SK4642001A3

SK4642001A3 - Ureidopiperidine derivatives their preparation and use

Info

Publication number: SK4642001A3
Application number: SK464-2001A
Authority: SK
Inventors: Alain Aulombard; Xavier Emonds-Alt; Vincenzo Proietto; Broeck Didier Van
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-04
Publication date: 2001-09-11
Also published as: TR200101030T2; US6465489B1; CN1329594A; EP1119552A1; EA003613B1; KR20010085903A; NO20011779L; AU751592B2; WO2000021931A1; IS5897A; HUP0201709A3; AU5988799A; PL347910A1; CA2346729A1; IL142362A0; DZ2905A1; BR9914397A; CN1133622C; YU26001A; HUP0201709A2

Description

Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré sú selektívnymi antagonistami ľudského NK, receptora a ktoré sú vhodné na prípravu liečiv využiteľných pri liečení psychiatrických ochorení, ochorení psychosomatického pôvodu, vysokého tlaku, vo všeobecnosti akéhokoľvek centrálneho alebo periférneho ochorenia, pri ktorom zohrávajú neurokinín B a NK₃ receptory úlohu pri interneuronálnej regulácii. Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy týchto zlúčenín a farmaceutických kompozícií, ktoré ho obsahujú ako aktívnu látku.

Doterajší stav techniky

Ochorenie psychosomatického pôvodu znamená ochorenie, ktoré má pôvod v centrálnom nervovom systéme a ktoré má periférne patologické účinky.

V nedávnom čase sa uskutočnilo veľa výskumných štúdií na tachykinínoch a ich receptoroch. Tachykiníny sú rozšírené tak v centrálnom nervovom systéme, ako aj v periférnom nervovom systéme. Rozlíšili sa receptory tachykinínu a klasifikovali sa do troch typov: NKi, NK₂ a NK₃. Látka P (SP) je endogénnym ligandom receptorov NKi, neurokinín A (NK_A) je ligandom receptorov NK₂ a neurokinín B (NK_B) je ligandom receptorov NK₃.

Zistilo sa, že receptory NKi, NK₂ a NK₃ sú rôznych druhov. Napríklad receptory NK> sa našli u morčiat, potkanov a opíc (Br. J. Pharmacol., 99, 767-773 (1990;; Neurochem. Int., 18, 149-165 (1991)) a našli sa aj u človeka (FEBS Letters, 299(1), 90-95 (1992)).

Súhrnný článok od C. A. Maggi a kol. opisuje receptory tachykinínu a ich antagonistov a obsahuje farmakologické štúdie a • · · · • · · · • · · · · ····· · · · ·· · • · · • ··· • · • · ···· ·· ·· · ·· aplikácie pri liečení ludí (J. Autonómie. Pharmacol., 13, 23-93 (1993) ) .

Patentová prihláška EP-A-0 673 928 opisuje skupinu zlúčenín, ktoré sú antagonistami ľudského NK₃ receptora, všeobecného vzorca 1

kde R¹, R¹¹ a R* majú rôzne významy.

Ako selektívny antagonista sa opisuje najmä hydrochlorid ( + ) -N-(1 — {3—[l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)piperid-3-yl]propyl}-4-fenylpiperid-4-yl)-N-metylacetamidu (EP-A-0 673 928; Peptides and their antagonists in tissue injury, Montreal, Kanada, 31. júla-3. augusta 1994, Canadian J. Physiol. Pharmacol., 72 (dodatok 2), 25, Abst. III. 0. 9. (1994); Life Sci. 56(1), 27-32 (1994); British Pharmacol. Society, Canterbury, 6-8. apríla 1995, Eur. J. Pharmacol., 278(1), 17-25 (1995); l^st Eur. Nocgress Pharmacol., Milan, 16-19. júna 1995).

Predmetom medzinárodnej patentovej prihlášky WO 97/10 211 je zlúčenina všeobecného vzorca 2

R- ' R²'

I I (2)

B—(CH₂) ₃—C—CH₂—N—T—A —Z Ár¹ kde B, R¹ , R a Ar‘ majú rôzne významy.

Opisuje sa, že tieto zlúčeniny majú velmi vysokú afinitu k ľudským receptorom NK₃.

·· · · • · · · • · · · · ····· · · · • · · ·· ·· • · · • ··· ·· · ··

Podstata vynálezu

Teraz sa našli nepeptidické zlúčeniny, ktoré majú veľmi vysokú afinitu k ľudským receptorom NK₃ a významnú špecifickosť k uvedeným receptorom, ako aj dobrú biologickú využiteľnosť pri orálnom podávaní.

Ďalej majú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu dobrú farmakologickú aktivitu u živočíchov, rozhodne lepšiu než (+)-N-(1-(3-[1-benzoyl-3- (3,4-dichlórfenyl)piperid-3-yl]propyl} - 4-fenylpiperid-4-yl)-N-metylacetamid.

Tieto zlúčeniny sa môžu použiť na prípravu liečiv vhodných pri liečení psychiatrických ochorení alebo ochorení psychosomatického pôvodu a všetkých centrálnych alebo periférnych ochorení, pri ktorých zohráva neurokinín B a receptor NK₃ úlohu pri interneuronálnej kontrole.

Veľmi vysokou afinitou k ľudským receptorom NK₃ sa rozumie afinita vyznačujúca sa inhibičnou konštantou Ki, ktorá je vo všeobecnosti nižšia než 5.10^-9 M.

Pri štúdiu väzby ligandu sa inhibičná konštanta Ki definuje pomocou Cheng-Prcsoffovej rovnice (Receptor Binding in Drug Research, vyd. R. A. O'Brier;, Marcel Dekker, New York 1986) :

IC₅₀

Ki = v [L]

1+ Kd ·· kde [L] je koncentrácia ligandu,

Kd je disociačná konštanta ligandu,

IC_b0 je koncentrácia, ktorá inhibuje väzbu ligandu z 50 °5.

Značnou špecifickosťou voči ľudským receptorom NK₃ sa rozumie, že inhibičná konštanta Ki pre ľudské receptory NKj je vo všeobecnosti najmenej stc-irát nižšiu než Inhibičnú konštanta Ki pre receptory NK alebo pre receptory NK. rôznycn druhov.

• ft ·· ·· · ·· • · · · · · · · · • ··· · · · · · ·

4· · · · · · ···· · · · ft·· ··· ·· ······ ·· · ·· ·

Predmetom podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde

R¹ a R² sú každý nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; alebo

R¹ a R⁷ spoločne s a*:óiw dusíka, nu ktorý sa viažu, tvoria heterocyklickú skupinu vybranú τ pyrolidin-l-yiovej skupiny, piperid-l-ylovej skupiny, morfolin-4-ylovej skupiny; alebo

R¹ je metylová skupina a R² je metoxyskupina;

R³ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;

ako aj ich soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami a ich solváty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú tak opticky čisté izoméry ako aj racemrcké zlúčeniny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tvoriť soli. Tieto soli zahŕňajú tak soli s minerálnymi kyselinami, ako aj soli s organickými kyselinami, ktoré umožňujú vhodnú izoláciu alebo kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca I, ako je kyselina pikrová alebo kyselina šťaveľová alebo opticky aktívne kyseliny, napríklad kyselina mandľová alebo kyselina gáforsulfónová, a kyseliny, ktoré tvoria farmaceutický prijateľné soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, metánsulfonát, maleát, fumarát, sukcinát, naftalén-2-sulfonát, ·* ·· ·· · ·· • · · · · · · • ··· · · · · · · • · · · · · ···· · · · • · · ··· ·· ······ ·· · ·· glykonát, glukonát, citrát, izetionát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, benzoát. Výhodné sú farmaceutický prijateľné soli.

Podľa predkladaného vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ a R² sú každý nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy jhlíka. Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R a R^-' sú každý nezávisle od seba atóm vodíka alebo metylová skupina. Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^J je atóm vodíka.

Podľa predkladaného vynálezu sú výhodné opticky čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I a veľmi výhodné sú najmä (+)-izoméry s konfiguráciou (í?) .

Podľa jedného z aspektov sa teda predkladaný vynález týka najmä 1-benzoyl-3- (3,4-dichlórfenyl)—3—{3—[4—(N',N'-dimetylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]propyl}piperidínu, ako aj jeho solí a solvátov. Obzvlášť výhodný je (+)-izomér tejto zlúčeniny.

Výhodné sú aj l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-{3-[4-(N'-metylureido)-4-fenylp;peiid-1-yl]propylJpipericín a 1-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-{3-[4-(ureido)-4-fenylpiperid-l-yl]propyl } piperidín . Oobzvlášť výhodné sú uvedené zlúčeniny vo forme (+)-izoméru.

Predmetom podľa predkladaného vynálezu je aj spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ich solí a ich solvátov. Tento

V spôsob sa vyznačuje tým, že:

·· al) zlúčenina všeobecného vzorca II

kde G je metylová skupina, fenylová skupina, tolylová skúpi·· ·· ·· · ··· ··· ·· • ··· · · · · · · • · · · · · ···· · · · ······ ·· · ·· na alebo trifluórmetylová skupina, reaguje s derivátom piperidínu všeobecného vzorca III ··

(III) kde R⁴ je skupina NR³CONR¹R² alebo skupina COOH, R¹, R² a R³ sa už definovali pre zlúčeninu všeobecného vzorca I;

bl) keď R⁴ je skupina COOH, získaná zlúčenina všeobecného vzorca Hla

sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Prípadne sa zlúčenina takto získaná v kroku al) alebo v kroku bl) prevedie na jej soli alebo solváty.

Krok al) spôsobu podía predkladaného vynálezu sa uskutočňuX je v inertnom rozpúšťadle, ako je N,N-dimetylformamid, acetonitril, dichlórmetán, toluén, izopropanol alebo zmes týchto rozpúšťadiel, v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy. Ak sa použije báza, vyberie sa z organických báz, ako je trietylamín, N,N-diizopropyletylamín alebo N-metylmorfolín, alebo z uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov alkalických kovov, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný. V neprítomnosti bázy sa reakcia uskutočňuje použitím nadbytku zlúčeniny všeobecného vzorca III a prípadne v prítomnosti jodidu alkalického kovu, ako je jodid draselný alebo sodný. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi teplotou miestnosti a 100 °C.

• · • · • ··· • · · • · · ···· ·· ·· • e • · • · • · · • · · ·· · • · • · · • · • · · • · ·· ·

V kroku bl) , ak zlúčenina všeobecného vzorca III použitá v kroku al) spôsobu obsahuje karboxylovú skupinu COOH, sa konverzia na ureidovú skupinu NHCONR’R uskutočňuje klasickým spôsobom cez vznik medziproduktu obsahujúceho izokyanátovú skupinu -N-C=O, s ktorým sa nechá reagovať príslušný amín NHR^XR². Ak je to nutné, získaná zlúčenina sa alkyluje alkylhalogenidom obsahujúcim 1 až 3 atómy uhlíka, čím sa získa zlúčenina podľa predkladaného vynálezu, kde R³ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka.

Podía jedného variantu spôsobu:

a2) zlúčenina všeobecného vzorca IV

kde G sa už definovalo a Pr je ochranná skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí tritylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina, reaguje s derivátom piperidínu všeobecného vzorca III r·

(III) kde R⁴ je skupina NR³CONR¹R² alebo skupina COOH;

b2) ochranná skupina Pr z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca V ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ··· • ··· · I · · · · • · · · · · ···· · · · ··· ··· ··

sa selektívne odstráni;

c2) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca VI

reaguje s benzoylhalogenidom;

d2) keď je R⁴ skupina COOH, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca Hla

sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Prípadne sa zlúčenina takto získaná v kroku c2) alebo kroku d2) prevedie na jej soli alebo solváty.

V kroku b2) sa odstránenie ochrannej skupiny uskutočňuje ·· ·· ·· · ··· ··· ·· • ··· · · · · · · • · ··· ······· · ······ ·· · ·· použitím spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, napríklad v kyslom médiu.

Podía iného variantu spôsobu sa:

a3) alkohol všeobecného vzorca VII

(VII) oxiduje;

b3) takto získaný aldehyd všeobecného vzorca VIII

HC—(CH

(VIII) reaguje s derivátom piperidínu všeobecného vzorca III (III) kde R⁴ sa už definovalo;

c3) keď je R⁴ skupina COOH, takto zísxaná zlúčenina všeobecného vzorca IHa

9999 ··

9 • · ·

999

9 9 9

9

9 9

9 9 9

9 9999

(IHa) sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Prípadne sa zlúčenina takto získaná v kroku fc>3) alebo v kroku c3) prevedie na jej soli alebo solváty.

Pooľa tohto variantu spôsobu sa v kroku a3) oxidačná reakcia uskutočňuje použitím oxalylchloridu, dimetylsulfoxidu a trietylamínu napríklad v rozpúšťadle ako je dichlórmetán, pri teplote medzi -78 °C až teplotou miestnosti. V kroku b3) zlúčenina všeobecného vzorca III reaguje v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, alkoholového rozpúšťadla, ako je metanol, za vzniku imínu in situ, ktorý sa chemicky redukuje použitím napríklad kyanoborohydridu sodného alebo katalytický použitím vodíka a katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlí alebo Raneyov⁰nikel.

Podľa ďalšieho variantu spôsobu:

a4) zlúčenina všeobecného vzorca II

reaguje v prítomnosti bázy s esterom kyseliny 4-fenylpiperid-4-ylkarbámovej, výhodne terc-butylesterom, všeobecného vzorca IX ·· ··

kde R' je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;

b4) z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca X

sa pôsobením kyseliny odstráni ochranná skupina;

c4) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca XI

najskôr reaguje s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy, potom s amínom všeobecného vzorca NER^² a získa sa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca

I.

Prípadne sa získaná zlúčenina prevedie na jej soli alebo solváty.

Pri tomto spôsobe sa môžu spojiť jeden alebo viacero kro12 ·· • · · • ··· • · ·· · • · · • · · · ·· • ···· · · ···· ·· • · · · ··· ·· kov. Tak sa napríklad môžu spojiť kroky a4) a b4) a získa sa tak priamo zlúčenina všeobecného vzorca XI zo zlúčeniny všeobecného vzorca II. Môžu sa spojiť aj všetky kroky spôsobu podľa vynálezu, t. j. neizolujú sa medziprodukty X a XI.

V kroku a4) sa použitá báza vyberie z hydroxidov alkalických kovov, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo z uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov alkalických kovov, ako je uhličitan draselný alebo hydrogenuhličitan draselný. Výhodne sa použije uhličitan draselný.

V kroku b4) sa odstránenie ochrannej skupiny uskutočňuje pomocou silnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina trifluóroctová alebo kyselina mravčia.

Spomedzi reaktívnych derivátov kyseliny uhličitej sú výhodné 1,1'-karbonyldiimidazol, fosgén alebo p-nitrofenylchloroformiát. Obzvlášť výhodný je 1,1'-karbonyldiimidazol a v prípade jeho použitia sa reakcia uskutočňuje v neprítomnosti bázy.

Keď sa použije fosgén alebo p-nitrofenylchloroformiát, reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti organickej bázy, ako je N,N-diizopropyletylamín, N-metylmorfolín alebo výhodne trietylamín .

Napokon podía inej varianty derivát 4-fenylpiperidínu všeobecného vzorca IXa

NHR³

N

H (IXa) reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II a priamo sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XI, ktorá sa podía postupu opísaného v kroku c4) prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa použitím klasických po13 ·· ·· • · · • ··· ·· · • · · • · · · ···· ·· ·· • · · · · • ···· · · · • · · · stupov izolujú vo forme voľných báz alebo solí.

Keď sa teda zlúčenina všeobecného vzorca I získa vo forme voľnej bázy, pripraví sa z nej sol pomocou reakcie s vybranou kyselinou v organickom rozpúšťadle. Zodpovedajúca sol, ktorá sa izoluje pomocou bežných postupov, sa získa reakciou voľnej bázy rozpustenej v éteri, ako je napríklad dietyléter, alebo v alkohole, ako je propan-2-ol, alebo v acetóne alebo v dichlórmetáne alebo v etylacetáte, s roztokom vybranej kyseliny v jednom z týchto rozpúšťadiel.

Získa sa teda napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogensulfát, dihydrogenfosfát, metánsulfonát, oxalát, maleát, fumarát, sukcinát, glykonát, glukonát, citrát, izetionát, benzoát, naftalén-2-sulfonát, benzénsulfonát a p-toluénsulfonát.

Po ukončení reakcie sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I izolovať vo forme jednej z jej solí, napríklad hydrochloridu; v tomto prípade, ak je to nutné, sa voľná báza pripraví neutralizáciou uvedenej sol: minerálnou a^ebo organickou bázou, ako je hydroxid sodný alebo trietylamín alebo uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, ako je uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, IV a VII sa získajú pomocou známych postupov, najmä postupov opísaných v patentových prihláškach EP-A-0 474 561 a EP-A-0 673 928.

Piperidiny všeobecného vzorca III a IX sú známe alebo sa pripravia podľa známych postupov, ktoré sa opisujú napríklad v patentových prihláškach EP-A-0 673 928 alebo WO 96/23787.

Rozštiepením racemických zmesí zlúčenín všeobecného vzorca I sa získajú enantioméry. Je však výhodné uskutočňovať štiepenie racemických zmesí u medziproduktu vhodného na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa opisuje v patentovej prihláške EP-A-0 474 561, EP-A-0 512 901, EP-A-0 591 040 a EP-A-0 673 928.

• · ·· *· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ··

Obzvlášť výhodné je použiť ako východiskovú látku zlúčeninu všeobecného vzorca II, všeobecného vzorca IV alebo všeobecného vzorca VII v opticky čistej forme.

Podľa ďalšieho aspektu sa teda predkladaný vynález týka stereošpecifického spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá má konfiguráciu (R) , jej solí a ich solvátov, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II

kde G sa už definovalo, použije ako východisková látka vo forme (+)-izoméru a reakcia sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v kroku bl) alebo alternatívne podía postupu opísaného v krokoch a4) až c4).

Predmetom podía predkladaného vynálezu je aj iný stereošpecifický spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I s konfiguráciou (A) , jej solí a jej solvátov, ktorý sa vyznačuje tým, že sa ako východisková látka použije alkohol všeobecného vzorca VII i«

Predmetom podľa predkladaného vynálezu je aj zlúčenina vševo forme (+)-izoméru a reakcia sa potom uskutočňuje podľa postupu opísaného v krokoch a3) až c3).

• · · • · · ·

·· ·· • · · ····

···· ·· ·· obecného vzorca Hla

HOOC ^v

N— (CH_?) j

(IHa)

Cl ako aj jej soli;

v racemickej forme alebo v opticky čistej forme, ktorá je kľúčovým medziproduktom pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú aj zlúčeniny, v ktorých sa jeden alebo viacero atómov vodíka alebo atómov uhlíka nahradil· ich rádioaktívnymi izotopmi, napríklad tríciom alebo ^l4C. Takéto značené zlúčeniny sú vhodné vo výskume, pri metabolických alebo farmakokinetických štúdiách a pri biochemických testoch ako receptory ligandov.

Afinita zlúčenín všeobecného vzorca I k receptorom tachykinínu sa testovala in vitro pomocou niekoľkých biochemických testov, pričom sa využili rádioligandy:

1) Väzba [¹²⁵I] BH-SP (P látka značená jódom 125 pomocou Bolton-Hunterovho činidla) k NK- receptorom mozgovej kôry potkanov, ilea morčiat a ľudských lymíoblastických buniek (D. G. Payan a kol., J. Immunol. 133, 3260-3265 (1984)).

2) Väzba [*²⁵I] His-NKA k receptorom dvanástnika potkanov alebo ilea morčiat.

3) Väzba [¹²⁵I] His [MePhe⁷] NKB k NK₃ receptorom mozgovej kôry potkanov, mozgovej kôry morčiat a mozgovej kôry pieskomilov (gerbíl), ako aj ku klonovaným humánnym NK₃ receptorom exprimovaným CHO bunkami (Buell a kol., FEBS Letters, 299, 90-95 (1992)).

Testy sa uskutočňujú podľa postupu opísaného v X. Edmonds• · • ···· · ·

-Alt a kol., Eur. J. Pharmacol., 250, 403-413 (1993).

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu výrazne inhibujú väzbu [¹²⁵I] His [MePh®⁷] NKB k NK3 receptorom mozgovej kôry morčiat a pieskomilov, ako aj k ľudským klonovaným NK3 receptorom; inhibičná konštanta Ki je zvyčajne nižšia než 5.10'⁹ M. U rovnakých zlúčenín sa zistilo, že inhibičná konštanta Ki pre NK3 receptory mozgovej kôry potkanov je zvyčajne vyššia než 10”^s M a že inhibičná konštanta Ki pre NK2 receptory dvanástnika potkanov a NKi receptory mozgovej kôry potkanov je zvyčajne vyššia alebo rovná 10 M.

Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu sa testovali aj in vivo na zvieracích modeloch.

U pieskomilov sa rotačné správanie vyvolalo intrastriatálnym podávaním špecifických agonistov NK-. receptora senktide; zistilo sa, že jednostranná aplikácia senktide do striata pieskomila vedie k značnej kontralaterálnej rotácii, ktorá sa inhibuje pomocou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu podávaných buď peritoneálne alebo orálne. Pr: týchto testoch sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu aktívne pri dávkach 0,1 mg až 30 mg na kg.

Tieto výsledky naznačujú, že zlúčeniny podía predkladaného vynálezu prechádzajú cez bariéru krv-mozog a že môžu blokovať na úrovni centrálneho nervového systému účinky špecifické k NK₃ receptorom.

Môžu sa teda použiť na liečenie akéhokolvek centrálneho ochorenia závislého od NK_?1, ako sú psychiatrické ochorenia, alebo akýchkoľvek ochorení sprostreakovaných centrálne KK< receptormi, ako sú psychosomatické choroby.

U potkanov sa študoval vplyv na bronchitickú a kašľovú odozvu vyvolanú kyselinou citrónovou, pričom sa použil model opísaný v S. Daoui a kol., Am. J. Resp. Crit. Čare Med., 158, 42-48 (1994). Pri tomto teste sa zlúčenina z príkladu 10 vyznačovala aktivitou desaťkrát vyššou než má osanetant.

• · • · · • ·

Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa výhodne podávajú v jednotkovej dávkovacej forme. Uvedené dávkovacie jednotky sa výhodne formulujú do farmaceutických kompozícií, v ktorých je aktívna látka zmiešaná s farmaceutickou prísadou.

·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· • · • · ··

Podľa jedného aspektu predkladaný vynález zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu látku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jednu z jej farmaceutický prijateľných solí a solvátov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu pri liečení použiť v denných dávkach 0,01 až 100 mg na kg telesnej hmotnosti, výhodne v denných dávkach 0,1 až 50 mg na kg. U človeka sa môže dávka pohybovať medzi 0,5 až 4000 mg na deň, výhodnejšie 2,5 až 100 mg, podľa veku pacienta, ktorý liečbu potrebuje alebo typu liečby (profylaktickej alebo terapeutickej). Aj keď predstavujú tieto dávky priemernú situáciu, môžu sa vyskytnúť prípady, kedy môže byť vhodná vyššia alebo nižšia dávka, a tieto dávky tiež tvoria súčasť predkladaného vynálezu. Podľa zvyčajného postupu príslušnú dávku pre každého pacienta určí lekár podľa veku, telesnej hmotnosti a reakcie pacienta .

Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca T alebo jej farmaceutický prijateľných solí a solvátov na prípravu liečiv určených na liečenie akéhokoľvek ochorenia, pri ktorom je zahrnutý neurokinín B a ľudské NK₃ receptory.

Ochoreniami, na liečbu ktorých sa môžu použiť zlúčeniny podlá vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, sú napríklad ochorenia centrálneho nervového systému, ako sú ochorenia spojené s dysfunkciou dopamínergického systému, ako je schizofrénia, Parkinscnova choroba, ochorenia spojené s dysfunkciou noradrenergického a serotoní r.erg; ckého systému, ako je úzkosť, záchvaty paniky, poruchy sústredenia, poruchy nálady, najmä depresia, ako aj druhy epileptických ochorení, najma epilepsia Grand Mal, demencia, neurodegeneratívne ochorenia a periférne ochorenia, pri • · • · · · ·· ·· • · · • ··· ·· · ·· • · · • · • · ···· ·· »· ktorých úloha centrálneho nervového systému a/alebo periférneho nervového systému spočíva v pôsobení neurokinínu B ako neurotransmifera alebo neurcmodulátora, ako sú somatické ochorenia, ako je stres, bolesť, migréna, akútny a chronický zápal, kardiovaskulárne ochorenia, najmä vysoký tlak, zlyhanie srdca a poruchy rytmu, dýchacie ochorenia (astma, rinitída, kašeľ, chronická obštrukčná bronchitída, alergia, precitlivenosť), poruchy gastrointestinálneho systému, ako je vredovitosť pažeráka, kolitída, gastritída, poruchy súvisiace so stresom, dráždivý črevný syndróm (IBS), dráždivé ochorenie čriev (IBD), hypersekrécia kyselín (kyslá sekrécia), eméza/nauzea (po chemoterapii alebo po operácii, spôsobená cestovaním alebo vestibulárne ochorenia), alergia na jedlo, emétd, ^vracanie, nauzea, nevoľnosť pri cestovaní, hnačka, ochorenia močového traktu (inkontinencia, neurologický mechúr), ochorenia imunitného systému (reumatoidná artritída) a vo všeobecnosti všetky ochorenia závislé od neurokinínu B.

Vo farmaceutických kompozíciách podľa predkladaného vynálezu na orálne, podjazykové, inhalačné, subkutánne, medzisvalové, vnútrožilové, transdermálne, miestne alebo rektálne podávanie, sa môžu aktívne látky podávať živočíchom a človeku v jednotkových dávkovacích formách, v zmesiach so štandardným farmaceutickým médiom. Príslušné jednotkové formy na dávkovanie zahŕňajú orálne formy, ako sú tablety, želatínové tobolky, prášky, granule a roztoky alebo orálne suspenzie, podjazykové a bukálne formy dávkovania, aerosóly, formy na miestne podávanie, implantáty, prostriedky na subkutánne, medzisvalové, vnútrožilové, intranazálne alebo vnútroočné podávanie a formy na rektálne podávanie.

Keď sa pripravuje tuhá kompozícia vo forme tabliet, môžu sa k aktívnej látke pridať zvlhčujúce činidlá, ako je laurylsulfát sodný, ktorý je mikronizovaný alebo inak upravený, a zmes sa zmieša s farmaceutickým nosičom, ako je silika, želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma a pod. Tablety sa môžu potiahnuť sacharózou, rôznymi polymérmi alebo inými vhodnými materiálmi, alebo ošetriť takým spôsobom, aby mali predĺženú alebo oneskorenú aktivitu a mohSi uvoľňovať vopred určené • · • · · • · ·· ·· • · · • ··· ·· • · · ···· ·· • ···· · · • · · ·· · množstvo aktívnej látky kontinuálnym spôsobom.

Želatínová tobolka sa pripraví zmiešaním aktívnej látky s riedidlom, ako je glykol alebo ester glycerolu a zavedením získanej zmesi do mäkkej alebo tvrdej želatínovej tobolky.

Prostriedok vo forme sirupu alebo elixírj môže obsahovať aktívnu látku v zmesi so slncildlom, výhodne nízkokalorickým, ir.etylparabánom a propylparabánom ako antiseptickou látkou, ako aj látku zlepšujúcu chuť a vhodné farbivo.

Prášky alebo granule dispergovateľné vo vode môžu obsahovať aktívnu látku v zmesi s dispergačnými činidlami, zvlhčujúcimi činidlami alebo suspendujúcimi činidlami, ako je polyvinylpyrolidón, ako aj so sladidlami a látkami upravujúcimi chuť.

Na rektálne podávanie sa používajú čapíky, ktoré sa pripravia pomocou spájadiel, ktoré sa roztápajú pri rektálnej teplote, ako je kakaové maslo alebo polyetyléng.Lykoly.

Na parenterálne, intranasálne alebo vnútroočné podávanie sa používajú vodné suspenzie, roztoky izotonického salinu alebo sterilné a injikovateľné roztoky, ktoré obsahujú dispergačné činidlá a/alebo farmaceutický kompatibilné rozpúšťacie činidlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.

Na prípravu vodného injikovateľného roztoku na vnútrožilové použitie sa môže použiť ďalšie rozpúšťadlo (kosolvent), ako je alkohol, napríklad etanol, alebo glykol, ako je polyetylénglykol alebo propylénglykol, a hydrofilná povrchovo aktívna látka, ako je Tween^r' 80. Na prípravu olejových in j ikovateľných roztokov na medzisvalové podávanie sa môže aktívna látka rozpustiť v triglyceride alebo esteri glycerolu.

Na miestne podávanie sa môžu použiť krémy, masti a gély.

Na transdermálne podávanie sa môžu použiť náplasti v multilaminovaných formách alebo ako zásobníky, v ktorých môže byť aktívna látka obsiahnutá v alkoholovom roztoku.

·· · ·· • · · · · • · · · · • ···· · · · ·· ·· • · · • ·· • · ···· ·· ·· · ·· ·

Na inhalačné podávanie sa používa aerosól, ktorý obsahuje napríklad aj sorbitol trioleát alebo kyselinu olejovú, ako aj trichlórfluórmetán, dichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán alebo akýkoľvek iný biologicky kompatibilný hnací plyn; môže sa použiť aj systém obsahujúci aktívnu látku samotnú alebo v kombinácii s prísadami vo forme prášku.

Aktívna látka môže byť prítomná aj vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad α-, β- a γ-cyklodextrínom, 2-hydroxypropyl-p-cvklcdextrinom a metγΐ-β-cyklodextr í r.om.

Aktívna látka sa môže upraviť aj do formy mikrokapslí alebo mikroguľôčok, prípadne s jedným alebo viacerými nosičmi alebo prísadami.

Z foriem s pomalým uvoľňovaním sa pri dlhodobej liečbe môžu použiť implantáty. Môžu sa pripraviť vo forme olejovej suspenzie alebo vo forme suspenzie mikroguľôčok v izotonickom médiu.

V každej dávkovacej jednotke je aktívna látka všeobecného vzorca 1 prítomná v množstve upravenom na predpokladanú dennú dávku. Vo všeobecnosti sa každá dávkovacia jednotka vhodne upraví podlá dávky a typu predpokladaného podávania, napríklad do tabliet, toboliek a pod., vreciek, ampúl, sirupov a pod., kvapky ako také obsahujúce v danej dávkovacej jednotke 0,5 až 1000 mg aktívnej látky, výhodne 2,5 až 250 mg, ktorá sa podáva jedenkrát až štyrikrát denne.

Uvedená kompozícia môže obsahovať aj iné aktívne látky vhodné na požadovanú liečbu, ako sú bronchodilatátory, antitusiká, antihistaminiká, proti zápalové látky, kortikosteroidy, antiemetiká, chemoterapeutické činidlá.

Vďaka veľkej afinite zlúčenín podlá predkladaného vynálezu k ľudským receptorom NK; a ich značnej selektivite sa môžu použiť v rádioizotopovej značenej forme ako laboratórne činidlá.

Umožňujú napríklad charakterizáciu, identifikáciu a lokalizáciu ľudského NK₃ receptora v oblasti tkaniva alebo receptora ·· · ·· • · · · · • · · · · ······· · ·· ·· • · · • ··· • · ···· ·· ·· · ·· ·

NK₃ v celom tele živočícha pomocou autorádiografi e.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu umožňujú aj výber alebo monitorovanie molekúl podľa ich afinity k ľudským receptorom NK₃. Toto sa uskutoční pomocou výmennej reakcie rádioizotopovo značeného ligandu, ktorý je predmetom podľa vynálezu, z jeho ľudského NK₃ receptora.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Pri prípravách látok a v príkladoch sa používajú nasledovné

skratky:
Éter	dietyléter
Izoécer	dii zopropylét.er
DMF	dimetylformamid
DMSO	dimetylsulfoxid
DCM	dichlórmetán
THF	tetrahydrofurán
AcOEt	etylacetát
Boe	terc-butoxykarbonylová skupina
AcOH chlorovodík	kyselina octová
v éteri	nasýtený roztok chlorovodíka v éteri
BOP	benzotr Íazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluorofosfát
DBU	1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én
pH 2 pufor	pufrovací roztok od spoločnosti Merck (Darmstadt)
T. t.	teplota topenia
T. v.	teplota varu
TM	teplota miestnosti (okolia)
silika H	60H silikagél od spoločnosti Merck (Darmstadt)
[cx] D	otáčavosť meraná pri teplote 25 °C
NMR	nukleárna magnetická rezonancia zaznamenaná pri 200 MHz v perdeuterodimetylsulloxide

δ chemický posun (s: singlet, šs: široký singlet, sd: štiepený singlet, d: dublet, t: triplet, kv:

·· ·· ·· · • · ··· ··· • ··· · f · · · · • · · · · · ···· · · · kvadruplet, sept: septet, mt: multiplet, m: nerozlíšený komplex) paládium na aktívnom uhlí kyselina p-toluénsulfónová lítiumdiizopropylamid ·· ···· ·· ·· ·· ·

Pd/C

PTSA

LDA

Príprava 1 p-Toluénsulfonát 4- (N', N'-dimetylureido)-4-fenylpiperidínu

A) Dihydrochlorid 4-amino-l-benzyl-4-fenylpiperidínu

Východiskovou látkou je 4-acetylamino-l-benzyl-4-fenylpiperidín pripravený podlá postupu opísaného v EP-A-0 474 561.

g 4-acetylamino-l-benzyl-4-fenylpiperidínu a 58 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 135 ml vody sa počas 48 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa odparí a potom sa spracuje pomocou etanolu 100 a toluénu a znovu sa odparí. Získaná pena sa rozpustí v 50 ml metanolu a po pridaní 250 ml acetónu sa nechá kryštalizovať. Získa sa 20,5 g požadovanej zlúčeniny.

B) p-Toluénsulfonát l-benzyl-4-(N',N'-dimetylureido)-4-fenylpiperidínu g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 7,14 g trietylamínu sa zmieša pri teplote miestnosti s 50 ml 1,2-dichlóretánu. prikvapká sa 1,9 g N, Ľ-d Lr.ety 1 ktirbamoylchloridu v 10 ml 1,2-dichlóretánu a zmes sa zohrieva počas 8 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Pridá sa niekoľko kvapiek trietylamínu a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalších 3 hodín. Zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, 10 % roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, roztok sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa a zvyšok sa čistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (99/1, objemovo) až (96/4, objemovo). Získa sa 1,8 g požadovanej zlúčeniny.

• e · ·· · ·· ··· ··· ··· • ··· · » · · · • · · · · · ···· · · · ······ ··

C) p-Toluénsulfonát 4-(N',N'-dimetylureido)-4-fenylpiperidínu

1,8 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku sa rozpustí v 150 ml etanolu (95 °-) . Pridá sa 1,11 g kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa hydrogenuje pri teplote 40 °C za atmosférického tlaku v prítomnosti 1 g paládia na uhlí. Zmes sa prefiltruje cez kremelinu (Celíte), odparí sa, dvakrát sa prevedie do acetónu a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v 25 ml acetónu, potom sa zráža v 200 ml éteru a získa sa 1,86 g požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 120 až 122 °C.

Príprava 2

Benzénsulfonát 4-fenyl-4-(N'-metylureido)piperidínu

A) Kyselina l-benzyloxykarbonyl-4-fenylpiperidín-4-karboxylová

3,77 g kyseliny 4-fenylpiperidín-4-karboxylovej, kyselina p-toluénsulfónová a 1,6 g hydroxidu sodného sa rozpustí v 40 ml vody a ochladí sa ľadom. Pridá sa 1,70 g benzylchloroformiátu v 10 ml acetónu a zmes sa nechá cez noc zohriať na teplotu miestnosti. Vodná vrstva sa dvakrát premyje éterom a potom sa okyslí pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na pH 2. Biela tuhá látka, ktorá sa vyzráža, sa odstredí, potom sa suší vo vákuu a trituruje sa zmesou éteru a pentánu (50/50, objemovo) a získa sa 3,05 g požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 142 až 144 °C.

B) l-Benzyloxykarbonyl-4-ί zokyanáto-4-fenylpiperidín

Zmieša sa 50,89 g kyseliny pripravenej v predošlom kroku a 71,4 g tionylchloridu v 400 ml 1,2-dichlóretánu a zmes sa zohrieva na teplotu varu, až kým neskončí uvolňovanie plynu. Zmes sa odparí vo vákuu, potom sa prevedie do acetónu a znovu sa odparí, aby sa odstránil plynný oxid siričitý. Získaný olej sa rozpustí v 200 ml acetónu, ochladí sa ladom na teplotu 5 °C a potom sa pri tejto teplote prikvapká 19,5 g azidu sodného v 60 ml vody. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa acetón odpa• · · · · ·· ·· • · · ·· · • · · ···· ·· • ··· • ·

• · · t · • ···· · · · • · · · rí, potom sa extrahuje toluénom a premyje sa 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, potom sa odparí toluén asi na 30 % pôvodného objemu a roztok sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu varu. Po odparení dosucha sa získa oranžový olej, ktorý kryštalizuje a získa sa 54 g požadovanej zlúčeniny.

C) l-Benzyloxykarbonyl-4-(N'-etylureido)-4-fenylpiperidín g zlúčeniny získanej v predošlom kroku sa rozpustí v 300 ml éteru a 300 ml dichlórmetánu a ochladí sa ľadom a potom sa reakčnou zmesou prebubláva nadbytok plynného metylamínu. Po jednej noci médium čiastočne kryštalizuje. Odparí sa dosucha, znovu sa zohreje v etylacetáte a potom sa nechá kryštalizovať pri teplote miestnosti po pridaní polovičného objemu éteru. Získa sa 24 g požadovanej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov.

D) Benzénsulfonát 4-fenyl-4-(N'-metylureido)piperidínu g zlúčeniny pripravenej v predošlom kroku sa hydrogenuje v prítomnosti 9,9 g kyseliny benzénsulfónovej v 300 ml etanolu (95 %) s 1 g 5 % paládia na uhlí pri teplote 40 °C za atmosférického tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje cez kremelinu (Celíte'), filtrát sa odparí dosucha a zvyšok sa prevedie do acetónu. Získa sa 22,4 g požadovanej zlúčeniny, ktorá kryštalizuje vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 227 °C.

Príprava 3

Benzénsulfonát 4-fenyl-4-ureidopiperidínu

Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 2 nahradením plynného metylamínu plynným amoniakom v kroku

C). Získaná zlúčenina má teplotu topenia 235 °C.

Príprava 4 p-Toluénsulfonát 4-(Ν',Ν'-dietylureido)-4-fenylpiperidínu ·· • ··· ·· · • · · • · · · t ···· ·· • · · · ··· ·· • ···· · · ·· • · • ·

A) Kyselina 1-terc-butoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-4-karboxylová

K 100 g kyseliny 4-fenylpiperidin-4-karboxylovej a kyseliny p-toluénsulfónovej v 800 ml dioxánu sa pridá 150 ml vody a 109,7 g uhličitanu draselného. Zmes sa zohreje na teplotu 60 °C, potom sa prikvapká 60,7 g (Boc)₂0 v 100 ml dioxánu. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 60 °C a potom počas 1 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Zmes sa odparí dosucha, tuhá látka sa prevedie do vody, okyslí sa pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej na pH 3 a potom sa pridá éter. Vznikajúce kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa vodou a potom éterom. Éterový filtrát sa odparí dosucha, zvyšoK sa prevedie do éteru a vznikajúce kryštály sa odfiltrujú a pridajú sa k tým, ktoré sa získali predtým a spoločne sa vysušia. Získa sa 71 g požadovanej zlúčeniny.

B) 4-Izokyanáto-4-fenyl-1-terc-butoxykarbonylpiperidín

K 25 g kyseliny získanej v predošlom kroku v 100 ml acetónu sa pridá 10,35 g trietylamínu. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a prikvapká sa 8,7 g metylchloroformiátu v 30 ml acetónu a zmes sa udržiava pri teplote pod 5 °C. Po 30 minútach miešania v ľadovom kúpeli sa prikvapká 10,66 g azidu sodného v 30 ml vody, pričom sa teplota udržiava pod 5 °C a zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa naleje do 500 ml ľadovej vody. Extrahuje sa štyrikrát 130 ml toluénu, organická fáza sa premyje dvakrát pufrom pH 2, pričom sa použije nasýtený roztok chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po filtrácii sa filtrát zohrieva na teplotu 90 °C v olejovom kúpeli počas 1 hodiny. Zmes sa odparí dosucha a získa sa 18,9 g požadovanej zlúčeniny.

C) 4-(N',N'-dietylureido)-4-fenyl-1- terc-butoxykarbonylpiperidín

K 6,05 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 50 ml acetónu sa prikvapká pri teplote miestnosti 1,16 g dietylamínu v ml acetónu. Zmes sa cdp-irí dosucha a zvyšo.K sa prevedie do éteru. Premyje sa dvakrát pufrom pH 2, pričom sa použije nasýtený «· ·» ·· e ·· «·· · · · · · • ··· · · · · · · • · · · · ···· · · · ···· ·· ·· · ·· roztok chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prevedie do acetónu a odparí sa dosucha a získa sa 7,2 g požadovanej zlúčeniny.

D) 4- (N', N'-Dietylureido)-4-fenylpiperidín

7,1 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku sa rozpustí v . 100 ml metanolu a pridá sa 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej . Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom ’ sa odparí dosucha. Zvyšok sa prevedie do 10 % roztoku hydroxidu sodného a potom sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa trikrát premyje 10 % roztoku hydroxidu sodného, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa dosucha. Získa sa 5,1 g požadovanej zlúčeniny .

E) p-Toluénsulfonát 4-(N',N'-dietylureido)-4-fenylpiperidínu

K 5,1 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 10 ml acetónu sa prikvapká 3,52 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 3 ml acetónu. Zmes sa odparí dosucha a zvyšok sa potom prevedie do etylacetátu. K získanej gume sa pridá 5 ml metanolu. Zmes sa odparí dosucha, zvyšok sa potom prevedie do dietyléteru a mieša sa cez noc. Zmes sa odparí dosucha, potom sa vysuší v sušiarni a získa sa 7,7 g požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 95 °C.

Medziprodukty uvedené v tabuľke 1 sa pripravia pomocou po«· stupu opísaného v príklade 4.

·· ·· ·· · ·· • 4 · · · · · · · • ··· · · · · · f • · · · · · ···· · · t ······ · · ····«* ·· · ·· ·

Tabuľka 1

Príprava 8

N-Metyl-N-(4-fenylpiperidin-4-yl)pyrolidín-l-karboxamid

A) Benzylester kyseliny 4-fenyl-4-(pyrolidin-l-ylkarbonylamino)piperidín-l-karboxylovej

K 5 g zlúčeniny pripravenej v príklade 2, krok B, v 150 ml éteru sa pridá 1,05 g pyrolldínu rozpusteného v 25 ml éteru. Pridá sa 100 ml dichlórmetánu, zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Odparí sa dosucha, potom sa prevedie do éteru. Kryštalizovaný produkt sa odfiltruje a získa sa 5,23 g požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

B) Benzylester kyseliny 4-fenyl-4-[pyrolidin-l-ylkarbonyl-(N-metyl)amino]piperidín-l-karboxylovej

Za chladenia ľadovým kúpeľom sa rozpustí 2,5 g zlúčeniny ·· ·· ·· t ·· · ··· ··· ···· • ··· · · · · * * · • · · · · · ··· · · · · ··· · · · · · · ···· «· ·· « ·· ··· získanej v predošlom kroku v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. pridá sa 4,9 ml 1,5M LDA v cyklohexáne a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Prikvapká sa 1 ml metyljodidu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa extrahuje éterom a organická fáza sa premyje vodou, 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, potom 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa aosucha. Získaný olej sa prečistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa eluuje dichlórmetánom a zmesou dichlórmetánu a acetonitrilu (98/2, objemovo). Získa sa 1,3 g požadovanej zlúčeniny.

C) N-Metyl-N-(4-fenylpiperidin-4-yl)pyrolidín-l-karboxamid.

1,2 g zlúčeniny pripravenej v predošlom kroku sa rozpustí v 25 ml etanolu a 25 ml dimetoxyetánu, potom sa pridá 0,5 g 5 % paládia na uhlí a zmes sa hydrogenuje počas 4 hodín za atmosférického tlaku pri teplote 40 °C. Katalyzátor sa odfiltruje cez kremelinu (Celíte'’) , filtrát sa potom odparí dosucha a získa sa 0,75 g požadovanej zlúčeniny.

Príklad 1

I, HCl: -NR³CONR¹R² = -NHCON(CH₃)₂ g l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-metánsulfonyloxypropyl)piperidínu pripraveného podľa postupu opísaného v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/10 211 sa rozpustí v 5 ml dimetylformamidu. Pridá sa 2,2 g uhličitanu draselného, potom 1,897 g 4-(N',N'-dimetylureido)-4-fenylpiperidínu (zlúčenina z prípravy 1 vo voľnej forme). Reakčná zmes sa počas 2 hodín za miešania zohrieva na teplotu 80 °C v banke uzavretej chlórkalciovým uzáverom. Zmes sa odparí dosucha, extrahuje sa dichlórmetánom, potom sa organická fáza trikrát premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Vysuší sa nad síranom horečnatým, potom sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatograficky na H silikagéli, pričom sa eluuje dichlórmetánom, potom zmesou dichlórmetánu a · · · · · · ·· ··· · · · ··· • ··· · · · · · · • · ··· ······· · metanolu (100/2 až 95/5, objemovo). Zvyšok sa prevedie do chlorovodíka v éteri a vznikajúca zrazenina sa odstredí. Získa sa 1,318 g požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 165 °C za rozkladu.

NMR: δ (ppm): 1,0 až 2,7 (m, 12H); 2,7 až 4,5 (m, 16H); 6,25 (s, 1H); 7,0 až 7,9 (m, 13H); 10,1 (s, 1H) .

Podlá postupu opísaného v príklade 1 sa pripravia zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu uvedené v tabuľke 2 reakciou 4-fenyl-4-ureidopiperidínu vo forme p-toluénsulfonátu, ktorý sa získa podľa postupov opísaných v uvedených prípravách, s 1-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(metánsulfonyloxypropyl)piperidínom, buď v racemickej forme alebo vo forme (+)-izoméru podlá toho, či je potrebné získať zlúčeninu všeobecného vzorca I v racemickej forme alebo vo forme (+)-izoméru.

Tabulka 2

Príklad	-NR³CONR¹R²	T. t. [°C]	racemát alebo [a]_D
2	—NHCON(Et)	2	146	racemát
3	-NHCON		161 rozkl.	racemát
4	—NHCON \ /		161	racemát

·· · • « • · · • ···· ·· • · · ···· ·· ·· ·

5	—NHCON ) \ /	156	[a] = + 20,6° (c = 0,5; MeOH)
6	/^-λ — NHCON^ ()	166	racemát
7	—N (CH₃)CON^	94	racemát

NMR príklad 2: δ (ppm): 0,8 až 2,7 (m, 18H); 2,7 až 4,4 (m, 14H) ; 5,8 až 6,2 (2s, IH); 7,0 až 7,8 (m, 13H); 10,1 (s, IH).

NMR	príklad	3: Ô	(ppm):	1,5	až 2,8	(m,	16H); 2,8	až	4,5	(m,	14H) ;
6,1	(s, IH)	; 7,0	až 7,8	(m,	13H); 1	0,1	(s, IH).
NMR	príklad	4: δ	(ppm):	1,1	až 2,7	(m,	18H); 2,5	až	4,5	(m,	14H) ;
6,2	až 6,6	(m, IH); 7,0	až	7,8 (3s,	13H); 10,15	(s,	IH) .
NMR	pri klad	5: δ	(ppm):	1,1	až 2,8	(m,	18H); 2,8	až	4,5	(m,	14H) ;
6, 5	(s, IH)	; 7,i	až 7,9	(m,	13H); 10,0	(s, IH) .
NMR	príklad	6: δ	(ppm):	1,	1 až 2,	75	(m, 12H) ;	2,	75 až	4,	5 (m,
18H)	; 6,65	(s, IH); 7,05	i až	7,8 (m,	13H); 10,1 (s,	IH) .
NMR	príklad	7: δ	(ppm):	1, i	až 4,5	(m,	33H); 7,0	až	7,8	(m,	13H) ,

10,0 až 10,9 (2s, IH).

Príklad 8

I, HCl: -NR^?CONR‘FC = -NHCONH·, ( + )-izomér

A) l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-formyletyl)piperidin, (+)-izomér

5,24 g oxalylchloridu sa ochladí v 75 ml dichlórmetánu v atmosfére dusíka na teplotu -60 °C. Pri teplote -60 °C sa prikvapká 8,05 g dimetylsulfoxidu v 10 ml dichlórmetánu a zmes sa

• ·· • · · · ··· ·· nechá miešať počas 10 minút. Pri teplote -60 °C sa prikvapká 13,5 g l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidínu, (+)-izoméru, pripraveného podľa postupu opísaného v EP-A-673 928, v 30 ml dichlórmetánu a 10 ml dimetylsulfoxidu. Po 20 minútach miešania sa pri teplote -50 °C pridá 20,8 g trietylamínu a nechá sa počas 1,5 hodiny zohriať na teplotu miestnosti. Extrahuje sa dichlórmetánom a potom sa organická fáza premyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Požadovaný produkt sa kryštalizuje zo zmesi pentánu a éteru. Získa sa látka s teplotou topenia 102 až 104 °C a [a]_D = + 36,8° (c = 0,5; metanol).

B) Kyselina 1-{3-[l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidin-3-yl]propyl}-4-fenylpiperidín-4-karboxylová, (+)-izomér

2,05 g kyseliny 4-fenylpiperidín-4-karboxylovej sa v 50 ml metanolu pri teplote miestnosti zmieša s 3,9 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, potom sa pridá 0,63 g NaBH-jCN a 5 ml vody, potom sa prikvapká 0,6 g kyseliny octovej. Po 2 hodinách vykryštalizuje biela tuhá látka. Vznikajúce kryštály sa odstredia, premyjú sa metanolom, potom éterom a získa sa 3,8 g požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 244 °C a [a]_D = + 28,4° (c = 0,5; dichlórmetán/metanol 50 : 50, objemovo).

C) l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[3-(4-izokyanáto-4-fenyl piperid-l-yl)-1-propyl]piperidín, (+)-izomér

Zmes obsahujúca 5,79 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 4,76 g tionylchloridu v 100 ml dichlóretánu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po 2 hodinách, kedy sa už neuvoľňuje žiadny plyn, sa reakčné médium odparí, potom sa prevedie do acetónu a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml acetónu, ochladí sa ladom a potom sa rýchlo pridá 1,3 g azidu sodného v 15 ml vody. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa acetón odparí, potom sa prevedie do zmesi toluénu a dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje 2N roztokom hydroxidu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a «· ·· ·· · ·· • · · · · 4 ·· a ··· · · · · 99

999 9 9999 99 9

32.

9999 99 ·· · ·· dichlórmetán sa odparí pri teplote 45 °C, potom sa zvyšok zohrieva počas 30 minút na teplotu varu v toluéne. Získaný produkt sa použije v ďalšom kroku bez čistenia.

D) Plynný amoniak sa prebubláva 100 ml toluénového roztoku zlúčeniny získanej v predošlom kroku ochladeného v ladovom kúpeli. Po niekoľkých minútach sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti, potom sa po 2 hodinách rozpúšťadlo odparí, zvyšok sa prevedie do vody, potom do etylacetátu. Zrazenina, ktorá vznikne medzi dvoma fázami sa odfiltruje, potom sa zleje a organická fáza sa premyje vodou, 10 % roztokom uhličitanu draselného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získaná guma sa prečistí pomocou chromatografie na H silikagéli, pričom sa eluaje zmesou dichlórmetánu a metanolu (98/2 až 95/5, objemovo). Získaný produkt sa rozpustí v acetóne, pridá sa nasýtený roztok plynného chlorovodíka v etylacetáte a vznikajúca zrazenina sa odstredí. Získa sa 1,2 g požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 192 až 194 °C a [a]₃ = + 22,8° (c = 0,5; metanol).

NMR: δ (ppm): 1,0 až 2,6 (m, 12H); 2,65 až 4,4 (m, 10H); 5,5 (s, 2H); 6,8 (s, 1H); 7,0 až 7,8 (m, 13H); 9,85 (s, 1H) .

Príklad 9

I, HCI: -NR³CONR¹R² = -NHCON (CH₃) OCH₃, ( + )-izomér

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 8 v kroku D reakciou hydrochloridu metoxymetylamínu so zlúčeninou získanou v predošlom kroku. Získa sa látka s teplotou topenia 165 °C a [a]_D = + 22° (c = 0,5; metanol).

NMR: δ (ppm): 1,0 až 2,7 (m, 12H) ; 2,7 až 4,4 (m, 16H) ; 7,0 až 7,8 (m, 13H); 10,35 (s, 1H).

Príklad 10

I, HCI: -NR³CONR¹R^? = -NHCON (CH₃) ₂, ( + )-izomér ·· ·· • · · • ··· • • •t ·· • · · · • · · · · • ···· · · · ···· ·· · · ··

5,4 g p-toluénsulfonátu 4-(N',N'-dimetylureido)-4-fenylpiperidínu získaného pooľa postupu opísaného v príprave 1, a 5 g l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-formyletyl)piperidínu, ( + ) -izoméru, získaného podía postupu opísaného v príklade 8, kroku A, sa rozpustí v 50 ml metanolu. Pridá sa 0,7 ml kyseliny octovej, potom po 5 minútach sa pridá 0,8 g NaBH₃CN v 10 ml metanolu a zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa naleje do 150 ml 10 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli H, pričom sa eluuje dichlórmetánom, potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (100/1 až 100/7, objemovo). Získaný produkt sa prevedie do chlorovodíka v éteri a získané kryštály sa odstredia. Získa sa 6,38 g požadovanej zlúčeniny.

[a] n = + 22,9° (c = 1; metanol);

NMR: δ (ppm): 1,1 až 2,7 (m, 12H), 2,7 až 4,4 (m, 16H) ; 6,25 (s, IH); 7,0 až 7,8 (m, 13H); 10,4 (s, IH) .

Podľa postupu opísaného v príklade 10 sa získajú zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu s konfiguráciou (R), ktoré sú uvedené v tabuľke 3.

Tabulka 3

Cl ·· • · · • e·· • ·

9 • 999 9· ·· ·

9 9

9 9 9

9 9999 9

9 9

9 9 : e • · ·· ·· t

999

Príklad	-nr³conr¹r²	racemát alebo [a]_D
11	—NHCONHCH3	[a]_D = + 23,3° (c = 1; MeOH)
12	/~~Λ —NHCON 0	[a]_D = + 20,9° (c = 1; MeOH)

NMR príklad 11: δ (ppm): 1,0 až 2,6 (m, 15H) ; 2,65 až 4,4 (m,

10H) ; 6,0 (s, IH) ; 6,85 (s, IH) ; 7,0 až 7,8 (m, 13H) ; 10,15 (s,

IH) .

NMR príklad 12: δ (ppm): 1,0 až 2,7 (m, 12H) ; 2,5 až 4,4 (m,

18H); 6,8 (s, IH); 6,9 až 7,75 (m, 13H); 10,4 (s, IH).

Príklad 13

I, HCl: -NR³CONR¹R² = -NHCON (CH₃) ₂, (-)-izomér

A) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-formyletyl)piperidínu

Táto zlúčenina sa pripraví z l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidínu, (-)-izoméru, podlá postupu opísaného v kroku A príkladu 8.

[a]_D = - 3,8° (c = 0,5; metanol).

B) Požadovaná zlúčenina sa získa podlá postupu opísaného v príklade 10.

[u]_D = - 21,6° (c = 0,5; met.uíio^);

NMR príklad 13: δ (ppm): 1,1 až 2,8 (m, 12H) ; 2,8 až 4,6 (m,

16H); 6,3 (s, IH); 7,1 až 7,9 (m, 13H); 10,1 (s, IH).

Zo zlúčeniny získanej v príklade 13, kroku A, sa pripravia zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu s konfiguráciou (S) opísané v tabulke 4.

·· ·· • · · • ··« ···· ·· ·· · ·· · • · · · ·· • · · í · c • ···· · J · I ·» · ·· ·· ·

Tabuľka 4

Príklad	-NR³CONR¹R²	racemát alebo [a]_D
14	—nhconh₂	[a]_D = - 26°
15	—nhconhch₃	(c = 0, 5; MeOH) [<X] u = - 22,4° (c = 0,5; MeOH)

NMR príklad 14: δ (ppm): 1,05 až 2,6 (m, 12H) ; 2,6 až 4,4 (m,

10H); 5,5 (s, 2H) ; 6,8 (s, 1H) ; 7,0 až 7,8 (m, 13H) ; 9,9 (s,

1H) .

NMR príklad 15: 8 (ppm): 1,0 až 2,6 (m, 15H) ; 2,75 až 4,4 (m,

10H); 5,9 (s, 1H) ; 6,7 (s, 1H) ; 7,0 až 7,8 (m, 13H) ; 9,75 (s,

1H) .

Príklad 16 (I) : -ΝΡ’ΟΟΝΗ^“ = -NHCON (CľH )., (+)-izomér

A) (X): R³ = H; R' = t-Bu

Pripraví sa zmes obsahujúca 300 ml (+)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórf enyl )-3-(3-benzénsui í onyloxypropyl)piperidínu pripraveného podľa postupu opísaného v meuzinárodnej patentovej prihláške WO 97/10211, 110 ml metylizobutylketónu a 28,8 g terc-butylesteru kyseliny (4-fenylpiperidin-4-yl)karbámovej, potom sa pridá 17,28 g uhličitanu draselného a 17 ml vody a zmes sa zohrieva • · · · ·· · ·· ··· na teplotu ochladiť na ·· ·· ·· · ·· · • · · · ♦ · · · ·>

_β····* · ♦ · » · · 1 • 9 t • ·· · · počas 5 hodín na teplotu 70 °C. Zmes sa ochladí 50 °C, potom sa pridá 270 ml vody a zmes sa nechá teplotu miestnosti. Organická íáza sa zleje, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa 69,82 g požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja. Čistota podľa HPLC: 90 %.

NMR: δ (ppm): 1,2 (s, 9H) ; 1,8 až 2,4 (m, 12H) ; 2,8 až 3,6 (m,

10H); 7,0 až 7,6 (m, 13H).

B) (XI) : R^J = H g zlúčeniny pripravenej v predošlom kroku v 200 ml toluénu sa zmieša so 120 ml metylizobutylketónu, potom sa po 30 minútach pridá 39 ml kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1,5 hodiny. Vodná fáza sa extrahuje 200 ml etylacetátu, ku ktorému sa potom pridá 49 ml 10N roztoku hydroxidu sodného. Uskutoční sa dvojnásobná extrakcia 200 ml toluénu a potom sa toluénová fáza dvakrát premyje 100 ml vody a pridá sa 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 100 ml vody. Vodná fáza sa zleje a pridá sa k nej 22 ml 10N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje 200 ml dichlórmetánu, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa. Získa sa 49,4 g požadovanej zlúčeniny. Čistota podľa HPLC: 96 %.

NMR: δ (ppm): 0,8 až 1,6 (m, 12H) ; 2,0 až 3,6 (m, 10H) ; 7,0 až

7,6 (m, 13H) .

C) Pripraví sa zmes obsahujúca 27,5 g karbonyldiimidazolu v 275 ml dichlórmetánu. Tá sa ochladí na teplotu -5 °C a pridá sa k nej v priebehu 45 minút pri teplote neprekračujúcej 0 °C roztok 44,48 g zlúčeniny pripravenej v predošlom kroku v 100 ml dichlórmetánu. Po 2 hodinách miešania sa pri teplote -5 °C v priebehu 20 minút pridá 14,57 g plynného dimetylamínu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa pridá 350 ml vody. Organická fáza sa zleje a trikrát sa premyje 100 ml vody. Vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa. Získa sa 53,6 g požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja.

·· ·· ·· ·· f * · · 9 9 9 9 9 99 • ··· · · · · · · Λ

9 9 9 9 9 9999 9 9 9 W

Λ 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 «· · ·· ···

Čistota podlá HPLC: 96,2 %.

Príklad 17

0,93 g kyseliny fumarovej sa za zohrievania rozpustí v 35 ml etanolu a k tomuto roztoku sa pridá 5 g zlúčeniny pripravenej v prÍKiade 16 v 15 ml etanolu. Po 15 minútach sa vyzráža sol a zmes sa nechá miešať počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutá sol sa odfiltruje, potom sa premyje 10 ml etanolu. Znovu sa uskutoční filtrácia a vysušenie vo vákuu. Získa sa 4,87 g požadovanej zlúčeniny. Čistota podľa HPLC: 99 %.

Príklad 18

Roztok 5 g zlúčeniny z príkladu 16 v 10 ml acetónu sa zmieša s roztokom 0, 9 g kyseliny jantárovej v 40 ml acetónu. Po 12 hodinách miešania sa vzniknutá soľ odíiltruje a získa sa 4,87 g požadovanej zlúčeniny. Čistota podľa HPLC: 98,2 %.

Príklad 19

Zmieša sa roztok 8,2 g zlúčeniny z príkladu 16 v 25 ml acetónu a roztok 1,57 g kyseliny benzoovej v 15 ml acetónu. Po 3 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa vzniknutá sol odfiltruje, potom sa vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C a získa sa 7,48 g požadovanej zlúčeniny. Čistota podľa HPLC: 99 %.

Príklad 20

Pripraví sa roztok 14,8 g zlúčeniny z príkladu 16 v 30 ml dichlórmetánu a pomocou roztoku chlorovodíka v éteri sa okyslí na pH 1. Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti sa zmes odparí a prevedie sa do 50 ml izopropyléteru. Vzniknutá sol sa odfiltruje, potom sa vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C a získa sa 13,94 g požadovanej zlúčeniny. Čistota podľa HPLC: 94,5 %.

		·· ·· ·· · • · · · · · • ··· · · · ·
	38	• · · · < · ···· « ···«·· ······ ·· ·
Príklad 21
Zlúčenina z príkladu 16		25 mg
Preželatinizovaný škrob		78 mg
Monohydrát laktózy		Q.S.
Stearát horečnatý		1,7 mg
pre kapsule č. 3 doplnené na		220 mg
Príklad 22
Zlúčenina z príkladu 16		100 mg
Monohydrát laktózy		Q.S.
Stearát horečnatý		1,7 mg
Čistená voda		Q.S.
pre kapsule č. 3 doplnené na		170 mg

P/ 464-20O4 ·· ·· ·· · ·· · • · · ··· · · ·· • ··· · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ·

Claims

1, vyznačujúci sa tým, že a2) zlúčenina všeobecného vzorca IV kde G sa definuje podľa nároku 5 a Pr je ochranná skupina vybraná z tritylovej skupiny, terc-butoxykarbonylovej skupiny alebo benzyloxykarbonylovej skupiny, reaguje s derivátom piperidínu všeobecného vzorca III (III) kde R⁴ je skupina NR³CONR¹R² alebo skupina COOH;

b2) ochranná skupina Pr z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) sa selektívne odstráni;

c2) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca VI ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ··· • ··· · · · t · · • · · · · · ···· · · · ······ ·· ···· ·· ·· · ·· · ···· (VI) reaguje s benzoylhalogenidom;

d2) keď je R skupina COOH, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca Hla (Hla) sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I.

e2) zlúčenina takto získaná v kroku c2) alebo kroku d2) sa prípadne prevedie na jej soli alebo solváty.

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde

R* a R² sú každý nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;

R³ je atóm vodíka;

ako aj ich soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami a ich solváty.

2. Zlúčenina podľa nároku 1 vo forme (+)-izoméru s konfiguráciou (R) .

3. l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-{3-[4-(N',N'-dimetylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]propyl}piperidín a jeho soli alebo solváty.

4. l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-{3-[4-(N',N'-dimetylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]propylJpiperidín vo forme (+)-izoméru a jeho solváty.

5. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, jej solí alebo solvátov, vyznačujúci sa tým, že • · ·· ·· · · ··· · · · ·· • ··· · · · e e · • · · · · · ···· · · · al) zlúčenina všeobecného vzorca II kde G je metylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, reaguje s derivátom piperidínu všeobecného vzorca III (III) kde R⁴ je skupina NR³CONR*R^J alebo skupina COOH,

R¹, R² a R³ sú definované podlá nároku 1;

bl) keď R⁴ je skupina COOH, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca Hla sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I;

cl) zlúčenina takto získaná v kroku al) alebo bl) sa prípadne prevedie na jej soli alebo solváty.

6.

Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku

·· • · • • ·· • ··· • · ·· • • • · ···· ·· · • • • · • • • • • • · • • • • · ···· ·· ·· • ·· ··

7. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej solí a jej solvátov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že a3) alkohol všeobecného vzorca VII

Cl (VII) ·· ·· ·· · ·· • · · · · · ··· • ··· · · · · · · • · · · · · ···· · · · ······ 9 9 ···· ·· ·· · ·· · sa oxiduje;

b3) takto získaný aldehyd všeobecného vzorca VIII (VIII) reaguje s derivátom piperidínu všeobecného vzorca III /r\ (III) kde R⁴ sa definuje podľa nároku 5;

c3) keď je R⁴ skupina COOH, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca Hla (IHa) sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I.

d3) zlúčenina takto získaná v kroku b3) alebo v kroku c3) sa prípadne prevedie na jej soli alebo solváty.

8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej solí a jej solvátov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ·· ·· • · · • ··· • · · · • · · ···· ·· ·· ·· · • · · · · · • · · a · · • · ···· · · · • · · · · reaguje v prítomnosti bázy s esterom kyseliny (4-fenylpiperid-4-yl)karbámovej všeobecného vzorca IX (IX) kde R' je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;

b4) z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca X ·* sa pôsobením kyseliny odstráni ochranná skupina;

a c4) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca XI

Cl ·· ·* ·« · ·· ··· · · · ··· „ _ · ··· · « · · t e

Λ R ······ ···· · · a ········ ···· ·· ·· · ·· · najskôr reaguje s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy, potom s amínom všeobecného vzorca NHR¹!^ a získa sa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca

I.

9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá má konfiguráciu (R), jej soli a jej solvátov podľéi ktoréhokoľvek z nárokov 5 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková látka použije zlúčenina všeobecného vzorca II kde G sa definuje podľa nároku 5, vo forme (+)-izoméru.

10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá má konfiguráciu (H), jej solí a jej solvátov podlá nároku 7, v y značujúci sa tým, že sa ako východisková látka použije alkohol všeobecného vzorca VII vo forme (+)-izoméru.

11. Zlúčenina všeobecného vzorca Hla ·· • φ ···· • · • · · • · • · · • · · • ·· · v racemickej forme alebo v opticky čistej forme, li.

ako aj jej so

12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu látku zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.

13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jednej z jej farmaceutický prijateľných solí a solvátov na prípravu liečiva určeného na liečenie akéhokolvek ochorenia, v ktorom je zahrnutý neurokinín B a ľudské receptory

14. Použitie podľa nároku 13 respiračných ochorení.

15. Použitie podlá nároku 13 ochorení centrálneho nervového 16. Použitie podľa nároku 13 bolesti. 17. Použitie podľa nároku 13 systémových ochorení.

nk₃. na prípravu liečiva na liečenie na prípravu ystému. liečiva na liečenie na prípravu liečiva na liečenie na prípravu liečiva na liečenie