ES2241688T3 - Bases de mannich 1- y 2-naftol-sustituidas. - Google Patents

Bases de mannich 1- y 2-naftol-sustituidas.

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ES2241688T3
ES2241688T3 ES00990799T ES00990799T ES2241688T3 ES 2241688 T3 ES2241688 T3 ES 2241688T3 ES 00990799 T ES00990799 T ES 00990799T ES 00990799 T ES00990799 T ES 00990799T ES 2241688 T3 ES2241688 T3 ES 2241688T3
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naphthol
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Abstract

Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas de fórmula general I **(Fórmula)** donde R1 = CH(R9)N(R10)(R11) y R2 = OR12 o R1 = OR12 y R2 = CH(R9)N(R10)(R11), y, en cada caso, los grupos R3 a R8, idénticos o diferentes, son H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, SO2NHR13, NHR13, SR15, OR16, CO (OR20), CH2CO(OR21), CO(R22), grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R9 representa un grupo arilo, heteroarilo o un grupo alquilo sin un protón ácido en la posición a, R10, R11, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o al menos monosustituido, ó R10 y R11 juntos representan (CH2)2O(CH2)2 o (CH2)n, con n = un número entero de 3 a 6, R12 = H, COR22, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o arilo oheteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R13 = H, COR14, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R14 = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R15 = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R16 = H, CO(R17), un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R17 = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R18 = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R20 = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R21 = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono.

Description

Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas.
La invención se refiere a bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas, a los procedimientos para prepararlas, a los medicamentos que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos.
El dolor es uno de los síntomas clínicos básicos. Existe una necesidad mundial de terapias efectivas contra el dolor. La necesidad urgente de actuar con el fin de encontrar un tratamiento metódico y apropiado para el paciente de estados de dolor crónico y no crónico, entendiéndose como tal un tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para el paciente, está documentada por gran cantidad de trabajos científicos publicados durante los últimos años en el campo de la analgesia aplicada y/o de la investigación de la nocicepción.
Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina, son eficaces para tratar dolores de severos a muy severos. Sin embargo, tienen como efectos secundarios indeseables, entre otros, depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento así como desarrollo de tolerancia.
El clorhidrato de tramadol, (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, ocupa una posición preferente entre los analgésicos efectivos a nivel del sistema nervioso central, dado que este principio activo es un potente inhibidor del dolor sin los conocidos efectos secundarios de los opioides (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993)). El documento WO 96/22276 se refiere a la 1-fenil-2-ariletilamina con efectos analgésicos. En todo el mundo se buscan otros agentes inhibidores del dolor.
El objetivo de la presente invención es, por tanto, proporcionar compuestos nuevos que sean adecuados en particular como principios activos en medicamentos.
Estos principios activos son adecuados, en particular, para tratar el dolor y las reacciones inflamatorias y alérgicas, abusos de drogas y/o de alcohol, diarreas, gastritis, úlceras, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresiones, estados de shock, migrañas, narcolepsias, exceso de peso, asma, glaucoma y/o síndromes de hiperactividad.
De acuerdo con la invención, este objetivo se consigue con bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas de fórmula general I, a continuación, las cuales tienen un efecto analgésico pronunciado y además son adecuadas para el tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas, abusos de drogas y/o de alcohol, diarreas, gastritis, úlceras, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresiones, estados de shock, migrañas, narcolepsias, exceso de peso, asma, glaucoma y/o síndromes de hiperactividad.
Por tanto, el objeto de la invención son bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas de fórmula general I
1
donde
R^{1} es CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y R^{2} es OR^{12}
o
R^{1} es OR^{12} y R^{2} es CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}),
y los grupos, en cada caso,
R^{3} a R^{8}, idénticos o diferentes, son H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{13}, NHR^{13}, SR^{15}, OR^{16}, CO(OR^{20}), CH_{2}CO(OR^{21}), CO(R^{22}), grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o arilo o heteroarilo unido por un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente son H, F, Cl, Br, SO_{2}NH_{2}, NHR^{13}, CO(R^{22}), OR^{16}, CO(OR^{20}), grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, en particular son H, NHR^{13}, CO(R^{22}), OR^{16}, CO(OR^{20}),
R^{9} representa un grupo arilo, heteroarilo o alquilo sin protón ácido en posición \alpha, preferentemente un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido al menos una vez con un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CF_{3}, CN, O con OH, de manera particularmente preferente es un grupo fenilo no sustituido o un grupo 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-tert-butilfenilo, 3-tert-butilfenilo, 4-tert-butilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo, en particular es un grupo fenilo no sustituido,
R^{10}, R^{11}, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o al menos monosustituido, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, saturado, no sustituido o al menos monosustituido, en particular un grupo CH_{3},
ó R^{10} y R^{11} juntos representan (CH_{2})_{n}, con n = un número entero de 3 a 6, o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, preferentemente (CH_{2})_{n}
con n = 4 ó 5,
R^{12} es H, COR^{22}, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo, heteroarilo o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente es H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{13} es H, COR^{14}, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente es H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, en particular representa H,
R^{14} es H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{15} es H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{16} es H, CO(R^{17}), un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono o CO(R^{17}), en particular H o CO(R^{17}),
R^{17} es H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, con un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en particular un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, con un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
R^{18} es H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, con un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en particular un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, con un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
R^{20} es H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en particular H o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
R^{21} es H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente es H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{22} es H, NHNH_{2}, NHR^{18}, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, NHNH_{2}, NHR^{18} o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en particular NHNH_{2}, NHR^{18}, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en particular NHNH_{2} o NHR^{18},
y/o sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, y/o bases correspondientes, y/o sales correspondientes con ácidos fisiológicamente compatibles,
siendo excluidos
los racematos de los compuestos donde R^{1} es CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y R^{2} = OR^{12} y en cada caso
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es fenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, benzo-1,3-dioxol, 4-CH_{3}OCO-fenilo o 2-metoxifenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es fenilo, 4-metoxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-hidroxi-2,3-di-terc-butilfenilo, 2,3-dihidrobenzodioxano, 4-nirofenilo o benzo-1,3-dioxol y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es 4-metoxifenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{4}
o
el grupo R^{3} es CO(OR^{20}), los grupos R^{4} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es fenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 4-nitrofenilo o p-benzaldehído, los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5} y el grupo R^{20} es CH_{3}
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es fenilo y los dos grupos R^{10} y R^{11} son, cada uno, CH_{3}, C_{2}H_{5} o n-C_{3}H_{7}
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es 4-metoxifenilo o benzo-1,3-dioxol, y los grupos R^{10} y R^{11} son, cada uno, CH_{3}
o
los grupos R^{3} a R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{12} son H, el grupo R^{6} es Br, el grupo R^{9} es fenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
o
los grupos R^{3} a R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{12} son H, el grupo R^{6} es Br, el grupo R^{9} es 4-hidroxi-3,5-di-tert-butilfenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es fenilo y los grupos R^{10} y R^{11} son, cada uno, CH_{3} como clorhidrato
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es fenilo o 4-metoxifenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
como clorhidrato
o
el grupo R^{3} es CO(OR^{20}), los grupos R^{4} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es fenilo, los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5} y el grupo R^{20} es CH_{3} como clorhidrato,
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es tiofeno y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
o
los grupos R^{3} a R^{8} son H, el grupo R^{12} es CH_{3}, el grupo R^{9} es tiofeno, 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo y los dos grupos R^{10} y R^{11} forman juntos (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
y los enantiómeros del compuesto de fórmula general I en la cual R^{1} es CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y R^{2} es OR^{12} y los grupos R^{3} a R^{8}, R^{12} son H, R^{9} es fenilo, R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
(+)-1-(\alpha-N,N-dimetilaminobencil)-2-naftol así como su tartrato correspondiente
(-)-1-(\alpha-N,N-dimetilaminobencil)-2-naftol así como su tartrato correspondiente
y
(-)-[(2-metoxinaft-1-il)bencil]dimetilamina
así como
los racematos de los compuestos en los cuales R^{1} es OR^{12} y R^{2} es CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y en cada caso los grupos
R^{3} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es fenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo o 4-bromofenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
o
R^{3} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es fenilo o 2-nitrofenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
o
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{8} y R^{12} son H, los grupos R^{5}, R^{7} son CH_{3}, el grupo R^{9} es fenilo o 4-metoxifenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
o
R^{3} a R^{6}, R^{8}, R^{12} son H, el grupo R^{7} es CH_{3}, el grupo R^{9} es 4-metoxifenilo o fenilo y los grupos R^{10}, R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
o
R^{3} a R^{8} y R^{12} son H, el grupo R^{9} es fenilo, el grupo R^{10} es CH_{3} y el grupo R^{11} es C_{6}H_{11} o los grupos R^{10} y R^{11} son, cada uno, CH_{3}
o
R^{3} a R^{6}, R^{8}, R^{12} son H, el grupo R^{7} es CH_{3}, el grupo R^{9} es fenilo o 4-metoxifenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
o
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{12} son H, los grupos R^{5} y R^{7} son CH_{3}, el grupo R^{9} es 4-metoxifenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
o
R^{3} a R^{8}, R^{12} son H, el grupo R^{9} es fenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} como clorhidrato.
Bajo el término "grupos alquilo" se entiende preferentemente aquellos hidrocarburos que están al menos monosustituidos con halógeno, CN, CF_{3} y/u OH, en particular con F, Cl, Br u OH. Si éstos contienen más de un sustituyente, tales sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes. Los grupos alquilo pueden ser ramificados, no ramificados o cíclicos. Son particularmente preferentes los grupos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, heptilo, nonilo o decanilo.
Bajo el término "grupo arilo" se entiende preferentemente grupos fenilo o naftilo al menos monosustituidos con OH o halógeno, en especial F, Br o Cl, CF_{3}, CN, con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo. Los grupos fenilo no sustituidos o sustituidos también pueden estar condensados con otros anillos. Son particularmente preferentes los grupos 2-, 3- y 4-bromofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 4-tert-butilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-, 3- y 4-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-, 3- y 4-metilfenilo, 3-fenoxifenilo, 2- y 4-trifluorometilfenilo o 3,4,5-trimetoxifenilo.
Bajo el término "grupo heteroarilo" se entienden compuestos aromáticos que tienen al menos un heteroátomo, preferentemente nitrógeno y/u oxígeno y/o azufre, en particular nitrógeno y/u oxígeno, y que pueden estar sustituidos preferentemente con halógeno, CN, CF_{3} u OH. El grupo heteroarilo es, en paticular, un grupo tiofeno, pirrolilo o furfurilo, sustituidos o no sustituidos.
Son particularmente preferentes las bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas siguientes:
- 6-(dimetilaminofenilmetil)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida
- 4-amino-2-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-1-ol
- hidrazida de ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxilato de metilo
- ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxilato de fenilo
- [5-(dimetilaminofenilmetil)-6-hidroxinaftalen-2-il]fenilmetanona
- 3-amino-1-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-2-ol
- (2-metoxifenil)amida de ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- o-tolilamida de ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- naftalen-1-ilamida de ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxi-7-metoxinaftalen-2-carboxílico
- ácido 5-(dimetilaminofenilmetil)-6-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- 1-(dimetilaminofenilmetil)-7-metoxinaftalen-2-ol
- 1-(dimetilaminofenilmetil)-6-metoxinaftalen-2-ol
- ácido 5-(dimetilaminofenilmetil)-6-hidroxinaftalen-1-carboxílico
- sal 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxi-7-metoxinaftalen-2-carboxilato sódico
- 4-cloro-2-(morfolin-4-il-o-tolilmetil)naftalen-1-ol
- 4-cloro-2-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)naftalen-1-ol
- 4-cloro-2-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
- 4-cloro-2-[(2,3-dimetoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-1-ol
- 5-amino-2-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
- 5-amino-2-[(2,3-dimetoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-1-ol
- hidrazida de ácido 3-hidroxi-4-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)naftalen-2-carboxílico
- 7-metoxi-1-(morfolin-4-il-o-tolilmetil)naftalen-2-ol
- 1-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-7-metoxinaftalen-2-ol
- 1-[(2,3-dimetoxifenil)morfolin-4-ilmetil]-7-metoxinaftalen-2-ol
- 6-bromo-1-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-2-ol
- ácido 6-hidroxi-5-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-1-carboxílico
- 7-metoxi-1-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-2-ol
- 6-metoxi-1-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-2-ol
- 4-cloro-2-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
- 6-bromo-1-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-2-ol
- 6-metoxi-1-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-2-ol
- 7-metoxi-1-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-2-ol
- 5-cloro-2-[dimetilamino-(2-metoxifenil)metil]naftalen-1-ol
- {[1-(4-metoxibenciloxi)naftalen-2-il]fenilmetil}dimetilamina
- {[2-(4-metoxibenciloxi)naftalen-1-il]fenilmetil}dimetilamina
- 4-metoxibenzoato de 1-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-2-ilo
- 2-clorobenzoato de 1-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-2-ilo
- 1-(morfolin-4-ilfenilmetil)naftalen-2-ol
- 1-(fenilpiperidin-1-ilmetil)naftalen-2-ol
- 2-[(4-fluorofenil)pirrolidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol.
Otro objeto de la invención son los procedimientos para la preparación de bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas de fórmula general I en las que el grupo R^{12} representa H y los grupos R^{1} a R^{11}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, caracterizándose dichos procedimientos porque
aldehídos aromáticos, aldehídos heteroaromáticos y/o aldehídos alifáticos de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
2
donde R^{9} tiene el significado de acuerdo con la fórmula general I,
se hacen reaccionar en solución, preferentemente en un disolvente orgánico, en particular en tolueno, en presencia de una base, preferentemente carbonato de potasio o anhídrido bórico, preferentemente a una temperatura de -10ºC a +110ºC, con las aminas secundarias de fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
3
donde los grupos R^{10} y R^{11} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I,
para proporcionar los compuestos metilendiamina de fórmula general IV
4
Tales compuestos de metilendiamina de fórmula general IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con un cloruro de ácido, preferentemente cloruro de acetilo, en un disolvente absoluto, preferentemente en dietil éter, para proporcionar las sales de iminio de la fórmula general V
5
y estas sales de iminio de fórmula general V se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución, preferentemente en acetonitrilo, con compuestos naftol sustituidos y/o no sustituidos de fórmula general VI
6
donde R^{1} = H y R^{2} = OH o R^{1} = OH y R^{2} = H y, en cada caso, los grupos R^{3} a R^{8}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I,
y los compuestos 1- y 2-naftol de fórmula general I así obtenidos, en los que el grupo R^{12} representa H y los grupos R^{1} a R^{11}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, se purifican por extracción y se aíslan por métodos convencionales.
Otro objeto de la presente invención consiste también en procedimientos para la preparación de bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas de fórmula general I en las que el grupo R^{12} es COR^{22}, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y los grupos R^{1} a R^{11}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, caracterizándose dichos procedimientos porque
aldehídos aromáticos, aldehídos heteroaromáticos y/o aldehídos alifáticos de fórmula general II
7
donde R^{9} tiene el significado de acuerdo con la fórmula general I,
se hacen reaccionar en solución, preferentemente en un disolvente orgánico, en particular en tolueno, en presencia de una base, preferentemente carbonato de potasio o anhídrido bórico, preferentemente a una temperatura de -10ºC a +110ºC, con aminas secundarias de fórmula general III
8
donde R^{10} y R^{11} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I,
para proporcionar los compuestos metilendiamina de fórmula general IV
9
y estos compuestos metilendiamina de fórmula general IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con un cloruro de ácido, preferentemente cloruro de acetilo, en un disolvente absoluto, preferentemente en dietil éter, para proporcionar las sales de iminio de fórmula general V
10
y estas sales de iminio de fórmula general V se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución, preferentemente en acetonitrilo, con compuestos naftol sustituidos y/o no sustituidos de fórmula general VI
11
en donde R^{1} = H y R^{2} = OH o R^{1} = OH y R^{2} = H y, en cada caso, los grupos R^{3} a R^{8}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I,
y los compuestos así obtenidos de fórmula general VI, donde R^{1} = CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y R^{2} = OH o R^{1} = OH y R^{2} = CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y, en cada caso, los grupos R^{3} a R^{11}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, se hacen reaccionar en solución, preferentemente en dimetilformamida, con compuestos de fórmula general XR^{12'}, donde X = Cl, Br o I, preferentemente Cl, y R^{12'} representa COR^{22}, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, en presencia de una base, preferentemente trietilamina o tert-butilato de potasio, preferentemente a una temperatura de 10 a 150ºC, y las bases de Mannich 1- y 2-naftol de fórmula general I así obtenidas, en las que el grupo R^{12} representa COR^{22}, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, y los grupos R^{1} a R^{11}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I, se purifican por filtración, preferentemente por filtración sobre una resina eliminadora, en particular por filtración sobre tris(2-aminoetil)amina unida a polímero (Novabiochem, Bad Soden) y/o 3-(3-mercaptofenil)propanoamidometil-poliestireno (Argonaut, Muttenz, Suiza).
Preferentemente, la síntesis de las bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según la invención se lleva a cabo en una unidad automática de Zymark de acuerdo con las Figuras 1 y 2 como se describe a continuación.
Las bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas de fórmula general I según la invención se pueden convertir en sus sales de manera conocida per se para los expertos, con ácidos fisiológicamente compatibles, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico. La formación de la sal se realiza preferentemente en un disolvente, en particular en dietil éter, diisopropil éter, acetatos de alquilo, preferentemente acetato de etilo, acetona y/o 2-butanona. De forma particularmente preferente, la formación de la sal se lleva a cabo con trimetilclorosilano en metil etil cetona.
Las bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas de fórmula general I según la invención son toxicológicamente tolerables y por tanto representan principios activos farmacéuticos adecuados.
Así, otro objeto de la invención son aquellos medicamentos que contienen como principio activo al menos una base de Mannich 1- o 2-naftol-sustituida de fórmula general I, y opcionalmente otros principios activos o sustancias auxiliares.
El medicamento puede contener, preferentemente también, una mezcla de enantiómeros de al menos una base de Mannich 1-naftol y/o una base de Mannich 2-naftol sustituidas de fórmula general I, estando presentes los enantiómeros en la mezcla, preferentemente, en cantidades no equimolares. La proporción relativa de cada uno de los enantiómeros es preferentemente 5 a 45% en moles, en particular 10 a 40% en moles, en base al total de la mezcla de enantiómeros.
Preferentemente, los medicamentos se utilizan para tratar/combatir dolores y/o reacciones inflamatorias y/o reacciones alérgicas y/o abuso de drogas y/o abuso de alcohol y/o diarreas y/o gastritis y/o úlceras y/o enfermedades cardiovasculares y/o incontinencia urinaria y/o depresiones y/o estados de shock y/o migrañas y/o narcolepsia y/o exceso de peso y/o asma y/o glaucoma y/o síndromes de hiperactividad.
Igualmente es objeto de la presente invención el uso de al menos una base de Mannich 1- o 2-naftol-sustituida de fórmula general I según la invención en la preparación de un medicamento para tratar/combatir dolores y/o reacciones inflamatorias y/o reacciones alérgicas y/o abuso de drogas y/o abuso del alcohol y/o diarreas y/o gastritis y/o úlceras y/o enfermedades cardiovasculares y/o incontinencia urinaria y/o depresiónes y/o estados de shock y/o migrañas y/o narcolepsia y/o exceso de peso y/o asma y/o glaucoma y/o síndromes de hiperactividad.
Para elaborar las formulaciones farmacéuticas correspondientes, además de al menos una base de Mannich 1- o 2-naftol-sustituida de fórmula general I, se utilizan materiales portadores, de relleno, disolventes, diluyentes, colorantes o aglutinantes. La elección de las sustancias auxiliares depende de si el medicamento debe ser administrado por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o localmente, por ejemplo sobre infecciones cutáneas, de las mucosas y oculares. Para la administración oral son adecuadas aquellas formulaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas soluciones, suspensiones, formulaciones secas fácilmente reconstituibles así como pulverizaciones.
Las bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas de fórmula general I según la invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, opcionalmente junto con agentes que promueven la penetración a través de la piel, representan formulaciones adecuadas para la administración percutánea. Los compuestos de fórmula general I según la invención se pueden liberar de las formas de formulación oral o percutánea de manera retardada.
La cantidad de compuesto activo a administrar al paciente varía según su peso, el modo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad.
Estudios farmacológicos 1) Ensayos in vitro
La amplia investigación sobre la eficacia de las bases de Mannich 1- y 2-naftol según la invención se llevó a cabo por los métodos de barrido de alto rendimiento convencionales, tales como los descritos en John P. Devlin, High Throughput Screening, 1997, Marcel Dekker Inc. Se introducen en la presente como referencia.
La acción de las bases de Mannich 1- y 2-naftol según la invención viene determinada, en particular, por su afinidad con la familia del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), con receptores \alpha-adrenérgicos y receptores opioides.
2) Ensayos de analgesia según el test de Writhing en ratones
Se realizó un profundo estudio sobre la eficacia analgésica mediante el test de Wrinthing inducido por fenilquinona en ratones (modificado por I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)). Para ello se utilizaron ratones NMRI macho con un peso de 25-30 g. Grupos de 10 animales por dosis de sustancia recibieron 0,3 ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de fenilquinona (fenilbenzoquinona, Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución con adición de etanol al 5% y almacenamiento en baño de agua a 45ºC) administrada vía intraperitoneal 10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias a ensayar. Se colocaron los animales individualmente en jaulas de observación. Se contó el número de movimientos de retorcimiento inducidos por dolor (los que se denominan reacciones Writhing = enderezamiento del cuerpo con contorsión de las extremidades posteriores) mediante un contador de pulsaciones durante 5-20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales que solo recibieron una solución salina fisiológica.
Las sustancias fueron probadas en la dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición de las reacciones de retorcimiento debida a la sustancia correspondiente se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:
% \ \text{de inhibición} = 100 - \left(\frac{\text{Reacción de retorcimiento en animales tratados}}{\text{Reacción de retorcimiento en animales control}} \ x \ 100 \right)
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención.
Ejemplos Instrucciones generales de síntesis para la preparación de compuestos metilendiamina de fórmula general IV Instrucciones generales de síntesis 1
Se agregó, gota a gota y lentamente, mientras se agitaba a 20ºC, 1,0 equivalente de un aldehído aromático, heteroaromático o alifático particular de fórmula general II a 2,7 equivalentes de una solución al 40% de la amina secundaria particular de fórmula general III. La solución se agitó entonces otros 30 minutos a una temperatura de 80ºC, se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se agregaron 0,57 equivalentes de carbonato de potasio. De esta forma se formaron dos fases, que fueron separadas una de otra, siendo extraída la fase acuosa tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre carbonato de potasio y se separaron del disolvente. Los compuestos metilendiamina de fórmula general IV así obtenidos se utilizaron entonces, sin purificación adicional, en las reacciones posteriores.
Instrucciones generales de síntesis 2
Se agregaron 1,6 equivalentes de anhídrido bórico a una solución de 1,0 equivalente del aldehído aromático, heteroaromático o alifático particular de fórmula general II en 80 ml de tolueno absoluto. Después se agregó, agitando vigorosamente, una solución de 2,4 equivalentes de una amina secundaria de fórmula general III en 85 ml de tolueno absoluto. El inicio de la reacción se percibió por el fuerte aumento de la temperatura. La solución de reacción se agitó entonces a una temperatura de 45 a 50ºC durante otras 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se retiró el exceso de anhídrido bórico y el filtrado se separó del disolvente. Los compuestos metilendiamina de fórmula general IV así obtenidos se utilizaron, sin purificación adicional, en las reacciones posteriores.
Instrucciones generales de síntesis de las sales de iminio de fórmula general V Instrucciones generales de síntesis 3
Una solución de 1,0 equivalente de cloruro de acetilo en dietil éter absoluto se agregó lentamente, gota a gota y agitando, a 1,0 equivalente de una solución enfriada en hielo o suspensión del compuesto metilendiamina de fórmula general IV preparado según las instrucciones generales de síntesis 1 ó 2. La mezcla de reacción se agitó entonces durante una noche a aproximadamente 20ºC. Así se formó un precipitado, que se filtró con succión en atmósfera de nitrógeno y a continuación se secó al vacío en una bomba de aceite. Las sales de iminio de fórmula general V así obtenidas se utilizaron, sin purificación adicional, en las reacciones posteriores.
Instrucciones generales de síntesis de bases de Mannich 1- y 2-naftol de fórmula general I Instrucciones generales de síntesis 4
La síntesis de las bases de Mannich naftol sustituidas según la invención se llevó a cabo en una unidad automática de la empresa Zymark de acuerdo con las Figuras 1 y 2.
La Figura 1 comprende aquí una estación de tapado (número 1) para cerrar los tubos de reacción, un robot 1 (número 2) y un robot 2 (número 3), moviendo el robot 1 los tubos de reacción y los anaqueles correspondientes y pipeteando el robot 2 los reactivos en los tubos de reacción, un bloque de reacción con temperatura controlada (número 4), bloques de agitación (número 5) y una estación de filtración (número 6), en la cual se filtra la solución de reacción.
La Figura 2 también comprende un robot 1 (número 1) y un robot 2 (número 2), moviendo ambos los tubos de vidrio con los productos de síntesis sobre las diversas estaciones. Las estaciones son, específicamente, un agitador vortex (número 3) para el mezclado de las muestras y para la dosificación de soluciones o disolventes, un reactor giratorio (número 4) para el mezclado de las muestras, una estación de detección de fase (número 5) para la detección del límite de fase y de la separación de fases, así como una estación (número 6) para el secado de los productos de síntesis mediante cartuchos de sal.
Para la síntesis, un tubo de vidrio con fondo redondo y con rosca (diámetro 16 mm, longitud 125 mm) se dotó manualmente con un agitador y se cerró con un tapón de rosca con septum en la estación de taponado (número 1) de acuerdo con la Figura 1. El tubo fue colocado por el robot 1 (número 2) en el bloque de reacción (número 4) a una temperatura controlada de 25ºC. El robot 2 (número 3) adicióno mediante pipeteo los siguientes reactivos en sucesión:
1)
1 ml de una solución 0,1M de 1- o 2-naftol o de un compuesto 1- o 2-naftol sustituido de fórmula general VI y 14 \mul de trietilamina en acetonitrilo
2)
1,2 ml de una solución 0,1M de una sal de iminio de fórmula general V en acetonitrilo.
Las sales de iminio se prepararon de antemano tal como se describe en los siguientes ejemplos. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a 90ºC en uno de los bloques agitadores (número 5) durante 960 min. La solución de reacción se filtró después en la estación de filtración (número 6). El tubo se lavó para ello dos veces, en cada caso con 1 ml de cloruro de metileno y 200 \mul de agua. El anaquel con los tubos se colocó después manualmente sobre una unidad de elaboración automática de acuerdo con la Figura 2. Allí se agregaron a la mezcla de reacción 2 ml de agua y 2 ml de acetato de etilo, sobre un agitador vortex (número 3).
La mezcla se llevó a un pH 1 con 1 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico al 5%. Se mezcló cuidadosamente en el reactor giratorio (número 4) durante diez minutos y, disminuyendo lentamente el movimiento rotacional, se formó un límite de fase. Este límite de fase se detectó visualmente en la estación de detección de fases (número 5) y la fase acuosa se retiró mediante pipeteo. En la siguiente etapa se agregaron 2 ml de acetato de etilo y se llevó a pH 11 con 1 ml de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. En el reactor giratorio (número 4) se mezcló de nuevo cuidadosamente durante diez minutos y la fase orgánica se retiró a continuación mediante pipeteo. En la siguiente etapa se agregaron nuevamente 1,5 ml de acetato de etilo a la fase acuosa. La solución se agitó, se centrifugó y la fase orgánica se retiró mediante pipeteo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre 2,4 g de MgSO_{4} (granulado). El disolvente fue retirado en una centrifugadora de vacío.
Instrucciones generales de síntesis de bases de Mannich 1- y 2-naftol-alquiladas de fórmula general I Instrucciones generales de síntesis 5
Una solución de 1,0 equivalente de base de Mannich 1- y/o 2-naftol de fórmula general I con R^{12} = H en N,N-dimetilformamida absoluta se trató con 1,0 equivalente de tert-butilato de potasio durante 15 minutos, a continuación se le agregó 1,0 equivalente de reactivo alquilante (R^{12}-Hal) y se agitó a aproximadamente 20ºC durante otras 24 horas. A continuación se le agregaron 3,0 equivalentes de 3-(3-mercaptofenil)propanoamidametil-poliestireno, se dejó reaccionar durante tres horas más, se retiró la resina PS mediante filtración y se concentró el filtrado al vacío. El residuo así obtenido se captó en una mezcla 1:1 de diclorometano/agua, se agitó durante 30 minutos, se separaron las fases, para lo cual la fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron del disolvente.
Instrucciones generales de síntesis de bases de Mannich 1- y 2-naftol-aciladas de fórmula general I Instrucciones generales de síntesis 6
Una solución de 1,0 equivalente de base de Mannich 1- y/o 2-naftol de fórmula general I con R^{12} = H en N,N-dimetilformamida absoluta se trató con 1,0 equivalente de tert-butilato de potasio durante 15 minutos, a continuación se le agregó 1,0 equivalente de reactivo acilante (R^{12}-Hal) y se agitó entonces a aproximadamente 20ºC durante otras 24 horas. A continuación se le agregaron 3,0 de tris(2-aminoetil)amina unida a polímero, se dejaron reaccionar entre sí durante tres horas más, se retiró la resina PS mediante filtración y se concentró el filtrado al vacío. El residuo así obtenido se captó en una mezcla 1:1 de diclorometano/agua, se agitó durante 30 minutos, se separaron las fases, para lo cual la fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron del disolvente.
Síntesis de bases de Mannich 1- y 2-naftol de fórmula general I Ejemplo 1 
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12
6-(dimetilaminofenilmetil)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida
1ª Etapa
Cloruro de bencilidendimetilamonio
La reacción de 32,0 ml (0,213 mol) de una solución de dimetilamina y 8,0 ml (0,079 mol) de benzaldehído de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 1 y su reacción subsecuente con 4,7 ml (0,079 mol) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 3 proporcionó 9,5 g (correspondeinte al 70,7% del rendimiento calculado teórico) de cloruro de bencilidendimetilamonio.
2ª Etapa
6-(dimetilaminofenilmetil)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 5-hidroxi-1-naftalensulfonamida y cloruro de bencilidendimetilamonio.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 356,45 g/mol, masa encontrada, M+H = 357,3 g/mol.
Ejemplo 2 
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13
4-amino-2-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-1-ol
\newpage
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 1-amino-4-naftol y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 292,38 g/mol, masa encontrada, M+H = 293,8.
Ejemplo 3 
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14
Hidracida de ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de hidracida de ácido 2-hidroxi-3-naftoico y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 335,41 g/mol, masa encontrada, M+H = 336,3
Ejemplo 4 
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15
4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxilato de metilo
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 3-hidroxi-2-naftoato de metilo y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 335,41 g/mol, masa encontrada, M+H = 336,5.
Ejemplo 5
16
Ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de ácido 2-hidroxi-3-naftoico y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 321,38 g/mol, masa encontrada, M+H = 322,2.
Ejemplo 6
17
4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxilato de fenilo
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 2-hidroxi-3-naftoato de fenilo y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 397,48 g/mol, masa encontrada, M+H = 398,2.
Ejemplo 7
18
[5-(dimetilaminofenilmetil)-6-hidroxinaftalen-2-il]fenilmetanona
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 6-benzoil-2-naftol y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 381,48 g/mol, masa encontrada, M+H = 382,2.
Ejemplo 8
19
3-amino-1-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 3-amino-2-naftol y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 292,38 g/mol, masa encontrada, M+H = 293,3; M+H-NMe_{2} = 249,3.
Ejemplo 9
20
(2-metoxifenil)amida de ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 3-hidroxi-N-(2-metoxifenil)-2-naftalencarboxamida y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 426,52 g/mol, masa encontrada, M+H = 427,0.
Ejemplo 10
21
o-tolilamida de ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 3-hidroxi-N-(o-tolil)-2-naftalencarboxamida y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 410,52 g/mol, masa encontrada, M+H = 412,0.
Ejemplo 11
22
4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxil naftalen-1-il amida
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 3-hidroxi-N-(naftil)-2-naftalencarboxamida y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 446,55 g/mol, masa encontrada, M+H = 447,8.
Ejemplo 12
23
Ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxi-7-metoxinaftalen-2-carboxílico
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de ácido 3-hidroxi-7-metoxi-2-naftoico y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 351,41 g/mol, masa encontrada, M+H = 352,3.
Ejemplo 13
24
Ácido 5-(dimetilaminofenilmetil)-6-hidroxinaftalen-2-carboxílico
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de ácido 6-hidroxi-2-naftoico y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 321,38 g/mol, masa encontrada, M+H = 322,1.
Ejemplo 14
25
1-(dimetilaminofenilmetil)-7-metoxinaftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 7-metoxi-2-naftol y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 307,36 g/mol, masa encontrada, M+H = 308,4.
Ejemplo 15
26
1-(dimetilaminofenilmetil)-6-metoxinaftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 6-metoxi-2-naftol y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 307,4 g/mol, masa encontrada, M+H = 308,3.
Ejemplo 16
27
Ácido 5-(dimetilaminofenilmetil)-6-hidroxinaftalen-1-carboxílico
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de ácido 6-hidroxi-1-naftoico y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 321,38 g/mol, masa encontrada, M+H = 322,2.
Ejemplo 17
28
Sal 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxi-7-metoxinaftalen-2-carboxilato de sodio
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de la sal sódica del ácido 3-hidroxi-7-metoxi-2-naftoico y cloruro de bencilidendimetilamonio, preparado según el Ejemplo 1.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 373,39 g/mol, masa encontrada, M+H-Na = 352,0.
Ejemplo 18
29
4-cloro-2-(morfolin-4-il-o-tolilmetil)naftalen-1-ol
1ª Etapa
Cloruro de 4-(2-metilbenciliden)morfolin-4-io
La reacción de 8,5 g (0,100 mol) de morfolina y 7,0 g (0,050 mol) de 2-metoxibenzaldehído, de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 2 y reacción subsecuente con 3,9 g (0,050 mol) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 3 proporcionaron 7,1 g (correspondiente al 58% del rendimiento calculado teórico) de cloruro de 4-(2-metilbenciliden)morfolin-4-io.
2ª Etapa
4-cloro-2-(morfolin-4-il-o-tolilmetil)naftalen-1-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 4-cloro-1-naftol y cloruro de 4-(2-metilbenciliden)morfolin-4-io.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 367,88 g/mol, masa encontrada, M+H = 368,1.
Ejemplo 19 
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30
4-cloro-2-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)naftalen-1-ol
\newpage
1ª Etapa
Cloruro de 1-(2-metilbenciliden)piperidinio
La reacción de 9,5 ml (0,096 mol) de piperidina y 4,7 ml (0,040 mol) de 2-metilbenzaldehído de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 2 y reacción subsecuente con 2,4 ml (0,040 mol) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporcionaron 5,8 g (correspondiente al 65% del rendimiento calculado teórico) de cloruro de 1-(2-metilbenciliden)piperidinio.
2ª Etapa
4-cloro-2-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)naftalen-1-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de cloruro de 1-(2-metilbenciliden)piperidinio y 4-cloro-1-naftol.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 365,91 g/mol, masa encontrada, M+H = 366,2.
Ejemplo 20
31
4-cloro-2-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
1ª Etapa
Cloruro de 1-(2-clorobenciliden)piperidinio
La reacción de 8,5 g (0,100 mol) de piperidina y 7,0 g (0,050 mol) de 2-clorobenzaldehído, de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 2 y reacción subsecuente con 3,9 g (0,050 mol) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporcionaron 7,1 g (correspondiente al 58% del rendimiento calculado teórico) de cloruro de 1-(2-clorobenciliden)piperidinio.
2ª Etapa
4-cloro-2-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de cloruro de 1-(2-clorobenciliden)piperidinio y 4-cloro-1-naftol.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 386,32 g/mol, masa encontrada, M+H = 386,1.
Ejemplo 21
32
4-cloro-2-[(2,3-dimetoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-1-ol
1ª Etapa
Cloruro de 4-(2,3-dimetoxibenciliden)morfolin-4-io
La reacción de 7,3 ml (0,084 mol) de morfolina y 5,8 g (0,035 mol) de 2,3-dimetoxibenzaldehído de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 2 y reacción subsecuente con 2,1 ml (0,035 mol) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 3 proporcionaron 5,6 g (correspondiente al 59% del rendimiento calculado teórico) de cloruro de 4-(2,3-dimetoxibenciliden)morfolin-4-io.
2ª Etapa
4-cloro-2-[(2,3-dimetoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-1-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de cloruro de 4-(2,3-dimetoxibenciliden)morfolin-4-io y 4-cloro-1-naftol.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada, 413,91 g/mol, masa encontrada, M+H = 414,0.
Ejemplo 22
33
5-amino-2-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 5-amino-1-naftol y cloruro de 1-(2-clorobenciliden)piperidinio, preparado según el Ejemplo 20.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 366,89 g/mol, masa encontrada M+H = 367,4.
Ejemplo 23
34
5-amino-2-[(2,3-dimetoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-1-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 5-amino-1-naftol y cloruro de 4-(2,3-dimetoxibenciliden)morfolin-4-io, preparado según el Ejemplo 21.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 394,47 g/mol, masa encontrada M+H = 395,1.
Ejemplo 24
35
Hidrazida de ácido 3-hidroxi-4-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)naftalen-2-carboxílico
1ª Etapa
Cloruro de 1-(2-metilbenciliden)piperidinio
La reacción de 9,5 ml (0,096 mol) de piperidina y 4,7 ml (0,040 mol) de 2-metilbenzaldehído de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 2 y reacción subsecuente con 2,4 ml (0,040 mol) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 3 proporcionaron 5,8 g (correspondiente al 65% del rendimiento calculado teórico) de cloruro de 1-(2-metilbenciliden)piperidinio.
2ª Etapa
Hidrazida de ácido 3-hidroxi-4-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)naftalen-2-carboxílico
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de cloruro de 1-(2-metilbenciliden)piperidinio e hidrazida de ácido 2-hidroxi-3-naftoico.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 389,5 g/mol, masa encontrada M+H = 388,5.
Ejemplo 25
36
7-metoxi-1-(morfolin-4-il-o-tolilmetil)naftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 7-metoxi-2-naftol y cloruro de 4-(2-metilbenciliden)morfolin-4-io, preparado según el Ejemplo 18.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 389,41 g/mol, masa encontrada M+H = 389,5.
Ejemplo 26
37
1-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-7-metoxinaftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 7-metoxi-2-naftol y cloruro de 1-(2-clorobenciliden)piperidinio, preparado según el Ejemplo 20.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 381,91 g/mol, masa encontrada M+H = 382,2.
Ejemplo 27
38
1-[(2,3-dimetoxifenil)morfolin-4-ilmetil]-7-metoxinaftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 7-metoxi-2-naftol y cloruro de 4-(2,3-dimetoxibenciliden)morfolin-4-io, preparado según el Ejemplo 21.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 409,49 g/mol, masa encontrada M+H = 409,9.
Ejemplo 28
39
6-bromo-1-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-2-ol
1ª Etapa
Cloruro de 4-[2-metoxibenciliden)morfolin-4-io
La reacción de 18,8 ml (0,216 mol) de morfolina y 12,4 g (0,09 mol) de 2-metoxibenzaldehído de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 2 y reacción subsecuente con 5,3 ml (0,110 mol) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 3 proporcionaron 7,61 g (correspondiente al 38% del rendimiento calculado teórico) de cloruro de 4-(2-metoxibenciliden)morfolin-4-io.
2ª Etapa
6-bromo-1-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de cloruro de 4-(2-metoxibenciliden)morfolin-4-io y 6-bromo-2-naftol.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 428,33 g/mol, masa encontrada M+H = 428,1/430,0.
Ejemplo 29
40
Ácido 6-hidroxi-5-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-1-carboxílico
La preparación se lleva a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de ácido 6-hidroxi-1-naftoico y cloruro de 4-(2-metoxibenciliden)morfolin-4-io, preparado según el Ejemplo 28.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 393,44 g/mol, masa encontrada M+H = 394,1.
Ejemplo 30
41
7-metoxi-1-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 7-metoxi-2-naftol y cloruro de 4-(2-metoxibenciliden)morfolin-4-io, preparado según el Ejemplo 28.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 379,46 g/mol, masa encontrada M+H = 380,2.
Ejemplo 31
42
6-metoxi-1-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 6-metoxi-2-naftol y cloruro de 4-(2-metoxibenciliden)morfolin-4-io, preparado según el Ejemplo 28.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 379,46 g/mol, masa encontrada M+H = 380,1.
Ejemplo 32
43
4-cloro-2-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
1ª Etapa
Cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio
La reacción de 18,4 g (0,216 mol) de piperidina y 25,9 g (0,090 mol) de 2-metoxibenzaldehído de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 2 y reacción subsecuente con 5,3 ml (0,11 mol) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 3 proporcionaron 13,4 g (correspondiente al 62% del rendimiento calculado teórico) de cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio.
2ª Etapa
4-cloro-2-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio y 4-cloro-1-naftol.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 381,91 g/mol, masa encontrada M+H-piperidina = 297,2.
Ejemplo 33
44
6-bromo-1-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 6-bromo-2-naftol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio, preparado según el Ejemplo 32.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 426,36 g/mol, masa encontrada M+H = 426,1/428,2.
Ejemplo 34
45
6-metoxi-1-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 6-metoxi-2-naftol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio, preparado según el Ejemplo 32.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 377,49 g/mol, masa encontrada M+H = 378,2.
Ejemplo 35
46
7-metoxi-1-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 7-metoxi-2-naftol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio, preparado según el Ejemplo 32.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 377,49 g/mol, masa encontrada M+H = 378,2.
Ejemplo 36
47
5-cloro-2-[dimetilamino-(2-metoxifenil)metil]naftalen-1-ol
1ª Etapa
Cloruro de (2-metoxibenciliden)dimetilamonio
La reacción de 17,0 ml (0,135 mol) de solución de dimetilamina y 6,8 ml (0,050 mol) de 2-metoxibenzaldehído de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 1 y reacción subsecuente con 3,0 ml (0,050 mol) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 3 proporcionaron 4,8 g (correspondiente al 48% del rendimiento calculado teórico) de cloruro de (2-metoxibenciliden)dimetilamonio.
2ª Etapa
5-cloro-2-[dimetilamino-(2-metoxifenil)metil]naftalen-1-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de cloruro de (2-metoxibenciliden)dimetilamonio y 5-cloro-1-naftol.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 341,84 g/mol, masa encontrada M+H-NMe_{2} = 297,2.
Ejemplo 37
48
{[1-(4-metoxibenciloxi)naftalen-2-il]fenilmetil}dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 y 5 a partir de 1-naftol y cloruro de bencilidendimetilamonio y cloruro de 4-metoxibencilo.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ^{13}C-RMN: \delta = 159,59; 151,92; 143,30; 134,03; 132,03; 129,22 (C_{q}); 129,76; 128,38; 128,07; 127,99; 126,87; 125,84; 125,74; 124,61; 122,40; 114,10 (C_{t}); 75,85 (C_{s}); 69,46; 55,38; 44,82 (C_{p}).
Ejemplo 38
49
{[2-(4-metoxibenciloxi)naftalen-1-il]fenilmetil}dimetilamina
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 y 5 a partir de 2-naftol, cloruro de bencilidendimetilamonio y cloruro de 4-metoxibencilo.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 397,52 g/mol, masa encontrada M+H = 398,0.
Ejemplo 39
50
4-metoxibenzoato de 1-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-2-ilo
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 y 6 a partir de 2-naftol, cloruro de bencilidendimetilamonio y cloruro de 4-metoxibenzoilo.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 411,51 g/mol, masa encontrada M+H = 412,0.
Ejemplo 40
51
2-clorobenzoato de 1-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-2-ilo
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 y 6 a partir de 2-naftol, cloruro de bencilidendimetilamonio y cloruro de 2-clorobenzoilo.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 415,92 g/mol, masa encontrada M+H = 416,0.
Ejemplo 41
52
1-(morfolin-4-ilfenilmetil]naftalen-2-ol
1ª Etapa
Cloruro de 4-bencilidenmorfolin-4-io
La reacción de 17,9 ml (0,200 mol) de morfolina y 10,1 ml (0,100 mol) de benzaldehído de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 2 y reacción subsecuente con 6,0 ml (0,100 mol) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 3 proporcionaron 10,1 g (correspondiente al 48% del rendimiento calculado teórico) de cloruro de 4-bencilidenmorfolin-4-io.
2ª Etapa
1-(morfolin-4-il-fenilmetil]naftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de cloruro de 4-bencilidenmorfolin-4-io y 2-naftol.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 319,41 g/mol, masa encontrada M+H = 320,1 g/mol.
Ejemplo 42
53
1-(fenilpiperidin-1-ilmetil)naftalen-2-ol
1ª Etapa
Cloruro de 1-bencilidenpiperidinio
La reacción de 19,8 ml (0,200 mol) de piperidina y 10,1 ml (0,100 mol) de benzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y reacción subsecuente con 6,0 ml (0,100 mol) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 3 proporcionaron 11,7 g (correspondiente al 56% del rendimiento calculado teórico) de cloruro de 1-bencilidenpiperidinio.
2ª Etapa
1-(fenilpiperidin-1-ilmetil)naftalen-2-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de cloruro de 1-bencilidenpiperidinio y 2-naftol.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 317,43 g/mol, masa encontrada M+H = 318,3 g/mol.
Ejemplo 43
54
2-[(4-fluorofenil)pirrolidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
La preparación se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones generales de síntesis 4 a partir de 1-naftol y cloruro de (4-fluorobenciliden)pirrolidinio, preparado según el Ejemplo 41 a partir de 4-fluorobenzaldehído y pirrolidina.
El análisis de la estructura se realizó por medio de ESI-EM: masa calculada 321,4 g/mol, masa encontrada M+H = 322,1 g/mol, M-pirrolidina 251,3 g/mol.
Estudios farmacológicos 1) Pruebas in vitro
La investigación sobre la eficacia de las bases de Mannich de 1- y 2-naftol según la invención se llevó a cabo, tal como se ha indicado anteriormente.
2) Prueba de analgesia en el test de Writhing en ratones
La investigación en profundidad sobre la eficacia analgésica se llevó a cabo mediante la reacción de Writhing inducida por fenilquinona en ratones, tal como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos según la invención investigados presentan un efecto analgésico.
Los resultados de los estudios de reacciones Writhing de retorcimiento seleccionadas se resumen en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1 Prueba de analgesia en el test de Writhing en ratones
Ejemplo número Inhibición de la reacción de
retorcimiento, en %
37 40
38 81
39 21
40 48
41 30
42 92

Claims (76)

1. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas de fórmula general I
55
donde
R^{1} = CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y R^{2} = OR^{12}
o
R^{1} = OR^{12} y R^{2} = CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}),
y, en cada caso, los grupos
R^{3} a R^{8}, idénticos o diferentes, son H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{13}, NHR^{13}, SR^{15}, OR^{16}, CO(OR^{20}), CH_{2}CO(OR^{21}), CO(R^{22}), grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{9} representa un grupo arilo, heteroarilo o un grupo alquilo sin un protón ácido en la posición \alpha,
R^{10}, R^{11}, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o al menos monosustituido,
ó R^{10} y R^{11} juntos representan (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{n}, con n = un número entero de 3 a 6,
R^{12} = H, COR^{22}, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{13} = H, COR^{14}, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{14} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{15} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{16} = H, CO(R^{17}), un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{17} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{18} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{20} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{21} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{22} = H, NHNH_{2}, NHR^{18}, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
y/o sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, y/o bases correspondientes, y/o sales correspondientes con ácidos fisiológicamente compatibles,
excluyendo
los racematos de los compuestos en los cuales los grupos R^{1} = CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y R^{2} = OR^{12} y, en cada caso,
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} = H, el grupo R^{9} = fenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, benzo-1,3-dioxol, 4-CH_{3}OCO-fenilo o 2-metoxifenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = fenilo, 4-metoxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-hidroxi-2,3-ditert-butilfenilo, 2,3-dihidrobenzodioxano, 4-nitrofenilo o benzo-1,3-dioxol y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = 4-metoxifenilo, y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{4}
o
el grupo R^{3} = CO(OR^{20}), los grupos R^{4} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = fenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 4-nitrofenilo o p-benzaldehído, los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5} y el grupo R^{20} = CH_{3}
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = fenilo, y los dos grupos R^{10} y R^{11} cada uno = CH_{3}, C_{2}H_{5} o n-C_{3}H_{7}
o
los grupos R^{3} a R^{8} representan cada uno H, R^{12} = CH_{3}, R^{9} = fenilo y los dos radicales R^{10} y R^{11} cada uno representan CH_{3}
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = 4-metoxifenilo o benzo-1,3-dioxol, y los grupos R^{10} y R^{11} cada uno = CH_{3}
o
los grupos R^{3} a R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{12} = H, R^{6} = Br, R^{9} = fenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
o
los grupos R^{3} a R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{12} = H, R^{6} = Br, R^{9} = 4-hidroxi-3,5-di-tert-butilfenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = fenilo y los grupos R^{10} y R^{11} cada uno = CH_{3} como clorhidrato,
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = fenilo o 4-metoxifenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5} como clorhidrato
o
el grupos R^{3} = CO(OR^{20}), los grupos R^{4} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = fenilo, los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5} y el grupo R^{20} = CH_{3} como clorhidrato
o
los grupos R^{3} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = tiofeno y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
o
los grupos R^{3} a R^{8} = H, R^{12} = CH_{3}, R^{9} = tiofeno, 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo y los dos grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} y los enantiómeros del compuesto de fórmula general I en la cual R^{1} = CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y R^{2} = OR^{12} y los grupos R^{3} a R^{8}, R^{12} = H, R^{9} = fenilo, R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5},
(+)-1-(\alpha-N,N-dimetilaminobencil)-2-naftol así como su tartrato correspondiente,
(-)-1-(\alpha-N,N-dimetilaminobencil)-2-naftol así como su tartrato correspondiente,
y
(-)-[(2-metoxinaft-1-il))bencil]dimetilamina
así como
los racematos de los compuestos en los cuales los grupos R^{1} = OR^{12} y R^{2} = CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y, en cada caso, los grupos
R^{3} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = fenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo o 4-bromofenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
o
R^{3} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = fenilo o 2-nitrofenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
o
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{8} y R^{12} = H, los grupos R^{5}, R^{7} = CH_{3}, R^{9} = fenilo o 4-metoxifenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
o
R^{3} a R^{6}, R^{8}, R^{12} = H, R^{7} = CH_{3}, R^{9} = 4-metoxifenilo o fenilo y los grupos R^{10}, R^{11} juntos forman (CH_{2})_{5}
o
R^{3} a R^{8} y R^{12} = H, R^{9} = fenilo, R^{10} = CH_{3} y R^{11} = C_{6}H_{11} o los grupos R^{10} y R^{11} cada uno = CH_{3}
o
R^{3} a R^{6}, R^{8}, R^{12} = H, R^{7} = CH_{3}, R^{9} = fenilo o 4-metoxifenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}
o
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{12} = H, los grupos R^{5}, R^{7} = CH_{3}, R^{9} = 4-metoxifenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O
(CH_{2})_{2}
o
R^{3} a R^{8}, R^{12} = H, R^{9} = fenilo y los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} como clorhidrato.
2. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque al menos uno de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} representa H y los demás grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8}, R^{9} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado indicado según la reivindicación 1.
3. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque al menos uno de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y los demás grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8}, R^{9} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado indicado según la reivindicación 1.
4. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque al menos uno de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8} representa un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2átomos de carbono, y los demás grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8}, R^{9} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
5. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque al menos uno de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8} representa F, Cl o Br y los demás grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8}, R^{9} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
6. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque al menos uno de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8} representa SO_{2}NH_{2} y los demás grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8}, R^{9} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
7. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque al menos uno de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8} representa NHR^{13} y los demás grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8}, R^{9} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
8. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque al menos uno de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8} representa CO(R^{22}) y los demás grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8}, R^{9} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
9. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque al menos uno de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8} representa OR^{16} y los demás grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8}, R^{9} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
10. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según la reivindicación 1, caracterizadas porque al menos uno de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8} representa CO(OR^{20}) y los demás grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, o R^{8}, R^{9} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
11. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas porque el grupos R^{9} representa un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo al menos monosustituidocon un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CF_{3}, CN, O-fenilo u OH, preferentemente un grupo fenilo no sustituido o un grupo 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-tert-butilfenilo, 3-tert-butilfenilo, 4-tert-butilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo, en particular un grupo fenilo no sustituido, y los grupos R^{10} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
12. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizadas porque al menos uno de los grupos R^{10} o R^{11} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, saturado, no sustituido o al menos monosustituido, preferentemente un grupo CH_{3} y el otro grupo correspondiente R^{10} o R^{11}, así como los grupos R^{12} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
13. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizadas porque los grupos R^{10} y R^{11} juntos forman (CH_{2})_{n}, con n = 4 ó 5 y los grupos R^{12} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
14. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque el grupo R^{12} representa H y los grupos R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
15. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque el grupo R^{12} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los grupos R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
16. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque el grupo R^{12} representa un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los grupos R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
17. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque el grupo R^{13} representa H y los grupos R^{14} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
18. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque el grupo R^{13} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los grupos R^{14} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
19. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque el grupo R^{13} representa un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los grupo R^{14} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
20. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizadas porque el grupo R^{14} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los grupos R^{15} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
\newpage
21. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizadas porque el grupo R^{14} representa un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los grupos R^{15} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
22. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizadas porque el grupo R^{15} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los grupos R^{16} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
23. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizadas porque el grupo R^{15} representa un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los grupos R^{16} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
24. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque el grupo R^{16} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los grupos R^{17}, R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
25. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque el grupo R^{16} representa un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los grupos R^{17}, R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
26. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque el grupo R^{16} representa H y los grupos R^{17}, R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
27. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque el grupo R^{16} representa CO(R^{17}) y los grupos R^{17}, R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
28. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizadas porque el grupo R^{17} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los grupos R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
29. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizadas porque el grupo R^{17} representa un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los grupos R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
30. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizadas porque el grupo R^{17} representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y los grupos R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
31. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizadas porque el grupo R^{18} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los grupos R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
32. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizadas porque el grupo R^{18} representa un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los grupos R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
33. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizadas porque el grupo R^{18} representaun grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, preferentemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y los grupos R^{20} a R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
34. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizadas porque el grupo R^{20} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los grupos R^{21} y R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
35. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizadas porque el grupo R^{20} representa un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los grupos R^{21} y R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
36. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizadas porque el grupo R^{20} representa H y los grupos R^{21} y R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
37. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizadas porque el grupo R^{20} representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y los grupos R^{21} y R^{22} tienen el significado según la reivindicación 1.
\newpage
38. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizadas porque el grupo R^{21} representa H y el grupo R^{22} tiene el significado según la reivindicación 1.
39. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizadas porque el grupo R^{21} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo R^{22} tiene el significado según la reivindicación 1.
40. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizadas porque el grupo R^{21} representa un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y el grupo R^{22} tiene el significado según la reivindicación 1.
41. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizadas porque el grupo R^{22} representa H.
42. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizadas porque el grupo R^{22} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
43. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizadas porque el grupo R^{22} representa un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono.
44. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según una de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizadas porque el grupo R^{22} representa NHNH_{2}, NHR^{18} o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, preferentemente NHNH_{2} o NHR^{18}.
45. Bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas según la reivindicación 1:
- 6-(dimetilaminofenilmetil)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida
- 4-amino-2-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-1-ol
- hidrazida de ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxilato de metilo
- ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxilato de fenilo
- [5-(dimetilaminofenilmetil)-6-hidroxinaftalen-2-il]fenilmetanona
- 3-amino-1-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-2-ol
- (2-metoxifenil)amida de ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- o-tolilamida de ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- naftalen-1-ilamida de ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- ácido 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxi-7-metoxinaftalen-2-carboxílico
- ácido 5-(dimetilaminofenilmetil)-6-hidroxinaftalen-2-carboxílico
- 1-(dimetilaminofenilmetil)-7-metoxinaftalen-2-ol
- 1-(dimetilaminofenilmetil)-6-metoxinaftalen-2-ol
- ácido 5-(dimetilaminofenilmetil)-6-hidroxinaftalen-1-carboxílico
- sal 4-(dimetilaminofenilmetil)-3-hidroxi-7-metoxinaftalen-2-carboxilato sódico
- 4-cloro-2-(morfolin-4-il-o-tolilmetil)naftalen-1-ol
- 4-cloro-2-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)naftalen-1-ol
- 4-cloro-2-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
- 4-cloro-2-[(2,3-dimetoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-1-ol
- 5-amino-2-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
- 5-amino-2-[(2,3-dimetoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-1-ol
- hidrazida de ácido 3-hidroxi-4-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)naftalen-2-carboxílico
- 7-metoxi-1-(morfolin-4-il-o-tolilmetil)naftalen-2-ol
- 1-[(2-clorofenil)piperidin-1-ilmetil]-7-metoxinaftalen-2-ol
- 1-[(2,3-dimetoxifenil)morfolin-4-ilmetil]-7-metoxinaftalen-2-ol
- 6-bromo-1-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-2-ol
- ácido 6-hidroxi-5-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-1-carboxílico
- 7-metoxi-1-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-2-ol
- 6-metoxi-1-[(2-metoxifenil)morfolin-4-ilmetil]naftalen-2-ol
- 4-cloro-2-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol
- 6-bromo-1-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-2-ol
- 6-metoxi-1-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-2-ol
- 7-metoxi-1-[(2-metoxifenil)piperidin-1-ilmetil]naftalen-2-ol
- 5-cloro-2-[dimetilamino-(2-metoxifenil)metil]naftalen-1-ol
- {[1-(4-metoxibenciloxi)naftalen-2-il]fenilmetil}dimetilamina
- {[2-(4-metoxibenciloxi)naftalen-1-il]fenilmetil}dimetilamina
- 4-metoxibenzoato de 1-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-2-ilo
- 2-clorobenzoato de 1-(dimetilaminofenilmetil)naftalen-2-ilo
- 1-(morfolin-4-ilfenilmetil)naftalen-2-ol
- 1-(fenilpiperidin-1-ilmetil)naftalen-2-ol
- 2-[(4-fluorofenil)pirrolidin-1-ilmetil]naftalen-1-ol.
46. Procedimiento para la preparación de bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 45, en las cuales el grupo R^{12} representa H y los grupos R^{1} a R^{11}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la fórmula general I, caracterizándose dicho procedimiento porque aldehídos aromáticos y/o aldehídos heteroaromáticos y/o aldehídos alifáticos de fórmula general II
56
donde R^{9} tiene el significado según la fórmula general I,
se hacen reaccionar en solución, en presencia de una base, preferentemente a una temperatura de -10ºC a +110ºC, con aminas secundarias de fórmula general III
57
donde los grupo R^{10} y R^{11} tienen el significado según la fórmula general I,
para proporcionar los compuestos metilendiamina de fórmula general IV
58
y estos compuestos metilendiamina de fórmula general IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con un cloruro de ácido en un disolvente absoluto, para proporcionar las sales de iminio de fórmula general V
59
y estas sales de iminio de fórmula general V se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución, preferentemente en acetonitrilo, con compuestos 1- y 2-naftol-sustituidos o no sustituidos de fórmula general VI
60
donde R^{1} = H y R^{2} = OH o R^{1} = OH y R^{2} = H y, en cada caso, los grupos R^{3} a R^{8}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen los significados según la fórmula general I,
y las bases de Mannich 1- y 2-naftol de fórmula general I así obtenidas en las cuales el grupo R^{12} representa H y los grupos R^{1} a R^{11}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la fórmula general I, se purifican por extracción y se aíslan por métodos convencionales.
47. Procedimiento para la preparación de bases de Mannich 1- y 2-naftol-sustituidas de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 45, en las cuales el grupo R^{12} = COR^{22}, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y los grupos R^{1} a R^{11}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la fórmula general I, caracterizándose dicho procedimiento porque aldehídos aromáticos y/o aldehídos heteroaromáticos y/o aldehídos alifáticos de fórmula general II
61
en los cuales R^{9} tiene el significado según la fórmula general I,
se hacen reaccionar en solución, preferentemente en presencia de una base, preferentemente a una temperatura de -10ºC a +110ºC, con aminas secundarias de fórmula general III
62
en las cuales los grupos R^{10} y R^{11} tienen el significado según la fórmula general I,
para proporcionar los compuestos metilendiamina de fórmula general IV
63
y estos compuestos metilendiamina de fórmula general IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con un cloruro de ácido en un disolvente absoluto para proporcionar sales de iminio de fórmula general V
64
y estas sales de iminio de fórmula general V se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución, preferentemente en acetonitrilo, con compuestos 1- y 2-naftol-sustituidos y/o no sustituidos de fórmula general VI
65
donde R^{1} = H y R^{2} = OH o R^{1} = OH y R^{2} = H y, en cada caso, los demás grupos R^{3} a R^{8}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen los significados según la fórmula general I,
y los compuestos de fórmula general VI así obtenidos, donde R^{1} = CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y R^{2} = OH o R^{1} = OH y R^{2} = CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y los grupos R^{3} a R^{11}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la fórmula general I, se hacen reaccionar, en solución, con compuestos de fórmula general XR^{12'}, donde X = Cl, Br o I y R^{12'} es COR^{22}, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, en presencia de una base y a una temperatura preferente de 10 a 150ºC, y las bases de Mannich 1- y 2-naftol de fórmula general I así obtenidas, en las cuales el grupo R^{12} representa COR^{22}, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y los grupos R^{1} a R^{11}, R^{13} a R^{18} y R^{20} a R^{22} tienen el significado según la fórmula general I, se purifican por filtración y se aíslan por métodos convencionales.
48. Procedimiento según la reivindicación 47, caracterizado porque la reacción con los compuestos de fórmula general XR^{12'} se lleva a cabo en dimetilformamida.
49. Procedimiento según las reivindicaciones 47 ó 48, caracterizado porque X = Cl.
50. Procedimiento según una de las reivindicaciones 47 a 49, caracterizado porque la reacción con los compuestos de fórmula general XR^{12'} se lleva a cabo en presencia de trietilamina o tert-butilato de potasio como base.
51. Procedimiento según una de las reivindicaciones 47 a 50, caracterizado porque los compuestos de fórmula general I en los cuales R^{12} \neq de H se purifican por filtración sobre una resina eliminadora, preferentemente por filtración sobre tris(2-aminoetil)amina unida a polímero y/o 3-(3-mercaptofenil)propanoamidometil-poliestireno.
52. Procedimiento según una de las reivindicaciones 46 a 51, caracterizado porque los aldehídos aromáticos y/o los aldehídos heteroaromáticos y/o los aldehídos alifáticos de fórmula general II se hacen reaccionar en un disolvente orgánico, preferentemente en tolueno, con aminas secundarias de fórmula general III.
53. Procedimiento según una de las reivindicaciones 46 a 52, caracterizado porque los aldehídos aromáticos y/o los aldehídos heteroaromáticos y/o los aldehídos alifáticos de fórmula general II se hacen reaccionar en presencia de carbonato de potasio o anhídrido de ácido bórico como base.
54. Procedimiento según una de las reivindicaciones 46 a 53, caracterizado porque los compuestos metilendiamina de fórmula general IV se hacen reaccionar con cloruro de acetilo para proporcionar sales de iminio de fórmula general V.
55. Procedimiento según con una de las reivindicaciones 46 a 54, caracterizado porque los compuestos metilendiamina de fórmula general IV se hacen reaccionar en dietil éter absoluto para proporcionar sales deiminio de fórmula general V.
56. Medicamentos que contienen como principio activo al menos una base de Mannich 1- o 2-naftol-sustituida de fórmula general I
66
donde
R^{1} = CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}) y R^{2} = OR^{12}
o
R^{1} = OR^{12} y R^{2} = CH(R^{9})N(R^{10})(R^{11}),
y, en cada caso, los grupos
R^{3} a R^{8}, idénticos o diferentes, son H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{13}, NHR^{13}, SR^{15}, OR^{16}, CO(OR^{20}), CH_{2}CO(OR^{21}), CO(R^{22}), grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, en particular H, NHR^{13}, CO(R^{22}), OR^{16}, CO(OR^{20}),
R^{9} representa un grupo arilo, heteroarilo o un grupo alquilo sin un protón ácido en la posición \alpha, preferentemente un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo al menos monosustituido con un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CF_{3}, CN, O-fenilo u OH, en particular un grupo fenilo no sustituido o un grupo 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-tert-butilfenilo, 3-tert-butilfenilo, 4-tert-butilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo, de manera particularmente preferente un grupo fenilo no sustituido,
R^{10}, R^{11}, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo, en particular un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono saturado no sustituido o al menos monosustituido, en especial un grupo metilo,
ó R^{10} y R^{11} juntos representan (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{n}, con n = un número entero de 3 a 6, o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, preferentemente (CH_{2})_{n} donde n = 4 ó 5,
R^{12} = H, COR^{22}, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente = H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{13} = H, COR^{14}, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente = H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, en particular = H,
R^{14} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{15} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{16} = H, CO(R^{17}), un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o CO(R^{17}), en particular H o CO(R^{17}),
R^{17} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en particular un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
R^{18} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en particular un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
R^{20} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en particular H o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
R^{21} = H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente = H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{22} = H, NHNH_{2}, NHR^{18}, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, NHNH_{2}, NHR^{18} o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en particular NHNH_{2}, NHR^{18} o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, muy particularmente preferente NHNH_{2} o NHR^{18},
y/o sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, y/o bases correspondientes, y/o sus sales correspondientes con ácidos fisiológicamente compatibles, y opcionalmente otros principios activos y/o sustancias auxiliares.
57. Medicamento según la reivindicación 56, caracterizado porque comprende como principio activo una mezcla de enantiómeros de al menos una base de Mannich 1-naftol-sustituida y/o una base de Mannich 2-naftol-sustituida, de fórmula general I, conteniendo la mezcla los enantiómeros en cantidades no equimolares.
58. Medicamento según la reivindicación 57, caracterizado porque la proporción relativa de uno de los enantiómeros de la mezcla es 5 a 45% en moles, preferentemente 10 a 40% en moles, en base a la mezcla de enantiómeros.
59. Medicamento según una de las reivindicaciones 56 a 58 para tratar/combatir dolores y/o reacciones inflamatorias y/o reacciones alérgicas y/o abuso de drogas y/o abuso del alcohol y/o diarreas y/o gastritis y/o úlceras y/o enfermedades cardiovasculares y/o incontinencia urinaria y/o depresiones y/o estados de shock y/o migrañas y/o narcolepsias y/o exceso de peso y/o asma y/o glaucoma y/o síndromes de hiperactividad.
60. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para combatir el dolor.
61. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento de reacciones inflamatorias.
62. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento de reacciones alérgicas.
63. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento del abuso de drogas o del alcohol, o ambos.
64. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento de la diarrea.
65. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento de la gastritis.
66. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento de úlceras.
67. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
68. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
69. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento de las depresiones.
70. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento de los estados de shock.
71. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento de la migraña.
72. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento de la narcolepsia.
73. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento del exceso de peso.
74. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento del asma.
\newpage
75. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento del glaucoma.
76. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 45 para preparar un medicamento para el tratamiento en casos de síndromes de hiperactividad.
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