利申請案WO 9 7/ 1 0 2 1 1之主體為具有下式之化合物：

Rr R2.

I I B-(CI-g3-C-CH2-N-T-A-Z 2

Ari 其中Β、R1· 、R2’及Αη具有不同的值。其揭示了這些化合物對人類ΝΚ3受體具有非常高的親合力。

第6頁 539669 五、發明說明（3) ^已發現非-肽類化合物對人體親θ力，以及對於前述受體之，円之投藥時良好的生物效性。，，.，員者的特定生，加上在口服此外，本發明之化合物，装/ 學活性，其無疑地優於⑴‘[上二係具有良好的藥理 -二氣笨基）六氫Dtt咬-3-基]内爲_ :本甲醯基_3_(3’ 4 一甲基乙醯胺氫氯酸.鹽之活性"]-本基六虱吡啶-4_基] =合物可使用在製備對起源之疾病，以及所有的中樞性、历飞^身關如與叫受體在神經單元間“ St; J 上為有用之藥物。 ^丹巴；所謂對於人類NK3受體之非常高的親合合力’其特徵在於通常為小於5.1〇-9 M之抑制常口一親在配位基固，定之研究中，Kl抑制常數係 1。

Prusoff tb<i(^Receptor Binding ln Dru R §~ eds. R.A. OBRIEN. Marcel Dekker eSearch 中，加以界定： ’、，丑的，1 9 8 6年）來 K i =i^50 I+LU Kd [L ]:配位基之濃度， K d :配位基之解離常數， I C5Q :抑制5 0 %配位基固定之濃度。所謂對於人類NK3受體之顯著的特定性，加耘對於人類

第7頁 539669 五、發明說明（4) 受體之抑制常數（K 1 )，通常比對於不同物種之NK2受體或NI受體之抑制常數（K 1 )至少低於1 0 0倍。本發明之目的在於一種具有下式之化合物：

其中： -R[及心係各自獨立地為氫或（匕-(：3)烷基； - 或及R2以及與其相鍵結之氮原子一起構成一如下之雜環基：吡咯烷-1-基、六氫吡啶-1-基、嗎啉-4-基 - 或1^為曱基及R2為曱氧基； _ R3為氫或（〇1— C3)烧基；以及彼等與無機酸或有機酸之鹽，及彼等之溶劑化物。根據本發明，式I化合物包含了光學上為純的之異構物與消旋性化合物二者。可製備式（I)化合物之鹽類。這些鹽類均包含了可造成式（I )化合物之適當的分離或結晶作用之無機或有機酸，例如苦味酸或草酸，或是如爲桃酸或获佛續酸之光學上活性之酸，以及會形成醫藥上可接受之鹽，例如氯水合物、溴水合物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、二硫酸氫鹽、曱磺酸鹽、馬來酸望、富馬酸鹽、號拍酸鹽、萘-2 -續酸鹽、盤糖酸鹽、蔔糖酸鹽、檸檬酸鹽、異硫羰酸鹽、苯磺酸鹽、對曱

第8頁 539669 五、發明說明（5) 笨磺酸鹽、笨曱酸鹽。較佳為醫藥上可接受之鹽類。根據本發明，式（I )化合物以其中&與R2係各自獨立地為氫或（q -c3)烷基為較佳。特別是，化合物以其中心及心係各自獨立地各自為氫或甲基為較佳。式（I)化合物以其中 R3為氫為特佳。根據本發明，光學上為純之式（I )化合物為較佳，特別是具有®構形之（+ )異構物。因此，根據其態樣之一種，本發明係特別關於1 -苯曱醯基-3-(3,4-二氯苯基）-3-[3-[4-（『，『-二曱基脲基）-4-苯基六氫吼咬-1 -基]丙基]六氫吼咬，以及其溶劑化物。主要以此化合物之（+ )異構物為較佳。卜笨甲醯基-3-（3,4-二氯苯基）-3-[3-[4-(^曱基脲基） -4 -苯基六氫吡啶-1-基]丙基]六氫吡啶與卜苯甲醯基ΙΟ, 4- 二氯苯棊）-3-[3-(4- 脲基）-4- 苯基六氫吡啶-1- 基] 丙基]六氫吡啶亦為較佳，前述之化合物主要以（+ )異構物之形態為較佳。本發明之目的亦為一種製備式（I )化合物、其鹽類及其溶劑化物之方法。此一方法之特徵在於： a 1 )將一種下式之化合物：

539669 五、發明說明（6) 下式之六其中G為曱基、笨基、曱苯基或三氟曱基，以氮u比咬衍生物加以處理：

NH (ill) R2及R3則係如上對於（1 )所定義 bl )當R4 = COOH，將如此得到之下式化合物：

HOOC

N-(CH2)3-

(l!l bis) 轉化為若有物轉化根據曱醯胺中，或。當使胺或N -或碳酸，反應例如礙式（1 )化合物。必要，可將在a 1 成其鹽類或溶劑本發明，此方法、乙腈、二氣曱在這些溶劑之混用鹼時，此鹼係曱基嗎啉之有機氫鈉之鹼金屬碳之實施係使用過化鉀或碘化鈉之 )階段或在b 1 )階段如此得到之化合化物之一種。之a 1 )階段，其係在例如N，N二曱基烷、二氣曱苯、異丙醇之惰性溶劑合物中，於鹼存在或不存在下實施異丙基乙

選自例如三乙胺、N，N 鹼，或是選自例如碳酸鉀、碳酸鈉酸鹽類或碳酸氫鹽。在鹼不存在下量之式（I I I )化合物以及可能地在鹼金屬硪化物的存在下。反應係在

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物（在b 1)階段’當使用在本方法a 1 )階段中之化八包含了羧酸COOH基時，變成脲MHCONRA基之轉^ y 典型之方法’經由一異氣酸基- N - C = 0中間體形成用係q 生，其中適當之NH&R2胺被用來反應。若有需要，#可^而產 (q - C，3)之烧基鹵使生成之化合物烧基化，俾得到本發明用 R3 = ( G - C3)烧基之化合，物。根據本方法之一變化·· a 2 )將一種下式之化合物：

’其係選自三笨下式之六氮口比其中G係如先前所定義，且ρΓ為一保護基甲游基、三級-丁氧羰基或年氧羰基，以 σ定衍生物加以處理：

(III)

其中R4基為NICONRA或C00H基； b2)將如此得到之具有下式之化合物的ρΓ保護基：

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539669 五、發明說明（ίο) 轉化為式（I )化合物。若有必要，可將在b3 )階段或在c 3 )階段如此得到之化合物轉化成其鹽類或溶劑化物之一種。根據本方法之後一變化，於a 3)階段，使用草醯氯、二甲亞碉與三乙胺之氧化反應，係在例如二氣甲烷之溶劑中，於介於-7 8 °C與室溫間之溫度下來實施。在b 3 )階段，式 (I Π )化合物被用來在例如甲醇之醇溶劑中，於例如乙酸之酸存在下反應，俾在原處形成亞胺，其被例如氰基硼氫鈉予以化學性還原，或是被氫與一觸媒例如活性碳上之鈀或Raney®錄，予以催化性還原。根據本方法之一變化： a 4 )將一種下式之化合物： G-S07-0-(CH7)

(Π) 在鹼存在下，以一具下式之4-苯基六氫吡啶-4-基胺基甲酸酯，較佳為三級-丁基酯加以處理：

O-R' (IX)

第14頁 539669 五、發明說明（11) 其中R為（C^ -C6)之炊基； b4 )將如此得到之具有下式之化合物：

藉由酸之作用使之脫去保護； c 4 )將如此得到之具有下式之化合物：

C1

首先在鹼存在下或不存在下，以反應性碳酸衍生物加以處理，接著以具N心R2式之胺加以處理，俾得到所欲之化合物：1) ^

若有必要，可將得到之化合物轉化成其鹽類或溶劑化物之一種。在後一方法中，有可能結合一或數個階段。如此則例如，a4 )與b4 )階段可被結合，俾直接從化合物（I I )得到化合物（X I )。其亦可能結合本發明之方法的所有階段，亦即不去分離式（X )與（X I )之中間化合物。在a 4)階段，所用之鹼係選自鹼金屬氫氧化物，例如氫

苐15頁 539669 五、發明說明（12) 氧化細或氫氧化卸，或選自絵：金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鉀或確、酸氫鉀。以使用礙酸氫If為較佳。在b4 )階段，使用一例如氫氯酸、三氟乙酸或曱酸之強酸，以除去保護。在碳酸之反應衍生物中’以1，1 -幾基二味°坐、碳酿氣或對-確基笨氣甲酸§1為較佳。在此情形中1，1 ’ -戴基二喃唑是特佳的，其反應係在鹼不存在下開始進行。

當使用碳醯氣或對-硝基苯氣曱酸酯時，反應係在例如 N，N -二異丙基乙胺、N，-曱基嗎啉或較佳為三乙胺之有機鹼的存在下進行。最後，根據其他之變化，將一種下式之4 -笨基六氫吡啶务亍生物：

Η

與式（I I )化合物反應，直接製備式（X I )化合物，隨後是 c 4)階段之程序來製備式（η化合物。利用傳統技術，使式（I )化合物以游離之鹼或鹽的形式被分離出。如此，當式（I)化合物係以游離鹼之形式得出時，則經由溶於有機溶劑内所選用之酸的處理，來達到成鹽作用。使用標準技術來分離對應之鹽，其係利用溶於例如乙醚之

第16頁 539669 五、發明說明（13) 鉍网，或溶於如丙_ 2醇之醇内，或溶於丙酮或二氯曱烷或乙酸乙酯中之游離鹼與一溶於此等溶劑内所選用之酸的處理而得。結果，製備出下列化合物作為例子：氣水合物、溴水合物、硫駿鹽、硫酸氫鹽、二硫酸氫鹽、甲續酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、醛糖酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、異硫羰酸鹽、苯曱酸鹽、萘-2-磺酸鹽、笨續酸鹽及對甲苯讀酸鹽。在反應最後，式（I )化合物可用其鹽類中之一種的形式，被加以分離，例如氣水合物；在此情形中，若有必要，游離鹼可利用前述之鹽，與例如氫氧化鈉或三乙胺之無機或有機驗，或與例如納或鉀之碳酸鹽或碳酸氫鹽之驗金屬礙酸鹽或碳酸氫鹽的中和作用來製備。式（I I )、（ I γ)及（V I I )化合物係使用已知之方法來得到，特別是揭示於專利申請案E P - A - 0 4 7 4 5 6 1與 EP-A-0 673 928 中者。式（II I )及（I X )六氫π比咬係已知或依例如E P - A - 6 7 3 9 2 8 或WO 9 6 / 2 3 7 8 7所述之已知方法加以製備。式（I )化合物之消旋混合物的解析，使鏡像異構物可被分離。然其較佳係從如揭示於專利申請案： ΕΡ-Α-0 474 561 、ΕΡ-Α-0 512 901 、 ΕΡ-Α-0 591 040 與 ΕΡ-Α- 0 6 7 3 9 2 8中對製備式（I)化合物為有用的中間化合物來進行二個消旋性混合物中之分裂。特佳為使用式（I I )、式（I V )或式（V II )化合物，作為光

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‘上為純的形式之起始產物。，此，根據其另一種態樣，本發明之目的為一稀用於製 2在鹽與溶劑化物中具有@構形之式（1)化合物之;體特定法，其特徵在於使用具有下式之化合物：

(Π)

作為起始產物，其中G係為如前所定義之（+ )異構物形式且接著根據如上所述之bl)階段，或替代性地根據a4)或 c 4 )階段，使反應繼續下去。本發明之目的亦在於一種用於製備具有⑯構形之式（丨）化合物，其鹽及其溶劑化物之立體特定方法，其特徵在於使用具有下式之醇：

(VII)

作為（+ )異構形式之起始產物，且接著根據如上所述之a3) 或c 3 )階段，使反應繼續下去。本發明之目的亦在於一種消旋性或光學上為純的形式之具下式之化合物：

苐18頁 539669 五、發明況明（15)

α及其鹽類；其作為製備式（I )化合物之關鍵中間體。

上述之式（I)化合物亦包含那些其中一或多個氫或碳原子已被彼等之放射性同位素，例如氚或碳-1 4所取代者。此等經標記之化合物在研究上，如代謝或藥物動力學探討上及如受體配位基之生'化試驗上，是有用的。式（I )化合物對速激肽受體之親合力，已在試管内利用多種使用放射性配位基之生化試驗加以評估： 1°) L 12° I ] Β Η - S P ( Ρ物質係在Β〇11〇η - H u n t e r劑之幫助下以礤1 2 5加以標記）對Nh大鼠皮質受體、對天竺鼠之迴腸與人類，淋巴球細胞（D.G Payan等人.，J， Immunol·， 1 9 8 4，1_3 3, 3 2 6 0 - 3 2 6 5 )之結合。 2°) [l25I] His-[^對1^2大鼠十二指腸受體或天竺鼠迴陽之結合。

3°) [125I] His [MePhe7] NKB對大鼠大腦皮質之NK3受體、對天竺鼠之大腦皮質與沙鼠之大腦皮質，以及對經C Η〇細胞（Buel 1 等人·，FEBS Letter, 1 9 9 2， 1 9 9 2，29_9, 90- 95)表現之單株人類NK3受體之結合。試驗之實施係根據X. Emonds-Alt等人（Eur. J. Pharmacol, . 1 99 3, 25 0, 40 3-4 1 3 )之方法。

第19頁 539669 _案號88117155. 年4月Z日修正f_ 五、發明說明⑽ 憋正本發明之化合货顯地抑|制了 [1251 ] His [MePhe7] NKB 對天竺鼠與沙鼠之NK3大腦皮質受體以及對人類單株NK3受體之結合：抑制常數（K i )通常為少於5 . 1 0_9 Μ。就相同之化合物，已知其對於大鼠大腦皮質ΝΚ3受體之抑制常數（K i ) 通常係、大方11 Ο-8 Μ ，且對方令'大氣十二指腸Ν Κ2受體與大鼠皮質受體之抑制常數通常係大於或等10_7 Μ。本發明之化合物亦已在動物模型之活體中被加以評估。在沙鼠中，投用一特定之Ν Κ3受體促效劑：s e n k t i d e，可誘發旋轉行為；已知將s e n 1 t i d e單側地使用到沙鼠紋狀體之中，會導致明顯地對側性旋轉，其可被本發明之化合物，經由腹膜或口服地投藥而加以抑制。在這些試驗中，本發明之化合物在每公斤0 . 1毫克至3 0毫克之不同劑量下均有活性。此結果表示本發明之化合物可通過血腦障壁，且其可在I 中樞神經系統層次，阻斷對於Ν K3受體之特定作用。其因此亦可被用於治療任何的中樞性Ν ΚΒ依賴性病狀，例如精神病，或任何Ν Κ3受體中樞性地中介之病狀，例如心身關係起源之疾病。 - 在天竺鼠中，已使用S. Daoui等人揭示於Am. J. Resp. Cri t. Care Med. , 1 9 9 8, 1 5 8, 42 - 48 中之模型，來研究檸檬酸誘發之對於支氣管與咳嗽反應上的效杲。在此試驗中，實施例1 0化合物顯示出1 0倍於〇 s a n e t a n t的活性。本發明之化合物通常以單位劑量來投藥。前述之劑量單位較佳係調配成醫藥化合物，其中活性物質係與醫藥賦形

O:\60\60640-920402.ptc 第20頁 539669 五、發明說明（17) ' ^ 劑相混合。根據其另一種態樣，本發明係關於包含式（I )化合物或彼等之鹽類及醫藥上可接受之溶劑化物之醫藥化合物的一種來作為活性物質。式（I )化合物及彼等醫藥上可接受之鹽，可使用哺乳動物體重每公斤為〇· 01至100毫克之每曰用量來治療，較佳為〇>·1至50毫克/公斤之每曰用量。對於人類，用量可優先改變於0· 5至4, 0 0 0毫克，更特別是在2. 5至1，0 0 0毫克，其係依據治療對象的年齡或治療的方式··預防性或治療性的。Γ =這些劑量是平均狀況之參考，其可能會有較高或較低W，才合適之特別情況，此種劑量亦在於本發明内。 f據通常實況，每個病患的合適劑量係依據年齡、體重及別述之病患的反應而由醫師來確定。根據其另一種態樣，本發明係關、於一種式（I)化合物，或彼等醫藥上劑化物，一種，用於製備作為治療任何上 /、人類NK3 si體之病狀的藥物之用途。，：：：化合物及彼等醫藥上可接受之鹽加以治療之疾病神缍李原、"巴胺機能障礙有關的如精神分裂症之中樞疾病；巴金森氏症；與正腎上腺素以及含血清辛之不統機能障礙有關之疾病， i 丁、集中性疾病、产块料 “、、慮、心fe性攻擊、精神的癲痛疾€，特別是癲癇大發“疋：：沮J以及所有種類疾病、及週圍性病狀，該^ #經性精神變質圍神經系統之角色係經由神细框神經系統及/或週、，二教肽B作用為神經傳遞質與 539669 五、發明說明Π8) 神經成調質而發生，例如與壓力有關之身體疾病、疼痛、偏頭痛、急性或慢性發炎、心血管疾病-特別是高血壓、心臟袞竭，以及心律疾病；呼吸性疾病（氣喘、鼻炎、咳嗽、慢性阻塞性支氣管炎、過敏、過敏性）；胃腸性疾病如食道潰殤、結腸炎、胃炎、與壓力有關之疾病（壓力-有關之疾病）、刺激性結腸症候群（I B S)、刺激性結腸疾病 (I BD )、酸液過度分泌（酸性分泌）、嘔吐/噁心（附隨於化學治療或手術後、起因於暈車或前庭障礙）、食物過敏、嘔吐、嘔吐、暈船、痢疾；尿道病症（不協調、神經性膀就）；免疫系統病症（風濕性關節炎），以及更概括而言，所有的神經激肽Β -依存性疾病。在本發明之口服、舌下、吸入性、皮下、肌肉内、靜脈网、經皮的、局部或直腸性投藥的醫藥組合物中，活性物質可採闬投藥：的單位方式與標準醫藥媒質相混合之方法，對動物與人體來投藥。合適之投藥的單位方式包括口服方式，如鍵劑、膠囊、粉劑、粒劑及溶液或口服懸浮液、舌下及頰的方式之投藥、氣溶膠、局部的方式之投藥、植入劑、皮下、肌肉内、靜脈内、鼻内或眼内的方式之投藥，以及呈腸方式之投藥。當固態組合物被製備成錠劑之形式時，可將例如十二烷基硫酸鈉之濕潤劑添加至活性物質，再降低顆粒體積或是其他等等，並將其全部與醫藥載劑例如二氧化矽、凝膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯糖膠或類似物等相混合。錠劑可包覆蔗糖、不同的聚合物或其他適當的物質

第22頁 539669 五、發明說明（19) ，或是以例如使其具有延長或是經延緩的活性，且能以連續方式釋出一預定量之活性物質的方法加以處理。膠裳之製備可藉由使活性物質與例如丙三醇或丙三醇之酯相混合，並將所得之混合物填裝於一軟或硬的膠囊内而得到。糖聚或i了劑之製備可包含將活性物質與一較佳為無卡路里之增甜劑、作為防腐劑之羥苯曱酸曱酯及對羥笨曱酸丙酯，以及一增味劑與一適當之著色劑等相組合。能分散於水中之粉劑或粒劑，可包含將活性物質與分散劑、濕潤劑或懸浮劑如聚乙烯吡咯烷呵等相混合，增甜劑或改味劑同樣也可混合之。關於直腸投藥，可使用栓劑，其可與在直腸溫度下會溶解之黏合劑混合，例如可可奶油或聚乙二醇。關於非經腸:道、鼻内或眼内投藥，使用了水溶性懸浮液、等張壓生理食鹽水溶液或無菌且可注射之溶液，其包含了分散劑及/或藥理學上可相容之溶解劑，例如丙二醇或丁二醇。因此，為了製備供靜脈内使用之水溶性可注射溶液，可使用一共溶劑，如醇類，例如乙醇，或例如聚乙二醇或丙二醇之二元醇，以及一親水性之表面活性劑，如Twee η® 80 。為了製備供肌肉内使用之油性可注射溶液，可將活性物質溶解在三酸甘油酯或是甘油酯之中。關於局部性投藥，可使用乳劑、膏劑及凝膠劑。關於經皮性投藥，可使用多層狀之貼劑，或是其中活性

第23頁 539669 五、發明說明（20) 物質係在醇溶液之内的貯存器。關於吸入性投藥，使用一氣溶膠，其亦含有例如山梨醇三油酸SI或是油酸，以及三氣氟曱烧、二氣氟曱烧、二氯四氟乙烷或任何其他之生物上可相容的推進氣體；亦可使用單獨含有活性物質或是活性物質係與一粉末狀賦形劑相結合之系統。活性物質亦可與例如α，/3，τ -環糊精、2 -羥丙基-/3 -環糊精以及曱基-/5 -環糊精之環糊精一起以複合體之形式存在。活性物質亦可加以調配，可能與一或多個載劑或添加劑，成為微膠囊或微球體之形式。植入劑可用慢速釋放之形式使用之，其在長期治療之情況下是有用的。彼等可在等張壓之媒質中，以油性懸浮液之形式或是微:球體懸浮液之形式加以製備。在每一劑量單位中，式（I )活性物質的存在量係調整為預計的每曰劑量。通常，每一劑量單位係依據預計的投藥劑量與形式而予以適當地調整，例如錠劑、膠囊及相類似者、粉劑、安親、糖漿及相類似者、滴劑，使給定之劑量單位含有0.5至1，000毫克之活性物質，較佳為2. 5至250毫克而能每日投用一至四次。前述之組合物亦可包含對於所欲之治療法為有用的其他活性物質，如支氣管擴張劑，例如止咳劑、抗組織胺劑、抗發炎劑、皮質類固醇、止吐劑、化學治療劑。由於彼等對ΝΚ3人類受體的極高親合力，以及彼等明顯

第24頁 539669 五、發明說明（21) 的選擇性，本發明之化合物能以放射性標記之形式作為檢驗室反應劑來使用。例如，藉由自體放射顯影術，其使得組織切片内人類受體或完整動物内iNK3受體之表徵鑑定、確認與定位成為可能。本發明之化合物亦使得化合物之選擇與篩選成為可能，其依據在於對人類NK3受體之親合力。接著利用放射性標記配位基之取代反應將此予以實現，本發明之目的，則是從其人類NK3之受體上取代。下列縮寫係應用在製備例與實例之中：

Ether :乙 _

Is〇ether :二異丙基_ DMF :二曱基曱醯胺 DMSO :二甲基亞碾 DCM ••二氣曱烷 T H F :四氫咲喃 AcOET :乙酸乙酯 B〇c :三級丁氧羰基 Ac〇H ·•乙酸氫氣酸鍵：溶於謎内之氫氯酸飽和溶液 B0P :苯并三嗤-1-基氧查（二曱胺基）堵鐵六氟碟酸鹽 DBU :1，8 -二氮二環[5·4·0]十一-7-烯 ρΗ2緩衝液：Merck (DARMSTADT)之市售緩衝溶液 F :熔點

第25頁 539669 五、發明說明（22)

Eb :沸點 ΤΛ :環境（室）溫度二氧化矽H : Merck (DARMSTADT)之市售60H二氧化矽膠旋轉力（a D ):係在2 5 °C下測量 NMR :於DMS〇-d6中在2 0 0 MHz記錄之核磁共振 5 ··化學取代；s:單峰；se:增大之單峰；sd:分裂之單峰；d :雙峰；t :三峰；qd :四峰；seven :七峰 ;ΠΊ t 多峰；m :固體 Pd/C 彼纪木炭 PTSA 對-曱笨磺酸 LDA : lithium disopropylamidure1 製備1 4-（Ν’，Ν’ -二曱基脲基）-4-笨基六氫吡啶對-曱苯磺酸鹽 A) 4 -胺基-1- 1基-4 -苯基六氫吡啶二氣水合物起始產物為依據ΕΡ-Α- 0 4 74 5 6 1所製備之4-乙醯胺基-1 -I基-4 -笨基六氫吼咬。將30克4-乙醯胺基-1- $基-4-笨基六氫吡啶與58毫升濃縮於135毫升水内之HCL迴流加熱至48小時。蒸發作用產生，接著利闬EtOH 100與曱笨取出媒質，並再次蒸發之。將得到之發泡體溶解在50毫升MeOH .中，接著藉由加入2 5 0毫升之丙嗣，使其結晶。可得到2 0. 5克所欲之化合物。 B) l -笨基4-(Ν’，Ν’二曱基脲基）-4-笨基六氫吡啶對-曱苯續酸鹽將6克得自於前階段之化合物與7 . 1 4克三乙胺，在室溫

第26頁 539669 五、發明說明（23) 下於50毫升1，2 -二氣乙烷内混合。將丨.9克\，，n，二曱基胺基曱醯氣一滴一滴地加至1 0毫升二氣乙烷中，並迴流加熱 8小時。加入少量的三乙胺並使迴流繼續一額外的3小時。在真空下進行濃縮作用，在DCM中萃取殘餘物，以水、10% NaOH溶液、水及NaCl飽和溶液沖洗有機相：#MgS〇4進行乾燥，蒸發之’接著使用色譜分析，利用DCM/Me〇H洗脫之二氧化矽上的殘餘物（:經萃取）為99八；v/v)至（96/4 ;v/v )。可得到1 · 8克所欲之化合物。 C)4-(Ν’，Ν’二甲基脲基）-4-笨基六氫吡啶對-曱苯磺酸鹽將1 · 8克得自於前階段之化合物溶解在1 5 〇毫升之E10 Η 95中。添加1· 1 1克之對甲笨磺酸，接著在1克之1〇% Pd/C 存在下，於大氣壓力、40°C下加以氫化。在CSlite®上進行過濾，蒸發之，在丙鋼中取出二次並蒸發之。於2 5毫升丙銅中進行溶$，接著在2 〇〇毫升醚中沉澱之，以得到 1·86克白色固狀之所欲化合物，f=i20-122 °C。製備2 4一 f基一 4 — ( Ν’ —曱基脲基）六氫吡啶苯磺酸鹽 A)l -哼氧幾基—4-苯基六氫d比咬-4-叛酸 t 3.77克4-本基六氮π比咬-4-叛酸、對-甲笨績酸及1·6 克氫氧化鈉溶解在40毫升水中並在冰冷卻。將1.70克冬基氣曱酸龍加至1〇毫升丙酮中，並置於室溫下使其反應過夜。以鱗沖洗水溶性相二次，並利用濃縮之HCL使其酸化至 PH 2。將沉澱的白色固體離心，以水沖洗，接著在真空下乾燥並在鱗-戊烷混合物（ 5 0 / 5 0 ) ;v/v)中研製，以得到

第27頁 539669 五、發明說明（24) 3.05克白色固狀之所欲化合物，f=142-144。(3。 B)l - ^氧羰基-4-異氰酸基-4-笨基六氫q比咬製備一包含5 0.8 9克前階段中製備之酸與71.4克溶於4〇〇愛：升1，2 —氯乙烧内之亞硫酿氣之混合物，並使其迴流至氣相釋出端。在真空下蒸發之，接著在丙酮中回收並再次帑發之，以除去氣態S Ο、？。將得到之油溶解於2 〇〇毫升丙酮中’在冰中冷卻到5 t：: ’接著在此溫度下，一滴一滴地添加19· 5克溶於60毫升水中之sodium aZidure。在室溫中二小時後，蒸發丙酮然後在曱苯中萃取，並以5% NaH^3溶液、水，以及NaCl飽和溶液加以沖洗。在Na2S〇i上乾▲，接著將甲苯蒸發至起始體積的3 0%，然後迴流i小時/基發至乾燥的結果為得到橙色油，予以結晶可產生5 4古< ,,.么土 J 4兄所欲之化合物。 CM -冬氧羰基了4-U’ -曱基脲基）-4-苯基六氫吡。定將25克得自於前階段之化合物溶解於3 0 0毫升醚與3〇〇毫升DCM中，並在冰中冷卻，接著將過多之甲胺成泡吹入反應混合物中。隔一夜後，使媒質一部分地結晶。蒸發至乾燥，在AcOET中熱回收之’並接著利用添加一半體積之謎而置於室溫下、结晶之。可得到2 4克白色結晶狀之所欲化人物。 D)4~笨基一4 -（Ν’ —曱基脲基）六氫哦咬苯磺酸鹽將23克得自於前階段之化合物，在9. 9克笨續酸存在下，於300毫升之EtOH 95中以1克5%之Pd/C在40 t：、大氣壓力下予以氫彳b °(此為觸媒）上進行過渡，蒸發

第28頁 539669 五、發明說明（25) 乾燥之，並在丙酮中回收殘餘物。可得到2 2. 4克之所欲化合物，其結晶成白色固體狀，F = 2 2 7 T：。製備3 4 -苯基-4 -腺基六氫吼咬苯續酸鹽藉由進行揭示於製備2中之前述操作方法，但在C )階段以氨氣取代曱胺，可得到此一化合物，F = 2 3 5 t。製備4 4-（Ν’，Ν’ -二乙基脲基）-4-苯基六氫吡啶對-曱笨磺酸鹽 A)l -三級-丁氧羰基-4-苯基六氫吡啶-4 -羧酸將1 0 0克4-笨基六氫吡啶-4-羧酸與對-曱苯磺酸添加至 8 0 0毫升之二噁烷中，並加入150毫升水與109. 7克之K2C〇3 。加熱至6 0 °C，然後一滴一滴地添加6 0 . 7克溶於1 0 0毫升二噁烷中之（Boc)20。在60 t下搖動4小時，接著在迴流下加熱1小時。辱發至乾燥。在水中回收所生成之固體；藉由添加2 N之H C L使其酸化至p Η 3，然後加入_。渡過所形成之結晶，在水中沖洗並接著在謎中沖洗。將醚化之過渡物蒸發至乾燥，在醚中回收殘餘物並過濾所形成之結晶，並將其加至已得到之結晶，以乾燥之。可得到7 1克所欲之化合物。 Β) 4-異氰酸基-4-苯基-1-三級-丁氧羰基六氫吡啶將2 5克得自前階段之酸添加至1 0 0毫升丙酮中，並加入 1 0. 3 5克三乙胺。在冰浴中冷卻，然後一滴一滴地加入8 · 7 克溶於3 0毫升丙酮内之曱基氣曱酸酯，並維持在低於5 °C 之低溫。在冰浴中搖動3 0分鐘後，一滴一滴地加入1 0 . 6 6

第29頁 539669

克sodium azidure，其在低於5。〇溫度之3〇毫升水中，然繼續榣動3 0分鐘，接著倒入5 〇〇毫升以上之冰水。使用 130毫升甲苯萃取4次，以使用NaC丨飽和溶液之pH 2緩衝液來沖洗有機相二次，然後在MgS04上乾燥。過濾後，在油浴中加熱過濾物至90 °C 1小時。蒸發乾燥，可得到18 · 9克所欲之化合物。五、發明說明（26) C)4 (N，N - —乙基脲基）~4 -苯基-1-(三級-丁氧碳基）六氫u比啶將6 · 〇 5克之刖階#又化合物置於5 〇毫升丙酮中，並在室溫下滴一滴地加入1.16克溶於3毫升丙綱中之二乙胺。蒸發至乾燥’然後在醚中回收殘餘物。以使用NaC丨飽和溶液之pH 2緩衝液沖洗二次，然後在MgS〇4上乾燥並蒸發至乾燥。在丙酮中回收殘餘物並蒸發至乾燥，以生成7 · 2克所欲之化合物。< D)4-(Ν’，N’ -二乙基脲基）-4 -苯基六氫D比啶將7· 1克之前階段化合物溶解於1 〇〇毫升Me〇H中，並加入 20毫升濃縮之HC 1。搖動一夜後在室溫下蒸發至乾燥。在 10% NaOH溶液中回收殘餘物，接著在DCM中萃取三次。有機相以10% NaOH溶液沖洗三次，然後以NaCl飽和溶液沖洗，在MgS〇4上乾燥並蒸發至乾燥。可得到5. 1克所欲之化合物。 Ε)4-(ιΝ’，Ν’-二乙基脲基）-4 -苯基六氫吡啶對-甲笨續酸鹽將5 · 1克之前階段化合物置於1 〇毫升丙酮中，並—滴一滴地加入3 · 5 2克溶於3毫升丙酮中之對-甲苯磺酸。蒸發至

第30頁 539669 五、發明說明（27) 乾燥，然後在A c 0 E t中回收殘餘物。添加5毫升iM e Ο Η至所生成之膠中。蒸發至乾燥，然後在ΕΤ20中回收殘餘物，並使其搖動至隔夜。蒸發至乾燥，接著在烘箱中乾燥，生成 7 . 7克所欲之化合物；F = 9 5 °C。揭示於下表1内之中間化合物，係依循揭示於製備4中之操作方法而製備之。表1

製備8 ' N-曱基-N-( 4 -苯基六氫吡啶-4-基）α比咯烷-1-曱醯胺

539669 五、發明說明（28) 八）4尽基-4- (α比洛烧-1—基毅胺基）六氫q比咬—1—竣酸之冬基酯將5克得自於製備2之階段Β之化合物置於1 5 〇毫升鍵中，並加入1.05克稀釋於25毫升醚中之Q比咯燒。以1〇〇毫升dq{ 稀釋之，然後在室溫下搖動3 0分鐘。蒸發至乾燥，接著在醚中回收之。過濾結晶後產物，以得到5 · 2 3克白色固狀之所欲化合物。 Β)4 -苯基-4-(吡咯烷-1-基羰-(Ν-甲基）胺基）六氫吼咬q -緩酸之$基酯在冰浴中，將2 · 5克得自於前階段之化合物溶解於丨0毫升之無水THF中。加入4· 9毫升溶於環己烷中之丨.5M LDA，並使其在室溫下反應。一滴一滴地加入0 · 8毫升溶於1毫升 THF内之曱基碘，並使其在室溫下搖動隔夜。加以蒸發，在醚中萃取，芦在水中以2N HCL、水及5% NaHC03溶液、水及使用NaC 1飽和溶液，來沖洗有機相。然後在MgS04上乾燥有機相，過濾之並蒸發至乾燥。使得到之油進行二氧化矽上之色譜分析，其利用D c Μ然後是D C M / c H3 C N ( 9 8 / 2 ; v / v)洗脫之。可得到1 · 3克所欲之化合物。 C)N-甲基-N-(4-苯基六氫批°定-4 -基）□比。各垸—卜甲醯胺將1 . 2克得自於前階段之化合物溶解於25毫升ETOH與2 5 毫升二曱氧基乙烷中’接著加入〇· 5克5% Pd/C，在40。(：、大氣壓力下予以氫化4小時。通過1 i te®地加以過濾，然後蒸發過濾物至乾燥，以得到0 · 7 5克所欲之化合物。實例1

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五、發明說明（29) I, HCL · NR3C0NRlR2.NHC0N(CH;3)2 將3克1氧基〜3-(3 ,4-二氣苯基）- 3-(3-曱烷磺氧丙基 )六氫吼咬溶解於5毫升之依據wo 9 7/ 1 0 2;11所製傷的⑽f 中。加入2· 2克Κ/03，接著加入1· 8 9 7克4 -（Ν’，Ν’〜二甲基脲基）-4 -笨基六氫吡啶，其為製備1之不含鹽化合物。將燒瓶内以CaCL保護之反應媒質加熱，同時在8〇亡下搖動2 小時。蒸發至乾燥，在DCM中萃取，接著以NaC丨飽和、、六沖洗有機相3次。在MgS〇4上乾燥，接著蒸發之，而殘ς 1 則進行Η二氧化矽上之色譜分析，其利用DCM然後是叱…甲醉（10 0/2至9 t>/5 ; v/v)加以洗脫。在氫氣酸醚中回收殘餘物，並將形成之沉澱加以離心。可得到丨.3 1 8克所欲之化、合物，隨著分解作用F = 1 β 5。(3。 NMR: d(PPm):l.〇至 2.7:m:12H; 2.7 至 4·5:ιη:ι6Η; 6.25: s : 1 Η ; 7 · 0 至 7 ' 9』：1 3 Η ; 1 0 · 1 : S : 1 Η。根據實例1之步驟，製備本發明列於表2内之化合物’豆係利用對-甲苯磺酸鹽形式之4-苯基-4〜豚基六氫吡啶對；;前述之製備中得到之1-苯曱酿基-3-(3,4〜二氣苯基）_3〜（甲炫續氧丙基）六氮〇比咬的作用’後者為消旋性或異構形（+ ’乃«實施者欲得到之式⑴化合系消旋性或異構形 (+ )而定。

第33頁 539669 五、發明說明（30) 表2

nr3conr(r2 PC NHC〇N(E〔)2 146 實例消旋性或％

-NTICON

-NrHCON -ΝΉΟΟΝ

-NHCON 〇 161 dec. 161 156 166 消旋性消旋性消旋性 α〇=-τ20.6° (c = 0.5; MeOH) 消旋性

-N(CH3)CON 94 消旋性

實例2之關1?:(5(00111):〇.8至2.7:111:18}1;2.7至4.4:111:14}1 5.8 至 6.2:2s:lH; 7.0 至 7·8:πκ13Η; 10.1:s:lH 實例3 之NMR: δ(ρρπι):1·5 至2·8:πι:16Η; 2·8 至4·5:πι:14Η 7.0 至7.8:m:13H;

實例4 之NMR:(5(ppni):l.l 至 2.7:m:18H; 2·5 至 4.5:m:14H

第34頁 539669 五 '發明說明（31) 6·2 至6.6:m:lH; 7.0 至7.8:m:3s:13H; 10.15:s:lH。實例 5 之 NMR: 5(ρρπι)··1.1 至 2·8:πκ18Η; 2.8 至 4.5:πι··14Η; 6 · D : s : 1 Η ; 7. 1 至 7 · 9 : m : 1 3 Η ; 1 0 . 0 : s : 1 Η 實例 6 之 NMR: (5(ρρπι):1·1 至 2.75:m:12H; 2.75 至 4.5:m: 6.65:s:lH; 7.05 至7.8:m:13H; 10.1:S:1H 實例 7 之 NMR: (Hppm):l.l 至 4·5:33Η; 7.0 至 7.8:m:13H; 10· 〇至 10· 9:2s: 1H.; 實例8 1，HCL : -NI^CONI^R^NHCONl，（ + )異構物 A) 笨曱醯基-3-（3, 4-二氣苯基3-（2-曱醯乙基）六氫吡啶，（”異構物利用氮將5· 24克溶於75毫升DCM内之草醯氣冷卻至-60 °C 。在-60 °C下一滴一滴地加入8· 05克溶於1 〇毫升DCM内之 D M S 0 ’並使之声動1 q分鐘。在一 6 〇。〇下一滴一滴地加入 13·5克1-笨曱醯基—3-(3,4 -二氯笨基）-3-(羥丙基）六氫吡咬（+ )異構物，其係依據ΕΡ-Α- 6 7 3 9 2 8而製備，溶於30毫升DCM與10毫升DMS0之中。搖動20分鐘後，在-50°C下加入 20·8克之三乙胺，並使其在室溫下反應1又丨/2小時。在 DCM中萃取之，並接著以2Ν HC1、水、5°/。NaHC〇3溶液、 NaCl飽和溶液來沖洗有機相，在Na2S〇4上乾燥並於真空下蒸發。從戊烷/醚混合物中結晶出所欲之產物。F = 1 〇 2 - 1 0 4 °C。 aD=+36· 8 。（c=0. 5 ; MeOH) B) l-[3-[l -苯曱醯基一 3 -（3,4-二氣苯基六氫吡啶-3 -基]丙

539669 五、發明說明（32) 基]-4 -苯基六氫吼咬-4 -羧酸，（+ )異構物

將2· 0 5克4-苯基六氫吡啶-4-羧醆與3· 9克得自於前階段之化合物，在室溫下於50毫升Me〇H中混合；加入〇· 63克 NaBH3CN及5毫升水，然後一滴一滴地加入〇· 6克Ac〇H。2小時後，結晶出白色固體。將生成之結晶離心，在曱醇中沖洗，然後在醚中沖洗以得到3 · 8克所欲之化合物，f ：=： 2 4 4 °C aD = + 28.4〇 (c = 0.5 ;DCM/iMeOH:50/50 ;v/v)

C)l -苯曱醯基-3-(3,4-二氣苯基）-3-[3-（4-異氰酸基-4 -苯基六氫吡啶-1-基）丙基]六氫吼啶，（+ )異構物將包含5· 79克得自於前階段之化合物與4· 76克溶於1 00 毫升二氯乙烷中之亞硫醯氯之混合物迴流之。2小時後，在沒有任何的氣體釋出發生時，蒸發反應媒質，然後在丙 ^ 士古介士#麻夕。將殘餘物溶解於1 0 0毫升丙酮中回收並在真空中条發之 : 拉餐快速地加入1 · 3克溶於1 5毫酮中，於冰中再次冷卻，接者 ^ 〜 — • 力家；下1小時後，洛發丙調升水中之sodium azidure °参 ▲ π 收之。以2N NaOH、NaCl 飽，然後在曱苯/DCM混合物中0 & π、，。一 ^ Μ ς η上乾燥並在4 5 C下蒸發D C Μ ’ 和溶液沖洗有機相，在Na2SU4 y

Λ八綠。所付產物係使用在隨後的然後使其進行曱苯迴流3〇分錄 ^ ^ j 階段中。 > μ ΤΛ、 L 侈自於河階段之曱苯的溶液中，使其在室溫下反應，於2小之’接著是AcOEt。過濾形 D )將氨氣鼓泡溶於1 0 0毫升付0 ^ τ ，在冰浴中冷卻。數分鐘後時後，蒸發溶劑，在水中回收 ^ > 、 w 铱著傾析之並在水中以1 〇 % 成於二個相之間的沉殿物’换

539669

五、發明說明（33)

心⑶3溶液、水及NaCl飽和溶液沖洗有機相。右M 1 ^ 1N 〇 U4 卜乾燥有機相並蒸發之。在利用從（98/2 ; v/v)至（95), ; v/v) 之DCM/MeOH洗脫所形成之膠上，進行Η二氧化矽色譜分¥析。將得到之產物溶於丙酮中’加入溶於AcOEt内之HC1氣體之飽和溶液，然後離心所生成之沉澱物。可得到1 2克白色固體狀之所欲化合物，F = 1 9 2 - 1 9 4 °C。 ^ = + 22.8° (c = 0. 5 ·； MeOH) NMR: 5(ppm):1.0 至2.6:m:12H; 2.65 至4.4:m:l〇H; δ . 5 : s : 2 Η ;

6. 8 ·· s : 1Η ; 7. 0 至7. 8 : πκ 13Η ; 9· 85 : s : I I I 實例9 I，HCLi-NI^CONI^R^-NHCOIUCHJOCt，（ + )異構物依據揭示於實例8之步驟製備化合物，其在D階段係使甲氧基曱胺氫氣，酸與得自前階段之化合物反應，F = 1 6 5 t：。 aD=+22 〇 (c二0·5 ; MeOH) NMR: δ(ρρπι):1·0 至 2.7:m:12H; 2.7 至 4.4:m:16H; 7.0

至7.8:m:13H; 10.35:s:lH 實例1 0

I，HCl-.-NI^CONRiRfNHCONaHA，（ + )異構物將5· 4克之得自於製備1之4-( Ν’，Ν’ -二甲基脲基）-4-笨基六氫吡啶對-曱苯磺酸鹽與5克之得自於實例8中Α階段之卜笨甲醯基-3-(3,4-二氯苯基）-3-（2-曱醯乙基）六氫吡啶，（ + )異構物，溶解於50毫升曱醇中。加入0.7毫升乙酸’ 然後在5分鐘後，加入0. 8克溶於10毫升甲醇内之MaBH3CN

第37頁 539669 五、發明說明（34) ’並使其在室溫下攪動隔夜，然後將反應混合物倒至1 5 0 毫升之1 0 % N a2 C 03溶液中。萃取A c 0 E t，以水沖洗有機相，接著在MgS04上乾燥之，並予以蒸發。使殘餘物在Η二氧化矽上進行色譜分析，其利用DCM，然後是DCM/MeOH (100/1 至1 0 0 / 7 ; v / v )洗脫之。得到之產物係在氫氣酸趟中回收，並離心所生成之結晶。可得到6. 3 8克白色固體狀之所欲化合物。 aD=+22. 9 ° (c二1 ; MeOH) NMR: (Hppm):l.l 至 2.7:m:12H; 2·7 至 4.4:m:16H;

6. 25:s:lH; 7. 0 至7· 8··πκ 13H; 10. 4:s:lH 藉著依循實例1 0之操作方法，所製備之本發明®構形化合物，係揭示於表3中：表3

11 -NHCONHCH3 α() = 4-23.3° (c = 1 ； Me〇H) 12

-NHCON 〇 ('々)=-卜20.9 (c = I ； iVleOH)

539669 五、發明說明（35) 實例 1 1 之NMR : 5(ppm):1.0 至 2.6:πκ15Η; 2.65 至 4·4:Π1: 10Η; 6.0:s:lH; 6.85:s:lH; 7·0 至 7·8:ηι:13Η; 10.15:s: 1Η ° 實例 12 之 MR: (5(ppm):1.0 至 2.7:m:12H; 2.5 至 4.4:m: 18H; 6.8:s:lH; 6.9 至 7·75:πκ13Η; 10.4:s:lH 實例 13 I，HC1 NRJONI^RfNHCOiNKCHA，（-）異構物 A )1-笨曱醢基-3 -（3，4 -二氣苯基）-3-(2-甲酿乙基）六氫D比啶，（-）異構物依照實例8中A階段，從：1 -苯曱醯基-3 - ( 3，4 -二氣苯基）-3 - ( 3 -羥丙基）六氫吡啶，（-)異構物，得到此化合物。 aD:-35· 8 ° (c=0· 5 ; Me〇H) B)依照實例1 0之步驟，得到所欲之化合物。 aD=-21. 6 。（c二0. 5 ; Me〇H)

實例 13 之NMRi/Cppmhl.l 至 2.8:m:12H; 2.8 至 4·6:ηι: 16Η; 6.3:s:lH; 7.1 至7.9:m:13H; 10.1:s:lH 由實例1 3，A階段得到之化合物，製備出揭示於下表4中之本發明（S)構形化合物：表4

第39頁 539669 五、發明說明（36) 實例 !4 15 NR；(：()NS(^ -N[!C()NH2 -Ni [CONIICHj 消碇性或 α() - - 26° (c - 0.5; MeOH) (c 二 0.5: Me〇H) 實例 1 4 之NMR: 5(ppm) :1. 05 至2· 6:m: 1 2H ; 2· 6 至4· 4:m:

10H; 5.5:se:2H; 6.8:s:lH; 7.0 至7.8: m:13H; 9.9 s: 1H 實例 15 之NMR: 6(ppni):1.0 至 2·6:πι:15Η; 2.75 至 4·4:πι: 1 0 Η ; 5 · 9 : s : 1 Η ; 6 . 7 : s : 1 Η ; 7 · 0 至 7 · 8』：1 3 Η ; 9 · 7 5 s : 1 Η 實例1 6 (1) ，（ + )異構物 A) ^ (X) : R3 = H ; R，二tBu

依據WO 9 7 / 1 0 2 1 1，製備包含3 0 0毫升（ + )1-苯甲醯基-3-(3, 4 -二氣笨基）-3-(3 -苯磺氧丙基）六氫吡啶、110毫升曱基異丁酮與28. 8克（4-苯基六氫吡啶-4 -基）胺基曱酸之三級-丁基酯之混合物，隨後加入1 7 . 2 8克碳酸鉀及1 7毫升水，並加熱至7 0 °C 5小時。冷卻混合物至5 0 °C，接著加入 2 7 0毫升水並使之在室溫下反應。將有機相傾析之，然後硫酸鎂上乾燥並濃縮之。可得到6 9 . 8 2克黃色油狀之所欲化合物。HPLC純度：90%。

第40頁 539669 五、發明說明（37) N M R : 1 · 2 p p m : s : 9 Η ; 1 · 8 至 2 · 4 p p m : m : 1 2 Η ; 2 . 8 至 3 · 6 p p m : m : 1 Ο Η ; 7 至 7 · 6 p p m : m : 1 3 Η Β) (X I ) : R3 = Η 將6 1克溶於2 Ο Ο毫升曱苯溶液内之得自於前階段之化合物，與1 2 0毫升曱基異丁酮混合，然後以逾3 0分鐘期間之方式，加入3 9毫升之氫氯酸。使其在室溫下反應，然後搖動1/2小時。使用2 0 0毫升AcOEt萃取水溶液相，然後添加 49毫升10 N NaOH至AcOEt中。使用200毫升甲苯進行雙重萃取，並接著以1 0 0毫升水沖洗曱笨相二次，然後在1 0 0毫升水中將2 0毫升H C L加至曱苯相中。將水溶液相傾析出，並將22毫升10 N NaOH添加至其中。以200毫升二氣甲烷萃取之，利用硫酸鎂乾燥之，然後過濾並濃縮之。可得到 4 9. 4克之所欲介合物。HPLC純度：96%。 NMR:0.8-1.6 ppm:m:12H; 2 至3.6 ppm:m:10H; 7 至7.6 ppm:m:13Η ; C) 製備包含2 7. 5克溶於27 5毫升DCM中之羰基二咪唑之混合物。使其冷卻至—5 °C，並在不超過0 °C下將4 4 . 4 8克溶於 100毫升DCM中之得自於前階段之化合物，以逾45分鐘期間之方式，添加至混合物中。搖動2小時後，在-5 °C下以逾 2 0分鐘期間之方式，添加1 4. 5 7克之二曱胺氣體。使混合物在室溫下反應，然後加入3 5 0毫升水。將有機相傾析出，並以1 0 0毫升水沖洗3次。在硫酸鎂上乾燥之，過濾並濃

第41頁 539669 五、發明說明（38) 縮之。可得到5 3. 6克黃色油狀之所欲化合物。HPLC純度 96.2% 。實例1 7 加熱下將〇· 9 3克富馬酸溶解在3 5毫升乙醇中，並將5克溶於1 5毫升内之實例1 6化合物添加至此溶液中。1 5分鐘後，鹽沉澱下來，並使其在室溫下搖動1 2小時。過濾所形成之鹽，然後以1 0毫升乙醇沖洗之。在真空下再次過濾並乾燥之。可得到4 . 8 7克所欲之化合物。Η P L C純度：9 9 %。實例1 8 將5克之實例16化合物之溶液，在10毫升丙酮中與0.9克溶於4 0毫升丙酮内之琥珀酸溶液相混合。在室溫下搖動1 2 小時後，過濾生成之鹽以得到4. 87克所欲之化合物。HPLC 純度：9 8 . 2 °/〇。實例1 9 ' 將8 . 0 2克得自實例1 6之溶液，在2 5毫升丙酮中與1. 5 7克溶於1 5毫升丙酮内之苯曱酸相混合。在室溫下搖動3小時後，過濾生成之鹽並在50 °C真空下乾燥之，以得到7. 84克所欲之化合物。HPLC純度：99%。實例2 0 製備14. 8克溶於30毫升二氯曱烷中之得自實例16化合物之溶液，經由添加氫氣酸醚溶液，使之酸化至ρ Η 1。在室溫下搖動3 0分鐘後，加以濃縮並使用5 0毫升異丙醚回收之。過濾生成之鹽並在5 0 °C真空下乾燥之，以得到1 3. 9 4克所欲之化合物。Η P L C純度·· 9 4. 5 %。

第42頁 539669 五、發明說明（39) 實例2 i 實例1 6化合物 25毫克預凝膠化之澱粉 78毫克乳糖單水合物 Q. S. 硬脂酸鎂 1. 7毫克用於3號膠囊之裝填 2 2 0毫克實例2 2 實例1 6化合物 100毫克乳糖單水合物 Q. S. 硬脂酸镁 1. 7毫克純水 Q. S. 闬於3號膠囊之裝填 170毫克

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Claims

4 539669 案號88117155 Ϋ2年4月Ζ曰修正> —’ J —

C! 其中： - Ri及1係各自獨立地為氫或（Ci-C3)烷基；一或1及R2以及與其相鍵結之氮原子一起構成一如下之雜環基：哦咯烷-1-基、六氫吡啶-1-基、嗎啉-4-基； - 或&為甲基及R2為甲氧基； - R3為氫或（Ci-Cg)烧基； - 以及彼等與無機酸或有機酸之鹽。 2 .根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中I及R2 係各自獨立地為氫或甲基。 3.根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式（I )化合物，R3為氮。 - 4 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其係呈構形R ( +) 異構物之形式。 5. —種1-苯曱酸基 -3-（3，4-二氯苯基）- 3-[3-[4 -（Ν’，N’ -二曱基脲基）-4苯基六氫吡啶-1-]丙基]六氫吡啶及其鹽 ° 6. —種（+ )異構物形式之1-苯曱驢基-3-(3,4 -二氣苯基）

O:\60\60640-920402.ptc 第45頁 539669 案號 88117155 年月曰修正六、申請專利範圍 - 3 - [3 - [4 -（Ν’，Ν’ _二甲基脲基）-4苯基六氫吡啶-1-]丙基] 六氫哦σ定。 7 . —種製備根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物及其鹽之方法，其特徵在於： a 1 )將一種下式之化合物： G-S02-0-(CH2)3- (Π) Cl 其中G為甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，以一下式之六氫吡啶衍生物加以處理：

ΝΗ (III) R2及1?3則如申請專利範其中 R4 aNhCONRih 基或 COOH 基，I 圍第1項中所定義； bl ) fR4 = C00H時，將如此得到之下式化合物··

N-(CR,)3 HOOC Cl

ο

(III bis) O:\60\60640-920402.ptc 第46頁 539669 * 案號 88117155 a 修正六、申請專利範圍轉化為式（1 )化合物； c 1 )若有必要，可將在a 1 )階段或在b 1 )階段所得到之化合物轉化成其鹽之一。 8 . —種製備根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物及其鹽之方法，其特徵在於： a 2 )將一種下式之化合物： .N-Pr G-S02-0-(CH^)3 (IV) Cl 其中G係如申請專利範圍第7項中所定義，且Pr為一保護基，其係選自三苯甲游基、三級-丁氧羰基或T氧羰基，以一下式之六氫吡啶衍生物加以處理：

ΝΗ (1Π) 其中R4為題3(：(^11?2或COOH基； b 2 )將如此得到而具有下式之化合物之P r保護基：

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0:\60\60640-920402.ptc 第49頁 539669 修正案號 88Π7155 六、申請專利範圍

(III bis) HOOC 轉化為式（I )化合物； d 3 )若有必要，將在b 3 )階段或在c 3 )階段所得到之化合物轉化成其鹽之一。 1 0. —種製備根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物及其鹽之方法，其特徵在於： a4)將一種下式之化合物：〇 G-SOrO-(CH,)3 II尸 .N-C- (Π) Cl 在鹼存在下，以一具下式之（4 -苯基六氫吡啶-4-基胺基甲酸）之三級-丁基酯加以處理：

,〇-R， (IX)

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O:\60\60640-920402.ptc 第52頁 539669 案號 88117155 六、申請專利範圍該化合物係呈消旋性或是光學上為純的之形式。 1 4. 一種具有選擇性NK3受體拮抗活性之醫藥組合物，其包含作為活性物質之根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一種。 1 5 . —種根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於製備供治療任何與神經激肽B以及人類NK3受體有關連之疾病的藥物。 16. 根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其係用於製備供治療呼吸疾病的藥物。 17. 根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其係用於製備供治療中樞神經系統疾病的藥物。 18. 根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其係用於製備供治療疼痛的藥物。 19. 根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其係用於製備供治療胃腸疾病的藥物。

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