SK8532002A3 - Substituted 1 and 2 naphthol Mannich bases - Google Patents

Substituted 1 and 2 naphthol Mannich bases Download PDF

Info

Publication number
SK8532002A3
SK8532002A3 SK853-2002A SK8532002A SK8532002A3 SK 8532002 A3 SK8532002 A3 SK 8532002A3 SK 8532002 A SK8532002 A SK 8532002A SK 8532002 A3 SK8532002 A3 SK 8532002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
phenyl
aryl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
SK853-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Maul
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of SK8532002A3 publication Critical patent/SK8532002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

MANNICHOVE BÁZY SUBSTITUOVANÉHO 1-A 2-NAFTOLU
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka Mannichových báz substituovaného 1- a 2-naftolu, spôsobov ich prípravy, liekov obsahujúcich tieto zlúčeniny a použitia týchto zlúčenín na prípravu liekov.
Doterajší stav techniky
Bolesť je jedným zo základných klinických príznakov. Účinné liečenie bolesti je otázkou celosvetovej potreby. Naliehavá potreba cielenej liečby chronických a nechronických stavov bolesti vhodná pre pacienta, ktorú je treba uvažovať ako liečbu, ktorá je pri liečení bolesti pacienta úspešná a uspokojivá, sa dokumentuje v mnohých vedeckých prácach publikovaných v oblasti aplikovanej analgézy a základného výskumu bolestivých podnetov v priebehu nedávnych rokov.
Na liečenie závažnej až veľmi závažnej bolesti sú účinné konvenčné opioidy, ako je napríklad morfín. Tie však vyvolávajú ako nežiaduce súčasné príznaky okrem iného respiračný pokles, zvracanie, útlm, zápchu a rozvoj liekovej tolerancie.
Hydrochlorid tramadolu, (1 RS,2RS)-2-[(dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, má svoje vlastné miesto medzi analgetikami pôsobiacimi na centrálnu nervovú sústavu, pretože táto účinná zlúčenina poskytuje významný útlm bolesti bez vedľajších účinkov známych v prípade opioidov [J. Pharmacol. Exptl. Ther., 267, 33 (1993)]. Po celom svete sa uskutočňuje výskum ďalších prostriedkov tlmiacich bolesť.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je poskytnutie nových zlúčenín vhodných najmä ako účinné látky v liekoch.
Tieto účinné zlúčeniny by mali byť najmä vhodné na liečenie bolesti a na liečenie zápalových a alergických reakcií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, hnačky, gastritídy, vredov, kardiovaskulárnych ochorení, inkontinencie moču, depresie, šokových stavov, migrén, narkolepsie, nadmernej hmotnosti, astmy, glaukómu a/alebo hyperkinetického syndrómu.
Tento zámer sa uskutočňuje podľa tohto vynálezu poskytnutím Mannichových báz substituovaného 1- a 2-naftolu podľa nasledujúceho všeobecného vzorca I, ktoré vykazujú významné analgetické pôsobenie, a ktoré sú navyše vhodné na liečenie zápalových a alergických reakcií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, hnačky, gastritídy, vredov, kardiovaskulárnych ochorení, inkontinencie moču, depresie, šokových stavov, migrén, narkolepsie, nadmernej hmotnosti, astmy, glaukómu a/alebo hyperkinetického syndrómu.
Tento vynález teda poskytuje Mannichove bázy substituovaného 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 je skupina CH(R9)N(R10)(R11) a R2 je skupina OR12 alebo
R1 je skupina OR12 a R2 je skupina CH(R9)N(R10)(R11), a vo všetkých prípadoch skupiny
R3 až R8 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú nasledujúce prípady: atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CF3, kyanoskupina, nitroskupina, skupina SO2NH2, SO2NHR13, NHR13, SR15, OR16, CO(OR20), CH2CO(OR21), CO(R22), Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C,.6 alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CF3, skupina SO2NH2, SO2NHR13, NHR13, CO(R22), OR16, CO(OR20), Ci.16 alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci_2 alkylénovej skupiny, najmä prednostne atóm vodíka, skupina NHR13, CO(R22), OR16 alebo CO(OR20),
R9 je arylová skupina, heteroarylová skupina alebo alkylová skupina bez kyslého protónu v polohe a, prednostne nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je aspoň monosubstituovaná C1.4 alkylovou skupinou, C1-C3 alkoxyskupinou, atómom halogénu, skupinou CF3, kyanoskupinou, Ofenylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, najmä prednostne nesubstituovaná fenylová skupina alebo 2-metoxy-fenylová skupina, 3-metoxyfenylová skupina, 4-metoxy-fenylová skupina, 2-metyl-fenylová skupina, 3metyl-fenylová skupina, 4-metyl-fenylová skupina, 2-terc-butyl-fenylová skupina, 3-terc-butyl-fenylová skupina, 4-terc-butyl-fenylová skupina, 2-fluórfenylová skupina, 3-fluór-fenylová skupina, 4-fluór-fenylová skupina, 2-chlórfenylová skupina, 3-chlór-fenylová skupina, 4-chlór-fenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, 3-bróm-fenylová skupina, 4-bróm-fenylová skupina, 5-bróm2-fluór-fenylová skupina, 2-chlór-4-fluór-fenylová skupina, 2-chlór-5-fluórfenylová skupina, 2-chlór-6-fluór-fenylová skupina, 4-bróm-2-fluór-fenylová skupina, 3-bróm-4-fluór-fenylová skupina, 3-bróm-2-fluór-fenylová skupina,
2,3-dichlór-fenylová skupina, 2,4-dichlór-fenylová skupina, 2,5-dichlór-fenylová skupina, 3,4-dichlór-fenylová skupina, 2,3-dimetyl-fenylová skupina, 2,4dimetyl-fenylová skupina, 2,5-dimetyl-fenylová skupina, 2,3-dimetoxy-fenylová skupina, 2,4-dimetoxy-fenylová skupina, 2,5-dimetoxy-fenylová skupina, 3,4dimetoxy-fenylová skupina, 3,4,5-trimetoxy-fenylová skupina, 2-trifluórmetylfenylová skupina, 3-trifluórmetyl-fenylová skupina alebo 4-trifluórmetyl-fenylová skupina, najmä prednostne nesubstituovaná fenylová skupina.
R10 a R11 sú totožné alebo rozdielne a označujú rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú C1.6 alkylovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú fenylovú, benzylovú alebo fenetylovú skupinu, prednostne nasýtenú, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú C1.6 alkylovú skupinu, najmä prednostne metylovú skupinu alebo R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)n, v ktorej n je celé číslo od 3 do 6 alebo (CH2)2O(CH2)2, prednostne (CH2)n, v ktorej n je 4 alebo 5,
R12 je atóm vodíka, skupina COR22, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ci-6 alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, Ci-6 alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci_2 alkylénovej skupiny,
R13 je atóm vodíka, skupina COR14, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1.6 alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, C1-6 alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny, najmä prednostne atóm vodíka,
R14 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1.6 alkylénovej skupiny, prednostne Ci_6 alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny,
R15 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Cm alkylénovej skupiny, prednostne C-i.6 alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny,
R16 je atóm vodíka, skupina COR17, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, Cí-6 alkylová skupina, arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny alebo skupina CO(R17), najmä prednostne atóm vodíka alebo skupina CO(R17),
R17 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1-6 alkylénovej skupiny, prednostne Ομθ alkylová skupina, arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci_2 alkylénovej skupiny alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, C1.4 alkylovou skupinou alebo Ci_3 alkoxyskupinou, najmä prednostne fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, C1.4 alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupinou,
R18 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1.6 alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, C1-6 alkylová skupina, arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny alebo fenylová skupina alebo naftylová skupina, ktorá je pripadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, C1.4 alkylovou skupinou alebo C-|.3 alkoxyskupinou, najmä prednostne fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupinou,
R20 je atóm vodíka, C1.10 alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1.6 alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, C1.6 alkylová skupina, arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci_2 alkylénovej skupiny alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, Cu alkylovou skupinou alebo Cí.3 alkoxyskupinou, najmä prednostne atóm vodíka, alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, C1.4 alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupinou,
R21 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Cre alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, Ομθ alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom C1.2 alkylénovej skupiny,
R22 je atóm vodíka, skupina NHNH2, NHR18, Ch.10 alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1.6 alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, Ci-6 alkylová skupina, arylová skupina pripojená prostredníctvom C ^2 alkylénovej skupiny, skupina NHNH2, NHR18 alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, Ch.4 alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupinou, najmä prednostne skupina NHNH2, NHR18 alebo fenylová skupina, ktorá je pripadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, C1.4 alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupinou, najmä prednostne skupina NHNH2 alebo NHR18, a/alebo ich racemické zmesi, enantioméry, diastereoméry a/alebo zodpovedajúce bázy a/alebo zodpovedajúce soli fyziologicky tolerovaných kyselín, s výnimkou racemických zlúčenín, v ktorých substituent R1 je skupina CH(R9)N(R10)(R11) a substituent R2 je skupina OR12 a všetkých prípadov, v ktorých substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, 2chlórfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3-fluórfenylová skupina, 3chlórfenylová skupina, 3-brómfenylová skupina, 4-brómfenylová skupina, 2fluórfenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, benzo-1,3-dioxolová skupina,
Ί
4-CH3OCO-fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5 alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, 4metoxyfenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 4-hydroxy-2,3-di-tercbutylfenylová skupina, 2,3-dihydrobenzodioxánová skupina, 4-nitrofenylová skupina alebo benzo-1,3-dioxolová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je 4-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)4 alebo substituent R3 je skupina CO(OR20), substituenty R4 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina alebo p-benzaldehydová skupina, substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5 a substituent R20 je metylová skupina alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina a obidva substituenty R10 a R11 sú metylové skupiny, etylové skupiny alebo n-propylové skupiny alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je 4-metoxyfenylová skupina alebo benzo-1,3-dioxolová skupina a substituenty R10 a R11 sú obidva metylové skupiny alebo substituenty R3 až R5, R7, R8, R12 sú atómy vodíka, substituent R6 je atóm brómu, substituent R9 je fenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5 alebo substituenty R3 až R5, R7, R8, R12 sú atómy vodíka, substituent R6 je atóm brómu, substituent R9 je 4-hydroxy-3,5-di-terc-butylfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina a substituenty R10 a R11 sú obidva metylové skupiny, vo forme hydrochloridu alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina alebo
4-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5, vo forme hydrochloridu alebo substituent R je skupina CO(OR ), substituenty R a R sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5 a substituent R je metylová skupina, vo forme hydrochloridu alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je tiofénová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 alebo substituenty R3 až R8 sú atómy vodíka, substituent R12 je metylová skupina, substituent R9 je tiofénová skupina, 4-metoxyfenylová skupina alebo 3,4dimetoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 a enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 je skupina CH(R9)N(R10)(R11) a R2 je OR12 a skupiny R3 až R8, R12 sú atómy vodíka, R9 je fenylová skupina a R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)s a racemických zmesí zlúčenín, v ktorých skupiny R1 sú OR12 a R2 CH(R9)N(R10)(R11) a všetkých prípadov, v ktorých substituenty
R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, 3-brómfenylová skupina alebo 4-brómfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5 alebo
R3 až R4 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina alebo 2nitrofenylová skupina, substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 alebo
R3, R4, R6, R8 a R12 sú atómy vodíka, substituenty R5, R7 sú metylové skupiny, substituent R9 je fenylová skupina alebo 4-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 spolu s R11 tvoria skupinu (CH2)5 alebo
R3 až R6, R8, R12 sú atómy vodíka, substituent R7 je metylová skupina, substituent R9
4-metoxyfenylová skupina alebo fenylová skupina a substituenty R10 spolu s R11 tvoria skupinu (CH2)5 alebo
R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, substituent R10 je metylová skupina a R11 je skupina ΟθΗκ alebo sú obidva substituenty R10 a R11 metylové skupiny alebo
R3 až R6, R8, R12 sú atómy vodíka, substituent R7 je metylová skupina, substituent R9 je fenylová skupina alebo 4-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (ΟΗ2)2θ(ΟΗ2)2 alebo
R3, R4, R6, R8, R12 sú atómy vodíka, substituenty R5 a R7 sú metylové skupiny, substituent R9 je 4-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 alebo
R3 až R8, R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2, vo forme hydrochloridu.
Alkylové skupiny sú prednostne uhľovodíkové skupiny, ktoré sú aspoň monosubstituované atómom halogénu, kyanoskupinou, skupinou CF3 a/alebo hydroxylovou skupinou najmä prednostne atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu alebo hydroxylovou skupinou. Pokiaľ obsahujú viac ako jeden substituent, môžu byť tieto substituenty totožné alebo rozdielne. Alkylové skupiny môžu byť rozvetvené, nerozvetvené alebo cyklické. Najmä preferované skupiny sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, 1-metyletylová skupina, butylová skupina, 1-metylpropylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 1,1-dimetylpropylová skupina, 1,2-dimetylpropylová skupina, 2,2-dimetylpropylová skupina, hexylová skupina, 1-metylpentylová skupina, heptylová skupina, nonylová skupina alebo dekanylová skupina.
Arylová skupina je prednostne fenylová skupina alebo naftylová skupina, ktorá je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, prednostne atómom fluóru, atómom brómu alebo atómom chlóru, skupinou CF3, kyanoskupinou, C1.6 alkylovou skupinou, alkoxyskupinou alebo fenylovou skupinou.
Nesubstituované alebo substituované fenylové skupiny môžu byť kondenzované s ďalšími kruhmi. Najmä preferovanými skupinami sú 2-, 3- a 4- brómfenylová skupina,
4-bróm-2-fluórfenylová skupina, 5-bróm-2-fluórfenylová skupina, 3-bróm-4fluórfenylová skupina, 4-terc-butylfenylová skupina, 2-chlór-4-fluórfenylová skupina, 2-chlór-6-fluórfenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 2,3-dichlórfenylová skupina, 2,4-dichlórfenylová skupina, 2,6-dichlórfenylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 2,3-dimetoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 2,4dimetylfenylová skupina, 2,5-dimetylfenylová skupina, 2-, 3- a 4-fluórfenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina, 2-, 3- a 4-metylfenylová skupina, 3- fenoxyfenylová skupina, 2- a 4-trifluórmetylfenylová skupina a 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina.
Heteroarylová skupina zodpovedá aromatickým zlúčeninám, ktoré majú aspoň jeden heteroatóm, prednostne atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka a/alebo atóm síry, najmä prednostne atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka a ktoré môžu byť prednostne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, skupinou CF3 alebo hydroxylovou skupinou. Heteroarylová skupina je najmä prednostne substituovaná alebo nesubstituovaná tiofénová skupina, pyrolylová skupina alebo furfurylová skupina.
Najmä sa preferujú nasledujúce Mannichove bázy substituovaného 1- a 2naftolu:
amid kyseliny 6-(dimetylaminofenylmetyl)-5-hydroxynaftalén-1 -sulfónovej
4-amino-2-(dimetylaminofenylmetyl)naftalén-1-ol hydrazid 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny metylester 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny
4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina fenylester 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny [5-(dimetylaminofenylmetyl)-6-hydroxynaftalén-2-yl]fenylmetanón
3- amino-1-(dimetylaminofenylmetyl)naftalén-2-ol
2-(metoxyfenyl)amid 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny o-tolylamid 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny naftalén-1-ylamid kyseliny 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2karboxylovej
4- (dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxy-7-metoxynaftalén-2-karboxylová kyselina
5- (dimetylaminofenylmetyl)-6-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina
-(dimetylaminofenylmetyl)-7-metoxynaftalén-2-ol
1-(dimetylaminofenylmetyl)-6-metoxynaftalén-2-ol
5-(dimetylaminofenylmetyl)-6-hydroxynaftalén-1 -karboxylová kyselina sodná soľ 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxy-7-metoxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny
4-chlór-2-(morfolín-4-yl-o-tolylmetyl)naftalén-1 -ol
4-ch lór-2-(piperid í n-1 -y l-o-toly Imety I) naftalén-1 -ol
4-chlór-2-[(2-chlórfenyl)piperidín-1 -ylmetyl]naftalén-1 -ol
4- chlór-2-[(2,3-dimetoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-1-ol
5- amino-2-[(2-chlórfenyl)piperidín-1-ylmetyl]naftalén-1-ol
5- amino-2-[(2,3-dimetoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-1-ol hydrazid 3-hydroxy-4-(piperidín-1 -yl-o-tolylmetyl)naftalén-2-karboxylovej kyseliny
7-metoxy-1-(morfolín-4-yl-o-tolylmetyl)naftalén-2-ol
1-[(2-chlórfenyl)piperidín-1-ylmetyl]-7-metoxynaftalén-2-ol
1-[(2,3-dimetoxyfenyl)morfolin-4-ylmetyl]-7-metoxynaftalén-2-ol
6- bróm-1 -[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-2-ol
6- hydroxy-5-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-1-karboxylová kyselina
7- metoxy-1 -[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-2-ol
6-metoxy-1-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-2-ol
4-chlór-2-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1 -ylmetyl]naftalén-1 -ol
6-bróm-1-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1-ylmetyl]naftalén-2-ol
6- metoxy-1-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1-ylmetyl]naftalén-2-ol
7- metoxy-1-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1-ylmetyl]naftalén-2-ol
5-chlór-2-[dimetylamino(2-metoxyfenyl)metyl]naftalén-1-ol {[1-(4-metoxybenzyloxy)naftalén-2-yl]fenylmetyl}dimetylamín {[2-(4-metoxybenzyloxy)naftalén-2-yl]fenylmetyl}dimetylamín
-(dimetylaminofenylmetyl)naftalén-2-ylester kyseliny 4-metoxybenzoovej
-(dimetylaminofenylmetyl)naftalén-2-ylester kyseliny 2-chlórbenzoovej
1- (morfolín-4-yl-fenylmetyl)naftalén-2-ol
-(fény Ipiperid í n-1 -ylmetyl)naftalén-2-ol
2- [(4-fl uórfeny I) py ro I id í n-1 -ylmetyl]naftalén-1 -ol.
Tento vynález tiež poskytuje spôsoby prípravy Mannichových báz substituovaného 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I, v ktorých substituent R12
11 13 1S 50 22 predstavuje atóm vodíka a substituenty R až R , R až R a R až R majú význam podľa všeobecného vzorca I, pri ktorých aromatické aldehydové zlúčeniny, heteroaromatické aldehydové zlúčeniny a/alebo alifatické aldehydové zlúčeniny všeobecného vzorca II (H) v ktorom R9 má význam podľa všeobecného vzorca I, reagujú v roztoku, prednostne v organickom rozpúšťadle, najmä prednostne v toluéne, za prítomnosti bázy, prednostne uhličitanu draselného alebo anhydridu kyseliny boritej, prednostne pri teplote -10 °C až +110 °C, so sekundárnymi aminmi všeobecného vzorca III
(Hl) v ktorom majú substituenty R10 a R11 význam podľa všeobecného vzorca I, za získania aminálových zlúčenín všeobecného vzorca IV
R10
N
(iv) a tieto aminálové zlúčeniny všeobecného vzorca IV reagujú bez ďalšej purifikácie s chloridom kyseliny, prednostne s acetylchloridom, v absolútnom éteri, prednostne v dietyléteri, za získania imíniových solí všeobecného vzorca V
(V) a tieto imíniové soli všeobecného vzorca V reagujú bez ďalšej purifikácie v roztoku, prednostne v acetonitrile, so substituovanými a/alebo nesubstituovanými zlúčeninami naftolu všeobecného vzorca VI
v ktorom R1 je atóm vodíka a R2 je hydroxylová skupina alebo R1 je hydroxylová skupina a R je atóm vodíka a skupiny R až R , R až R a R až R majú vyznám podľa všeobecného vzorca I a zlúčeniny 1-a 2-naftolu všeobecného vzorca I získané týmto spôsobom, v ktorých substituent R12 je atóm vodíka a substituenty R1 až R11, R13 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa všeobecného vzorca I a purifikujú sa extrakciou a izolujú konvenčnými spôsobmi.
Tento vynález tiež poskytuje spôsoby prípravy Mannichových báz substituovaného 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I, v ktorých je substituent R12 skupina COR22, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ci-6 alkylénovej skupiny a substituenty R až R , R až R a R až R majú vyznám podľa všeobecného vzorca I, pri ktorých aromatické aldehydové zlúčeniny, heteroaromatické aldehydové zlúčeniny a/alebo alifatické aldehydové zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II) v ktorom substituent R9 má význam podľa všeobecného vzorca I, reagujú v roztoku, prednostne v organickom rozpúšťadle, najmä prednostne v toluéne, v prítomnosti bázy, prednostne uhličitanu draselného alebo anhydridu kyseliny bóritej, prednostne pri teplote -10 °C až +110 °C, so sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca III
R1< ,R11
H (III) v ktorom majú substituenty R10 a R11 význam podľa všeobecného vzorca I, za získania aminálových zlúčenín všeobecného vzorca IV
(IV)
a tieto aminálové zlúčeniny všeobecného vzorca IV reagujú bez ďalšej purifikácie s chloridom kyseliny, prednostne s acetylchloridom, v absolútnom rozpúšťadle, prednostne v dietyléteri, za získania imíniových solí všeobecného vzorca V
(V) a tieto imíniové soli všeobecného vzorca V reagujú bez ďalšej purifikácie v roztoku, prednostne v acetonitrile, so substituovanými a/alebo nesubstituovanými naftolovými zlúčeninami všeobecného vzorca VI
v ktorom R1 je atóm vodíka a R2 je hydroxylová skupina alebo R1 je hydroxylová skupina a R2 je atóm vodíka a vo všetkých prípadoch majú substituenty R3 až R8, R13 až R18 a R20 až R22 význam podľa všeobecného vzorca I a zlúčeniny všeobecného vzorca VI získané týmto spôsobom, v ktorých R1 je CH(R9)N(R10)(R11) a R2 je hydroxylová skupina alebo R1 je hydroxylová skupina a R2 je CH(R9)N(R10)(R11) a vo všetkých prípadoch majú skupiny R až R , R až R a R až R význam podľa všeobecného vzorca I, reagujú v roztoku, prednostne v dimetylformamide, so zlúčeninami všeobecného vzorca XR12, v ktorom X je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, prednostne atóm chlóru a R12, predstavuje skupinu COR22, Cmo alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu alebo arylovú alebo heteroarylovú skupinu pripojenú prostredníctvom Ci.6 alkylénovej skupiny, prednostne Ci^ alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu pripojenú prostredníctvom Ci. 2 alkylénovej skupiny, v prítomnosti bázy, prednostne trietylamínu alebo kálium-tercbutylátu, prednostne pri teplotách 10 až 150 °C a Mannichove bázy všeobecného vzorca I získané týmto spôsobom, v ktorých skupina R12 predstavuje COR22, Ci-10 alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu alebo arylovú alebo heteroarylovú skupinu pripojenú prostredníctvom alkylénovej skupiny, prednostne alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu pripojenú prostredníctvom Ci. 2 alkylénovej skupiny, skupiny R1 až R11, R13 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa všeobecného vzorca I, sa purifikujú filtráciou, prednostne filtráciou živicou na zachytenie nečistôt, najmä prednostne filtráciou polymérne viazaným tris(2 aminoetyl)amínom (Novabiochem, Bad Soden) a/alebo 3-(3merkaptofenyl)propánamidometylpolystyrénom (Argonaut, Muttenz, Švajčiarsko).
Príprava substituovaných Mannichových báz 1- a 2-naftolu podľa tohto vynálezu sa prednostne uskutočňuje na automatickej jednotke od Zymark podľa obrázku 1 a obrázku 2, ako sa opisuje nižšie.
Mannichové bázy substituovaného 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu možno prevádzať na ich soli spôsobom známym ako takým odborníkovi s použitím fyziologicky tolerovaných kyselín, prednostne kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, metánsulfónovej, mravčej, octovej, šťavelovej, jantárovej, vínnej, mandľovej, fumárovej, mliečnej, citrónovej, glutámovej a/alebo asparágovej. Tvorba soli sa prednostne uskutočňuje v rozpúšťadle, najmä prednostne v dietyléteri, diizopropyléteri, alkylesteroch kyseliny octovej, prednostne v etyl-acetáte, acetóne a/alebo 2-butanóne. Tvorba esteru sa najmä prednostne uskutočňuje trimetylchlórsilánom v metyl(etyl)ketóne.
Mannichové bázy substituovaného 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sú toxikologický prijateľné a sú preto vhodnými farmaceutický účinným látkami.
Tento vynález preto tiež poskytuje lieky, ktoré obsahujú ako účinnú zložku aspoň jednu Mannichovú bázu substituovaného 1- a/alebo 2-naftolu všeobecného vzorca I a prípadne ďalšie účinné zlúčeniny a/alebo pomocné látky.
Liek môže taktiež prednostne obsahovať zmes enantiomérov aspoň jednej Mannichovej bázy substituovaného 1-naftolu a/alebo 2-naftolu všeobecného vzorca I, prednostne táto zmes neobsahuje ekvimolárne množstvo enantiomérov. Relatívny podiel jedného z enantiomérov je najmä prednostne 5 až 45 molárnych %, najlepšie 10 až 40 molárnych % vztiahnuté na celkové zmesi enantiomérov.
Lieky sa prednostne používajú na liečenie/potlačovanie bolesti a/alebo zápalových reakcií a/alebo alergických reakcií a/alebo zneužívania liekov a/alebo zneužívania alkoholu a/alebo hnačky a/alebo gastritídy a/alebo vredov a/alebo kardiovaskulárnych ochorení a/alebo inkontinencie moču a/alebo depresie a/alebo stavov šoku a/alebo migrén a/alebo bolestivých reakcií a/alebo nadmernej hmotnosti a/alebo astmy a/alebo glaukómu a/alebo hyperkinetického syndrómu.
Tento vynález tiež poskytuje použitie aspoň jednej Mannichovej bázy substituovaného 1- a/alebo 2-naftolu všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu na prípravu lieku na liečenie/potlačovanie bolesti a/alebo zápalových reakcii a/alebo alergických reakcií a/alebo zneužívania liekov a/alebo zneužívania alkoholu a/alebo hnačky a/alebo gastritídy a/alebo vredov a/alebo kardiovaskulárnych ochorení a/alebo inkontinencie moču a/alebo depresie a/alebo stavov šoku a/alebo migrén a/alebo bolestivých reakcií a/alebo nadmernej hmotnosti a/alebo astmy a/alebo glaukómu a/alebo hyperkinetického syndrómu.
Navyše k aspoň jednej Mannichovej báze substituovaného 1- a/alebo 2-naftolu všeobecného vzorca I sa na prípravu príslušných farmaceutických prípravkov používajú nosné látky, plnivá, rozpúšťadlá, zried’ovacie prostriedky, farbivá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok závisí od toho, či sa liek podáva peroráine, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, bukálne alebo lokálne, napríklad pri infekciách kože, slizníc a očí. Prípravky vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, toboliek, granúl, kvapiek, štiav a sirupov sú vhodné na peroráine podávanie a roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky a spreje sú vhodné na parenterálne, miestne a inhalačné podávanie.
Mannichove bázy substituovaného 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu v depotnej forme rozpustenej v náplasti, prípadne s prídavkom prostriedkov, ktoré podporujú prenikanie kožou, sú vhodnými prípravkami na perkutánne podávanie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sa môžu uvoľňovať z perorálnych alebo perkutánnych liekových foriem oneskoreným spôsobom.
Množstvo účinnej zložky, ktorá sa má pacientovi podávať, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, spôsobu podávania, indikácie a závažnosti ochorenia.
Farmakologické štúdie
1) Skúšky in vitro
Široké testovanie Mannichových báz 1- a 2-naftolu podľa tohto vynálezu ohľadne ich aktivity sa uskutočňuje konvenčnými rýchlymi skríningovými spôsobmi, ako sú spôsoby, ktoré opisuje John P. Devlin, High Throughput Screening, 1997, Marcel Dekker Inc. Tie sa tu zahŕňajú formou odkazu a sú teda časťou opisu.
Pôsobenie Mannichových báz 1- a 2- naftolu podľa tohto vynálezu sa najmä určuje na základe afinity k N-metyl-D-asparágovej skupine receptorov (NMDA), k aadrenergným receptorom a opioidovým receptorom.
2) Skúška analgézy na základe „writhingovej reakcie“ u myši
Podrobné vyšetrenie analgetickej účinnosti sa uskutočňuje na základe „writhingovej“ reakcie vyvolanej u myší [modifikované podľa autorov I. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237-240 (1959)]. Používajú sa samce myší NMRI s hmotnosťou 25 až 30 g. Skupiny po 10 zvieratách na každú dávku dostávajú 0,3 ml/myš 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, Sigma, Deisenhofen, príprava roztoku s prídavkom 5 % etanolu a uchovanie vo vodnom kúpeli pri teplote 45 °C) podávaného intraperitoneálne 10 min po intravenóznom podaní skúšaných látok. Zvieratá sa umiestnia jednotlivo do pozorovacích klietok. Počet bolestivých pohybov (tak zvané „writhingové“ reakcie = natiahnutie tela s pretiahnutím zadných končatín) sa počíta tlačidlovým čítačom počas 5 až 20 min po podaní fenylchinónu. Zvieratá dostávajúce iba fyziologický roztok slúžia ako kontrola.
Látky sa testujú v štandardnej dávke 10 mg/kg. Inhibícia „writhingových“ reakcií skúšanou látkou sa vypočíta z rovnice writhingová reakcia liečených zvierat % inhibície = 100 - [------------------------------------------------x 100] writhingová reakcia kontrol
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, nie však na obmedzenie všeobecnej objavnej myšlienky.
Všeobecné pokyny na prípravu aminálových zlúčenín všeobecného vzorca IV
Všeobecné pokyny na prípravu 1
1,0 ekvivalent určitej aromatickej, heteroaromatickej alebo alifatickej aldehydovej zlúčeniny všeobecného vzorca II sa pomaly po kvapkách pridáva za miešania pri teplote 20 °C k 2,7 ekvivalentom 40 % roztoku určitého sekundárneho amínu všeobecného vzorca III. Roztok sa následne mieša pri teplote 80 °C počas ďalších 30 min a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 0,57 ekvivalentu uhličitanu draselného. Vytvoria sa dve fázy a oddelia sa od seba, vodná fáza sa extrahuje 3x, vždy objemom 100 ml etyl-acetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom draselným a zbavia sa rozpúšťadla. Aminálové zlúčeniny všeobecného vzorca IV získané týmto spôsobom sa potom použijú v následných reakciách bez ďalšej purifikácie.
Všeobecné pokyny na prípravu 2
1,6 ekvivalentu anhydridu kyseliny boritej sa pridá k roztoku 1,0 ekvivalentu určitej aromatickej, heteroaromatickej alebo alifatickej aldehydovej zlúčeniny všeobecného vzorca II v 80 ml absolútneho toluénu. Potom sa za energického miešania pridáva roztok 2,4 ekvivalentu sekundárneho amínu všeobecného vzorca III v 85 ml absolútneho toluénu. Začatie reakcie možno pozorovať podľa významného vzrastu teploty. Reakčný roztok sa potom mieša pri teplote 45 až 50 °C počas ďalších
h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa oddelí nadbytok anhydridu kyseliny bóritej a filtrát sa zbaví rozpúšťadla. Aminálové zlúčeniny všeobecného vzorca IV získané týmto spôsobom sa použijú v následných reakciách bez ďalšej purifikácie.
Všeobecné pokyny na prípravu imíniových solí všeobecného vzorca V
Všeobecné pokyny na prípravu 3
Roztok 1,0 ekvivalentu acetylchloridu v absolútnom dietyléteri sa pomaly po kvapkách za miešania pridáva k 1,0 ekvivalentu ľadovo chladného roztoku alebo suspenzie aminálovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV pripravenej v súlade so všeobecnými inštrukciami pre syntézu 1 alebo 2. Reakčná zmes sa potom mieša cez noc zhruba pri teplote 20 °C. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje za odsávania pod atmosférou dusíka a potom sa vysuší vo vákuu zaisťovanom olejovým čerpadlom. Imíniové soli všeobecného vzorca V získané týmto spôsobom sa použijú v nasledujúcich reakciách bez ďalšej purifikácie.
Všeobecné pokyny na prípravu Mannichových báz 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I
Všeobecné pokyny na prípravu 4
Príprava Mannichových báz podľa tohto vynálezu sa uskutočňuje v automatickej jednotke Zymark podľa obrázku 1 a obrázku 2.
Obrázok 1 ukazuje zátkovaciu stanicu 1 na uzatváranie reakčných skúmaviek, 1. robot 2 a 2. robot 3, 1. robot posúvajúci reakčné skúmavky a zodpovedajúce držiaky a 2. robot pipetujúcu reakčné činidlá do reakčných skúmaviek, blok reaktora s kontrolovanou teplotou 4, bloky miešajúceho zariadenia 5 a filtračnej stanice 6, v ktorej sa roztok filtruje.
Obrázok 2 taktiež znázorňuje 1. robot 1 a 2. robot 2, ktoré obidva posúvajú sklenené skúmavky s produktami syntézy k rôznym staniciam. Tieto stanice sú konkrétne vírivé zariadenia 3 na dôkladné miešanie vzoriek a na odmeriavanie roztokov alebo rozpúšťadiel, vírivý reaktor 4 na dôkladné miešanie vzoriek, stanica fázovej detekcie 5 na detekciu fázového rozhrania a fázovej separácie a stanica 6 na sušenie produktov prípravy kazetami ( kartridžmi) so soľou.
Na prípravu sa používa sklenená skúmavka s guľatým dnom (priemer 16 mm, dĺžka 125 mm) so skrutkovým závitom opatrená miešadlom a uzavretá skrutkovým uzáverom so zátkou na uzatváracej stanici 1 podľa obrázku 1. Skúmavka sa umiestni
1. robotom 2 do reaktorového bloku 4, ktorého teplota je udržiavaná na 25 °C. 2. robot 3 pipetuje nasledujúce reakčné činidlá v nasledujúcom poradí:
1) 1 ml 0,1 M roztoku 1- alebo 2-naftolu alebo substituované 1- alebo 2-naftolové zlúčeniny všeobecného vzorca VI a 14 μΙ trietylamínu v acetonitrile.
2) 1,2 ml 0,1 M roztoku imíniovej soli všeobecného vzorca V v acetonitrile.
Imíniové soli sa pripravia vopred, ako sa opisuje v nasledujúcich príkladoch. Potom sa reakčná zmes mieša pri teplote 90 °C v jednom z miešacích blokov 5 pri teplote 90 °C počas 960 min. Reakčný roztok sa potom prefiltruje na filtračnej stanici
6. Skúmavka sa tu 2x premyje, vždy 1 ml metylénchloridu a 200 μΙ vody.
Držiak so skúmavkami sa potom umiestni ručne na automatickú spracovaciu jednotku podľa obrázku 2. K reakčnej zmesi na vírivom miešacom zariadení 3 sa pridajú 2 ml vody a 2 ml etyl-acetátu.
pH zmesi sa upraví na 1 1 ml vodného 5 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zložky sa dôkladne premiešajú vo vírivom reaktore 4 v priebehu 10 min a pri pomalom poklese rotačného pohybu sa vytvorí zreteľné fázové rozhranie. Toto fázové rozhranie sa detekuje opticky na stanici fázovej detekcie 5 a vodná fáza sa odpipetuje. V ďalšom kroku sa pridajú 2 ml etyl-acetátu a zmes sa upraví na pH 11 1 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zložky sa opäť dôkladne premiešajú vo vírivom reaktore 4 v priebehu 10 min a organická fáza sa odpipetuje. V ďalšom kroku sa opäť pridá 1,5 ml etyl-acetátu k vodnej fáze. Roztok sa trepe a centrifuguje a organická fáza sa odpipetuje. Spojené organické fázy sa vysušia 2,4 g síranu horečnatého (granulovaného). Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuovej centrifúge.
Všeobecné inštrukcie na prípravu Mannichových báz alkylovaného 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I
Všeobecné pokyny na prípravu 5
Roztok 1,0 ekvivalentu Mannichovej bázy 1- a/alebo 2-naftolu všeobecného vzorca I, v ktorom R12 je atóm vodíka, v absolútnom Ν,Ν-dimetylformamide sa spracováva počas 15 min 1,0 ekvivalentom kálium-(terc-butylátu), potom sa pridá 1,0 ekvivalent alkylačného prostriedku (R12-Hal) a zmes sa následne mieša pri teplote zhruba 20 °C počas ďalších 24 h. Potom sa pridajú 3,0 ekvivalenty 3-(3merkaptofenyl)propán-amidometylpolystyrénu, zložky sa nechajú navzájom reagovať počas ďalších 3 h, polystyrénová živica sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok získaný týmto spôsobom sa vyberie zmesou metylénchlorid/voda 1:1, zmes sa mieša počas 30 min a fázy sa oddelia, vodná fáza sa trikrát extrahuje, vždy 20 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a zbavia sa rozpúšťadla.
Všeobecné pokyny na prípravu Mannichových báz acylovaného 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I
Všeobecné pokyny na prípravu 6
Roztok 1,0 ekvivalentu Mannichovej bázy 1- a/alebo 2-naftolu všeobecného vzorca I, v ktorom R12 je atóm vodíka, v absolútnom Ν,Ν-dimetylformamide sa spracováva 1,0 ekvivalentom kálium-(terc-butylátu) počas 15 min, potom sa pridá 1,0 ekvivalent acylačného prostriedku (R12-Hal) a zmes sa následne mieša pri teplote zhruba 20 °C počas ďalších 24 h. Pridajú sa 3,0 ekvivalenty tris(2-aminoetyl)aminu viazaného na polymér, zložky sa nechajú navzájom reagovať počas ďalších 3 h, polystyrénová živica sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok získaný týmto spôsobom sa vyberie zmesou metylénchlorid/voda 1:1, zmes sa mieša počas 30 min a fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje 3x, vždy 20 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a zbavia sa rozpúšťadla.
Príprava Mannichových báz 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I
Príklad 1 so2nh2
Amid 6-(dimetylaminofenylmetyl)-5-hydroxynaftalén-1-sulfónovej kyseliny
1. krok
Benzylidéndimetylamónium-chlorid
Reakcia 32,0 ml (0,213 mol) roztoku dimetylamínu a 8,0 ml (0,079 mol) benzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 1 a následná reakcia so 4,7 ml (0,079 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 poskytuje
9,5 g (70,7 % teoretického výťažku) benzylidéndimetylamóniumchloridu.
2. krok
Amid 6-(dimetylaminofenylmetyl)-5-hydroxynaftalén-1-sulfónovej kyseliny
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 5-hydroxy1-naftalénsulfónamidu a benzylidéndimetylamónium-chloridu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 356,45 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 357,3 g/mol.
Príklad 2
4-Amino-2-(dimetylaminofenylmetyl)naftalén-1-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 1-amino-4naftolu a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 292,38 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 293,8 g/mol.
Príklad 3
Hydrazid 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z hydrazidu
2-hydroxy-3-naftoovej kyseliny a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 335,41 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 336,3 g/mol.
Príklad 4
Metylester 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z metyl-(3hydroxy-2-naftoátu) a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 335,41 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 336,5 g/mol.
Príklad 5
O
4-(Dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z kyseliny 2hydroxy-3-naftoovej a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 321,38 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 322,2 g/mol.
Príklad 6
Fenylester 4-(dimetylaminofenylmetyl)- 3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z fenylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-naftoovej a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 397,48 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 398,2 g/mol.
Príklad 7
O.
[5-(Dimetylaminofenylmetyl)-6-hydroxynaftalén-2-yl]fenylmetanón
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 6~benzoyl-
2-naftolu a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 381,48 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 382,2 g/mol.
Príklad 8
H /H
3-Amino-1-(dimetylaminofenylmetyl)naftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 3-amino-2naftolu a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 292,38 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 293,3, Μ+Η-ΝΜβ2 - 249,3 g/mol.
Príklad 9
(2-Metoxyfenyl)amid 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 3-hydroxyN-(2-metoxyfenyl)-2-naftalénkarboxamidu a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 426,52 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 427,0 g/mol.
Príklad 10
o-Tolylamid 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 3-hydroxyN-(o-tolyl)-2-naftalénkarboxamidu a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 410,52 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 412,0 g/mol.
Príklad 11
Naftalén-1 -ylamid 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 3-hydroxyN-(naftyl)-2-naftalénkarboxamidu a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 446,55 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 447,8 g/mol.
Príklad 12
H
4-(Dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxy-7-metoxynaftalén-2-karboxylová kyselina
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 3-hydroxy-
7-metoxy-2-naftoovej kyseliny a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 351,41 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 352,3 g/mol.
Príklad 13
5-(Dimetylaminofenylmetyl)-6-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 6-hydroxy-
2-naftoovej kyseliny a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 321,38 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 322,1 g/mol.
Príklad 14
1- (Dimetylaminofenylmetyl)-7-metoxynaftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 7-metoxy-
2- naftolu a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 307,36 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 308,4 g/mol.
Príklad 15
1- (Dimetylaminofenylmetyl)-6-metoxynaftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 6-metoxy-
2- naftolu a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 307,4 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 308,3 g/mol.
Príklad 16
5-(Dimetylaminofenylmetyl)-6-hydroxynaftalén-1 -karboxylová kyselina
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 6hydroxy-1-naftoovej kyseliny a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 321,38 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 322,2 g/mol.
Príklad 17
Sodná soľ 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxy-7-metoxynaftalénkarboxylovej kyseliny
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo sodnej soli 3-hydroxy-7-metoxy-2-naftoovej kyseliny a benzylidéndimetylamónium-chloridu pripraveného podľa príkladu 1.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 373,39 g/mol, nájdená hmotnosť M+H-Na - 352,2 g/mol.
Príklad 18
4-Chlór-2-(morfolín-4-yl-o-tolylmetyl)naftalén-1-ol
1. krok
4-(2-Metylbenzylidén)morfolín-4-ium-chlorid
Reakcia 8,5 g (0,100 mol) morfolínu a 7,0 g (0,050 mol) 2metoxybenzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 2 a následná reakcia s 3,9 g (0,050 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 poskytuje 7,1 g (58 % teoretického výťažku) 4-(2-metylbenzylidén)morfolín-4-iumchloridu.
2. krok
4-Chlór-2-(morfolín-4-yl-o-tolylmetyl)naftalén-1-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 4-chlór-1 naftolu a 4-(2-metylbenzylidén)morfolín-4-ium-chloridu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 367,88 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 368,1 g/mol.
Príklad 19
Cl
4-Chlór-2-(piperid i n-1 -yl-o-tolylmetyl)naftalén-1 -ol
1. krok
1-(2-Metylbenzylidén)piperidínium-chlorid
Reakcia 9,5 g (0,096 mol) piperidínu a 4,7 g (0,040 mol) 2-metylbenzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 2 a následná reakcia s 2,4 ml (0,040 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 poskytuje 5,8 g (65 % teoretického výťažku) 1-(2-metylbenzylidén)piperidínium-chloridu.
2. krok
4-Chlór-2-(piperidín-1-yl-o-tolylmetyl)naftalén-1-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 1-(2metylbenzylidén)piperidínium-chloridu a 4-chlór-1-naftolu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 365,91 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 366,2 g/mol.
Príklad 20
Cl
Cl
4-Ch lór-2-[(2-ch lórfeny I) p iperid í n-1 -ylmetyl]naftalén-1 -ol
1. krok
1-(2-Chlórbenzylidén)piperidínium-chlorid
Reakcia 8,5 g (0,100 mol) piperidínu a 7,0 g (0,050 mol) 2-chlórbenzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 2 a následná reakcia s 3,9 g (0,050 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 poskytuje 7,1 g (58 % teoretického výťažku) 1-(2-metylbenzylidén)piperidínium-chloridu.
2. krok
4-Chlór-2-[(2-chlórfenyl)piperidín-1-ylmetyl]naftalén-1-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 1-(2chlórbenzylidén)piperidínium-chloridu a 4-chlór-1-naftolu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 386,32 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 386,1 g/mol.
Príklad 21
4-Chlór-2-[(2,3-dimetoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-1-ol
1. krok
4-(2,3-Dimetoxybenzylidén)morfolín-4-ium-chlorid
Reakcia 7,3 ml (0,084 mol) morfolínu a 5,8 g (0,035 mol) 2,3dimetoxybenzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 2 a následná reakcia s 2,1 ml (0,035 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 poskytuje 5,6 g (59 % teoretického výťažku) 4-(2,3-dimetoxybenzylidén)morfolín-4ium-chloridu.
2. krok
4-Chlór-2-[(2,3-dimetoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-1-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 4-(2,3dimetoxybenzylidén)morfolín-4-ium-chloridu a 4-chlór-1-naftolu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 413,91 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 414,0 g/mol.
Príklad 22
Cl
5-Amino-2-[(2-chlórfenyl)piperidín-1 -y Imetyl] nafta lén-1 -ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 5-amino-1naftolu a 1-(2-chlórbenzylidén)piperidínium-chloridu pripraveného podľa príkladu 20.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 366,89 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 367,4 g/mol.
Príklad 23
O
5-Amino-2-[(2,3-dimetoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-1-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 5-amino-1naftolu a 4-(2,3-dimetoxybenzylidén)morfolín-4-ium-chloridu pripraveného podľa príkladu 21.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 394,47 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 395,1 g/mol.
Príklad 24
Hydrazid 3-hydroxy-4-(piperidin-1-yl-o-tolylmetyl)naftalén-2-karboxylovej kyseliny
1. krok
1-(2-Metylbenzylidén)piperidínium-chlorid
Reakcia 9,5 ml (0,096 mol) piperidínu a 4,7 ml (0,040 mol) 2metyibenzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 2 a následná reakcia s
2,4 ml (0,040 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 poskytuje 5,8 g (65 % teoretického výťažku) 1-(2-metylbenzylidén)piperidíniumchloridu.
2. krok
Hydrazid 3-hydroxy~4-(piperidín-1-yl-o-tolylmetyl)naftalén-2-karboxylovej kyseliny
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 1-(2metylbenzylidén)piperidínium-chloridu a hydrazidu kyseliny 2-hydroxy-3-naftoovej.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 389,5 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 388,5 g/mol.
Príklad 25
O
'0
7-Metoxy-1-(morfolín-4-yl-o-tolylmetyl)naftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 7-metoxy2-naftolu a 4-(2-metylbenzylidén)morfolín-4-ium-chloridu pripraveného podľa príkladu
18.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 389,41 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 389,5 g/mol.
Príklad 26
O
1-[(2-Chlórfenyl)piperidin-1-ylmetyl]-7-metoxynaftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 7-metoxy2-naftolu a 1-(2-chlórbenzylidén)piperidínium-chloridu pripraveného podľa príkladu 20.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 381,91 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 382,2 g/mol.
Príklad 27
1-[(2,3-Dimetoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]-7-metoxynaftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 7-metoxy2-naftolu a 4-(2,3-dimetoxybenzylidén)morfolín-4-ium-chloridu pripraveného podľa príkladu 21.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 409,49 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 409,9 g/mol.
Príklad 28
6-Bróm-1-[(2-metoxyfenyl)morfolin-4-ylmetyl]naftalén-2-ol
1. krok
4-(2-Metoxybenzylidén)morfolín-4-ium-chlorid
Reakcia 18,8 ml (0,126 mol) morfolínu a 12,4 g (0,09 mol) 2metylbenzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 2 a následná reakcia s 5,3 ml (0,110 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 poskytuje 7,61 g (38 % teoretického výťažku) 4-(2-metoxybenzylidén)morfolín-4-iumchloridu.
2. krok
6-Bróm-1-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 4-(2metoxybenzylidén)morfolín-4-ium-chloridu a 6-bróm-2-naftolu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 428,33 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 428,1/430,0 g/mol.
Príklad 29
HC
6-Hydroxy-5-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-1-karboxylová kyselina
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z kyseliny 6hydroxy-1-naftoovej a 4-(2-metoxybenzylidén)morfolín-4-ium-chloridu pripraveného podľa príkladu 28.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 393,44 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 394,1 g/mol.
Príklad 30
O
'0
7-Metoxy-1-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 7-metoxy2-naftolu a 4-(2-metoxybenzylidén)morfolín-4-ium-chloridu pripraveného podľa príkladu 28.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 379,46 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 380,2 g/mol.
Príklad 31
6-Metoxy-1-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 6-metoxy2-naftolu a 4-(2-metoxybenzylidén)morfolín-4-ium-chloridu pripraveného podľa príkladu 28.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 379,46 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 380,1 g/mol.
Príklad 32
4-Chlór-2-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1-ylmetyl]naftalén-1-ol
1. krok
1-(2-Metoxybenzylidén)piperidínium-chlorid
Reakcia 18,4 g (0,216 mol) piperidínu a 25,9 g (0,090 mol) 2metoxybenzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 2 a následná reakcia s 5,3 ml (0,11 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 poskytuje 13,4 g (62 % teoretického výťažku) 1-(2-metoxybenzylidén)piperidíniumchloridu.
2. krok
4-Chlór-2-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1 -ylmetyl]naftalén-1 -ol
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 1-(2metoxybenzylidén)piperidínium-chloridu a 4-chlór-1-naftolu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 381,91 g/mol, nájdená hmotnosť M+H-piperidín - 297,2 g/mol.
Príklad 33
4-Bróm-1 -[(2-metoxyfenyl)piperidín-1 -ylmetyl]naftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 6-bróm-2naftolu a 1-(2-metoxybenzylidén)piperidínium-chloridu pripraveného podľa príkladu 32.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 426,36 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 426,1/428,2 g/mol.
Príklad 34
6-Metoxy-1-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1-ylmetyl]naftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 6-metoxy2-naftolu a 1-(2-metoxybenzylidén)piperidínium-chloridu pripraveného podľa príkladu 32.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 377,49 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 378,2 g/mol.
Príklad 35
7-Metoxy-1 -[(2-metoxyfenyl)piperidín-1 -ylmetyl]naftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 7-metoxy2-naftolu a 1-(2-metoxybenzylidén)piperidínium-chloridu pripraveného podľa príkladu
32.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 377,49 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 378,2 g/mol.
Príklad 36
5-Chlór-2-[dimetylamino(2-metoxyfenyl)metyl]naftalén-1-ol
1. krok (2-Metoxybenzylidén)dimetylamónium-chlorid
Reakcia 17,0 ml roztoku dimetylaminu (0,135 mol) a 6,8 ml (0,050 mol) 2metoxybenzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 1 a následná reakcia s 3,0 ml (0,50 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 poskytuje 4,8 g (48 % teoretického výťažku) (2-metoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu.
2. krok
5-Chlór-2-[dimetylamino(2-metoxyfenyl)metyl]naftalén-1-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z (2metoxybenzylidén)dimetylamónium-chloridu a 5-chlór-1-naftolu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 341,84 g/mol, nájdená hmotnosť M+H-NMe2 - 297,2 g/mol.
Príklad 37
{[1-(4-Metoxybenzyloxy)naftalén-2-yl]fenylmetyl}dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 a 5 z 1naftolu a benzylidéndimetylamónium-chloridu a 4-metoxybenzylchloridu.
Štruktúra sa preukazuje nukleárnou magnetickou rezonanciou 13C-NMR: δ = 159,59, 151,92, 143,30, 134,03, 132,03, 129,22 (Cq), 129,76, 128,38, 128,07,
127,99, 126,87, 125,84, 125,74, 124,61, 122,40, 114,10, (Ct), 75,85 (Cs), 69,46,
55,38, 44,82 (CP).
Príklad 38
{[2-(4-Metoxybenzyloxy)naftalén-2-yl]fenylmetyl}dimetylamin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 a 5 z 2naftolu, benzylidéndimetylamónium-chloridu a 4-metoxybenzylchloridu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 397,52 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 398,0 g/mol.
Príklad 39
-(Dimetylaminofenylmetyl)naftalén-2-ylester kyseliny 4-metoxybenzoovej
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 a 6 z 2naftolu, benzylidéndimetylamónium-chloridu a 4-metoxybenzoylchloridu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 411,51 g/mol, nájdená hmotnosť M+H -412,0 g/mol.
Príklad 40
1-(Dimetylaminofenylmetyl)naftalén-2-y!ester kyseliny 2-chlórbenzoovej
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 a 6 z 2naftolu, benzylidéndimetylamónium-chloridu a 2-chlórbenzoylchloridu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 415,92 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 416,0 g/mol.
Príklad 41
O
1-(Morfolin-4-ylfenylmetyl)naftalén-2-ol
1. krok
4-Benzylidénmorfolín-4-ium-chlorid
Reakcia 17,9 ml (0,200 mol) morfolínu a 10,1 ml (0,100 mol) benzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 2 a následná reakcia s 6,0 ml (0,100 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 poskytuje 10,1 g (48 % teoretického výťažku) 4-benzylidénmorfolín-4-ium-chloridu.
2. krok
1-(Morfolín-4-ylfenylmetyl)naftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 zo 4benzylidénmorfolín-4-ium-chloridu a 2-naftolu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 319,41 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 320,1 g/mol.
Príklad 42
1-(Fenylpiperidín-1-ylmetyl)naftalén-2-ól
1. krok
1-Benzylidénpiperidínium-chlorid
Reakcia 19,8 ml (0,200 mol) piperidínu a 10,1 ml (0,100 mol) benzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 2 a následná reakcia so 6,0 ml (0,100 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 poskytuje 11,7 g (56 % teoretického výťažku) 1 -benzylidénmorfolinpiperidínium-chloridiu.
2. krok
I
-(FenyIpiperid i n-1 -ylmetyl)naftalén-2-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 1benzylidénpiperidinium-chloridu a 2-naftolu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 317,43 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 318,3 g/mol.
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 z 1-naftolu a (4-fluórbenzylidén)pyrolidínium-chloridu pripraveného podľa príkladu 41 zo 4fluórbenzaldehydu a pyrolidínu.
Štruktúra sa preukazuje hmotnostnou spektrometriou ESI: vypočítaná hmotnosť - 321,4 g/mol, nájdená hmotnosť M+H - 322,1 g/mol, M-pyrolidín - 251,3 g/mol.
Farmakologické štúdie
1) Skúšky in vitro
Mannichové bázy 1- a 2-naftolu podľa tohto vynálezu sa testujú ohľadne ich vyššie opísanej aktivity.
2) Test analgézy v skúške „writhingu“ (bolestivé reakcie) u myší
Dôkladné vyšetrenie analgetickej aktivity sa uskutočňuje na základe bolestivej reakcie (writhingu) indukovanej fenylchinónom u myší, ako sa opisuje vyššie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú arialgetické pôsobenie.
Výsledky vybraných vyšetrení bolestivej reakcie zhŕňa nasledujúca tabuľka 1.
Tabuľka 1
Test analgézy v skúške bolestivej reakcie u myší
Príklad č. Inhibícia bolestivej reakcie v %
37 38 39 40 41 42 40 81 21 48 30 92

Claims (76)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Mannichove bázy substituovaného 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I klcrom
    R1 je skupina CH(R9)N(R10)(R11) a R2 je skupina OR12 alebo
    R1 je skupina OR12 a R2 je skupina CH(R9)N(R10)(R11), a vo všetkých prípadoch skupiny
    R3 až R8 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú nasledujúce prípady: atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CF3, kyanoskupina, nitroskupina, skupina SO2NH2, SO2NHR13, NHR13, SR15, OR16, CO(OR20), CH2CO(OR21), CO(R22), Ci.10 alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1.6 alkylénovej skupiny,
    R je arylová skupina, heteroarylová skupina alebo alkylová skupina bez kyslého protónu v polohe a,
    R10 a R11 sú totožné alebo rozdielne a označujú rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú Ci-6 alkylovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú fenylovú, benzylovú alebo fenetylovú skupinu, alebo
    R10 a R11 spolu znamenajú skupinu vzorca (CH2)2O(CH2)2 alebo (CH2)n, kde n je celé číslo od 3 do 6,
    R12 je atóm vodíka, skupina COR22, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom 0^6 alkylénovej skupiny,
    R13 je atóm vodíka, ckupina COR'4 ’ová s!'·.· dová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1.6 alkylénovej skupiny,
    R14 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ci-6 alkylénovej skupiny,
    R15 je atóm vodíka, Ον10 alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ci^ alkylénovej skupiny,
    R16 je atóm vodíka, skupina CO(R17), Cwo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ci-6 alkylénovej skupiny,
    R17 je atóm vodíka, Ci.10 alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ci_6 alkylénovej skupiny,
    R18 je atóm vodíka, Cm0 alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ch-6 alkylénovej skupiny,
    R20 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ch-6 alkylénovej skupiny,
    R21 je atóm vodixa, C1.10 alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.6 alkylénovej skupiny,
    R22 je atóm vodíka, skupina NHNH2, NHR18, C1.10 alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.6 alkylénovej skupiny, a/alebo ich racemáty, enantioméry, diastereoméry a/alebo zodpovedajúce bázy a/alebo zodpovedajúce soli fyziologicky tolerovaných kyselín, s výnimkou racemátov zlúčenín, v ktorých substituent R1 je skupina CH(R9)N(R10)(R11) a substituent R2 je skupina OR12 a všetkých prípadov, v ktorých substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, 2chlórfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3-fluórfenylová skupina, 3chlórfenylová skupina, 3-brómfenylová skupina, 4-brómfenylová skupina, 2fluórfenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, benzo-1,3-dioxolová skupina, 4CH3OCO-fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)s, alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, 4metoxyfenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 4-hydroxy-2,3-di-tercbutylfenylová skupina, 2,3-dihydrobenzodioxánová skupina, 4-nitrofenylová .•.j;· debc bc. ·.·. ' .3 sku;:. j 3 R10 r; R11 ť.'?ria skupinu (CH2)2O(CH2)2 , alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je 4-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)4 alebo substituent R3 je skupina CO(OR20), substituenty R4 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina alebo p-benzaldehydová skupina, substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5 a substituent R20 je metylová skupina alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina a obidva substituenty R10 a R11 sú metylové skupiny, etylové skupiny alebo npropylové skupiny alebo substituenty R3 až R8 sú každý atóm vodíka, substituent R12 je metylová skupina, substituent R9 je fenylová skupina a obidva substituenty R10 a R11 sú každý metylová skupina alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je 4-metoxyfenylová skupina alebo benzo-1,3-dioxolová skupina a substituenty R10 a R11 sú obidva metylové skupiny alebo substituenty R3 až R5, R7, R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R6 je atóm brómu, substituent R9 je fenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5 alebo substituenty R3 až R5, R7, R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R6 je atóm brómu, substituent R9 je 4-hydroxy-3,5-di-terc-butylfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina a substituenty R10 a R11 sú obidva metylové skupiny, vo forme hydrochloridu alebo substituenty R3 až R9 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina alebo 4-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5, vo forme hydrochloridu alebo substituent R3 je skupina CO(OR20), substituenty R4 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5 a substituent R20 je metylová skupina, vo forme hydrochloridu alebo substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je tiofénová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 alebo substituenty R3 až R8 sú atómy vodíka, substituent R12 je metylová skupina, substituent R9 je tiofénová skupina, 4-metoxyfenylová skupina alebo 3,4dimetoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 a enantioméry zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 je skupina CH(R9)N(R10)(R11) a R2 je OR12 a skupiny R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, R9 je fenylová skupina a R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5, (+)-1-(a-N,N-dimetylaminobenzyl)-2-naftolu a zodpovedajúceho tartarátu, (-)-1-(a-N,N-dimetylaminobenzyl)-2-naftolu a zodpovedajúceho tartarátu a (-)-[(2-metoxynaft-1-yl)benzyl]dimetylaminu a racemátov zlúčenín, v ktorých skupina R1 je OR12 a R2 je CH(R9)N(R10)(R11) a všetkých prípadov, v ktorých substituenty R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, 3-brómfenylová skupina alebo 4-brómfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)5 alebo
    R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina alebo 2nitrofenylová skupina, substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 alebo
    R3, R4, R6, R8 a R12 sú atómy vodíka, substituenty R5 a R7 sú metylové skupiny, substituent R9 je fenylová skupina alebo 4-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 spolu s R11 tvoria skupinu (CH2)5 alebo
    R3 až R6, R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R7 je metylová skupina, substituent R9 je 4-metoxyfenylová skupina alebo fenylová skupina a substituenty R10 spolu s R11 tvoria skupinu (CH2)s alebo
    R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina, substituent R10 je metylová skupina a R11 je skupina CeHn alebo obidva substituenty R10 a R11 sú vždy metylové skupiny alebo
    R3 až R6, R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R7 je metylová skupina, substituent R9 je fenylová skupina alebo 4-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 alebo
    R3, R4, R6, R8 a R12 sú atómy vodíka, substituenty R5 a R7 sú metylové skupiny, substituent R9 je 4-metoxyfenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2 alebo
    R3 až R8 a R12 sú atómy vodíka, substituent R9 je fenylová skupina a substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)2O(CH2)2, vo forme hvdrochloridu.
  2. 2. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa nároku 1, v ktorých aspoň jeden zo substituentov R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8 predstavuje atóm vodíka a ďalšie substituenty R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8, R9 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  3. 3. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa nároku 1, v ktorých aspoň jeden zo substituentov R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8 predstavuje Ci_6 alkylovú skupinu a ďalšie substituenty R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8, R9 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  4. 4. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa nároku 1, v ktorých aspoň jeden zo substituentov R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8 predstavuje arylovú skupinu pripojenú prostredníctvom alkylénovej skupiny a ďalšie substituenty R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8, R9 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  5. 5. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa nároku 1, v ktorých aspoň jeden zo substituentov R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8 predstavuje atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu a ďalšie substituenty R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8, R9 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  6. 6. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa nároku 1, v ktorých aspoň jeden zo substituentov R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8 predstavuje skupinu SO2NH2 a ďalšie substituenty R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8, R9 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  7. 7. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa nároku 1, v ktorých aspoň jeden zo substituentov R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8 predstavuje skupinu NHR13 a ďalšie substituenty R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8, R9, až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  8. 8. Substituované Mannichove bázy 1-a 2-naftolu podľa nároku 1, v ktorých aspoň jeden zo substituentov R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8 predstavuje skupinu CO(R22) a ďalšie substituenty R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8, R9 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  9. 9. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa nároku 1, v ktorých aspoň jeden zo substituentov R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8 predstavuje skupinu OR16 a ďalšie substituenty R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8, R9 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  10. 10. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa nároku 1, v ktorých aspoň jeden zo substituentov R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8 predstavuje skupinu CO(OR20) a ďalšie substituenty R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8, R9 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  11. 11. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 10, v ktorých substituent R9 je nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je aspoň monosubstituovaná C1-4 alkylovou skupinou, Cj.3 alkoxyskupinou, atómom halogénu, skupinou CF3, kyanoskupinou, O-fenylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, prednostne nesubstituovaná fenylová skupina alebo 2-metoxy-fenylová skupina, 3-metoxy-fenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 2-metyl-fenylová skupina, 3-metyl-fenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 2-terc-butyl-fenylová skupina, 3-terc-butyl-fenylová skupina, 4terc-butyl-fenylová skupina, 2-fluór-fenylová skupina, 3-fluór-fenylová skupina, 4fluór-fenylová skupina, 2-chlór-fenylová skupina, 3-chlór-fenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 2-bróm-fenylová skupina, 3-bróm-fenylová skupina, 4-brómfenylová skupina, 5-bróm-2-fluór-fenylová skupina, 2-chlór-4-fluór-fenylová skupina, 2-chlór-5-fluór-fenylová skupina, 2-chlór-6-fluór-fenylová skupina, 4-bróm2-fluór-fenylová skupina, 3-bróm-4-fluór-fenylová skupina, 3-bróm-2-fluór-fenylová skupina, 2,3-dichlór-fenylová skupina, 2,4-dichlór-fenylová skupina, 2,5dichlórfenylová skupina, 3,4-dichlór-fenylová skupina, 2,3-dimetyl-fenylová skupina, 2,4-dimetyl-fenylová skupina, 2,5-dimetyl-fenylová skupina, 2,3-dimetoxyfenylová skupina, 2,4-dimetoxy-fenylová skupina, 2,5-dimetoxy-fenylová skupina,
    3,4-dimetoxy-fenylová skupina, 3,4,5-trimetoxy-fenylová skupina, 2-trifluórmetylfenylová skupina, 3-trifluórmetyl-fenylová alebo 4-trifluórmetyl-fenylová skupina, najmä prednostne nesubstituovaná fenylová skupina a skupiny R10 až R18 * a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  12. 12. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 11, v ktorých aspoň jeden zo substituentov R10 alebo R11 je nasýtená, nesubstituovaná alebo aspoň monosubstituovaná Cm alkylová skupina, prednostne metylová skupina a ďalšia skupina R10 alebo R11 a skupiny R12 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  13. 13. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 11, v ktorých substituenty R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)n, v ktorej n = 4 alebo 5 a skupiny R12 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  14. 14. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 13, v ktorých substituent R12 je atóm vodíka a substituenty R13 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  15. 15. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 13, v ktorých substituent R12 je Cm alkylová skupina a substituenty R13 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  16. 16. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 11, v ktorých substituent R12 je arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny a substituenty R13 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  17. 17. Substituované Mannichove bázy 1-a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 16, v ktorých substituent R13 je atóm vodíka a substituenty R14 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  18. 18. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 16, v ktorých substituent R13 je Cm alkylová skupina a substituenty R14 až R18 a R20 až
    R22 majú význam podľa nároku 1.
  19. 19. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 16, v ktorých substituent R13 je arylová skupina pripojená prostredníctvom C^2 alkylénovej skupiny a substituenty R14 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  20. 20. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 19, v ktorých substituent R14 je 0^6 alkylová skupina a substituenty R15 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  21. 21. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 19, v ktorých substituent R14 je arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny a substituenty R15 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  22. 22. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 21, v ktorých substituent R15 je Cng alkylová skupina a substituenty R16 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  23. 23. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 21, v ktorých substituent R15 je arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny a substituenty R16 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  24. 24. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 23, v ktorých substituent R16 je Ci.6 alkylová skupina a substituenty R17, R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  25. 25. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 23, v ktorých substituent R16 je arylová skupina pripojená prostredníctvom Cn2 alkylénovej skupiny a substituenty R17, R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku
    1.
  26. 26. Substituované Mannichové bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 23, v ktorých substituent R16 je atóm vodíka a substituenty R17, R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  27. 27. Substituované Mannichové bázy 1-a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 23, v ktorých substituent R16 je skupina CO(R17) a substituenty R17, R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  28. 28. Substituované Mannichové bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 27, v ktorých substituent R17 je alkylová skupina a substituenty R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  29. 29. Substituované Mannichové bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 27, v ktorých substituent R17 je arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny a substituenty R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  30. 30. Substituované Mannichové bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 27, v ktorých substituent R17 je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, Cm alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupinou a substituenty R18 a R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  31. 31. Substituované Mannichové bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 30, v ktorých substituent R18 je Ci.6 alkylová skupina a substituenty R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  32. 32. Substituované Mannichové bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 30, v ktorých substituent R18 je arylová skupina pripojená prostredníctvom C-|.2 alkylénovej skupiny a substituenty R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  33. 33. Substituované Mannichové bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 30, v ktorých substituent R18 je fenylová skupina alebo naftylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, CM alkylovou skupinou alebo Ci.3 alkoxyskupinou, prednostne fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupínou a substituenty R20 až R22 majú význam podľa nároku 1.
  34. 34. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 33, v ktorých substituent R20 je Ci-e alkylová skupina a substituenty R21 a R22 majú význam podľa nároku 1.
  35. 35. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 33, v ktorých substituent R20 je arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci_2 alkylénovej skupiny a substituenty R21 a R22 majú význam podľa nároku 1.
  36. 36. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 33, v ktorých substituent R20 je atóm vodíka a substituenty R21 a R22 majú význam podľa nároku 1.
  37. 37. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 33, v ktorých substituent R20 je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, CV4 alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupínou a substituenty R21 a R22 majú význam podľa nároku 1.
  38. 38. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 37, v ktorých substituent R21 je atóm vodíka a substituent R22 má význam podľa nároku 1.
  39. 39. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 37, v ktorých substituent R21 je C1.6 alkylová skupina a substituent R22 má význam podľa nároku 1.
  40. 40. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 37, v ktorých substituent R21 je arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci_2 alkylénovej skupiny a substituent R22 má význam podľa nároku 1.
  41. 41. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 40, v ktorých substituent R22 je atóm vodíka.
  42. 42. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 40, v ktorých substituent R22 je Ci-6 alkylová skupina.
  43. 43. Substituované Mannichove bázy 1-a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 40, v ktorých substituent R22 je arylová skupina pripojená prostredníctvom alkylénovej skupiny.
  44. 44. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa jedného z nárokov 1 až 40, v ktorých substituent R22 je skupina NHNH2, NHR18 alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, C1.4 alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupinou, prednostne skupina NHNH2 alebo NHR18.
  45. 45. Substituované Mannichove bázy 1- a 2-naftolu podľa nároku 1 amid kyseliny 6-(dimetylaminofenylmetyl)-5-hydroxynaftalén-1 -sulfónovej
    4-amino-2-(dimetylaminofenylmetyl)naftalén-1-ol hydrazid 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny metylester 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny
    4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina fenylester 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny [5-(dimetylaminofenylmetyl)-6-hydroxynaftalén-2-yl]fenylmetanón
    3-amino-1-(dimetylaminofenylmetyl)naftalén-2-ol
    2-(metoxyfenyl)amid 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny o-tolylamid 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny naftalén-1-ylamid kyseliny 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxynaftalén-2karboxylovej
    4- (dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxy-7-metoxynaftalén-2-karboxylová kyselina
    5- (dimetylaminofenylmetyl)-6-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina
    1-(dimetylaminofenylmetyl)-7-metoxynaftalén-2-ol
    1-(dimetylaminofenylmetyl)-6-metoxynaftalén-2-ol
    5-(dimetylaminofenylmetyl)-6-hydroxynaftalén-1-karboxylová kyselina sodná soľ 4-(dimetylaminofenylmetyl)-3-hydroxy-7-metoxynaftalén-2-karboxylovej kyseliny
    4-chlór-2-(morfolín-4-yl-o-tolylmetyl)naftalén-1-ol
    4-chlór-2-(piperid í n-1 -yl-o-tolylmetyl)naftalén-1 -ol
    4-chlór-2-[(2-chlórfenyl)piperidín-1-ylmetyl]naftalén-1-ol
    4- chlór-2-[(2,3-dimetoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-1-ol
    5- amino-2-[(2-chlórfenyl)piperidín-1-ylmetyl]naftalén-1-ol
    5-amino-2-[(2,3-dimetoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-1-ol hydrazid 3-hydroxy-4-(piperidín-1-yl-o-tolylmetyl)naftalén-2-karboxylovej kyseliny
    7-metoxy-1-(morfolín-4-yl-o-tolylmetyl)naftalén-2-ol
    1-[(2-chlórfenyl)piperidín-1-ylmetyl]-7-metoxynaftalén-2-ol
    1-[(2,3-dimetoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]-7-metoxynaftalén-2-ol
    6-bróm-1-[(2-metoxyfenyl)morfolin-4-ylmetyl]naftalén-2-ol
    6- hydroxy-5-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-1-karboxylová kyselina
    7- metoxy-1-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-2-ol
    6-metoxy-1-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]naftalén-2-ol
    4- chlór-2-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1 -ylmetyl]naftalén-1 -ol
    6-bróm-1 -[(2-metoxyfenyl)piperidín-1 -ylmetyl]naftalén-2-ol
    6- metoxy-1-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1-ylmetyi]naftalén-2-ol
    7- metoxy-1-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1-ylmetyl]naftalén-2-ol
    5- chlór-2-[dimetylamino(2-metoxyfenyl)rnetyl]naftalén-1-ol {[1-(4-metoxybenzyloxy)naftalén-2-yl]fenylmetyl}dimetylamín {[2-(4-metoxybenzyloxy)naftalén-2-yl]fenylmetyl}dimetylamín
    1 -(dimetylaminofenylmetyl)naftalén-2-ylester kyseliny 4-metoxybenzoovej
    1 -(dimetylaminofeny!metyl)naftalén-2-ylester kyseliny 2-chlórbenzoovej
    1-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)naftalén-2-ol
    1- (fenylpiperidín-1-ylmetyl)naftalén-2-ol
    2- [(4-fluórfe ny I) py rol id í n-1 -ylmetyl]naftalén-1 -ol.
  46. 46. Spôsob prípravy Mannichových báz substituovaného 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 45, v ktorých substituent R12 predstavuje atóm vodíka a substituenty R1 až R11, R13 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že aromatické aldehydové zlúčeniny a/alebo heteroaromatické aldehydové zlúčeniny a/alebo alifatické aldehydové zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorých substituent R9 má význam podľa všeobecného vzorca I, reagujú v roztoku za prítomnosti bázy, prednostne pri teplote -10 °C až +110 °C so sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca III (Hl) v ktorom substituenty R10 a R11 majú význam podľa všeobecného vzorca I, za získania aminálových zlúčenín všeobecného vzorca IV
    R
    R (IV) a tieto aminálové zlúčeniny všeobecného vzorca IV reagujú bez ďalšej purifikácie s chloridom kyseliny v absolútnom rozpúšťadle za získania imíniových soli všeobecného vzorca V (V) a tieto imíniové soli všeobecného vzorca V reagujú bez ďalšej purifikácie a v roztoku, prednostne v acetonitrile, so substituovanými a/alebo nesubstituovanými 1- a 2-naftolovými zlúčeninami všeobecného vzorca VI v ktorom R1 je atóm vodíka a R2 je hydroxylová skupina alebo R1 je hydroxylová skupina a R2 je atóm vodíka a vo všetkých prípadoch majú skupiny R3 až R8, R13 až R18 a R20 až R22 význam podľa všeobecného vzorca I a Mannichove bázy 1-a 2-naftolu všeobecného vzorca I získané týmto spôsobom, v ktorých substituent R12 predstavuje atóm vodíka a substituenty R1 až R11, R13 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa všeobecného vzorca I, sa purifikujú extrakciou a izolujú konvenčnými spôsobmi.
  47. 47. Spôsob prípravy Mannichových báz substituovaného 1- a 2-naftolu všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 45, v ktorých substituent R12 je skupina COR22, Cmo je alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.6 alkylénovej skupiny a substituenty R1 až R11, R13 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že aromatické aldehydové zlúčeniny a/alebo heteroaromatické aldehydové zlúčeniny a/alebo alifatické aldehydové zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) v ktorých substituent R9 má význam podľa všeobecného vzorca I, reagujú v roztoku za prítomnosti bázy, prednostne pri teplote -10 °C až +110 °C so sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca III (Hl) v ktorom substituenty R10 a R11 majú význam podľa všeobecného vzorca I, za získania aminálových zlúčenín všeobecného vzorca IV
    R10 R10
    R11x^ ^Cl-K ^R11 Ŕ9 (IV) a tieto aminálové zlúčeniny všeobecného vzorca IV reagujú bez ďalšej purifikácie s chloridom kyseliny v absolútnom rozpúšťadle za získania imíniových solí všeobecného vzorca V (V) a tieto imíniové soli všeobecného vzorca V reagujú bez ďalšej purifikácie a v roztoku, prednostne v acetonitrile, so substituovanými a/alebo nesubstituovanými 1- a 2-naftolovými zlúčeninami všeobecného vzorca VI v ktorom substituent R1 je atóm vodíka a R2 je hydroxylová skupina alebo R1 je hydroxylové skupina a R2 je atóm vodíka a vo všetkých prípadoch majú ostatné •j o 4 a nn nn substituenty R až R , R až R a R až R význam podľa všeobecného vzorca I a zlúčeniny všeobecného vzorca VI získané týmto spôsobom, v ktorom substituent R1 je skupina CH(R9)N(Rl0)(R11) a R2 je hydroxylová skupina alebo R1 je hydroxylová skupina a R2 je CH(R9)N(R10)(R11) a substituenty R3 až R11, R13 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa všeobecného vzorca I, reagujú v roztoku so zlúčeninami všeobecného vzorca XR12', v ktorom X je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu a R12' je skupina COR22, C^o alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1.6 alkylénovej skupiny, za prítomnosti bázy pri teplote prednostne 10 až 150 °C a Mannichove bázy 1-a 2-naftolu všeobecného vzorca I získané týmto spôsobom, v ktorých substituent R12 predstavuje skupinu COR22, Ci-io alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu alebo arylovú alebo heteroarylovú skupinu pripojenú prostredníctvom alkylénovej skupiny a substituenty R1 až R11, R13 až R18 a R20 až R22 majú význam podľa všeobecného vzorca I, sa purifikujú filtráciou a izolujú konvenčnými spôsobmi.
  48. 48. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia so zlúčeninami všeobecného vzorca XR12' uskutočňuje v dimetylformamide.
  49. 49. Spôsob podľa nároku 47 alebo 48, vyznačujúci sa tým, že X je atóm chlóru.
  50. 50. Spôsob podľa jedného z nárokov 47 až 49, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia so zlúčeninami všeobecného vzorca XR12' uskutočňuje za prítomnosti trietylamínu alebo kálium-terc-butylátu ako bázy.
  51. 51. Spôsob podľa jedného z nárokov 47 až 50, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R12 nie je atóm vodíka, purifikujú filtráciou živicou na zachytenie nečistôt, prednostne filtráciou polymérom s naviazaným tris(2aminoetyl)amínom alebo 3-(3-merkaptofenyl)propán-amidometylpolystyrénom.
  52. 52. Spôsob podľa jedného z nárokov 46 až 51, vyznačujúci sa tým, že aromatické aldehydové zlúčeniny a/alebo heteroaromatické aldehydové zlúčeniny a/alebo alifatické aldehydové zlúčeniny všeobecného vzorca II reagujú v organickom rozpúšťadle, prednostne v toluéne, so sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca
    III.
  53. 53. Spôsob podľa jedného z nárokov 46 až 52, vyznačujúci sa tým, že aromatické aldehydové zlúčeniny a/alebo heteroaromatické aldehydové zlúčeniny a/alebo alifatické aldehydové zlúčeniny všeobecného vzorca II reagujú za prítomnosti uhličitanu draselného alebo anhydridu kyseliny boritej ako bázy.
  54. 54. Spôsob podľa jedného z nárokov 46 až 53, vyznačujúci sa tým, že aminálové zlúčeniny všeobecného vzorca IV reagujú s acetylchloridom za získania imíniových soli všeobecného vzorca V.
  55. 55. Spôsob podľa jedného z nárokov 46 až 54, vyznačujúci sa tým, že aminálové zlúčeniny všeobecného vzorca IV reagujú v absolútnom dietyléteri za získania imíniových soli všeobecného vzorca V.
  56. 56. Lieky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako účinnú zložku aspoň jednu Mannichovu bázu substituovaného 1- a/alebo 2-naftolu všeobecného vzorca I (I) v ktorom
    R1 je skupina CH(R9)N(R10)(R11) a R2 je skupina OR12 alebo
    R1 je skupina OR12 a R2 je skupina CH(R9)N(R10)(R11), a vo všetkých prípadoch skupiny
    R3 až R8 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú nasledujúce prípady: atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CF3, kyanoskupina, nitroskupina, skupina SO2NH2, SO2NHR13, NHR13, SR15, OR16, CO(OR20), CH2CO(OR21), CO(R22), Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1.6 alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina SO2NH2, NHR13, CO(R22), OR16, CO(OR ), Ci-16 alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny, najmä prednostne atóm vodíka, skupina NHR13, CO(R22), OR16 alebo CO(OR20),
    R9 je arylová skupina, heteroarylová skupina alebo alkylová skupina bez kyslého protónu v polohe a, prednostne nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je aspoň monosubstituovaná Ci^ alkylovou skupinou, C1-C3 alkoxyskupinou, atómom halogénu, skupinou CF3, kyanoskupinou, 0fenylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, najmä prednostne nesubstituovaná fenylová skupina alebo 2-metoxy-fenylová skupina, 3-metoxyfenylová skupina, 4-metoxy-fenylová skupina, 2-metyl-fenylová skupina, 3metyl-fenylová skupina, 4-metyl-fenylová skupina, 2-terc-butyl-fenylová skupina, 3-terc-butyl-fenylová skupina, 4-terc-butyl-fenylová skupina, 2-fluór fenylová skupina, 3-fluór-fenylová skupina, 4-fluór-fenylová skupina, 2-chlórfenylová skupina, 3-chlór-fenylová skupina, 4-chlór-fenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, 3-bróm-fenylová skupina, 4-bróm-fenylová skupina, 5-bróm2-fluór-fenylová skupina, 2-chlór-4-fluór-fenylová skupina, 2-chlór-5-fluórfenylová skupina, 2-chlór-6-fluór-fenylová skupina, 4-bróm-2-fluór-fenylová skupina, 3-bróm-4-fluór-fenylová skupina, 3-bróm-2-fluór-fenylová skupina,
    2,3-dichlór-fenylová skupina, 2,4-dichlór-fenylová skupina, 2,5-dichlórfenylová skupina, 3,4-dichlór-fenylová skupina, 2,3-dimetyl-fenylová skupina, 2,4dimetyl-fenylová skupina, 2,5-dimetyl-fenylová skupina, 2,3-dimetoxy-fenylová skupina, 2,4-dimetoxy-fenylová skupina, 2,5-dimetoxy-fenylová skupina, 3,4dimetoxy-fenylová skupina, 3,4,5-trimetoxy-fenylová skupina, 2-trifluórmetylfenylová skupina, 3-trifluórmetyl-fenylová alebo 4-trifluórmetyl-fenylová skupina, najmä prednostne nesubstituovaná fenylová skupina.
    R10 a R11 sú totožné alebo rozdielne a označujú rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú Ci-6 alkylovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú fenylovú, benzylovú alebo fenetylovú skupinu, prednostne nasýtenú, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú C1.6 alkylovú skupinu, najmä prednostne metylovú skupinu alebo R10 a R11 spolu tvoria skupinu (CH2)n, v ktorej n je celé číslo od 3 do 6 alebo (CH2)2O(CH2)2, prednostne (CH2)n, v ktorej n je 4 alebo 5,
    R12 je atóm vodíka, skupina COR22, Ci.10 alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1.6 alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, Ci_6 alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom alkylénovej skupiny,
    R13 je atóm vodíka, skupina COR14, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.6 alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka,
    Ci-6 alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny, najmä prednostne atóm vodíka,
    R14 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Cm alkylénovej skupiny, prednostne Cm alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny,
    R15 je atóm vodíka, Ci.10 alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Cm alkylénovej skupiny, prednostne Cm alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny,
    R16 je atóm vodíka, skupina COR17, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Cm alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, Cm alkylová skupina, arylová skupina pripojená prostredníctvom Cm alkylénovej skupiny alebo skupina CO(R17), najmä prednostne atóm vodíka alebo skupina CO(R17),
    R17 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Cm alkylénovej skupiny, prednostne Cm alkylová skupina, arylová skupina pripojená prostredníctvom Cm2 alkylénovej skupiny alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, Cm alkylovou skupinou alebo Cm alkoxyskupinou, najmä prednostne fenylová skupina, ktorá je pripadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, Cw alkylovou skupinou alebo Cm alkoxyskupinou,
    R18 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Cm alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, Cm alkylová skupina, arylová skupina pripojená prostredníctvom C1.2 alkylénovej skupiny alebo fenylová skupina alebo naftylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, C1.4 alkylovou skupinou alebo C^.3 alkoxyskupinou, najmä prednostne fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, Ci^ alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupinou,
    R20 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.6 alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, C1.6 alkylová skupina, arylová skupina pripojená prostredníctvom C1.2 alkylénovej skupiny alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, C1.4 alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupinou, najmä prednostne atóm vodíka alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, Cw alkylovou skupinou alebo Ομ3 alkoxyskupinou,
    R21 je atóm vodíka, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová skupina alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom C1.6 alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, C1.6 alkylová skupina alebo arylová skupina pripojená prostredníctvom C1.2 alkylénovej skupiny,
    R22 je atóm vodíka, skupina NHNH2, NHR18, Cmo alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo arylová alebo heteroarylová skupina pripojená prostredníctvom Cvô alkylénovej skupiny, prednostne atóm vodíka, Ci-6 alkylová skupina, arylová skupina pripojená prostredníctvom Ci.2 alkylénovej skupiny, skupina NHNH2, NHR18 alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, C1.4 alkylovou skupinou alebo C1.3 alkoxyskupinou, najmä prednostne skupina NHNH2, NHR18 alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, alkylovou skupinou alebo Ct-3 alkoxyskupinou, najmä prednostne skupina NHNH2 alebo NHR18, a/alebo ich racemické zmesi, enantioméry, diastereoméry a/alebo zodpovedajúce bázy a/alebo zodpovedajúce soli fyziologicky tolerovaných kyselín a prípadne ďalšie účinné zložky a/alebo pomocné látky.
  57. 57. Liek podľa nároku 56, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku zmes enantiomérov aspoň jednu substituovanú Mannichovu bázu 1-naftolu a/alebo 2naftolu všeobecného vzorca I a táto zmes obsahuje enantioméry v množstvách, ktoré nie sú ekvimolárne.
  58. 58. Liek podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že relatívny podiel jedného z enantiomérov zmesi je 5 až 45 molárnych %, prednostne 10 až 40 molárnych % vzhľadom na celkovú zmes enantiomérov.
  59. 59. Liek podľa jedného z nárokov 56 až 58 na liečenie/potlačovanie bolesti a/alebo zápalových reakcií a/alebo alergických reakcií a/alebo zneužívania liekov a/alebo zneužívania alkoholu a/alebo hnačky a/alebo gastritídy a/alebo vredov a/alebo kardiovaskulárnych ochorení a/alebo inkontinencie moču a/alebo depresie a/alebo stavov šoku a/alebo migrén a/alebo narkolepsie a/alebo nadmernej telesnej hmotnosti a/alebo astmy a/alebo glaukómu a/alebo hyperkinetického syndrómu.
  60. 60. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 45 na prípravu lieku na potlačovanie bolesti.
  61. 61. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 45 na prípravu lieku na liečenie zápalových reakcií.
  62. 62. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 45 na prípravu lieku na liečenie alergických reakcií.
  63. 63. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 45 na prípravu lieku na liečenie zneužívania liekov a/alebo alkoholu.
  64. 64. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného prípravu lieku na liečenie hnačky.
    vzorca
    I podľa nárokov 1 až 45 na
  65. 65. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného prípravu lieku na liečenie gastritídy.
    vzorca
    I podľa nárokov 1 až 45 na
  66. 66. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného prípravu lieku na liečenie vredov.
    vzorca
    I podľa nárokov 1 až 45 na vzorca
  67. 67. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného prípravu lieku na liečenie kardiovaskulárnych ochorení.
    I podľa nárokov 1 až 45 na
  68. 68. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného prípravu lieku na liečenie inkontinencie moču.
    vzorca
    I podľa nárokov 1 až 45 na
  69. 69. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného prípravu lieku na liečenie depresie.
    vzorca
    I podľa nárokov 1 až 45 na
  70. 70. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného prípravu lieku na liečenie stavov šoku.
    vzorca
    I podľa nárokov 1 až 45 na
  71. 71. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného prípravu lieku na liečenie migrén.
    vzorca
    I podľa nárokov 1 až 45 na
  72. 72. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného prípravu lieku na liečenie narkolepsie.
    vzorca
    I podľa nárokov 1 až 45 na vzorca
  73. 73. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného prípravu lieku na liečenie nadmernej telesnej hmotnosti.
    I podľa nárokov 1 až 45 na
  74. 74. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 prípravu lieku na liečenie astmy.
    až 45 na
  75. 75. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 45 na prípravu lieku na liečenie glaukómu.
  76. 76. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 45 na prípravu lieku na liečenie prípadov hyperkinetického syndrómu.
SK853-2002A 1999-12-27 2000-12-20 Substituted 1 and 2 naphthol Mannich bases SK8532002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19963179A DE19963179B4 (de) 1999-12-27 1999-12-27 Substituierte 1- und 2-Naphthol-Mannichbasen
PCT/EP2000/012972 WO2001047866A1 (de) 1999-12-27 2000-12-20 Substituierte 1- und 2-naphthol-mannichbasen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8532002A3 true SK8532002A3 (en) 2003-05-02

Family

ID=7934623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK853-2002A SK8532002A3 (en) 1999-12-27 2000-12-20 Substituted 1 and 2 naphthol Mannich bases

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6774136B2 (sk)
EP (1) EP1246790B1 (sk)
JP (1) JP2003519115A (sk)
KR (1) KR20020062334A (sk)
CN (1) CN1247523C (sk)
AT (1) ATE294773T1 (sk)
AU (1) AU775709B2 (sk)
BR (1) BR0016781A (sk)
CA (1) CA2394098A1 (sk)
CO (1) CO5251380A1 (sk)
CZ (1) CZ20022240A3 (sk)
DE (2) DE19963179B4 (sk)
DK (1) DK1246790T3 (sk)
ES (1) ES2241688T3 (sk)
HK (1) HK1051845A1 (sk)
HU (1) HUP0203732A3 (sk)
IL (1) IL149920A (sk)
MX (1) MXPA02005865A (sk)
NO (1) NO20022896L (sk)
NZ (1) NZ519976A (sk)
PE (1) PE20010986A1 (sk)
PL (1) PL356523A1 (sk)
PT (1) PT1246790E (sk)
RU (1) RU2002120479A (sk)
SK (1) SK8532002A3 (sk)
UY (1) UY26507A1 (sk)
WO (1) WO2001047866A1 (sk)
ZA (1) ZA200204289B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
CA2669915C (en) * 2006-11-17 2012-02-07 Pfizer Inc. Substituted bicyclocarboxyamide compounds
WO2011106226A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Cornell University Prolylhydroxylase inhibitors and methods of use
EP2575454B1 (en) * 2010-05-28 2018-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Naphthalene carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
CN103193676B (zh) * 2013-04-18 2014-03-19 安徽工业大学 一锅法合成1-氨甲酸酯基烷基-2-萘酚的方法
CN103664826B (zh) * 2014-01-07 2016-06-29 西北师范大学 一种氨基萘酚类化合物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996022276A1 (fr) * 1995-01-20 1996-07-25 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'ethylamine et medicaments
DE19805370A1 (de) * 1997-03-14 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
EP0995746A1 (en) * 1997-06-23 2000-04-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Prophylactic or therapeutic agent for diseases attributable to infection with helicobacters

Also Published As

Publication number Publication date
EP1246790B1 (de) 2005-05-04
KR20020062334A (ko) 2002-07-25
EP1246790A1 (de) 2002-10-09
PE20010986A1 (es) 2001-10-06
DE50010253D1 (de) 2005-06-09
WO2001047866A1 (de) 2001-07-05
UY26507A1 (es) 2001-01-31
US20040044061A1 (en) 2004-03-04
CN1247523C (zh) 2006-03-29
IL149920A (en) 2006-12-31
CO5251380A1 (es) 2003-02-28
DK1246790T3 (da) 2005-08-29
CA2394098A1 (en) 2001-07-05
NZ519976A (en) 2004-04-30
CN1413185A (zh) 2003-04-23
ATE294773T1 (de) 2005-05-15
RU2002120479A (ru) 2004-01-10
NO20022896D0 (no) 2002-06-17
WO2001047866A9 (de) 2002-11-07
CZ20022240A3 (cs) 2003-03-12
PL356523A1 (en) 2004-06-28
ZA200204289B (en) 2004-02-10
US20040147570A1 (en) 2004-07-29
AU3014701A (en) 2001-07-09
NO20022896L (no) 2002-06-17
AU775709B2 (en) 2004-08-12
HUP0203732A3 (en) 2005-01-28
ES2241688T3 (es) 2005-11-01
DE19963179B4 (de) 2009-02-05
DE19963179A1 (de) 2001-07-12
BR0016781A (pt) 2002-08-27
HUP0203732A2 (hu) 2003-03-28
MXPA02005865A (es) 2003-05-23
US7202242B2 (en) 2007-04-10
HK1051845A1 (en) 2003-08-22
PT1246790E (pt) 2005-09-30
JP2003519115A (ja) 2003-06-17
US6774136B2 (en) 2004-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2265594C2 (ru) Замещенные индольные основания манниха
JP2004525175A (ja) チオヒダントイン及び糖尿病治療のためのその使用
JP2000500786A (ja) エーテルムスカリン様アンタゴニスト
EP0373998A1 (fr) Ethers d&#39;oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EA022395B1 (ru) Соединение пиперидинила в качестве модулятора активности хемокинового рецептора
SK8532002A3 (en) Substituted 1 and 2 naphthol Mannich bases
EP1246799B1 (de) Substituierte pyrrol-mannichbasen zur bekämpfung von schmerzen und allergischen reaktionen
DE19963177A1 (de) Substanzbibliothek
EP0322391A1 (en) New phenylalkylamine derivatives
HU213421B (en) New basic ethers, pharmaceutical compns. containing the said compds. and process for prepg. them

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee