ES2208466T3 - Bases de mannich sustitudas con pirrol para combatir el dolor y reacciones alergicas. - Google Patents
Bases de mannich sustitudas con pirrol para combatir el dolor y reacciones alergicas.Info
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Abstract
Bases de Mannich sustituidas con pirrol, de la **fórmula** caracterizadas porque R1=H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo, heteroarilo, CN, Br, Cl u OH unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R2 = CH(R4)N(R5)(R6), R3, R3'' y R3" son idénticos o diferentes e indican =H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, NHR7, SR8, OR9, CO(OR10), CH2CO(OR11), COR15, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono.
Description
Bases de mannich sustituidas con pirrol para
combatir el dolor y reacciones alergicas.
La invención se relaciona con bases de Mannich
sustituidas con pirrol, procedimientos para su preparación,
medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de estos
compuestos para la preparación de medicamentos.
El dolor es uno de los síntomas clínicos básicos.
Existe una necesidad mundial de tratamientos efectivos contra el
dolor. La necesidad urgente para una acción para un tratamiento
orientado al objetivo de los estados crónico y no crónico de dolor,
apropiado para un paciente, mediante el cual se quiere significar un
tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para el paciente, se
documenta en la gran cantidad de investigaciones científicas las
cuales se han publicado en el campo de la analgesia aplicada y la
investigación básica en la nocicepción en años recientes.
Los opioides convencionales, tales como por
ejemplo morfina, son eficaces en el tratamiento de dolor grave y muy
grave. Sin embargo, ha habido síntomas concomitantes indeseables,
por ejemplo, depresión respiratoria, vómito, sedación, constipación
y desarrollo de tolerancia.
El clorhidrato de tramadol -
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol-ocupa
una posición especial dentro de los analgésicos que tienen una
acción en el sistema nervioso central, dado que este compuesto es un
compuesto activo lleva a cabo una potente inhibición del dolor sin
los efectos colaterales conocidos de los opioides (J. Pharmacol.
Exptl. Ther. 267, 33 (1993)). Se ha llevado a cabo una
investigación en el mundo en búsqueda de agentes adicionales para
inhibir el dolor.
El objetivo de la presente invención por lo tanto
es proporcionar compuestos nuevos los cuales sean adecuados en
particular como compuestos activos en medicamentos.
Estos compuestos activos deben ser adecuados en
particular para el tratamiento contra el dolor y para el tratamiento
de reacciones inflamatorias y alérgicas, contra el abuso de drogas
o alcohol, diarrea, gastritis, úlceras, enfermedades
cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de
choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma,
síndrome hipercinético, carencia de control, bulimia, anorexia,
catalepsia, para ansiólisis, para incrementos en el insomnio y para
incrementos en la libido.
Este objetivo se obtiene de acuerdo con la
invención al proporcionar bases de Mannich sustituidas con pirrol de
la siguiente fórmula general I las cuales tienen una acción
analgésica notable, en particular, también en dolor crónico, en las
cuales además son adecuadas para tratamiento de reacciones
inflamatorias y alérgicas, abuso de drogas o alcohol, diarrea,
gastritis, úlceras, enfermedades cardiovasculares, incontinencia
urinaria, depresión, estados de choque, migrañas, narcolepsia,
exceso de peso, asma, glaucoma, síndrome hipercinético, carencia de
control, bulimia, anorexia, catalepsia, para ansiólisis, para
incrementos en el insomnio y para incrementos en la libido.
Por lo tanto, la presente invención se relaciona
con bases de Mannich sustituidas con pirrol de la fórmula general
I
en
donde
R^{1} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo, heteroarilo, CN,
Br, Cl u OH unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, un radical fenilo, furoilo, tiofeno o piridina, el cual
está no sustituido o por lo menos monosustituido por F, Cl, Br,
NH_{2}, NO_{2}, NH_{2}-(C=S) o COOH, o un radical arilo, CN,
Br, Cl u OH, unido vía un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de
carbono, de manera particularmente preferible un radical fenilo o
piridina el cual está no sustituido o por lo menos monosustituido
por F o NH_{2}-(C=S),
R^{2} =
CH(R^{4})N(R^{5})(R^{6}),
R^{3}, R^{3'} y R^{3''} son idénticos o
diferentes y = H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, SO_{2}
NH_{2}, NHR^{7}, SR^{8}, OR^{9}, CO(OR^{10}),
CH_{2}CO(OR^{11}), COR^{15}, un radical alquilo de 1 a
10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o
heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente = H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2
átomos de carbono, de manera particularmente preferible = H,
R^{4} = un radical fenilo no sustituido o un
radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
halógeno, CF_{3}, CN, O-fenilo u OH,
preferiblemente un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo
el cual está por lo menos monosustituido por metilo, terbutilo,
metoxi, F, Cl, Br o CF_{3}, de manera particularmente preferible
un radical fenilo no sustituido o un radical
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2-terbutilfenilo, 3-terbutilfenilo,
4-terbutilfenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
5-bromo-2-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2-cloro-5-fluorofenilo,
2-cloro-6-fluorofenilo,
4-bromo-2-fluorofenilo,
3-bromo-4-fluorofenilo,
3-bromo-2-fluorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,3-dimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,5-dimetilfenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2,5-dimetoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo o
4-trifluorometilfenilo, de esta manera
particularmente preferible un radical fenilo no sustituido,
R^{5}, R^{6} son idénticos o diferentes e
indican las formas ramificada o no ramificada, saturada o
insaturada, no sustituida o por lo menos monosustituida o un
radical no sustituido o por lo menos monosustituido fenilo, bencilo
o fenetilo, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono saturado, no sustituido o por lo menos monosustituido, de
manera particularmente preferible un radical CH_{3},
o R^{5} y R^{6} juntos indican
(CH_{2})_{n}, en donde n = un número entero de 3 a 6, o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2},
preferiblemente
\hbox{(CH _{2} ) _{n} }, en donde
n = 4 ó 5,
R^{7} = H, COR^{12}, un radical alquilo de 1
a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo o
heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2
átomos de carbono,
R^{8} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{9} = H, COR^{13}, un radical alquilo de 1
a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o
heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2
átomos de carbono,
R^{10} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{11} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{12} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{13} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{14} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{15} = NHNH_{2}, NHR^{14}, un radical
alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un
radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6
átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno
de 1 a 2 átomos de carbono,
o sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, o
bases correspondientes, o sales correspondientes de ácidos tolerados
fisiológicamente, o cualquiera de ellos en cualquier
combinación,
excluyendo el racemato del compuesto de la
fórmula general I en la cual los radicales R^{1}, R^{3},
R^{3'} y R^{3''} son cada uno = H, el radical R^{2} =
CH(R^{4})N(R^{5})(R^{6}), el radical
R^{4} indica un radical fenilo y los radicales R^{5} y R^{6}
son cada uno = CH_{3}.
Los radicales alquilo preferiblemente se
entienden como radicales de hidrocarburo los cuales están por lo
menos monosustituidos por halógeno, OH, CN o CF_{3}, de manera
particularmente preferible por F, Cl, Br u OH. Si estos contienen
más de un sustituyente, estos sustituyentes pueden ser idénticos o
diferentes. Los radicales alquilo pueden ser ramificados, no
ramificados o cíclicos. Se prefieren particularmente los radicales
alquilo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo,
butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, heptilo, nonilo u decanilo.
Se entiende preferiblemente un radical arilo como
los radicales fenilo o naftilo los cuales están por lo menos
monosustituidos por un OH, un halógeno, preferiblemente F, Br o Cl,
un radical CF_{3}, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi
de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo. Los radicales fenilo no
sustituidos o sustituidos también se pueden fusionar con anillos
adicionales. Se prefieren particularmente los radicales arilo 2-, 3-
y 4-bromofenilo,
4-bromo-2-fluorofenilo,
5-bromo-2-fluorofenilo,
3-bromo-4-fluorofenilo,
4-terbutilfenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2-cloro-6-fluorofenilo,
4-cianofenilo, 2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,5-dimetilfenilo, 2-, 3- y
4-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-,
3- y 4-metilfenilo, 3-fenoxifenilo,
2- y 4-trifluorometilfenilo o
3,4,5-trimetoxifenilo.
Se entiende como un radical heteroarilo a los
compuestos aromáticos los cuales tienen por lo menos un
heteroátomo, preferiblemente nitrógeno, oxígeno o azufre, o
cualquiera de ellos en cualquier combinación, de manera
particularmente preferible nitrógeno u oxígeno, y el cual puede
preferiblemente estar sustituido por un radical halógeno, CF_{3},
CN u OH. El radical heteroarilo particularmente preferido es un
radical en forma sustituida o no sustituida de pirrolilo, furfurilo,
piridina o tiofeno.
Se prefieren particularmente las siguientes bases
de Mannich sustituidas con pirrol:
4-[(2-metoxifenil)-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]morfolina
4-[[1-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-2-il]-(2-metoxifenil)metil]-morfolina
1-[(1-furan-2-il-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]piperidina
2[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-fenil-1H-pirrol
4-{2-[(2-metoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
1(4-fluorofenil)-2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1H-pirrol
[(1-etil-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]-dimetilamina
3-{2-[dimetilamino-(2-metoxifenil,)-metil]-pirrol-1-il}-propionitrilo
dimetil-[fenil-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]-amina
2-[2-(dimetilaminofenilmetil)-pirrol-1-il]-fenilamina
[(1-bencil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-dimetilamina
2-[2-(dimetilaminofenilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
[(1-terbutil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-dimetilamina
2-[2-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-fenilamina
l-metil-2-(fenilpirrolidin-1-il-metil)-1H-pirrol
dimetil-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-amina
2-[2-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-[2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-[2-(fenilpirrolidin-1-il-metil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-{2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
2-{2-[(3,4-dimetoxifenil)-morfolin-4-il-metil]-pirrol-1-il]-tiobenzamida
3-{2-[(2-fluorofenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-propionitrilo
2-[(4-bromofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-fenil-1H-pirrol
2-[2-(piperidin-1-il-m-tolil-metil)-pirrol-1-il]-fenilamina
2-{2-[(4-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
1-[[1-(2-cloroetil)-1H-pirrol-2-il]-(4-fluorofenil)metil]-piperidina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-etanol
3-[2-(piperidin-1-il-m-tolil-metil)-pirrol-1-il]-propan-1-ol
3-{2-[(4-fluorofenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-propan-1-ol
1-[(4-fluorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metil]-piperidina
1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)-(4-trifluorometilfenil)metil]-piperidina
2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-il}-fenilamina
2-{2-[(3-bromofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-bromo-4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-ilmetil}-piridina
4-[(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrol-2-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-benzonitrilo
2-[(3-bromo-4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirrol
ácido
2-{2-[(5-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-il]-benzoico
2-{2-[(5-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
1-terbutil-2-[(4-tertbutilfenil)-pirrolidin-1-ilmetil]-1H-pirrol.
La invención también proporciona procedimientos
para la preparación de bases de Mannich sustituidas con pirrol de
la fórmula general I, las cuales están caracterizadas porque
los compuestos de aldehído aromáticos de la
fórmula general II
en donde R^{4} tiene el significado de acuerdo
con la fórmula general I, se hacen reaccionar en solución,
preferiblemente en un solvente orgánico, de manera particularmente
preferible en tolueno, en presencia de una base, preferiblemente
carbonato de potasio o anhídrido de ácido bórico, a una temperatura
preferiblemente de -10ºC a +110ºC, con aminas secundarias de la
fórmula general
III
en la cual R^{5} y R^{6} tienen el
significado de acuerdo con la fórmula general
I,
para proporcionar compuestos aminales de la
fórmula general IV
y estos compuestos aminales de la fórmula general
IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con cloruros de
ácido, preferiblemente con cloruro de acetilo, en un solvente
absoluto, preferiblemente en éter dietílico, para proporcionar sales
de iminio de la fórmula general
V
y estas sales de iminio de la fórmula general V
se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución,
preferiblemente en acetonitrilo, con compuestos de pirrol o de
pirrol sustituido de la fórmula general
VI
en donde R^{2} = H y los radicales R^{1},
R^{3}, R^{3'}, R^{3''} y R^{7} a R^{15}, tienen los
significados de acuerdo con la fórmula general I, para proporcionar
bases de Mannich con pirrol de la fórmula general I, de acuerdo con
la invención, y las bases de Mannich con pirrol de la fórmula
general I que se obtienen de esta manera se purifican por lavado,
preferiblemente por lavado con acetona, y se aíslan por métodos
convencionales.
La síntesis de las bases de Mannich sustituidas
con pirrol, de acuerdo con la invención, se lleva a cabo
preferiblemente en una unidad automática de Zymark, de acuerdo con
la figura 1 y la figura 2 como se describe en lo siguiente.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
convertir en sus sales de una manera conocida por sí misma para los
expertos, con ácidos tolerados fisiológicamente, preferiblemente con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico, o
cualquiera de ellos en cualquier combinación. La formación de sal
preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, de manera
particularmente preferible en éter dietílico, éter diisopropílico,
ésteres de alquilo de ácido acético, acetona o
2-butanona, o cualquiera de ellos en cualquier
combinación. La formación de la sal se lleva a cabo de manera
preferible muy particularmente con trimetilclorosilano en
metiletilcetona.
Las bases de Mannich sustituidas con pirrol de la
fórmula general I de acuerdo con la invención son toxicológicamente
aceptables y por lo tanto son compuestos farmacéuticos activos
adecuados.
La invención por lo tanto también proporciona
medicamentos los cuales comprenden, como el compuesto activo, por
lo menos una base de Mannich sustituida con pirrol de la fórmula
general I y opcionalmente compuestos activos adicionales o
sustancias auxiliares. El medicamento preferiblemente también puede
comprender como el compuesto activo una mezcla de enantiómeros de
por lo menos una base de Mannich sustituida con pirrol de la
fórmula general I, la mezcla preferiblemente no comprende
cantidades equimolares de los enantiómeros. La proporción relativa
de uno de los enantiómeros es particularmente preferible de 5 a 45
moles%, de manera muy particularmente preferible de 10 a 40 moles%,
en base en la mezcla de los enantiómeros.
Los medicamentos se utilizan preferiblemente para
el tratamiento o para combatir el dolor, en particular dolor
crónico, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas o abuso de
drogas o alcohol, diarrea, gastritis, úlceras, enfermedades
cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de
choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma,
síndrome hipercinético, carencia de control, bulimia, anorexia,
catalepsia, para ansiólisis, para incrementos en el insomnio y para
incrementos en la libido, o cualquiera de las anteriores en
cualquier combinación.
La presente invención también proporciona el uso
de por lo menos una base de Mannich sustituida con pirrol de la
fórmula general I, de acuerdo con la invención, para la preparación
del medicamento, para el tratamiento o para combatir el dolor, en
particular dolor crónico, reacciones inflamatorias, reacciones
alérgicas, abuso de drogas o alcohol, diarrea, gastritis, úlceras,
enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión,
estados de choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma,
glaucoma, síndrome hipercinético, carencia de control, bulimia,
anorexia, catalepsia, para ansiólisis, para incrementos en el
insomnio y para incrementos en la libido.
Además a por lo menos una base de Mannich
sustituida con pirrol de la fórmula general I, se utilizan
materiales portadores, materiales de relleno, solventes,
diluyentes, colorantes o aglutinantes para elaborar las
formulaciones farmacéuticas apropiadas. La elección de las
sustancias auxiliares depende de si el medicamento se va a
administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o localmente, por
ejemplo en infecciones sobre la piel, las membranas mucosas y los
ojos. Las formulaciones en forma de tabletas, tabletas recubiertas,
cápsulas, gránulos, gotas, jugos y jarabes son adecuadas para
administración oral y las soluciones, suspensiones, formulaciones
secas de fácil reconstitución y aspersiones son adecuadas para
administración parenteral, tópica o por inhalación.
Las bases de Mannich con pirrol de la fórmula
general I de acuerdo con la invención en un depósito en forma
disuelta o en un parche, opcionalmente con la adición de agentes
los cuales promueven la penetración a través de la piel, son
formulaciones adecuadas para administración percutánea. Los
compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención se
pueden liberar de formas de formulación orales o percutáneas, de
una manera retardada.
La cantidad de compuesto activo que se va a
administrar al paciente varía de acuerdo con el peso del paciente,
el modo de administración, la indicación y la gravedad de la
enfermedad.
Se llevó a cabo una prueba de gran alcance de las
bases de Mannich con pirrol, de acuerdo con la invención para
determinar su actividad, mediante los métodos de análisis de alto
rendimiento convencionales, tales como los descritos en John P.
Devlin, High Throughput Screening, 1997, Marcel Dekker Inc. Se
introducen aquí como referencia y por lo tanto son parte de la
descripción.
La acción de las bases de Mannich con pirrol de
acuerdo con la invención se determina en particular por la afinidad
de la familia de receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA), para receptores \alpha-adrenérgicos y para
receptores opioides.
Las investigaciones de la inhibición de la
recaptación de serotonina (inhibición de captación de
5-HT) se llevan a cabo por métodos tales como los
descritos en M.Ch. Frink, H.-H.-Hennies, W. Englberger, M. Haurand y
B. Wilffert, Arzneim.- Forsch./Drug. Res. 46(III), 11, 1996,
páginas 1029-1036. Se introducen en la presente
como referencia y por lo tanto forman parte de la descripción.
Para llevar a cabo estas investigaciones, se
aíslan sinaptosomas frescos de áreas del cerebro de rata. En cada
caso se utiliza la fracción denominada "P2", la cual se
prepara de acuerdo con las instrucciones que se proporcionan en E.G.
Gray y V.P. Whittaker, J. Anat. 76, páginas 79-88,
1962. Esta literatura se introduce en la presente como referencia y
por lo tanto forma parte de la descripción. Para la determinación
de captación de 5-HT, se aíslan estas partículas
vesiculares de la protuberancia y la región del bulbo oblongado del
cerebro de rata macho.
Se determinaron los siguientes datos
característicos para el transportador de 5-HT:
| captación de 5-HT: | Km = 0.084 \pm 0.011 \muM |
v_{max}: 38.13 \pm 4.52 pmol/min/mg de
proteína.
Los resultados de las investigaciones en cada
caso se establecen como medios de dos experimentos paralelos.
Se lleva a cabo una investigación a profundidad
para determinar la actividad analgésica en ratones a los que se les
indujo contorsiones con fenilquinona (modificado por I.C.
Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125,
237-240 (1959)). Para esto se utilizaron ratones
macho NMRI con peso de 25-30 g. Grupos de 10
animales por dosis de sustancia recibieron 0.3 ml/ratón de una
solución acuosa 0.02% de fenilquinona (fenilbenzoquinona, Sigma,
Deisenhofen; preparación de la solución con la adición de etanol 5%
y almacenamiento en un baño de agua a 45ºC) administrada por vía
intraperitoneal 10 minutos después de la administración intravenosa
de las sustancias de prueba. Los animales se colocaron
individualmente en jaulas de observación. Se realizó una cuenta del
número de movimientos de estirado inducidos por el dolor (las
denominadas reacciones de contorsión = enderezamiento del cuerpo
con estirado de las extremidades posteriores) por medio de un
contador de botón durante 5-20 minutos después de
la administración de fenilquinona. Los animales que solo recibieron
solución salina fisiológica también se realizaron como un
control.
Se probaron las sustancias en la dosis estándar
de 10 mg/kg. Se calculó la inhibición de las reacciones de
contorsión por una sustancia, de acuerdo con la siguiente
ecuación:
% \ de \ inhibición \
=100-\left[\frac{reacción \ de \ contorsión \ de \ animales \
tratados}{reacción \ de \ contorsión \ del \
control}x100\right]
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención, pero no limitan la idea inventiva general.
Se agrega lentamente a gotas 1.0 equivalentes del
compuesto aldehído aromático particular de la fórmula general II,
mientras se agita a 20ºC, a 2.7 equivalentes de una solución 40% de
la amina secundaria particular con la fórmula general III. La
solución después se agita subsecuentemente a una temperatura de 80ºC
durante 30 minutos adicionales y después se enfría a temperatura
ambiente, y se agregan 0.57 equivalentes de carbonato de potasio.
Aquí se forman dos fases y se separan entre si, la fase acuosa se
extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Las
fases orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio y se
liberan del solvente. Los compuestos aminales de la fórmula general
IV obtenidos de esta manera después se utilizan en reacciones
subsecuentes sin purificación adicional.
Se agregan 1.6 equivalentes de anhídrido de ácido
bórico a una solución de 1.0 equivalentes de un compuesto aldehído
aromático particular de la fórmula general II en 80 ml de tolueno
absoluto. Después se agrega, con agitación vigorosa, 2.4
equivalentes de una amina secundaria de la fórmula general III en 85
ml de tolueno absoluto. Partiendo de la reacción se puede ver un
incremento significativo en la temperatura. La solución de reacción
después se agita subsecuentemente a una temperatura de 45 a 50ºC
durante dos horas adicionales. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se separa el exceso de anhídrido de ácido bórico y el
filtrado se libera del solvente. Los compuestos aminales de la
fórmula general IV que se obtienen de esta manera se utilizan en
reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Se agrega lentamente a gotas, mientras se agita,
una solución de 1.0 equivalentes de cloruro de acetilo en éter
dietílico absoluto, a 1.0 equivalentes de una solución enfriada con
hielo o una suspensión del compuesto aminal de la fórmula general IV
preparado de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 1 ó
2. La mezcla de reacción después se agita subsecuentemente durante
la noche a aproximadamente 20ºC. Aquí se forma un precipitado, y se
separa por filtración con succión bajo nitrógeno y después se seca
en un vacío de una bomba de aceite. Las sales de iminio de la
fórmula general V que se obtienen de esta manera se utilizan en
reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
La síntesis de la dosis de Mannich con pirrol de
acuerdo con la invención se llevan a cabo en una unidad automática
de Zymark, de acuerdo con la figura 1 y la figura 2:
La figura 1 aquí comprende una estación de
taponado (número 1) para cerrar los tubos de reacción, un robot 1
(número 2) y un robot 2 (número 3), el robot 1 mueve los tubos de
reacción y el robot 2 pipetea los reactivos dentro de los tubos de
reacción, un bloque reactor controlable por temperatura (número 4)
bloques agitadores (número 5) y una estación de filtración (número
6) en la cual se filtra la solución de reacción.
La figura 2 también comprende un robot 1 (número
1) y un robot 2 (número 2), los dos robots colocan los recipientes
con los productos de reacción en las diversas estaciones en las
cuales se trabajan los productos de síntesis desde la unidad de
síntesis automática, de acuerdo con la figura 1. Se agrega acetona a
los productos de síntesis aquí en un generador de remolino (número
3), los componentes se mezclan profundamente en un reactor giratorio
(número 4) y se elimina por decantación la acetona.
Para la síntesis se proporciona manualmente un
tubo de vidrio de fondo redondo (16 mm de diámetro, 125 mm de
longitud) con un roscado para atornillado, con un agitador, y se
cierra con un tapón roscado con un septo en la estación de taponado
(número 1) de acuerdo con la figura 1. El tubo se coloca por el
robot 1 (número 2) en el bloque de reactor, el cual tiene una
temperatura controlada a 0ºC. El robot 2 (número 3) pipetea los
siguientes reactivos, en sucesión:
- 1.)
- 1 ml de una solución 0.1 M de pirrol o un compuesto de pirrol sustituido de la fórmula general VI, en acetonitrilo
- 2.)
- 1.2 ml de una solución 0.1 M de una sal de iminio de la fórmula general V, en acetonitrilo.
La sales de iminio se preparan de antemano como
se describe en los siguientes ejemplos. Posteriormente, la mezcla de
reacción se agita a 18ºC en uno de los bloques agitadores (número
5) durante 960 min. La solución de reacción después se filtra en la
estación de filtración (número 6).
El solvente se separa primero en una centrífuga
al vacío. El anaquel con los tubos después se coloca manualmente en
un generador de remolino (número 3) de acuerdo con la figura 2. Se
agregan a la mezcla de reacción en ese lugar, 2 ml de acetona. Los
componentes se mezclan a profundidad en un reactor giratorio
(número 4) durante 10 minutos y finalmente se elimina por
decantación la acetona. Este procedimiento se lleva a cabo tres
veces más y finalmente se separa el solvente en una centrífuga al
vacío.
Primera etapa
La reacción de 18.8 ml (0.216 moles) de morfolina
y 12.4 g (0.09 moles) de 2-metoxibenzaldehído de
acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción
subsecuente con 5.3 ml (0.110 moles) de cloruro de acetilo, de
acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3, proporcionan
7.61 g (que corresponde a 38% del rendimiento calculado
teóricamente) de cloruro de
4-(2-metoxi-benciliden)-morfolin-4-io.
Segunda etapa
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4, a partir de
1-fenil-1H-pirrol y
cloruro de
4-(2-metoxi-benciliden)-morfolin-4-io.
Para la caracterización, se registra el
ESI-EM:
EM (EI) m/z: 262.4 (M*).
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 de
1-(2-fluorofenil)-1H-pirrol
y cloruro de
4-(2-metoxibenciliden)-morfolin-4-io,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 280.3 (M*).
Primera etapa
La reacción de 18.4 g (0.216 moles) de piperidina
y 25.9 g (0.090 moles) de 2-metoxibenzaldehído, de
acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción
subsecuente con 5.3 ml (0.11 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo
con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 13.4 g
(que corresponden a 62% del rendimiento calculado teóricamente) de
cloruro de
1-(2-metoxibenciliden)piperidinio.
Segunda etapa
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-furan-2-il-1H-pirrol
y cloruro de
1-(2-metoxibenciliden)piperidinio.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 351.1, 266.3 (M*).
Primera etapa
La reacción de 6.9 ml (0.084 moles) de
pirrolidina y 4.8 g (0.035 moles) de
2-metoxibenzaldehído, de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con
2.1 ml (0.035 moles) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 6.2 g (que
corresponden a 78% del rendimiento calculado teóricamente) de
cloruro de
1-(2-metoxibenciliden)pirrolidinio.
Segunda etapa
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-fenil-1H-pirrol y
cloruro de
1-(2-metoxibenciliden)pirrolidinio.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 333.0, 262.4 (M*).
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
4-pirrol-1-il-metil-piridina
y cloruro de
1-(2-metoxibenciliden)piperidinio, el cual se
ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 362.1, 277.4 (M*).
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-(4-fluorofenil)-1H-pirrol
y cloruro de
1-(2-metoxibenciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 348.5, 280.4 (M*).
Primera etapa
La reacción de 17.0 ml (0.135 moles) de una
solución de dimetilamina y 6.8 g (0.050 moles) de
2-metoxibenzaldehído de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 1 y la reacción subsecuente con
3.0 ml (0.050 moles) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 3 proporcionan 4.8 g (que
corresponde a 48% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro
de 2-metoxibencilidendimetilamonio.
Segunda etapa
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-etil-1H-pirrol y
cloruro de (2-metoxibenciliden)dimetilamonio
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 214.5 (M*).
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
3-pirrol-1-il-propionitrilo
y cloruro de
(2-metoxibenciliden)-dimetilamonio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 7.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 209.4 (M*).
Primera etapa
La reacción de 32.0 ml (0.213 moles) de solución
de dimetilamina y 8.0 ml (0.079 moles) de benzaldehído de acuerdo
con las instrucciones de síntesis generales 1 y la reacción
subsecuente con 4.7 ml (0.079 moles) de cloruro de acetilo de
acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporcionan
9.5 g (que corresponde a 70.7% del rendimiento calculado
teóricamente) de cloruro de bencilidendimetilamonio.
Segunda etapa
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-fenil-1H-pirrol y
cloruro de bencilidendimetilamonio.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 232.4 (M*).
Esta preparación se lleva a cabo de acuerdo con
las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-fenilamina
y cloruro de bencilidendimetil-amonio, la cual se
ha preparado de acuerdo con el ejemplo 9.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 245.5 (M*).
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-bencil-1H-pirrol y
cloruro de bencilidendimetilamonio, el cual se ha preparado de
acuerdo con el ejemplo 9.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 247.4, 204.0 (M*).
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-tiobenzamida
y cloruro de bencilidendimetil-amonio, el cual se
ha preparado de acuerdo con el ejemplo 9.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 335.9 (M*).
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-ter-butil-1H-pirrol
y cloruro de bencilidendimetilamonio, el cual se ha preparado de
acuerdo con el ejemplo 9.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 296.3 (M*).
Primera etapa
La reacción de 8.2 ml (0.100 moles) de
pirrolidina y 7.0 g (0.050 moles) de
2-metilbenzaldehído, de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con
3.9 g (0.050 moles) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 6.6 g (que
corresponden a 63% del rendimiento calculado teóricamente) de
cloruro de
1-(2-metilbenciliden)-pirrolidinio.
Segunda etapa
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-fenilamina
y cloruro de
1-(2-metilbenciliden)-pirrolidinio.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 261.4 (M*).
Primera etapa
La reacción de 16.4 ml (0.200 moles) de
pirrolidina y 10.1 ml (0.100 moles) de benzaldehído de acuerdo con
las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente
con 6.0 ml (0.100 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 14.1 g (que
corresponde a 72% del rendimiento calculado teóricamente) de
cloruro de
1-benciliden-pirrolidinio.
Segunda etapa
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-metil-1H-pirrol y
cloruro de
1-benciliden-pirrolidinio.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 240.9 (M*).
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-metil-1H-pirrol y
cloruro de bencilidendimetilamonio, el cual se ha preparado de
acuerdo con el ejemplo 9.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 214.3 (M*).
Primera etapa
La reacción de 9.5 ml (0.096 moles) de piperidina
y 4.7 ml (0.040 moles) de 2-metilbenzaldehído, de
acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción
subsecuente con 2.4 ml (0.040 moles) de cloruro de acetilo, de
acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona
5.8 g (que corresponde a 65% del rendimiento calculado
teóricamente) de cloruro de
1-(2-metil-benciliden)-piperidinio.
Segunda etapa
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-tiobenzamida
y cloruro de
1-(2-metilbenciliden)-piperidinio.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 305.4, 275.5 (M*).
Primera etapa
La reacción de 14.0 ml (0.108 moles) de solución
de dimetilamina y 4.6 ml (0.040 moles) de
2-metilbenzaldehído de acuerdo con las instrucciones
de síntesis generasles 1 y la reacción subsecuente con 2.4 ml
(0.040 moles) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 5.3 g (que
corresponde a 73% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro
de
dimetil-(2-metilbenciliden)-amonio.
Segunda etapa
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-tiobenzamida
y cloruro de
dimetil-(2-metilbenciliden)-amonio.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 351.1, 305.4 (M*).
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-tiobenzamida
y cloruro de
1-benciliden-pirrolidinio, el cual
se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 15.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 361.9, 291.2 (M*).
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-tiobenzamida
y cloruro de
1-(2-metoxibenciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 392. 321.3 (M*).
Primera etapa
La reacción de 7.3 ml (0.084 moles) de morfolina
y 5.8 g (0.035 moles) de 2,3-dimetoxibenzaldehído
de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la
reacción subsecuente con 2.1 ml (0.035 moles) de cloruro de acetilo
de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3
proporcionan 5.6 g (que corresponde a 59% del rendimiento calculado
teóricamente) de cloruro de
4-(2,3-dimetoxi-benciliden)-morfolin-4-io.
Segunda etapa
La preparación se lleva a cabo de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-tiobenzamida
y cloruro de
4-(2,3-dimetoxi-benciliden)-morfolin-4-io.
Para caracterización, se registra
ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 437.53, 407.8, 351.3 (M*).
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
3-pirrol-1-il-propionitrilo
y cloruro de
1-(2-fluorobenciliden)-piperidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3, a partir de
2-fluorobenzaldehído y piperidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-fenil-1H-pirrol y
cloruro de
1-(4-bromobenciliden)-pirrolidinio
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4, a partir de
4-bromobenzaldehído y pirrolidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-fenilamina
y cloruro de
1-(3-metilbenciliden)-piperidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de
3-metilbenzaldehído y piperidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
4-pirrol-1-il-metil-piridina
y cloruro de
1-(4-bromo-2-fluoro-benciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4, a partir de
4-bromo-2-fluorobenzaldehido
y pirrolidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
4-pirrol-1-il-metil-piridina
y cloruro de
1-(3-fenoxibenciliden)-piperidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de
3-fenoxibenzaldehído y piperidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-tiobenzamida
y cloruro de
1-(3-fenoxibenciliden)-piperidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de
3-fenoxibenzaldehído y piperidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-cloroetano
y cloruro de
1-(4-fluorobenciliden)-piperidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de
4-fluorobenzaldehído y piperidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-etanol
y cloruro de
1-(3-fenoxibenciliden)-piperidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de
3-fenoxibenzaldehído y piperidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
3-pirrol-1-il-propanol
y cloruro de
1-(3-metilbenciliden)-piperidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de
3-metilbenzaldehído y piperidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
3-pirrol-1-il-propanol
y cloruro de
1-(4-fluorobenciliden)-piperidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de
4-fluorobenzaldehído y piperidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-metil-1H-pirrol y
cloruro de
1-(4-fluorobenciliden)-piperidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de
4-fluorobenzaldehído y piperidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-metil-1H-pirrol y
cloruro de
1-(4-trifluorometilbenciliden)-piperidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de
4-trifluorometilbenzaldehído y piperidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-fenilamina
y cloruro de
1-(2-cloro-6-fluoro-benciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de
2-cloro-6-fluorobenzaldehído
y pirrolidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
4-pirrol-1-il-metil-piperidina
y cloruro de
1-(3-bromo-benciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de
3-bromobenzaldehído y pirrolidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
4-pirrol-1-il-metil-piperidina
y cloruro de
1-(3-4-fluorobromo-benciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de
3-bromo-4-fluorobenzaldehído
y pirrolidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
4-pirrol-1-il-metil-piridina
y cloruro de
1-(2-cloro-6-fluoro-benciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de
2-cloro-6-fluorobenzaldehído
y pirrolidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
4-pirrol-1-il-metil-piridina
y cloruro de
1-(4-cianobenciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de
4-cianobenzaldehído y pirrolidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-(4-fluoro-fenil)-1H-pirrol
y cloruro de
1-(3-bromo-4-fluoro-benciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de
3-bromo-4-fluorobenzaldehído
y pirrolidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de ácido
1H-pirrol-1-benzoico
y cloruro de
1-(5-bromo-2-fluoro-benciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de
5-bromo-2-fluorobenzaldehído
y pirrolidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
2-pirrol-1-il-tiobenzamida
y cloruro de
1-(5-bromo-2-fluoro-benciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de
5-bromo-2-fluorobenzaldehído
y pirrolidina.
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las
instrucciones de síntesis generales 4 a partir de
1-ter-butil-1H-pirrol
y cloruro de
1-(4-terbutilbenciliden)-pirrolidinio,
el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de
4-ter-butilbenzaldehído y
pirrolidina.
Las bases de Mannich con pirrol de acuerdo con la
invención se prueban para determinar su actividad, como se describe
en lo anterior.
Los compuestos de acuerdo con la invención
investigados muestran una inhibición de la recaptación de
serotonina.
Los resultados de investigaciones seleccionadas
de la inhibición de recaptación de serotonina se reproducen en la
siguiente tabla 1:
| Ejemplo número | Inhibición de la captación de 5HT, en % |
| 22 | 83 |
| 23 | 57 |
| 24 | 59 |
| 25 | 52 |
| 26 | 71 |
| 27 | 44 |
| 28 | 40 |
| 29 | 48 |
| 30 | 43 |
(Continuación tabla
1)
| Ejemplo número | Inhibición de la captación de 5HT, en % |
| 31 | 50 |
| 32 | 42 |
| 33 | 55 |
| 34 | 39 |
| 35 | 43 |
| 36 | 63 |
| 37 | 39 |
| 38 | 45 |
| 39 | 37 |
| 40 | 51 |
| 41 | 41 |
| 42 | 53 |
Se llevó a cabo una investigación a profundidad
para determinar la actividad analgésica en las contorsiones
inducidas por fenilquinona en ratones, como se describe en lo
anterior.
Los compuestos de acuerdo con la invención
investigados mostraron una acción analgésica.
Los resultados de las investigaciones de
contorsión seleccionadas se resumen en la siguiente tabla 2.
| Ejemplo número | Inhibición de la reacción de contorsión en % |
| 15 | 87 |
| 16 | 17 |
Claims (65)
1. Bases de Mannich sustituidas con pirrol, de la
fórmula general I
caracterizadas porque
R^{1} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo, heteroarilo, CN,
Br, Cl u OH unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de
carbono,
R^{2} =
CH(R^{4})N(R^{5})(R^{6}),
R^{3}, R^{3'} y R^{3''} son idénticos o
diferentes e indican = H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2},
SO_{2}NH_{2}, NHR^{7}, SR^{8}, OR^{9},
CO(OR^{10}), CH_{2}CO(OR^{11}), COR^{15}, un
radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o
un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a
6 átomos de carbono,
R^{4} = un radical fenilo no sustituido o un
radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
halógeno, CF_{3}, CN, O-fenilo u OH,
R^{5}, R^{6} son idénticos o diferentes e
indican las formas ramificada o no ramificada, saturada o
insaturada, no sustituida o por lo menos monosustituida de radical
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical no sustituido o por
lo menos monosustituido, de fenilo, bencilo o fenetilo,
o R^{5} y R^{6} juntos indican
(CH_{2})_{n}, en donde n = un número entero de 3 a 6, o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2},
R^{7} = H, COR^{12}, un radical alquilo de 1
a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo o
heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de
carbono,
R^{8} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{9} = H, COR^{13}, un radical alquilo de 1
a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o
heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de
carbono,
R^{10} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{11} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{12} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{13} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{14} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{15} = NHNH_{2}, NHR^{14}, un radical
alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un
radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6
átomos de carbono,
o sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, o
bases correspondientes, o sales correspondientes de ácidos tolerados
fisiológicamente, o cualquiera de ellos en cualquier
combinación,
excluyendo el racemato del compuesto de la
fórmula general I en la cual los radicales R^{1}, R^{3},
R^{3'} y R^{3''} son cada uno = H, el radical R^{2} =
CH(R^{4})N(R^{5})(R^{6}), el radical
R^{4} indica un radical fenilo y los radicales R^{5} y R^{6}
son cada uno = CH_{3}.
2. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas
porque el radical R^{1} representa un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono y los radicales R^{2} a R^{15} y R^{3'} y
R^{3''} tienen el significado de conformidad con la
reivindicación 1.
3. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas
porque el radical R^{1} representa un radical arilo, CN, Br, Cl u
OH unido vía un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y los
radicales R^{2} a R^{15} y R^{3'} y R^{3''} tienen el
significado de conformidad con la reivindicación 1.
4. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas
porque el radical R^{1} representa un radical fenilo, furoilo,
tienilo o piridilo el cual está no sustituido o por lo menos
monosustituido por F, Cl, Br, NH_{2}, NO_{2}, NH_{2}-(C=S) o
COOH, preferiblemente un radical fenilo o piridina el cual está no
sustituido o por lo menos monosustituido por F o NH_{2}-(C=S), y
los radicales R^{2} a R^{15} y R^{3'} y R^{3''} tienen el
significado de conformidad con la reivindicación 1.
5. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales
R^{3}, R^{3'} o R^{3''} representan H y el otro de los
radicales particulares R^{3}, R^{3'} o R^{3''} y R^{4} a
R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación
1.
6. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales
R^{3}, R^{3'} o R^{3''} representan un radical alquilo de 1 a
6 átomos de carbono y los otros radicales particulares R^{3},
R^{3'} o R^{3''} y R^{4} a R^{15} tienen el significado de
conformidad con la reivindicación 1.
7. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales
R^{3}, R^{3'} o R^{3''} representan un radical arilo unido vía
un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y el otro de los
radicales particulares R^{3}, R^{3'} o R^{3''} y R^{4} a
R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación
1.
8. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizadas porque el radical R^{4} representa un
radical fenilo no sustituido o un radical fenilo el cual está por lo
menos monosustituido por metilo, terbutilo, metoxi, F, Cl, Br o
CF_{3}, preferiblemente un radical fenilo no sustituido o un
radical 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 2-terbutilfenilo,
3-terbutilfenilo, 4-terbutilfenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-bromofenilo, 3-bromofenilo,
4-bromofenilo,
5-bromo-2-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2-cloro-5-fluorofenilo,
2-cloro-6-fluorofenilo,
4-bromo-2-fluorofenilo,
3-bromo-4-fluorofenilo,
3-bromo-2-fluorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,3-dimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,5-dimetilfenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2,5-dimetoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo o
4-trifluorometilfenilo, de manera particularmente
preferible un radical fenilo no sustituido y los radicales R^{5}
a R^{15} tienen el significado de conformidad con la
reivindicación 1.
9. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales
R^{5} y R^{6} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono saturado, no sustituido o por lo menos monosustituido,
preferiblemente un radical CH_{3}, y el otro radical particular
R^{5} o R^{6} y los radicales R^{7} a R^{15} tienen el
significado de conformidad con la reivindicación 1.
10. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizadas porque los radicales R^{5} y R^{6} juntos
indican (CH_{2})_{n}, en donde n = 4 ó 5, y los radicales
R^{7} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la
reivindicación 1.
11. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizadas porque el radical R^{7} representa un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{8} a
R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación
1.
12. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizadas porque el radical R^{7} representa un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono y los radicales R^{8} a R^{15} tienen el significado de
conformidad con la reivindicación 1.
13. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12,
caracterizadas porque el radical R^{8} representa un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{9} a
R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación
1.
14. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12,
caracterizadas porque el radical R^{8} representa un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono y los radicales R^{9} a R^{15} tienen el significado de
conformidad con la reivindicación 1.
15. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14,
caracterizadas porque el radical R^{9} representa un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{10}
a R^{15} tienen el significado de conformidad con la
reivindicación 1.
16. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14,
caracterizadas porque el radical R^{9} representa un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono y los radicales R^{10} a R^{15} tienen el significado
de conformidad con la reivindicación 1.
17. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16,
caracterizadas porque el radical R^{10} representa un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{11}
a R^{15} tienen el significado de conformidad con la
reivindicación 1.
18. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16,
caracterizadas porque el radical R^{10} representa un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono y los radicales R^{11} a R^{15} tienen el significado
de conformidad con la reivindicación 1.
19. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 18,
caracterizadas porque el radical R^{11} representa un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{12}
a R^{15} tienen el significado de conformidad con la
reivindicación 1.
20. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 18,
caracterizadas porque el radical R^{11} representa un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono y los radicales R^{12} a R^{15} tienen el significado
de conformidad con la reivindicación 1.
21. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 20,
caracterizadas porque el radical R^{12} representa un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{13}
a R^{15} tienen el significado de conformidad con la
reivindicación 1.
22. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 20,
caracterizadas porque el radical R^{12} representa un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono y los radicales R^{13} a R^{15} tienen el significado
de conformidad con la reivindicación 1.
23. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 22,
caracterizadas porque el radical R^{13} representa un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{14}
y R^{15} tienen el significado de conformidad con la
reivindicación 1.
24. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 22,
caracterizadas porque el radical R^{13} representa un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono y los radicales R^{14} y R^{15} tienen el significado
de conformidad con la reivindicación 1.
25. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 24,
caracterizadas porque el radical R^{14} representa un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el radical R^{15}
tiene el significado de conformidad con la reivindicación 1.
26. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 24,
caracterizadas porque el radical R^{14} representa un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono y el radical R^{15} tienen el significado de conformidad
con la reivindicación 1.
27. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 26,
caracterizadas porque el radical R^{15} representa un
radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
28. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 26,
caracterizadas porque el radical R^{15} representa un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono.
29. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol,
de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas
porque son:
4-[(2-metoxifenil)-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]morfolina
4-[[1-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-2-il]-(2-metoxifenil)metil]-morfolina
1-[(1-furan-2-il-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]piperidina
2[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-fenil-1H-pirrol
4-{2-[(2-metoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
1(4-fluorofenil)-2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-ilmetil]-1H-pirrol
[(1-etil-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]-dimetilamina
3-{2-[dimetilamino-(2-metoxifenil,)-metil]-pirrol-1-il}-propionitrilo
dimetil-[fenil-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]-amina
2-[2-(dimetilaminofenilmetil)-pirrol-1-il]-fenilamina
[(1-bencil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-dimetilamina
2-[2-(dimetilaminofenilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
[(1-terbutil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-dimetilamina
2-[2-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-fenilamina
l-metil-2-(fenilpirrolidin-1-il-metil)-1H-pirrol
dimetil-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-amina
2-[2-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-[2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-[2-(fenilpirrolidin-1-il-metil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-{2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-ilmetil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
2-{2-[(3,4-dimetoxifenil)-morfolin-4-il-metil]-pirrol-1-il]-tiobenzamida
3-{2-[(2-fluorofenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-propionitrilo
2-[(4-bromofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-fenil-1H-pirrol
2-[2-(piperidin-1-il-m-tolil-metil)-pirrol-1-il]-fenilamina
2-{2-[(4-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
1-[[1-(2-cloroetil)-1H-pirrol-2-il]-(4-fluoro-fenil)metil]-piperidina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-etanol
3-[2-(piperidin-1-il-m-tolil-metil)-pirrol-1-il]-propan-1-ol
3-{2-[(4-fluorofenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-propan-1-ol
1-[(4-fluorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metil]-piperidina
1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)-(4-trifluorometilfenil)metil]-piperidina
2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-il}-fenilamina
2-{2-[(3-bromofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-bromo-4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-il-metil}-piridina
4-[(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrol-2-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-benzonitrilo
2-[(3-bromo-4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirrol
ácido
2-{2-[(5-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-il]-benzoico
2-{2-[(5-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
1-tert-butil-2-[(4-terbutilfenil)-pirrolidin-1-ilmetil]-1H-pirrol.
30. Un procedimiento para la preparación de bases
de Mannich sustituidas con pirrol de la fórmula general I, de
conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29,
caracterizado porque:
se hacen reaccionar compuestos aldehído
aromáticos de la fórmula general II
en donde R^{4} tiene el significado de acuerdo
con la fórmula general I, en solución, en presencia de una base a
una temperatura preferiblemente de -10ºC a +110ºC, con aminas
secundarias de la fórmula general
III
en la cual R^{5} y R^{6} tienen el
significado de acuerdo con la fórmula general
I,
para proporcionar compuestos aminales de la
fórmula general IV
y estos compuestos aminales de la fórmula general
IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con cloruros de
ácido, en un solvente absoluto para proporcionar sales de iminio de
la fórmula general
V
y estas sales de iminio de la fórmula general V
se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución, con
compuestos de pirrol o de pirrol sustituido de la fórmula general
VI
en donde R^{2} = H y los radicales R^{1},
R^{3}, R^{3'}, R^{3''} y R^{7} a R^{15}, tienen los
significados de acuerdo con la fórmula general I y bases de Mannich
con pirrol de la fórmula general I, que se obtienen de esta manera
se purifican por lavado, y se aíslan por métodos
convencionales.
31. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 30, caracterizado porque los compuestos de
aldehído aromáticos de la fórmula general II se hacen reaccionar en
un solvente orgánico, preferiblemente en tolueno, con las aminas
secundarias de la fórmula general III.
32. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 30 ó 31, caracterizado porque los compuestos
de aldehído aromáticos de la fórmula general II se hacen reaccionar
en presencia de carbonato de potasio o anhídrido de ácido bórico,
como la base, con aminas secundarias de la fórmula general III.
33. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 30 a 32, caracterizado porque los
compuestos aminales de la fórmula general IV se hacen reaccionar
con cloruro de acetilo para proporcionar sales de iminio de la
fórmula general V.
34. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 30 a 33, caracterizado porque los
compuestos aminales de la fórmula general IV se hacen reaccionar
con en éter dietílico absoluto para proporcionar sales de iminio de
la fórmula general V.
35. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 30 a 34, caracterizado porque las sales
de iminio de la fórmula general V se hacen reaccionar en
acetonitrilo con pirrol o compuestos de pirrol sustituidos.
36. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 30 a 35, caracterizado porque las bases
de Mannich con pirrol de la fórmula general I que se obtienen se
purifican por lavado con acetona.
37. Medicamentos, caracterizados porque
comprenden, como el compuesto activo, por lo menos una base de
Mannich sustituida con pirrol de la fórmula general I.
caracterizadas porque
R^{1} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo, heteroarilo, CN,
Br, Cl u OH unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, un radical fenilo, furoilo, tienilo o piridilo, el cual
está no sustituido o por lo menos monosustituido por F, Cl, Br,
NH_{2}, NO_{2}, NH_{2}-(C=S) o COOH, o un radical arilo, CN,
Br, Cl u OH, unido vía un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de
carbono, de manera particularmente preferible un radical fenilo o
piridina el cual está no sustituido o por lo menos monosustituido
por F o NH_{2}-(C=S),
R^{2} =
CH(R^{4})N(R^{5})(R^{6}),
R^{3}, R^{3'} y R^{3''} son idénticos o
diferentes y = H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2},
SO_{2}NH_{2}, NHR^{7}, SR^{8}, OR^{9},
CO(OR^{10}), CH_{2}CO(OR^{11}), COR^{15}, un
radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o
un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a
6 átomos de carbono, preferiblemente = H, un radical alquilo de 1 a
6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno
de 1 a 2 átomos de carbono, de manera particularmente preferible =
H,
R^{4} = un radical fenilo no sustituido o un
radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
halógeno, CF_{3}, CN, O-fenilo u OH,
preferiblemente un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo
el cual está por lo menos monosustituido por metilo, terbutilo,
metoxi, F, Cl, Br o CF_{3}, de manera particularmente preferible
un radical fenilo no sustituido o un radical
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2-terbutilfenilo, 3-terbutilfenilo,
4-terbutilfenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
5-bromo-2-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2-cloro-5-fluorofenilo,
2-cloro-6-fluorofenilo,
4-bromo-2-fluorofenilo,
3-bromo-4-fluorofenilo,
3-bromo-2-fluorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,3-dimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,5-dimetilfenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2,5-dimetoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo o
4-trifluorometilfenilo, de esta manera
particularmente preferible un radical fenilo no sustituido,
R^{5}, R^{6} son idénticos o diferentes e
indican las formas ramificada o no ramificada, saturada o
insaturada, no sustituida o por lo menos monosustituida de radical
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical no sustituido o por
lo menos monosustituido fenilo, bencilo o fenetilo, preferiblemente
un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono saturado, no
sustituido o por lo menos monosustituido, de manera particularmente
preferible un radical CH_{3},
o R^{5} o R^{6} juntos indican
(CH_{2})_{n}, en donde n = un número entero de 3 a 6, o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2},
preferiblemente
\hbox{(CH _{2} ) _{n} }, en donde
n = 4 ó 5,R^{7} = H, COR^{12}, un radical alquilo de 1
a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo o
heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2
átomos de carbono,
R^{8} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{9} = H, COR^{13}, un radical alquilo de 1
a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o
heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2
átomos de carbono,
R^{10} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{11} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{12} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{13} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{14} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo
unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de
carbono,
R^{15} = NHNH_{2}, NHR^{14}, un radical
alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un
radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6
átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno
de 1 a 2 átomos de carbono,
o sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, o
bases correspondientes, o sales correspondientes de ácidos tolerados
fisiológicamente, o cualquiera de ellos en cualquier combinación y
opcionalmente compuestos activos adicionales o sustancias
auxiliares, o ambas.
38. El medicamento, de conformidad con la
reivindicación 37, caracterizado porque comprende como el
compuesto activo una mezcla de enantiómeros de por lo menos una
base de Mannich sustituida con pirrol de la fórmula general I, la
mezcla contiene los enantiómeros en cantidades no equimolares.
39. El medicamento, de conformidad con la
reivindicación 38, caracterizado porque la proporción
relativa de uno de los enantiómeros de la mezcla es de 5 a 45
moles% de manera preferible de 10 a 40 moles%, en base de la mezcla
de enantiómeros.
40. El medicamento, de conformidad con una de las
reivindicaciones 37 a 39, caracterizado porque se utiliza
para el tratamiento o para combatir el dolor, preferiblemente dolor
crónico, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, abuso de
drogas, abuso de alcohol, diarrea, gastritis, úlceras, enfermedades
cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de
choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma,
síndrome hipercinético, carencia de control, bulimia, anorexia,
catalepsia, para ansiólisis, para incrementos en el insomnio y para
incrementos en la libido.
41. El uso de por lo menos un compuesto la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para combatir dolor.
42. El uso de conformidad con por la
reivindicación 41, para combatir dolor crónico.
43. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
reacciones inflamatorias.
44. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
reacciones alérgicas.
45. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
abuso de drogas o alcohol.
46. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
diarrea.
47. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
gastritis.
48. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
úlceras.
49. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares.
50. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
incontinencia urinaria.
51. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
depresión.
52. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
estados de choque.
53. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
migrañas.
54. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
narcolepsia.
55. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
exceso de peso.
56. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
asma.
57. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
glaucoma.
58. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
síndrome hipercinético.
59. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
carencia de control.
60. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
bulimia.
61. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
anorexia.
62. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
catalepsia.
63. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
ansiólisis.
64. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
insomnio incrementado.
65. El uso de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1
a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
libido aumentado.
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