ES2293935T3 - Bases de mannich-indol sustituidas. - Google Patents

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Abstract

Bases de Mannich-indol sustituidas de fórmula general I, donde R1 = H, un grupo alquilo(C1-10), un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OH, con halógeno, CF3, CN, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF3 u OH; R2 = H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12), COR19, un grupo alquilo(C1-10), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF3, CN, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF3 u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6), no sustituido o sustituidocomo mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF3, CN, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF3 u OH; R3 = CH(R13)N(R14)(R15)

Description

Bases de Mannich-indol sustituidas.
La invención se refiere a bases de Mannich-indol sustituidas, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que las contienen y también a la utilización de estos compuestos para la producción de medicamentos.
El dolor forma parte de los síntomas básicos en la clínica. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina, son eficaces para la terapia de dolores fuertes a muy fuertes. Sin embargo, como efectos secundarios no deseados provocan, entre otros, depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia.
El clorhidrato de tramadol - (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol - ocupa una posición especial entre los analgésicos de efecto central, ya que este principio activo provoca una fuerte inhibición del dolor sin los conocidos efectos secundarios de los opioides (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993)). En todo el mundo se investiga para descubrir otros productos inhibidores del dolor.
En la publicación Khim. Geterosikl. Soedin. 1983 (1), 49 - 54, se describe la síntesis de graminas sustituidas.
El documento US 3 957 288 da a conocer, entre otras, la utilización de indoles como colorantes.
En los documentos WO 94/14770 y WO 94/14771 se muestra la utilización de análogos de triptamina como agonistas de receptor 5-HT_{1}.
El documento US 4 855 448 describe ácidos y ésteres 2-amino-3-aroil-\gamma-oxo-benzobutíricos con actividad antiinflamatoria.
El documento EP 0 768 301 da a conocer N-(2-sustituidas-3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il)amidas y su utilización como agonistas de 5-HT_{1F}.
La publicación J. Am. Chem. Soc. 1967, 243-251, describe la reacción de sales de indolenina con nucleófilos.
Las publicaciones Synthesis 1996, 883 - 887; Synthesis 1980, 728 - 730; J. Am. Chem. Soc. 1959, 2239-2242; Chem. Ber. 1913, 2144 y Tezisy Doul. - Simp. Khim. Tekhnol. Geterotsihl. Soedin. Gorguch. Iskop., 1973, 95-96, describen la síntesis de indoles sustituidos.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición nuevos compuestos que fueran especialmente adecuados como principios activos en medicamentos.
Estos principios activos han de ser particularmente adecuados para la terapia del dolor y para el tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas, abuso de drogas y/o de alcohol, diarrea, gastritis, úlcera, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresiones, estados de shock, migraña, narcolepsia, sobrepeso, asma, glaucoma, síndrome hipercinético, falta de estímulo, bulimia, anorexia, catalepsia, para la ansiolisis, para aumentar la vigilancia y/o para aumentar la líbido.
Este objetivo se resuelve según la invención mediante la preparación de bases de Mannich-indol sustituidas de la fórmula general I siguiente, las cuales presentan un marcado efecto analgésico, en particular también en caso de dolor crónico, y que además son adecuadas para el tratamiento/lucha contra reacciones inflamatorias y alérgicas, abuso de drogas y/o alcohol, diarrea, gastritis, úlcera, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresiones, estados de shock, migraña, narcolepsia, sobrepeso, asma, glaucoma, síndrome hipercinético, falta de estímulo, bulimia, anorexia, catalepsia, para la ansiolisis, para aumentar la vigilancia y/o para aumentar la líbido.
\newpage
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en bases de Mannich-indol sustituidas de fórmula general I,
1
donde
R^{1} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OH, con halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; de forma especialmente preferente es H o un grupo alquilo(C_{1-2});
R^{2} =
H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHR^{8}, SR^{9}, OR^{10}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{21}, CO(OR^{11}), CH_{2}CO(OR^{12}), COR^{19}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente H, F, Cl, NO_{2}, OR^{10}, CO(OR^{11}), un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; de forma especialmente preferente es H, un grupo alquilo(C_{1-2})alquilo o un grupo fenilo no sustituido;
R^{3} =
CH(R^{13})N(R^{14})(R^{15});
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, iguales o diferentes, significan H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHR^{8}, SR^{9}, OR^{10}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{21}, CO(OR^{11}), CH_{2}CO(OR^{12}), COR^{19}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente H, F, Cl, NO_{2}, OR^{10}, CO(OR^{11}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; de forma especialmente preferente es H, NO_{2}, un grupo alquilo(C_{1-2}) o un grupo fenilo no sustituido;
R^{8} =
H, COR^{16}, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{9} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo;
R^{10} =
H, COR^{17}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{11} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es H o un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{12} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{13} =
un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido como mínimo de forma simple con alquilo(C_{1-4}), halógeno, CF_{3}, CN u OH; preferentemente es un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido como mínimo de forma simple con metilo, terc-butilo, metoxi, F, Cl, Br o CF_{3}; de forma especialmente preferente es un grupo fenilo no sustituido o 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o un grupo 4-trifluorometilfenilo; de forma totalmente preferente es un grupo fenilo no sustituido;
R^{14}, R^{15}, iguales o diferentes, significan un grupo alquilo(C_{1-6}) ramificado, no ramificado, saturado, insaturado, no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple; preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}) saturado, no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple; de forma especialmente preferente un grupo CH_{3};
o R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{n}, siendo n = un número entero de 3 a 6, o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, preferentemente (CH_{2})_{n} con n = 4 ó 5;
R^{16} =
un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{17} =
un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{18} =
un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{19} =
H, NHNH_{2}, NHR^{20}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{20} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{21} =
H, COR^{17}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
y/o sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y/o bases correspondientes y/o las sales correspondientes de ácidos fisiológicamente compatibles;
a excepción de los racematos de los compuestos en los que:
el grupo R^{3} significa CH(R^{13})N(R^{14})(R^{15}) y los grupos R^{4} a R^{7} y R^{2} significan, en cada caso, H, el grupo R^{13} significa fenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{5} y el grupo R^{1} significa H, CH_{3} o bencilo;
o
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{2} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, los grupos R^{14}, R^{15} significan ambos CH_{3} y el grupo R^{1} significa H, CH_{3} o bencilo;
o
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{1} significan H, el grupo R^{13} significa 2-clorofenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan ambos CH_{3} o los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, el grupo R^{2} significa COOR^{11} y el grupo R^{11} significa C_{2}H_{5}, y también los clorhidratos correspondientes;
o
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{1} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{5}, el grupo R^{2} significa COOR^{11} y el grupo R^{11} significa CH_{3}, y el clorhidrato correspondiente;
o
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{2} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{4}, el grupo R^{1} significa H, CH_{3}, CH_{2}-CH=CH_{2} o 4-clorobencilo, y en el caso de R^{1} = CH_{3} también el clorhidrato correspondiente del compuesto;
o
los grupos R^{4} a R^{7}, R^{1} y R^{2} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, el grupo R^{14} significa fenilo y el grupo R^{15} significa 4-etoxifenilo;
o
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{1} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, 2-hidroxifenilo o 2-hidroxi-5-metilfenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{5} y el grupo R^{2} significa CH_{3}, y en el caso de R^{13} = fenilo también el bisulfato correspondiente;
o
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{1} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} y el grupo R^{2} significa CH_{3}, y el bisulfato correspondiente del compuesto.
Por "grupos alquilo" se entienden grupos de hidrocarburos preferentemente sustituidos como mínimo de forma simple con halógeno, OH, CN, CF_{3}, en especial con F, Cl, Br u OH. Cuando éstos contienen más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los grupos alquilo pueden ser ramificados, no ramificados o cíclicos. Los grupos alquilo especialmente preferentes son metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, heptilo, nonilo o
decanilo.
Por "grupos arilo" se entienden grupos fenilo o naftilo sustituidos como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, preferentemente F, Br, Cl, un grupo CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo. Los grupos fenilo sustituidos o no sustituidos también pueden estar condensados con otros anillos. Los grupos arilo especialmente preferentes son 2-, 3-, 4-bromofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-, 3-, 4-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-, 3-, 4-metilfenilo, 3-fenoxifenilo, 2-, 4-trifluorometilfenilo o 3,4,5-trimetoxifenilo.
Por "grupos heteroarilo" se entienden los grupos tiofeno, pirrolilo o furfurilo, los cuales pueden estar sustituidos con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH o pueden no estar sustituidos.
Las siguientes bases de Mannich-indol sustituidas son especialmente preferentes:
3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
[(5-fluor-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(5-metoxi-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxílico
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-4-ol
dimetil-[(4-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(5-benciloxi-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
acetato de 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-4-ilo
{[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil]dimetilamina
ácido 5-benciloxi-3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
dimetil-[(2-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
dimetil-[(2-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
[(6-fluor-2-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
{[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
{[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
[(7-etil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-6-carboxílico
dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
1-metil-3-(morfolin-4-il-fenilmetil)-1H-indol
1-etil-2-fenil-3-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
3-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-1-etil-2-fenil-1H-indol
1-etil-2-fenil-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
2-fenil-3-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
2-fenil-3-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
3-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-2-fenil-1H-indol
dimetil-[(2-fenil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
2-fenil-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
4-metil-3-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
5-benciloxi-3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
[(5-benciloxi-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
{[1-(4-metoxibencil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
1-metil-3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
[(1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
5-benciloxi-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
[(5-bromo-2-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(5-bromo-2-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-bromofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-bromofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-bromofenil)-(7-etil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-bromofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(4-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
{(2-cloro-6-fluorofenil)-[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]metil}dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-clorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2,3-diclorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2,4-diclorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-(2-fluorofenil)metil]dimetilamina
[(4-fluorofenil)-(4-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
[(7-etil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-m-tolilmetil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-p-tolilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-p-tolilmetil]dimetilamina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-(2-trifluorometilfenil)metil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-(4-trifluorometilfenil)metil]-amina.
Otro objeto de la invención se refiere a los procedimientos para la preparación de bases de Mannich-indol sustituidas de fórmula general I, caracterizados porque se someten a reacción compuestos aldehído aromáticos de fórmula general II
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2 
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donde R^{13} tiene el mismo significado que en la fórmula general I,
en solución, preferentemente en un disolvente orgánico, de forma especialmente preferente en tolueno, en presencia de una base, preferentemente de carbonato de potasio o anhídrido bórico, preferiblemente a una temperatura de -10 a 110ºC, con aminas secundarias de fórmula general III
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3 
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donde R^{14} y R^{15} tienen el mismo significado que en la fórmula general I,
\newpage
para obtener compuestos aminal de fórmula general IV
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4 
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y estos compuestos aminal de la fórmula general IV, sin purificación adicional alguna, se someten a reacción con un cloruro de ácido, preferentemente con cloruro de acetilo, en un disolvente absoluto, preferentemente en dietil éter, para obtener sales de iminio de fórmula general V
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5 
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y estas sales de iminio de fórmula general V, sin purificación adicional alguna, se someten a reacción, en solución, preferentemente en acetonitrilo y/o tolueno, con un indol y/o con compuestos indol sustituidos de fórmula general
VI,
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6 
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donde el grupo R^{3} significa H y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{4} a R^{12} y R^{16} a R^{21} tienen el mismo significado que en la fórmula general I, y las bases de Mannich-indol de fórmula general I así obtenidas se purifican mediante lavado y/o extracción, preferentemente mediante lavado con acetona, y se aíslan de acuerdo con los métodos habituales.
\newpage
Otro objeto de la invención consiste en procedimientos alternativos para la preparación de bases de Mannich-indol sustituidas de fórmula general I en las que el grupo R^{1} es distinto de H y los grupos R^{2} a R^{21} tienen el mismo significado que en la fórmula general I, caracterizados porque se someten a reacción compuestos aldehído aromáticos de fórmula general II
7
en la que R^{13} tiene el mismo significado que en la fórmula general I,
en solución, preferentemente en un disolvente orgánico, de forma especialmente preferente en tolueno, en presencia de una base, preferentemente de carbonato de potasio o anhídrido bórico, preferiblemente a una temperatura de -10 a 110ºC, con aminas secundarias de fórmula general III
8
donde R^{14} y R^{15} tienen el mismo significado que en la fórmula general I,
para obtener compuestos aminal de fórmula general IV
9
y estos compuestos aminal de fórmula general IV, sin purificación adicional alguna, se someten a reacción con un cloruro de ácido, preferentemente con cloruro de acetilo, en un disolvente absoluto, preferentemente en dietil éter, para obtener sales de iminio de fórmula general V
10 
\newpage
y estas sales de iminio de fórmula general V, sin purificación adicional alguna, se someten a reacción, en solución, preferentemente en acetonitrilo y/o tolueno, con un indol y/o con compuestos de indol sustituidos de fórmula general VI,
11
donde los grupos R^{1} y R^{3} significan ambos H y los grupos R^{2}, R^{4} a R^{12} y R^{16} a R^{21} tienen el mismo significado que en la fórmula general I, y los compuestos de fórmula general VI así obtenidos en los que R^{1} es H y los grupos R^{2} a R^{21} tienen el mismo significado que en la fórmula general I se someten a reacción en solución, preferentemente a una temperatura de 10 a 150ºC, en presencia de una base, preferentemente de hidróxido de potasio, con compuestos de fórmula general XR^{22}, siendo R^{22} significa un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos, o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH, y siendo X Cl, Br o I, preferentemente Cl; y los compuestos de fórmula general I así obtenidos en los que R^{1} es un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos, o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH, y el resto de los grupos R^{2} a R^{21} tienen el mismo significado que en la fórmula I,
se purifican por filtración, preferentemente por filtración a través de una resina limpiadora (scavenger), de forma especialmente preferente por filtración a través de tris(2-aminoetil)amina unida a un polímero (Novabiochem, Bad Soden) y/o 3-(3-mercaptofenil)propanoamidometil-poliestireno (Argonaut, Muttenz, Suiza), y se aíslan siguiendo los métodos habituales.
Preferentemente, la síntesis de las bases de Mannich-indol sustituidas según la invención se lleva a cabo en una instalación automática de la firma Zymark de acuerdo con la Figura 1 y la Figura 2, tal como se describirá posteriormente.
Las bases de Mannich-indol sustituidas de fórmula general I según la invención pueden ser transformadas en sus sales de forma conocida en sí por los especialistas con ácidos fisiológicamente compatibles, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosufónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o ácido aspártico. Preferentemente, la salificación se lleva a cabo en un disolvente, de forma especialmente preferente en dietil éter, diisopropil éter, acetado de alquilo, acetona y/o 2-butanona. De forma totalmente preferente, la salificación se lleva a cabo con trimetilclorosilano en metil etil
cetona.
Las bases de Mannich-indol sustituidas de fórmula general I según la invención son toxicológicamente inocuas y, en consecuencia, constituyen principios activos farmacéuticos adecuados.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como principio activo al menos una base de Mannich-indol sustituida de fórmula general I según la reivindicación 56 y, en caso dado, otros principios activos y/o sustancias auxiliares.
Preferentemente, el medicamento también puede contener como principio activo una mezcla de enantiómeros de al menos una base de Mannich-indol sustituida de fórmula general I, estando contenidos los enantiómeros en la mezcla preferiblemente en cantidades no equimolares. De forma especialmente preferente, la proporción relativa de uno de los enantiómeros oscila entre el 5 y el 45% en moles, de forma totalmente preferente entre el 10 y el 40% en moles, con respecto a la mezcla de enantiómeros.
Preferentemente, los medicamentos se utilizan para el tratamiento/lucha contra el dolor, en particular del dolor crónico, y/o reacciones inflamatorias y/o reacciones alérgicas y/o abuso de drogas y/o abuso de alcohol y/o diarrea y/o gastritis y/o úlcera y/o enfermedades cardiovasculares y/o incontinencia urinaria y/o depresiones y/o estados de shock y/o migraña y/o narcolepsia y/o sobrepeso y/o asma y/o glaucoma y/o síndrome hipercinético y/o falta de estímulo y/o bulimia y/o anorexia y/o catalepsia y/o para la ansiolisis y/o para aumentar la vigilancia y/o para aumentar la
líbido.
La utilización de como mínimo una base de Mannich-indol sustituida de fórmula general I según la invención de acuerdo con la reivindicación 62, para producir un medicamento para el tratamiento/lucha contra el dolor, en particular del dolor crónico, y/o reacciones inflamatorias y/o reacciones alérgicas y/o abuso de drogas y/o abuso de alcohol y/o diarrea y/o gastritis y/o úlcera y/o enfermedades cardiovasculares y/o incontinencia urinaria y/o depresiones y/o estados de shock y/o migraña y/o narcolepsia y/o sobrepeso y/o asma y/o glaucoma y/o síndrome hipercinético y/o falta de estímulo y/o bulimia y/o anorexia y/o catalepsia y/o para la ansiolisis y/o para aumentar la vigilancia y/o para aumentar la líbido, también es objeto de la presente invención.
Para preparar las formulaciones farmacéuticas correspondientes, además de como mínimo una base de Mannich-
indol sustituida de fórmula general I también se utilizan materiales soporte, materiales de relleno, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes. La elección de las sustancias auxiliares depende de la forma de administración del medicamento, es decir, por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y los
aerosoles.
Las bases de Mannich-indol de fórmula general I según la invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados de administración percutánea adecuados. Los preparados orales o percutáneos pueden liberar los compuestos de fórmula general I de forma retardada.
Análisis farmacológicos 1.) Pruebas in vitro
Las extensas pruebas de la eficacia de las bases de Mannich-indol según la invención se llevaron a cabo de acuerdo con los métodos High Throughput Screening (screening-rastreo de alto rendimiento) habituales, tal como se describen en John P. Devlin, High Throughput Screening, 1997, Marcel Dekker Inc. Éstos se incorporan aquí como referencia y, en consecuencia, forman parte de la exposición.
El efecto de las bases de Mannich-indol según la invención se determina principalmente mediante su afinidad por la familia de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), por receptores \alpha-adrenérgicos y receptores opioides.
Los análisis de inhibición de la reabsorción de la serotonina (inhibición de reabsorción de 5-HT) se llevaron a cabo de acuerdo con los métodos descritos en M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand y B. Wilffert, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1996, páginas 1029-1036. Éstos se incorporan aquí como referencia y, en consecuencia, forman parte de la exposición.
Para poder realizar estos estudios se aislaron sinaptosomas frescos de áreas cerebrales de rata. En cada caso se utilizó la llamada "fracción P2", que se prepara de acuerdo con las instrucciones de E.G. Gray y V.P. Whittaker, J. Anat. 76, páginas 79-88, 1962. Esta literatura se incorpora aquí como referencia y, en consecuencia, forma parte de la exposición. Para determinar la reabsorción de 5-HT, estas partículas vesiculares se aislaron de la región del puente de Varolio y del bulbo raquídeo del cerebro de ratas macho.
Para el transportador de 5-HT se determinaron los siguientes datos característicos:
Reabsorción de 5-HT:
K_{m} = 0,084 \pm 0,011 \muM
V_{máx}:
38,13 \pm 4,52 pmo/min/mg proteína
Los resultados de los análisis se indican, en cada caso, como los valores medios de dos ensayos paralelos.
2.) Pruebas de analgesia en el test Writhing en ratones
El análisis profundo de la eficacia analgésica de los compuestos según la invención se llevó a cabo en ratones mediante el test Writhing inducido por fenilquinona (modificado según I.C. Hendershot y J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959)). Para ello se utilizaron ratones macho NMRI con un peso de 25-30 g. Se formaron grupos de 10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias de ensayo, recibieron una administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución acuosa de fenilquinona al 0,02% (Fenilbenzoquinona, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución por adición de un 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron por separado en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsador se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por el dolor (denominados reacciones Writhing = flexión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) de 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo se les administró una solución fisiológica de sal común.
Las sustancias se ensayaron en la dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición de las reacciones Writhing por una sustancia se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
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100 
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Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención.
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Ejemplo 1
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12 
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1ª Etapa
Cloruro de bencilidendimetil-amonio
La reacción de 32,0 ml (0,213 mol) de una solución de dimetilamina y 8,0 ml (0,079 mol) de benzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 1 y reacción subsiguiente con 4,7 ml (0,079 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 9,5 g (correspondientes a un 70,7% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de bencilidendimetil-amonio.
\vskip1.000000\baselineskip
2ª Etapa
3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1H-indol-2-carboxilato de etilo y cloruro de bencilidendimetil-amonio.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 323,2, 278,4 (M^{*})
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 2
13
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de ácido 1H-indol-2-carboxílico y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 295,2, 250,4, 206,6 (M^{*})
Ejemplo 3
14
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-fluor-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 313,3, 268,3, 224,6 (M^{*})
Ejemplo 4
15 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-etil-2-fenil-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 310,5 (M^{*})
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Ejemplo 5
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-metoxi-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 325,1, 280,3 (M^{*})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
\vskip1.000000\baselineskip
17 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de ácido 5-hidroxi-1H-indol-2-carboxílico y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 310,6, 266,4, 222,5 (M^{*})
\newpage
Ejemplo 7
18
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-metil-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 220,5 (M^{*})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
19
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-hidroxi-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 267,1, 222,5 (M^{*})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
\vskip1.000000\baselineskip
20
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-metil-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 220,5 (M^{*})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
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21 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-cloro-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 240,6 (M^{*})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
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22 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-benciloxi-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 312,4 (M^{*})
\newpage
Ejemplo 12
23
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de acetato de 1H-indol-4-ilo y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 264,3, 222,5 (M^{*})
Ejemplo 13
24
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-(4-clorofenil)-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 316,3 (M^{*})
Ejemplo 14
25
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de ácido 5-benciloxi-1H-indol-2-carboxílico y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 401,1, 356,3, 312,4 (M^{*})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
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26 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-metil-5-nitro-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 265,4, 235,6 (M^{*})
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Ejemplo 16
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\vskip1.000000\baselineskip
27 
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\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 6-nitro-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 251,4 (M^{*})
\newpage
Ejemplo 17
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28 
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\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 6-fluor-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 224,4 (M^{*})
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Ejemplo 18
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29 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-(4-fluorofenil)-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 300,5, 224,5 (M^{*})
\newpage
Ejemplo 19
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30 
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\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 334,4 (M^{*})
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Ejemplo 20
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31 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 7-etil-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 234,5 (M^{*})
\newpage
Ejemplo 21
32
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de ácido 1H-indol-6-carboxílico y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 264,4, 250,5 (M^{*})
Ejemplo 22
33
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metil-1H-indol y cloruro de bencilidendimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 265,1 (M^{*})
Ejemplo 23
34
1ª Etapa
Cloruro de 4-bencilidenmorfolin-4-io
La reacción de 17,9 ml (0,200 mol) de morfolina y 10,1 ml (0,100 mol) de benzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 2 y reacción subsiguiente con 6,0 ml (0,100 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 10,1 g (correspondientes a un 48% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de 4-bencilidenmorfolin-4-io.
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2ª Etapa
1-metil-3-(morfolin-4-ilfenilmetil)-1H-indol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metil-1H-indol y cloruro de 4-bencilidenmorfolin-4-io.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 220,4 (M^{*})
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Ejemplo 24
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35 
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1ª Etapa
Cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)pirrolidinio
La reacción de 6,9 ml (0,084 mol) de pirrolidina y 4,8 g (0,035 mol) de 2-metoxibenzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 2 y reacción subsiguiente con 2,1 ml (0,035 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 6,2 g (correspondientes a un 78% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)pirrolidinio.
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2ª Etapa
3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1-metil-1H-indol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metil-1H-indol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)pirrolidinio.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 250,4 (M^{*})
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Ejemplo 25
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36 
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1ª Etapa
Cloruro de 1-(2-metilbenciliden)pirrolidinio
La reacción de 8,2 ml (0,100 mol) de pirrolidina y 7,0 g (0,050 mol) de 2-metilbenzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 2 y reacción subsiguiente con 3,9 g (0,050 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 6,6 g (correspondientes a un 63% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de 1-(2-metilbenciliden)pirrolidinio.
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2ª Etapa
1-etil-2-fenil-3-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-etil-2-fenil-1H-indol y cloruro de 1-(2-metilbenciliden)pirrolidinio.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 324,4 (M^{*})
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Ejemplo 26
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37 
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1ª Etapa
Cloruro de 1-(2-clorobenciliden)piperidinio
La reacción de 8,5 g (0,100 mol) de piperidina y 7,0 g (0,050 mol) de 2-clorobenzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 2 y reacción subsiguiente con 3,9 g (0,050 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 7,1 g (correspondientes a un 58% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de 1-(2-clorobenciliden)piperidinio.
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2ª Etapa
3-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-1-etil-2-fenil-1H-indol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-etil-2-fenil-1H-indol y cloruro de 1-(2-clorobenciliden)piperidinio.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 344,4 (M^{*})
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Ejemplo 27
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38 
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1ª Etapa
Cloruro de 1-bencilidenpirrolidinio
La reacción de 16,4 ml (0,200 mol) de pirrolidina y 10,1 ml (0,100 mol) de benzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 2 y reacción subsiguiente con 6,0 ml (0,100 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 14,1 g (correspondientes a un 72% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de 1-bencilidenpirrolidinio.
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2ª Etapa
1-etil-2-fenil-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-etil-2-fenil-1H-indol y cloruro de 1-bencilidenpirrolidinio.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 310,5 (M^{*})
\newpage
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Ejemplo 28
39
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-etil-2-fenil-1H-indol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)pirrolidinio preparado según el Ejemplo 24.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 340,4 (M^{*})
Ejemplo 29
40
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-fenil-1H-indol y cloruro de 1-(2-metilbenciliden)pirrolidinio preparado según el Ejemplo 25.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 296,5 (M^{*})
Ejemplo 30
41 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
1ª Etapa
Cloruro de 1-(2-metilbenciliden)piperidinio
La reacción de 9,5 ml (0,096 mol) de piperidina y 4,7 ml (0,040 mol) de 2-metilbenzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 2 y reacción subsiguiente con 2,4 ml (0,040 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 5,8 g (correspondientes a un 65% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de 1-(2-metilbenciliden)piperidinio.
2ª Etapa
2-fenil-3-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-fenil-1H-indol y cloruro de 1-(2-metilbenciliden)piperidinio.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 296,5 (M^{*})
Ejemplo 31
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42 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-fenil-1H-indol y cloruro de 1-(2-clorobenciliden)piperidinio preparado según el Ejemplo 26.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 316,5 (M^{*})
Ejemplo 32
43
1ª Etapa
Cloruro de dimetil-(2-metibenciliden)-amonio
La reacción de 14,0 ml (0,108 mol) de una solución de dimetilamina y 4,6 ml (0,040 mol) de 2-metilbenzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 1 y reacción subsiguiente con 2,4 ml (0,040 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 5,3 g (correspondientes a un 73% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de dimetil-(2-metilbenciliden)-amonio.
2ª Etapa
Dimetil-[(2-fenil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-fenil-1H-indol y cloruro de dimetil-(2-metilbenciliden)-amonio.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 296,6 (M^{*})
Ejemplo 33
44
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-fenil-1H-indol y cloruro de 1-benciliden-pirrolidinio preparado según el Ejemplo 27.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 282,5 (M^{*})
Ejemplo 34
\vskip1.000000\baselineskip
45
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-fenil-1H-indol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)-pirrolidinio preparado según el Ejemplo 24.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 312,3 (M^{*})
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Ejemplo 35
\vskip1.000000\baselineskip
46 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-metil-1H-indol y cloruro de 1-(2-metilbenciliden)piperidinio preparado según el Ejemplo 30.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 234,5 (M^{*})
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Ejemplo 36
\vskip1.000000\baselineskip
47 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-metil-1H-indol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)pirrolidinio preparado según el Ejemplo 24.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 250,4 (M^{*})
\newpage
Ejemplo 37
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48 
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1ª Etapa
Cloruro de 1-benciliden-piperidinio
La reacción de 19,8 ml (0,200 mol) de piperidina y 10,1 ml (0,100 mol) de benzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 2 y reacción subsiguiente con 6,0 ml (0,100 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 11,7 g (correspondientes a un 56% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de 1-bencilidenpiperidinio.
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2ª Etapa
5-benciloxi-3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-benciloxi-1H-indol y cloruro de 1-bencilidenpiperidinio.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 397,3, 312,5 (M^{*})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-benciloxi-1H-indol y cloruro de dimetil-(2-metilbenciliden)-amonio preparado según el Ejemplo 32.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 326,5 (M^{*})
Ejemplo 39
50
1ª Etapa
Cloruro de 4-(2-metoxibenciliden)morfolin-4-io
La reacción de 18,8 ml (0,216 mol) de morfolina y 12,4 g (0,09 mol) de 2-metoxibenzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 2 y reacción subsiguiente con 5,3 ml (0,110 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 7,61 g (correspondientes a un 38% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de 4-(2-metoxibenciliden)morfolin-4-io.
2ª Etapa
7-etil-3-[(2-metoxi-fenil)-morfolin-4-il-metil]-1H-indol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 7-etil-1H-indol y cloruro de 4-(2-metoxibenciliden)morfolin-4-io.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 264,3 (M^{*})
Ejemplo 40
51
1ª Etapa
Cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio
La reacción de 18,4 g (0,216 mol) de piperidina y 25,9 g (0,090 mol) de 2-metoxibenzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 2 y reacción subsiguiente con 5,3 ml (0,11 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 13,4 g (correspondientes a un 62% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio.
2ª Etapa
3-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]-2-fenil-1H-indol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-fenil-1H-indol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 312,3 (M^{*})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
\vskip1.000000\baselineskip
52 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-cloro-1H-indol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio preparado según el Ejemplo 40.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 355,0, 270,3 (M^{*})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
\vskip1.000000\baselineskip
53 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-cloro-1H-indol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)pirrolidinio preparado según el Ejemplo 24.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 340,9, 270,2 (M^{*})
\newpage
Ejemplo 43
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-benciloxi-1H-indol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)pirrolidinio preparado según el Ejemplo 24.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 412,9, 342,3 (M^{*})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
1ª Etapa
Cloruro de (2-metoxibenciliden)dimetil-amonio
La reacción de 17,0 ml (0,135 mol) de una solución de dimetilamina y 6,8 g (0,050 mol) de 2-metoxibenzaldehído según las Instrucciones Generales de Síntesis 1 y reacción subsiguiente con 3,0 ml (0,050 mol) de cloruro de acetilo según las Instrucciones Generales de Síntesis 3 dieron como resultado 4,8 g (correspondientes a un 48% del rendimiento teórico calculado) de cloruro de (2-metoxibenciliden)dimetil-amonio.
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2ª Etapa
[(2-metoxifenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-metil-1H-indol y cloruro de (2-metoxibenciliden)dimetil-amonio.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 250,3 (M^{*})
Ejemplo 45
56
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 y 5 a partir de 1H-indol, cloruro de benciliden-dimetil-amonio y cloruro de 4-metoxibencilo.
Para la caracterización se registró un ESI-MS:
MS (EI) m/z: 327,1 (M^{*})
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Ejemplo 46
57
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1H-indol y cloruro de benciliden-dimetil-amonio preparado según el Ejemplo 1.
La identificación de la estructura se realizó por ^{13}C-NMR, \delta = 144,35; 136,73; 128,30; 127,89; 126,55; 126,28; 123,32; 121,20; 119,96; 118,75; 111,72; 69,67; 44,49 ppm
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Ejemplo 47
58
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1H-indol y cloruro de 1-benciliden-pirrolidinio preparado según el Ejemplo 27.
La identificación de la estructura se realizó por ESI-MS: masa calculada 276,38 g/mol, masa hallada M+H = 276,9 g/mol.
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Ejemplo 48
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59 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metil-1H-indol y cloruro de 1-benciliden-piperidinio preparado según el Ejemplo 37.
La identificación de la estructura se realizó por ESI-MS: masa calculada 304,44 g/mol, masa hallada M+H = 304,8 g/mol.
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Ejemplo 49
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60 
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La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1H-indol y cloruro de 1-benciliden-piperidinio preparado según el Ejemplo 37.
La identificación de la estructura se realizó por ESI-MS: masa calculada 290,41 g/mol, masa hallada M+H = 290,9 g/mol.
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo 50
5-benciloxi-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-benciloxiindol y cloruro de benciliden-pirrolidinio preparado según el Ejemplo 27.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
[(5-bromo-2-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-nitroindol y cloruro de (5-bromo-2-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
[(5-bromo-2-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metilindol y cloruro de (5-bromo-2-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-fenil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-fenilindol y cloruro de (2-cloro-6-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
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Ejemplo 54
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-etilindol y cloruro de (2-cloro-6-fluorobenciliden)-dimetilamonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
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Ejemplo 55
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-nitroindol y cloruro de (2-cloro-6-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il) metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metilindol y cloruro de (2-cloro-6-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
[(2-bromofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-nitroindol y cloruro de (2-bromobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2-bromobenzaldehído y dimetilamina.
Ejemplo 58
[(2-bromofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il) metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metilindol y cloruro de (2-bromobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2-bromobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
[(3-bromofenil)-(7-etil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 7-etilindol y cloruro de (3-bromobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 3-bromobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
[(3-bromofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metilindol y cloruro de (3-bromobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 3-bromobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
[(4-terc-butilfenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-metilindol y cloruro de (4-terc-butilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 4-terc-butilbenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
[(4-terc-butilfenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-etil-2-fenilindol y cloruro de (4-terc-butilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 4-terc-butilbenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
[(4-terc-butilfenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metilindol y cloruro de (4-terc-butilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 4-terc-butilbenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-nitroindol y cloruro de (2-cloro-4-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(4-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-metilindol y cloruro de (2-cloro-4-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-fenil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-fenilindol y cloruro de (2-cloro-6-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
{(2-cloro-6-fluorofenil)-[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]metil}-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-(4-clorofenil)indol y cloruro de (2-cloro-6-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metilindol y cloruro de (2-cloro-6-fluorobencilide)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
[(3-clorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metilindol y cloruro de (3-clorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 3-clorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
[(2,3-diclorofenil)-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metilindol y cloruro de (2,3-diclorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2,3-diclorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
[(2,4-diclorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metilindol y cloruro de (2,4-diclorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 24 a partir de 2,4-diclorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
[(4-terc-butilfenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-etil-2-fenil-1H-indol y cloruro de (4-terc-butilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 4-terc-butilbenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-metil-1H-indol y cloruro de (2-cloro-4-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-metil-1H-indol y cloruro de (2-cloro-6-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
[(2,3-dimetoxifenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-nitro-1H-indol y cloruro de (2,3-dimetoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2,3-dimetoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
Ácido 3-[(2,3-dimetoxifenil)dimetilaminometil]-4,7-dihidro-1H-indol-6-carboxílico
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de ácido 1H-indol-6-carboxílico y cloruro de (2,3-dimetoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2,3-dimetoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
Ácido 3-[(2,3-dimetoxifenil)dimetilaminometil]-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxílico
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de ácido 1H-indol-5-hidroxi-2-carboxílico y cloruro de (2,3-dimetoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2,3-dimetoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
[(3,4-dimetoxifenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-metil-1H-indol y cloruro de (3,4-dimetoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
[[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]-(3,4-dimetoxifenil)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-(4-clorofenil)-1H-indol y cloruro de (3,4-dimetoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído y dimetilamina.
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Ejemplo 80
[(3,4-dimetoxifenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-etil-2-fenil-1H-indol y cloruro de (3,4-dimetoxibenciliden)-dimetilamonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
[(3,4-dimetoxifenil)-(7-etil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 7-etil-1H-indol y cloruro de (3,4-dimetoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
[(3,4-dimetoxifenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metil-1H-indol y cloruro de (3,4-dimetoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
[(3,4-dimetoxifenil)-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-(4-fluorofenil)-1H-indol y cloruro de (3,4-dimetoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
[[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-(3,4-dimetoxifenil)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol y cloruro de (3,4-dimetoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-(2-fluorofenil)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-cloro-1H-indol y cloruro de (2-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
[(4-fluorofenil)-(4-metil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-metil-1H-indol y cloruro de (4-fluorobenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 4-fluorobenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
[(7-etil-1H-indol-3-il)-(2-metoxifenil)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 7-etil-1H-indol y cloruro de (2-metoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2-metoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
Dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-metil-1H-indol y cloruro de (2-metilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2-metilbenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
[(7-etil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 7-etil-1H-indol y cloruro de (2-metilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2-metilbenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90
Dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metil-1H-indol y cloruro de (2-metilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2-metilbenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-cloro-1H-indol y cloruro de (2-metilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2-metilbenzaldehído y dimetilamina.
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Ejemplo 92
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-m-tolilmetil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-cloro-1H-indol y cloruro de (3-metilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3-metilbenzaldehído y dimetilamina.
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Ejemplo 93
Dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-p-tolilmetil]-amina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-metil-1H-indol y cloruro de (4-metilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 4-metilbenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-p-tolilmetil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-cloro-1H-indol y cloruro de (4-metilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 4-metilbenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
Dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-amina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-metil-1H-indol y cloruro de (3-fenoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3-fenoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
[(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-etil-2-fenil-1H-indol y cloruro de (3-fenoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3-fenoxibenzaldehído y dimetilamina.
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Ejemplo 97
[(7-etil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 7-etil-1H-indol y cloruro de (3-fenoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3-fenoxibenzaldehído y dimetilamina.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98
Dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-amina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 1-metil-1H-indol y cloruro de (3-fenoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3-fenoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
[(2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-(4-fluorofenil)-1H-indol y cloruro de (3-fenoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3-fenoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100
[[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol y cloruro de (3-fenoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3-fenoxibenzaldehído y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101
Dimetil-[(4-metil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-amina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 4-metil-1H-indol y cloruro de (3-fenoxibenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 3-fenoxibenzaldehído y dimetilamina.
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Ejemplo 102
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-(2-trifluorometilfenil)metil]-dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 5-cloro-1H-indol y cloruro de (2-trifluorometilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 2-trifluorometilbenzaldehído y dimetilamina.
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Ejemplo 103
Dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-(4-trifluorometilfenil)metil]-amina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Síntesis 4 a partir de 2-metil-1H-indol y cloruro de (4-trifluorometilbenciliden)dimetil-amonio, preparado de acuerdo con el Ejemplo 44 a partir de 4-trifluorometilbenzaldehído y dimetilamina.
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Análisis farmacológicos 1.) Pruebas in vitro
Las pruebas de la eficacia de las bases de Mannich-indol según la invención se llevaron a cabo tal como se ha indicado anteriormente.
Los compuestos según la invención de fórmula general I analizados son adecuados como ligandos para el subtipo \alpha2 del receptor \alpha-adrenérgico humano, que es importante para la sensación del dolor.
La afinidad de los compuestos según la invención por este subtipo \alpha2 del receptor \alpha-adrenérgico se determinó con ayuda de la prueba SPA, tal como se describe en John P. Devlin, High Throughput Screening, Marcel Dekker Inc. 1997, páginas 307 a 316. Esta literatura se incorpora aquí como referencia y, en consecuencia, forma parte de la exposición. Las afinidades de los compuestos según la invención 
\hbox{se determinaron en cada  caso a una
concentración de 10  \mu M.}
En la Tabla 1 siguiente se muestran los resultados de los análisis seleccionados.
TABLA 1
61
Los compuestos según la invención analizados también han demostrado una inhibición de la reabsorción de la serotonina.
En la Tabla 2 siguiente se muestran los resultados de los análisis seleccionados para la inhibición de la reabsorción de serotonina:
TABLA 2
63
2.) Prueba de analgesia en el test Writhing en ratones
El análisis profundo de la eficacia analgésica de los compuestos según la invención se llevó a cabo en ratones mediante el test Writhing inducido por fenilquinona tal como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos según la invención analizados demostraron efectos analgésicos.
En la Tabla 3 siguiente se muestran los resultados de los análisis Writhing seleccionados.
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TABLA 3 Prueba de analgesia en el test Writhing en ratones
65

Claims (64)

1. Bases de Mannich-indol sustituidas de fórmula general I,
66
donde
R^{1} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OH, con halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH;
R^{2} =
H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHR^{8}, SR^{9}, OR^{10}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{21}, CO(OR^{11}), CH_{2}CO(OR^{12}), COR^{19}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH;
R^{3} =
CH(R^{13})N(R^{14})(R^{15});
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, iguales o diferentes, significan H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHR^{8}, SR^{9}, OR^{10}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{21}, CO(OR^{11}), CH_{2}CO(OR^{12}), COR^{19}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH;
R^{8} =
H, COR^{16}, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{9} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{10} =
H, COR^{17}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH;
R^{11} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
\global\parskip0.980000\baselineskip
R^{12} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{13} =
un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido como mínimo de forma simple con alquilo(C_{1-4}), halógeno, CF_{3}, CN u OH;
R^{14}, R^{15}, iguales o diferentes, significan un grupo alquilo(C_{1-6}) ramificado, no ramificado, saturado, insaturado, no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple;
o R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{n}, siendo n = un número entero de 3 a 6, o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2};
R^{16} =
un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH;
R^{17} =
un grupo alquilo(C_{1-10});
R^{18} =
un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH;
R^{19} =
H, NHNH_{2}, NHR^{20}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH;
R^{20} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH;
R^{21} =
H, COR^{17}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH;
y/o sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y/o bases correspondientes y/o las sales correspondientes de ácidos fisiológicamente compatibles;
a excepción de los racematos de los compuestos en los que:
el grupo R^{3} significa CH(R^{13})N(R^{14})(R^{15}) y los grupos R^{4} a R^{7} y R^{2} significan, en cada caso, H, el grupo R^{13} significa fenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{5} y el grupo R^{1} significa H, CH_{3} o bencilo;
o
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{2} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, los grupos R^{14}, R^{15} significan ambos CH_{3} y el grupo R^{1} significa H, CH_{3} o bencilo;
o
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{1} significan H, el grupo R^{13} significa 2-clorofenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan ambos CH_{3} o los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, el grupo R^{2} significa COOR^{11} y el grupo R^{11} significa C_{2}H_{5}, y también los clorhidratos correspondientes;
o
\global\parskip1.000000\baselineskip
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{1} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{5}, el grupo R^{2} significa COOR^{11} y el grupo R^{11} significa CH_{3}, y el clorhidrato correspondiente;
o
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{2} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{4}, el grupo R^{1} significa H, CH_{3}, CH_{2}-CH=CH_{2} o 4-clorobencilo, y en el caso de R^{1} = CH_{3} también el clorhidrato correspondiente del compuesto;
o
los grupos R^{4} a R^{7}, R^{1} y R^{2} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, el grupo R^{14} significa fenilo y el grupo R^{15} significa 4-etoxifenilo;
o
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{1} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, 2-hidroxifenilo o 2-hidroxi-5-metilfenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{5} y el grupo R^{2} significa CH_{3}, y en el caso de R^{13} = fenilo también el bisulfato correspondiente;
o
los grupos R^{4} a R^{7} y R^{1} significan H, el grupo R^{13} significa fenilo, los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} y el grupo R^{2} significa CH_{3}, y el bisulfato correspondiente del compuesto.
2. Bases de Mannich-indol sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque el grupo R^{1} es H y los grupos R^{2} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
3. Bases de Mannich-indol sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque el grupo R^{1} es un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-2}), y los grupos R^{2} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
4. Bases de Mannich-indol sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque el grupo R^{1} es un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos, y los grupos R^{2} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
5. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque el grupo R^{2} es H y los grupos R^{3} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
6. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque el grupo R^{2} es un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-2}), y los grupos R^{3} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
7. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque el grupo R^{2} es un grupo fenilo no sustituido, y los grupos R^{3} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
8. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque el grupo R^{2} es un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos, y los demás grupos R^{3} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
9. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque el grupo R^{2} es Cl o F y los demás grupos R^{3} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
10. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque el grupo R^{2} es NO_{2} y los demás grupos R^{3} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
11. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque el grupo R^{2} es OR^{10} y los demás grupos R^{3} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
12. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque el grupo R^{2} es CO(OR^{11}) y los demás grupos R^{3} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
13. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque como mínimo uno de los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} significa H y los demás grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} correspondientes y los grupos R^{8} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
14. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque como mínimo uno de los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} significa Cl o F y los demás grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} correspondientes y los grupos R^{8} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
15. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque como mínimo uno de los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-2}), y los demás grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} correspondientes y los grupos R^{8} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
16. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque como mínimo uno de los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} significa NO_{2} y los demás grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} correspondientes y los grupos R^{8} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
17. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque como mínimo uno de los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos, y los grupos radicales R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} correspondientes y los grupos R^{8} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
18. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque como mínimo uno de los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} significa OR^{10} y los demás grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} correspondientes y los grupos R^{8} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
19. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque como mínimo uno de los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} significa CO(OR^{11}) y los demás grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} correspondientes y los grupos R^{8} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
20. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque como mínimo uno de los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupol fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos, preferentemente un grupo fenilo no sustituido, y los demás grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} correspondientes y los grupos R^{8} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
21. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizadas porque el grupo R^{8} es un grupo alquilo(C_{1-6}) y los grupos R^{9} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
22. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizadas porque el grupo R^{9} es un grupo alquilo(C_{1-6}) y los grupos R^{10} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
23. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizadas porque el grupo R^{9} es un grupo fenilo y los grupos R^{10} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
24. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque el grupo R^{10} es H y los grupos R^{11} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
25. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque el grupo R^{10} es un grupo alquilo(C_{1-6}) y los grupos R^{11} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
26. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque el grupo R^{10} es un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos, y los grupos R^{11} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
27. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizadas porque el grupo R^{11} es H y los grupos R^{12} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
28. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizadas porque el grupo R^{11} es un grupo alquilo(C_{1-6}) y los grupos R^{12} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
29. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizadas porque el grupo R^{12} es un grupo alquilo(C_{1-6}) y los grupos R^{13} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
30. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizadas porque el grupo R^{13} es un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido como mínimo de forma simple con metilo, terc-butilo, F, Cl, Br o CF_{3}, preferentemente un grupo fenilo no sustituido o un grupo 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o un grupo 4-trifluorometilfenilo; de forma especialmente preferente un grupo fenilo no sustituido; y los grupos R^{14} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
31. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizadas porque como mínimo uno de los grupos R^{14} o R^{15} es un grupo alquilo(C_{1-6}) ramificado, no ramificado, saturado, insaturado, no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple; preferentemente un grupo CH_{3}, y el otro grupo R^{14} o R^{15} correspondiente y los grupos R^{16} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
32. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizadas porque los grupos R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{n}, siendo n = 4 ó 5, y los grupos R^{16} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
33. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizadas porque el grupo R^{16} es un grupo alquilo(C_{1-6}) y los grupos R^{17} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
34. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizadas porque el grupo R^{17} es un grupo alquilo(C_{1-6}) y los grupos R^{18} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
35. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizadas porque el grupo R^{18} es un grupo alquilo(C_{1-6}) y los grupos R^{19} a R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
36. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizadas porque el grupo R^{19} es un grupo alquilo(C_{1-6}) y los grupos R^{20} y R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
37. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizadas porque el grupo R^{19} es un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos, y los grupos R^{20} y R^{21} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
38. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizadas porque el grupo R^{20} es un grupo alquilo(C_{1-6}) y el grupo R^{21} tiene el significado indicado en la reivindicación 1.
39. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizadas porque el grupo R^{20} es un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos, y el grupo R^{21} tiene el significado indicado en la reivindicación 1.
40. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 39, caracterizadas porque el grupo R^{21} es H.
41. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 39, caracterizadas porque el grupo R^{21} es un grupo alquilo(C_{1-6}).
42. Bases de Mannich-indol sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 39, caracterizadas porque el grupo R^{21} es un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos.
43. Bases de Mannich-indol sustituidas según la reivindicación 1:
3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
[(5-fluor-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(5-metoxi-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxílico
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-4-ol
dimetil-[(4-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(5-benciloxi-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
acetato de 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-4-ilo
{[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil]dimetilamina
ácido 5-benciloxi-3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
dimetil-[(2-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
dimetil-[(2-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
[(6-fluor-2-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
{[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
{[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
[(7-etil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-6-carboxílico
dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
dimetil-[(2-fenil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
[(5-benciloxi-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
{[1-(4-metoxibencil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
[(1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(5-bromo-2-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(5-bromo-2-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-bromofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-bromofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-bromofenil)-(7-etil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-bromofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(4-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
{(2-cloro-6-fluorofenil)-[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]metil}dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-clorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2,3-diclorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2,4-diclorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-(2-fluorofenil)metil]dimetilamina
[(4-fluorofenil)-(4-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
[(7-etil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-m-tolilmetil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-p-tolilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-p-tolilmetil]dimetilamina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-(2-trifluorometilfenil)metil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-(4-trifluorometilfenil)metil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
44. Bases de Mannich-indol sustituidas según la reivindicación 1:
1-metil-3-(morfolin-4-il-fenilmetil)-1H-indol
1-etil-2-fenil-3-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
3-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-1-etil-2-fenil-1H-indol
1-etil-2-fenil-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
2-fenil-3-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
2-fenil-3-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
3-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-2-fenil-1H-indol
2-fenil-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
4-metil-3-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
5-benciloxi-3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
1-metil-3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
5-benciloxi-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol.
45. Procedimiento para la preparación de bases de Mannich-indol sustituidas de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 44, caracterizado porque se someten a reacción compuestos aromáticos aldehído de fórmula general II
67
en la que R^{13} tiene el mismo significado que en la fórmula general I según la reivindicación 1,
en solución, en presencia de una base, preferiblemente a una temperatura de -10 a 110ºC,
con aminas secundarias de fórmula general III
68
en la que R^{14} y R^{15} tienen el mismo significado que en la fórmula general I según la reivindicación 1,
para obtener compuestos aminal de fórmula general IV
69
y estos compuestos aminal de fórmula general IV, sin purificación adicional alguna, se someten a reacción con un cloruro de ácido en un disolvente absoluto, para obtener las sales de iminio de fórmula general V
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\newpage
y estas sales de iminio de fórmula general V, sin purificación adicional alguna, se someten a reacción, en solución, preferentemente en acetonitrilo y/o tolueno, con un indol y/con o compuestos de indol sustituidos de fórmula general VI,
71
en la que el grupo R^{3} significa H y los grupo R^{1}, R^{2}, R^{4} a R^{12} y R^{16} a R^{21} tienen el mismo significado que en la fórmula general I,
y las bases de Mannich-indol de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 44 así obtenidas se purifican mediante extracción y/o lavado, preferentemente mediante lavado con acetona, y se aíslan de acuerdo con los métodos habituales.
46. Procedimiento para la preparación de bases de Mannich-indol sustituidas de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 44 en las que el grupo R^{1} es distinto de H y los grupos R^{2} a R^{21} tienen el mismo significado que en la fórmula general I, caracterizado porque se someten a reacción compuestos aromáticos aldehído de fórmula general II
72
en la que R^{13} tiene el mismo significado que en la fórmula general I,
en solución, en presencia de una base, preferiblemente a una temperatura de -10 a 110ºC,
con aminas secundarias de fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{14} y R^{15} tienen el mismo significado que en la fórmula general I,
para obtener compuestos aminal de fórmula general IV
74
y estos compuestos aminal de fórmula general IV, sin purificación adicional alguna, se someten a reacción con un cloruro de ácido en un disolvente absoluto para obtener las sales de iminio de fórmula general V
75
y estas sales de iminio de fórmula general V, sin purificación adicional alguna, se someten a reacción, en solución, preferentemente en acetonitrilo y/o tolueno, con un indol y/o con compuestos de indol sustituidos de fórmula general VI,
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los grupos R^{1} y R^{3} significan en cada caso H y los grupos R^{2}, R^{4} a R^{12} y R^{16} a R^{21} tienen el mismo significado que en la fórmula general I, y los compuestos de fórmula general VI así obtenidos, en los que R^{1} es igual a H y los grupos R^{2} a R^{21} tienen el mismo significado que en la fórmula general I, se someten a reacción en solución, preferentemente a una temperatura de 10 a 150ºC, en presencia de una base, con los compuestos de la fórmula general XR^{22}, donde R^{22} es un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos, o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH, y X significa Cl, Br o I; y los compuestos de fórmula general I así obtenidos, en los que R^{1} es un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos, o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH, y los demás grupos R^{2} a R^{21} tienen el mismo significado que en la fórmula I, se purifican mediante filtración y se aíslan de acuerdo con los métodos habituales.
47. Procedimiento según la reivindicación 46, caracterizado porque la reacción con los compuestos de fórmula general XR^{22} se lleva a cabo en sulfóxido de dimetilo.
48. Procedimiento según la reivindicación 46 ó 47, caracterizado porque X significa Cl.
49. Procedimiento según una de las reivindicaciones 46 a 48, caracterizado porque el grupo R^{22} es un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos.
50. Procedimiento según una de las reivindicaciones 46 a 49, caracterizado porque la reacción con los compuestos de fórmula general XR^{22} se lleva a cabo en presencia de hidróxido de potasio como base.
51. Procedimiento según una de las reivindicaciones 46 a 50, caracterizado porque los compuestos de fórmula general I se purifican mediante filtración a través de una resina limpiadora (scavenger), preferente mediante filtración a través de tris(2-aminoetil)amina unida a un polímero y/o 3-(3-mercaptofenil)propanoamidometil-poliestireno.
52. Procedimiento según una de las reivindicaciones 45 a 51, caracterizado porque los compuestos aromáticos aldehído de fórmula general II se someten a reacción con aminas secundarias de fórmula general III en disolventes orgánicos, preferentemente en tolueno.
53. Procedimiento según una de las reivindicaciones 45 a 52, caracterizado porque los compuestos aromáticos aldehído de fórmula general II se someten a reacción en presencia de carbonato de potasio y/o de anhídrido bórico como base.
54. Procedimiento según una de las reivindicaciones 45 a 53, caracterizado porque los compuestos aminal de fórmula general IV se someten a reacción con cloruro de acetilo para obtener las sales de iminio de fórmula general V.
55. Procedimiento según una de las reivindicaciones 45 a 54, caracterizado porque los compuestos aminal de fórmula general IV se someten a reacción en dietil éter absoluto para obtener las sales de iminio de fórmula general V.
56. Medicamento que contiene como principio activo al menos una base de Mannich-indol sustituida de fórmula general I
77
donde
R^{1} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OH, con halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; de forma especialmente preferente es H o un grupo alquilo(C_{1-2});
R^{2} =
H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHR^{8}, SR^{9}, OR^{10}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{21}, CO(OR^{11}), CH_{2}CO(OR^{12}), COR^{19}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente H, F, Cl, NO_{2}, OR^{10}, CO(OR^{11}), un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; de forma especialmente preferente es H, un grupo alquilo(C_{1-2})alquilo o un grupo fenilo no sustituido;
R^{3} =
CH(R^{13})N(R^{14})(R^{15});
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, iguales o diferentes, significan H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHR^{8}, SR^{9}, OR^{10}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{21}, CO(OR^{11}), CH_{2}CO(OR^{12}), COR^{19}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente H, F, Cl, NO_{2}, OR^{10}, CO(OR^{11}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; de forma especialmente preferente es H, NO_{2}, un grupo alquilo(C_{1-2}) o un grupo fenilo no sustituido;
R^{8} =
H, COR^{16}, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{9} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo;
R^{10} =
H, COR^{17}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{11} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es H o un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{12} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{13} =
un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), -O-fenilo o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; o un grupo alquilo sin protón ácido en la posición \alpha; preferentemente un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo, tiofeno o furfurilo sustituido como mínimo de forma simple con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-3}), halógeno, CF_{3}, CN, -O-fenilo u OH; de forma especialmente preferente un grupo fenilo, tiofeno o furfurilo no sustituido o un grupo 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo; de forma totalmente preferente un grupo fenilo, tiofeno o furfurilo no sustituido;
R^{14}, R^{15}, iguales o diferentes, significan un grupo alquilo(C_{1-6}) ramificado, no ramificado, saturado, insaturado, no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple; preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}) saturado, no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple; de forma especialmente preferente un grupo CH_{3};
o R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{n}, siendo n = un número entero de 3 a 6, o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, preferentemente (CH_{2})_{n} con n = 4 ó 5;
R^{16} =
un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{17} =
un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{18} =
un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{19} =
H, NHNH_{2}, NHR^{20}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{20} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{21} =
H, COR^{17}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
y/o sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y/o bases correspondientes y/o sales correspondientes de ácidos fisiológicamente compatibles y en caso dado otros principios activos y/o sustancias auxiliares.
57. Medicamento según la reivindicación 56 que contiene como mínimo una base de Mannich-indol sustituida seleccionada de entre el grupo consistente en
3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
[(5-fluor-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(5-metoxi-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxílico
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-4-ol
dimetil-[(4-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(5-benciloxi-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
acetato de 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-4-ilo
{[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil]dimetilamina
ácido 5-benciloxi-3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
dimetil-[(2-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
dimetil-[(2-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
[(6-fluor-2-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
{[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
{[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
[(7-etil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-6-carboxílico
dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
dimetil-[(2-fenil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
[(5-benciloxi-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
[(2-metoxifenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
{[1-(4-metoxibencil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
[(1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(5-bromo-2-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(5-bromo-2-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-bromofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-bromofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-bromofenil)-(7-etil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-bromofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(4-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
{(2-cloro-6-fluorofenil)-[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]metil}dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-clorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2,3-diclorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2,4-diclorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2,3-dimetoxifenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
ácido 3-[(2,3-dimetoxifenil)dimetilaminometil]-4,7-dihidro-1H-indol-6-carboxílico
ácido 3-[(2,3-dimetoxifenil)dimetilaminometil]-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxílico
[(3,4-dimetoxifenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]-(3,4-dimetoxifenil)metil]-dimetilamina
[(3,4-dimetoxifenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
[(3,4-dimetoxifenil)-(7-etil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
[(3,4-dimetoxifenil)-(1-metil-1H-indol-3-il) metil]-dimetilamina
[(3,4-dimetoxifenil)-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]metil]-dimetilamina
[[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-(3,4-dimetoxifenil)metil]-dimetilamina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-(2-fluorofenil)metil]dimetilamina
[(4-fluorofenil)-(4-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(7-etil-1H-indol-3-il)-(2-metoxifenil)metil]-dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
[(7-etil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-m-tolilmetil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-p-tolilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-p-tolilmetil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-amina
[(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
[(7-etil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-amina
[[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
[[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
dimetil-[(4-metil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-(2-trifluorometilfenil)metil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-(4-trifluorometilfenil)metil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
58. Medicamento según la reivindicación 56 que contiene como mínimo una base de Mannich-indol sustituida seleccionada de entre el grupo consistente en
1-metil-3-(morfolin-4-il-fenilmetil)-1H-indol
3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1-metil-1H-indol
1-etil-2-fenil-3-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
3-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-1-etil-2-fenil-1H-indol
1-etil-2-fenil-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
1-etil-3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-2-fenil-1H-indol
2-fenil-3-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
2-fenil-3-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
3-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-2-fenil-1H-indol
2-fenil-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-2-fenil-1H-indol
4-metil-3-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-4-metil-1H-indol
5-benciloxi-3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
7-etil-3-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]-1H-indol
3-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]-2-fenil-1H-indol
5-cloro-3-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]-1H-indol
5-cloro-3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-indol
5-benciloxi-3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-indol
3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
1-metil-3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
5-benciloxi-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
59. Medicamento según una de las reivindicaciones 56 a 58, caracterizado porque como principio activo contiene una mezcla de enantiómeros de como mínimo una base de Mannich-indol sustituida de fórmula general I según una de las reivindicaciones 56 a 58, estando presentes los enantiómeros en la mezcla en cantidades no equimolares.
60. Medicamento según la reivindicación 59, caracterizado porque la proporción relativa de uno de los enantiómeros en la mezcla oscila entre el 5 y el 45% en moles, preferentemente entre el 10 y el 40% en moles, con respecto a la mezcla de los enantiómeros.
61. Medicamento según una de las reivindicaciones 56 a 60 para el tratamiento/lucha contra el dolor, preferentemente del dolor crónico, y/o reacciones inflamatorias y/o reacciones alérgicas y/o abuso de drogas y/o abuso de alcohol y/o diarrea y/o gastritis y/o úlcera y/o enfermedades cardiovasculares y/o incontinencia urinaria y/o depresiones y/o estados de shock y/o migraña y/o narcolepsia y/o sobrepeso y/o asma y/o glaucoma y/o síndrome hipercinético y/o falta de estímulo y/o bulimia y/o anorexia y/o catalepsia y/o para la ansiolisis y/o para aumentar la vigilancia y/o para aumentar la líbido.
62. Utilización de como mínimo un compuesto de fórmula general I,
78
en la que
R^{1} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OH, con halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; de forma especialmente preferente es H o un grupo alquilo(C_{1-2});
R^{2} =
H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHR^{8}, SR^{9}, OR^{10}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{21}, CO(OR^{11}), CH_{2}CO(OR^{12}), COR^{19}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente H, F, Cl, NO_{2}, OR^{10}, CO(OR^{11}), un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; de forma especialmente preferente es H, un grupo alquilo(C_{1-2})alquilo o un grupo fenilo no sustituido;
R^{3} =
CH(R^{13})N(R^{14})(R^{15});
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, iguales o diferentes, significan H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, NHR^{8}, SR^{9}, OR^{10}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{21}, CO(OR^{11}), CH_{2}CO(OR^{12}), COR^{19}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente H, F, Cl, NO_{2}, OR^{10}, CO(OR^{11}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; de forma especialmente preferente es H, NO_{2}, un grupo alquilo(C_{1-2}) o un grupo fenilo no sustituido;
R^{8} =
H, COR^{16}, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{9} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo;
R^{10} =
H, COR^{17}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{11} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es H o un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{12} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}) o un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{13} =
un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), -O-fenilo o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; o un grupo alquilo sin protón ácido en la posición \alpha; preferentemente un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo, tiofeno o furfurilo sustituido como mínimo de forma simple con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-3}), halógeno, CF_{3}, CN, -O-fenilo u OH; de forma especialmente preferente un grupo fenilo, tiofeno o furfurilo no sustituido o un grupo 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo; de forma totalmente preferente un grupo fenilo, tiofeno o furfurilo no sustituido;
R^{14}, R^{15}, iguales o diferentes, significan un grupo alquilo(C_{1-6}) ramificado, no ramificado, saturado, insaturado, no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple; preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}) saturado, no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple; de forma especialmente preferente un grupo CH_{3};
o R^{14} y R^{15} significan conjuntamente (CH_{2})_{n}, siendo n = un número entero de 3 a 6, o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, preferentemente (CH_{2})_{n} con n = 4 ó 5;
R^{16} =
un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{17} =
un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{18} =
un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6});
R^{19} =
H, NHNH_{2}, NHR^{20}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{20} =
H, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
R^{21} =
H, COR^{17}, un grupo alquilo(C_{1-10}), un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos; o un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), no sustituido o sustituido con un grupo halógeno, CN, CF_{3} u OH; preferentemente es H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-2}), no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con un grupo OH, halógeno, CF_{3}, CN, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o fenilo, en caso dado condensado con otros anillos;
y/o sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y/o bases correspondientes y/o sales correspondientes de ácidos fisiológicamente compatibles;
para producir un medicamento para la lucha contra el dolor, preferentemente para la lucha contra el dolor crónico, para el tratamiento de reacciones inflamatorias, para el tratamiento de reacciones alérgicas, para el tratamiento del abuso de drogas y/o alcohol, para el tratamiento de la diarrea, para el tratamiento de la gastritis, para el tratamiento de la úlcera, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, para el tratamiento de la incontinencia urinaria, para el tratamiento de depresiones, para el tratamiento de estados de shock, para el tratamiento de la migraña, para el tratamiento de la narcolepsia, para el tratamiento del sobrepeso, para el tratamiento del asma, para el tratamiento del glaucoma, para el tratamiento del síndrome hipercinético, para el tratamiento de la falta de estímulo, para el tratamiento de la bulimia, para el tratamiento de la anorexia, para el tratamiento de la catalepsia, para la ansiolisis, para aumentar la vigilancia y/o para aumentar la líbido.
63. Utilización según la reivindicación 62, caracterizada porque la base de Mannich-indol sustituida se selecciona de entre el grupo consistente en
3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
[(5-fluor-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(5-metoxi-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxílico
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-4-ol
dimetil-[(4-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(5-benciloxi-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
acetato de 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-4-ilo
{[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil]dimetilamina
ácido 5-benciloxi-3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
dimetil-[(2-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
dimetil-[(2-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
[(6-fluor-2-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
{[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
{[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
[(7-etil-1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
ácido 3-(dimetilaminofenilmetil)-1H-indol-6-carboxílico
dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)fenilmetil]-amina
dimetil-[(2-fenil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
[(5-benciloxi-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
[(2-metoxifenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
{[1-(4-metoxibencil)-1H-indol-3-il]fenilmetil}dimetilamina
[(1H-indol-3-il)fenilmetil]dimetilamina
[(5-bromo-2-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(5-bromo-2-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-bromofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-bromofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-bromofenil)-(7-etil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-bromofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(4-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
{(2-cloro-6-fluorofenil)-[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]metil}dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(3-clorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2,3-diclorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2,4-diclorofenil)-(1-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(4-terc-butilfenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-4-fluorofenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2-cloro-6-fluorofenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(2,3-dimetoxifenil)-(4-nitro-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
ácido 3-[(2,3-dimetoxifenil)dimetilaminometil]-4,7-dihidro-1H-indol-6-carboxílico
ácido 3-[(2,3-dimetoxifenil)dimetilaminometil]-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxílico
[(3,4-dimetoxifenil)-(2-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[[2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il]-(3,4-dimetoxifenil)metil]-dimetilamina
[(3,4-dimetoxifenil)-(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
[(3,4-dimetoxifenil)-(7-etil-1H-indol-3-il)metil]-dimetilamina
[(3,4-dimetoxifenil)-(1-metil-1H-indol-3-il) metil]-dimetilamina
[(3,4-dimetoxifenil)-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]metil]-dimetilamina
[[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-(3,4-dimetoxifenil)metil]-dimetilamina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-(2-fluorofenil)metil]dimetilamina
[(4-fluorofenil)-(4-metil-1H-indol-3-il)metil]dimetilamina
[(7-etil-1H-indol-3-il)-(2-metoxifenil)metil]-dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
[(7-etil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-o-tolilmetil]dimetilamina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-m-tolilmetil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-p-tolilmetil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-p-tolilmetil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-amina
[(1-etil-2-fenil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
[(7-etil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
dimetil-[(1-metil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-amina
[[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
[[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-(3-fenoxifenil)metil]-dimetilamina
dimetil-[(4-metil-1H-indol-3-il)-(3-fenoxifenil)metil]-amina
[(5-cloro-1H-indol-3-il)-(2-trifluorometilfenil)metil]dimetilamina
dimetil-[(2-metil-1H-indol-3-il)-(4-trifluorometilfenil)metil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
64. Utilización según la reivindicación 62, caracterizada porque la base de Mannich-indol sustituida se selecciona de entre el grupo consistente en
1-metil-3-(morfolin-4-il-fenilmetil)-1H-indol
3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1-metil-1H-indol
1-etil-2-fenil-3-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
3-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-1-etil-2-fenil-1H-indol
1-etil-2-fenil-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
1-etil-3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-2-fenil-1H-indol
2-fenil-3-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
2-fenil-3-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
3-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-2-fenil-1H-indol
2-fenil-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-2-fenil-1H-indol
4-metil-3-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-1H-indol
3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-4-metil-1H-indol
5-benciloxi-3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
7-etil-3-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]-1H-indol
3-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]-2-fenil-1H-indol
5-cloro-3-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]-1H-indol
5-cloro-3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-indol
5-benciloxi-3-[(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-indol
3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
1-metil-3-(fenilpiperidin-1-ilmetil)-1H-indol
3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol
5-benciloxi-3-(fenilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-indol.
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