JP2003527350A - 置換ピロールマンニッヒ塩基 - Google Patents

置換ピロールマンニッヒ塩基

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JP2003527350A JP2001549351A JP2001549351A JP2003527350A JP 2003527350 A JP2003527350 A JP 2003527350A JP 2001549351 A JP2001549351 A JP 2001549351A JP 2001549351 A JP2001549351 A JP 2001549351A JP 2003527350 A JP2003527350 A JP 2003527350A
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aryl
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マティーアス ゲルラッハ，
コリンナ マウル，
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グリューネンタ−ル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Ｉ 【化１】 ［ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ＣＮ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＯＨ基、Ｒ２はＣＨ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”は同一または異なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＳＲ８、ＯＲ９、ＣＯ（ＯＲ１０）、ＣＨ２ＣＯ（ＯＲ１１）、ＣＯＲ１５、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基、Ｒ４は非置換フェニル基、またはＣ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲンである］の置換ピロールマンニッヒ塩基、上記化合物の製造方法、該化合物を含む薬剤、ならびに該化合物の薬剤調製への使用に関する。該活性成分は特に痛みの治療、ならびに炎症およびアレルギー反応、薬物もしくはアルコール乱用、下痢、胃炎、潰瘍、心臓血管疾患、尿失禁、うつ病、ショック状態、偏頭痛、ナルコレプシー、体重過多、喘息、緑内障、多動症候群、衝動の欠如、大食症、無食欲症カタレプシー、不安緩解、高まる不眠症および／または高まるリビドーの治療に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は置換ピロールマンニッヒ塩基、それらを調製するための方法、これら
の化合物を含む薬剤、および薬剤の製剤のためのこれらの化合物の使用に関する
。
【０００２】 痛みは基本的な臨床症状の１つである。効果的に痛みを治療するための世界的
な必要性が存在する。患者に特有な痛みの慢性および非慢性状態の標的志向の治
療を行うための緊急な必要性が（この必要性によって患者のための首尾の良い満
足の行く痛みの治療であると理解される）、多数の科学的著作中に記述されてお
り、これらは近年応用無痛法および痛覚の基礎研究の分野で刊行されている。
【０００３】 たとえばモルヒネなどの従来のオピオイドは、重度から非常に重度の痛みの治
療において有効である。しかしながら、これらには望ましくない随伴症状、特に
呼吸機能低下、嘔吐、鎮静、便秘および耐性の進展がある。
【０００４】 トラマドールヒドロクロリド（１ＲＳ、２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）
メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールは、中央神経系
に作用する鎮痛薬の中で特別な位置を占める。なぜならこの活性化合物によって
、オピオイドの知られている副作用なしで、痛みの非常な抑制がもたらされるか
らである（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．Ｔｈｅｒ．２６７、３３（１
９９３））。さらなる痛み抑制剤への研究が世界的に行われている。
【０００５】 したがって本発明の目的は、薬剤中の活性化合物として非常に適している新た
な化合物を提供することであった。
【０００６】 これらの活性化合物は特に痛みを治療するため、炎症およびアレルギー反応、
薬物および／またはアルコール乱用、下痢、胃炎、潰瘍、心臓血管疾患、尿失禁
、うつ病、ショック状態、偏頭痛、ナルコレプシー、体重過多、喘息、緑内障、
多動症候群、衝動の欠如、大食症、無食欲症カタレプシーを治療するため、不安
緩解のため、高まる覚醒（不眠症）および／または高まるリビドーのために適し
たものであるべきである。
【０００７】 以下の一般式Ｉの置換ピロールマンニッヒ塩基を提供することによって、本発
明に従ってこの目的が達成される。この塩基は、特に慢性的な痛みに対しても明
白な鎮静作用があり、さらに炎症およびアレルギー反応、薬物および／またはア
ルコール乱用、下痢、胃炎、潰瘍、心臓血管疾患、尿失禁、うつ病、ショック状
態、偏頭痛、ナルコレプシー、体重過多、喘息、緑内障、多動症候群、衝動の欠
如、大食症、無食欲症カタレプシーの治療のため、不安緩解のため、高まる不眠
症および／または高まるリビドーのために適している。
【０００８】 したがって本発明は、以下の一般式Ｉの置換ピロールマンニッヒ塩基に関する
。
【化８】 ［ここで、 Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基、ま
たはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ＣＮ
、Ｂｒ、ＣｌもしくはＯＨ基であり、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、非置換
のもしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｓ）もしくはＣＯ
ＯＨにより少なくともモノ置換されたフェニル、フロイル、チオフェンもしくは
ピリジン基、またはＣ１−３アルキレン基を介して結合されたアリール、ＣＮ、
Ｂｒ、ＣｌもしくはＯＨ基であり、特に好ましくは非置換のまたはＦもしくはＮ
Ｈ２−（Ｃ＝Ｓ）により少なくともモノ置換されたフェニルあるいはピリジン基
であり、 Ｒ２はＣＨ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、 Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”は同一または異なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ
Ｎ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＳＲ８、ＯＲ９、ＣＯ（ＯＲ１０）、Ｃ
Ｈ２ＣＯ（ＯＲ１１）、ＣＯＲ１５、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘ
テロアリール、またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしく
はヘテロアリール基であり、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル基、またはＣ １−２ −アルキレン基を介して結合されたアリール基であり、特に好ましくはＨ
であり、 Ｒ４は非置換フェニル基、またはＣ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ、
ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｏ−フェニル基もしくはＯＨで少なくともモノ置換さ
れたフェニル基であり、好ましくは、非置換フェニル基、またはメチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３によって少なくともモノ置
換されたフェニル基であり、特に好ましくは非置換フェニル基または２−メトキ
シ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メチル
−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブ
チル−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フ
ェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フ
ェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル
、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、５−
ブロモ−２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−
クロロ−５−フルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、４−
ブロモ−２−フルオロ−フェニル、３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル、３−
ブロモ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジク
ロロ−フェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２
，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチルフ
ェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，
５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，４，５−トリ
メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメ
チル−フェニルもしくは４−トリフルオロメチル−フェニル基であり、非常に特
に好ましくは非置換フェニル基であり、 Ｒ５、Ｒ６は同一または異なり、分岐したもしくは非分岐の、飽和もしくは不
飽和の、非置換のもしくは少なくともモノ置換されたＣ１−６アルキル、または
非置換のもしくは少なくともモノ置換されたフェニル、ベンジルもしくはフェネ
チル基、好ましくは、飽和した、非置換のもしくは少なくともモノ置換されたＣ １−６ −アルキル基であり、特に好ましくはＣＨ３基であるか、 あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒に（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎ＝３〜６の整数）また
は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２を示し、好ましくは（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎ＝
４または５）を示し、 Ｒ７はＨ、ＣＯＲ１２、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリー
ル基、またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロ
アリール基であり、好ましくはＣ１−６−アルキル基またはＣ１−２−アルキレ
ン基を介して結合されたアリール基であり、 Ｒ８はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ １−６ アルキレン基を介して結合されたアリール基もしくはヘテロアリール基で
あり、好ましくはＣ１−６−アルキル基またはＣ１−２−アルキレン基を介して
結合されたアリール基であり、 Ｒ９はＨ、ＣＯＲ１３、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリー
ル基、またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロ
アリール基であり、好ましくはＣ１−６−アルキル基またはＣ１−２−アルキレ
ン基を介して結合されたアリール基であり、 Ｒ１０はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、また
はＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基
であり、好ましくはＣ１−６−アルキル基またはＣ１−２−アルキレン基を介し
て結合されたアリール基であり、 Ｒ１１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、また
はＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基
であり、好ましくはＣ１−６−アルキル基またはＣ１−２−アルキレン基を介し
て結合されたアリール基であり、 Ｒ１２はＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、またはＣ １−６ アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基であ
り、好ましくはＣ１−６−アルキル基またはＣ１−２−アルキレン基を介して結
合されたアリール基であり、 Ｒ１３はＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、またはＣ １−６ アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基であ
り、好ましくはＣ１−６−アルキル基またはＣ１−２−アルキレン基を介して結
合されたアリール基であり、 Ｒ１４はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、また
はＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基
であり、好ましくはＣ１−６−アルキル基またはＣ１−２−アルキレン基を介し
て結合されたアリール基であり、 Ｒ１５はＮＨＮＨ２、ＮＨＲ１４、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘ
テロアリール基、またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもし
くはヘテロアリール基であり、好ましくはＣ１−６−アルキル基またはＣ１−２ −アルキレン基を介して結合されたアリール基である。］ の置換ピロールマンニッヒ塩基、および／またはそのラセミ化合物、鏡像異性体
もしくはジアステレオマー、および／またはその対応する塩基、および／または
その生理学的に許容される酸との対応する塩、 〔但し、前記一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３”の各々がＨであ
り、基Ｒ２がＣＨ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、基Ｒ４がフェニル基であ
り、基Ｒ５とＲ６が各々ＣＨ３である）で表される前記化合物のラセミ化合物を
除く。〕。
【０００９】 アルキル基は炭化水素基として理解されることが好ましく、これらはハロゲン
、ＯＨ、ＣＮまたはＣＦ３によって、特に好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＨ
によって、少なくともモノ置換されている。これらが１つ以上の置換体を含む場
合、これらの置換体は同一であるかあるいは異なっている可能性がある。アルキ
ル基は分岐、非分岐または環状であってよい。アルキル基、メチル、エチル、プ
ロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル
、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプ
ロピル、ヘキシル、１−メチルプロピル、ヘプチル、ノニルまたはデカニルが特
に好ましい。
【００１０】 アリール基はフェニルまたはナフチル基として理解されることが好ましく、こ
れらはＯＨ、ハロゲン、好ましくはＦ、ＢｒまたはＣｌ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜 ６ アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはフェニル基によって、少なくともモノ
置換されている。非置換または置換フェニル基を、他の環と縮合させることもで
きる。アリール基、２−、３−および４−ブロモフェニル、４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオ
ロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、２，３−ジクロ
ロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−
ジクロロフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル
、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−、３−および４
−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−、３−および４−メチルフェ
ニル、３−フェノキシフェニル、２−および４−トリフルオロメチルフェニルま
たは３，４，５−トリメトキシフェニルが特に好ましい。
【００１１】 ヘテロアリール基は芳香族化合物として理解され、これは少なくとも１つのヘ
テロ原子、好ましくは窒素および／または酸素および／またはイオウ、特に好ま
しくは窒素および／または酸素を有し、これらのヘテロ原子は好ましくはハロゲ
ン、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＨ基によって置換することができる。ヘテロアリール
基は置換または非置換のピロリル、フルフリル、ピリジンまたはチオフェン基で
あることが特に好ましい。
【００１２】 以下の置換ピロールマンニッヒ塩基が特に好ましい： ４−[（２−メトキシフェニル）−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）−メチル]−モルホリン ４−［[１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル]−（２−
メトキシフェニル）−メチル]−モルホリン １−［（１−フラン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（２−メトキ
シフェニル）−メチル］−ピペリジン ２［（２−メトキシフェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル］−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピロール ４−{２−[（２−メトキフェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル］−ピロ
−ル−１−イル−メチル}−ピリジン １（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）−ピロリジン
−１−イル−メチル］−１Ｈ−ピロール ［（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（２−メトキシフェニル）−
メチル］−ジメチルアミン ３−｛２−[ジメチルアミノ−（２−メトキシフェニル）−メチル]−ピロール
−１−イル｝−プロピオニトリル ジメチル−[フェニル−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メチ
ル]−アミン ２−[２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−ピロール−１−イル]−フェニ
ルアミン [（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−メチル]−ジメチ
ルアミン ２−[２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−ピロール−１−イル]−チオベ
ンズアミド [（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニルメチル]−
ジメチルアミン ２−[２−（ピロリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イ
ル]−フェニルアミン １−メチル−２−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）−１Ｈ−ピロー
ル ジメチル−[（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニルメチル]−
アミン ２−[２−（ピペリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イ
ル]−チオベンズアミド ２−[２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イル]−チ
オベンズアミド ２−[２−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）−ピロール−１−イル]
−チオベンズアミド ２−{２−［（２−メトキシフェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル］−
ピロール−１−イル}−チオベンズアミド ２−｛２−[（３，４−ジメトキシフェニル）−モルホリン４−イル−メチル]
−ピロール−１−イル｝−チオベンズアミド ３−{２−［（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル］
−ピロール−１−イル}−プロピオニトリル ２−[（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル]−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピロール ２−[２−（ピペリジン−１−イル−ｍ−トリル−メチル）−ピロール−１−
イル]−フェニルアミン ２−{２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−メチル］−ピロール−１−イルメチル}−ピリジン ２−｛２−[（３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル]
−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン ２−{２−［（３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル
］−ピロール−１−イル}−チオベンズアミド １−［［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−
フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペリジン ２−｛２−[（３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル]
｝−ピロール−１−イル}−エタノール ３−［２−（ピペリジン−１−イル−ｍ−トリル−メチル）−ピロール−１−
イル］−プロパン−１−オール ３−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル］
−ピロール−１−イル｝−プロパン−１−オール １−[（４−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）−メチル]−ピペリジン １−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−メチル］−ピペリジン ２−｛２−[（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−メチル]−ピロール−１−イル｝−フェニルアミン ２−｛２−[（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル]−ピ
ロール−１−イルメチル｝−ピリジン ２−{２−［（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−メチル］−ピロール−１−イルメチル}−ピリジン ２−｛２−[２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル
−メチル]−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン ４−[（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピロ
リジン−１−イル−メチル]−ベンゾニトリル ２−［（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メ
チル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール ２−｛２−[（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−メチル]−ピロール−１−イル｝−安息香酸 ２−｛２−[（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−メチル]−ピロール−１−イル｝−チオベンズアミド １−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピロリ
ジン−１−イル−メチル]−１Ｈ−ピロール。
【００１３】 本発明は、一般式Ｉの置換ピロールマンニッヒ塩基の製造方法も提供し、この
方法は以下のことを特徴とする。 一般式ＩＩ：
【化９】 ［ここで、Ｒ４は一般式Ｉにおける意味を有する。］ の芳香族アルデヒド化合物を、溶液中、塩基の存在下で、好ましくは−１０〜１
１０℃において、一般式ＩＩＩ：
【化１０】 ［ここで、基Ｒ５およびＲ６は一般式Ｉにおける意味を有する。］ の第二級アミンと反応させ、一般式ＩＶ：
【化１１】 のアミナール化合物を得、 一般式ＩＶの該アミナール化合物を、それ以上には精製せずに、絶対溶媒（ａｂ
ｓｏｌｕｔｅ ｓｏｌｖｅｎｔ）中で酸塩化物と反応させて、一般式Ｖ：
【化１２】 のイミニウム塩を得、 一般式Ｖの該イミニウム塩を、それ以上には精製せずに、溶液中で、一般式ＶＩ
：
【化１３】 ［ここで、基Ｒ２はＨであり、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”およびＲ７〜Ｒ１ ５ は一般式Ｉに記載の意味を有する］ のピロールおよび／または置換ピロール化合物と反応させて本発明に係る一般式
Ｉのピロールマンニッヒ塩基を得、こうして得られた一般式Ｉのピロールマンニ
ッヒ塩基を洗浄により、好ましくはアセトンでの洗浄により、精製し、次に通常
の方法により単離する。
【００１４】 本発明の置換ピロールマンニッヒ塩基の合成は、以下に記載する図１および図
２に従って、Ｚｙｍａｒｋからの自動装置上で行うことが好ましい。
【００１５】 生理学的に許容される酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホ
ン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸
、クエン酸、グルタミン酸および／またはアスパラギン酸を用いて、それ自体が
専門家に知られている方法で、一般式Ｉの化合物をそれらの塩に転換させること
ができる。塩の形成は溶媒中、特に好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトンおよび／または２−ブタノン中で
行うことが好ましい。トリメチルクロロシランと共にメチルエチルケトン中で、
塩の形成を行うことが非常に好ましい。
【００１６】 本発明の一般式Ｉの置換ピロールマンニッヒ塩基は毒物学的に許容され、した
がって適切な薬学的活性化合物である。
【００１７】 したがって本発明は、活性化合物として、少なくとも１種の一般式Ｉの置換ピ
ロールマンニッヒ塩基、および場合により存在してもよい別の活性化合物および
／または助剤物質を含む薬剤も提供する。薬剤は、好ましくは、活性化合物とし
て、少なくとも１種の一般式Ｉの置換ピロールマンニッヒ塩基の鏡像異性体の混
合物も含むことができ、この混合物は等モル量の鏡像異性体を含まないことが好
ましい。鏡像異性体の１種の相対的比率は、鏡像異性体の混合物に基づいて、特
に好ましくは５〜４５ｍｏｌ％、非常に好ましくは１０〜４０ｍｏｌ％である。
【００１８】 痛み、特に慢性的な痛み、および／または炎症および／またはアレルギー反応
、および／または薬物および／またはアルコール乱用および／または下痢および
／または胃炎および／または潰瘍および／または心臓血管疾患および／または尿
失禁および／またはうつ病および／またはショック状態および／または偏頭痛お
よび／またはナルコレプシーおよび／または体重過多および／または喘息および
／または緑内障および／または多動症候群および／または衝動の欠如および／ま
たは大食症および／または無食欲症および／またはカタレプシーと闘う治療のた
め、および／または不安緩解のため、および／または高まる不眠症および／また
は高まるリビドーのために、薬剤を使用することが好ましい。
【００１９】 痛み、特に慢性的な痛み、および／または炎症および／またはアレルギー反応
、および／または薬物および／またはアルコール乱用および／または下痢および
／または胃炎および／または潰瘍および／または心臓血管疾患および／または尿
失禁および／またはうつ病および／またはショック状態および／または偏頭痛お
よび／またはナルコレプシーおよび／または体重過多および／または喘息および
／または緑内障および／または多動症候群および／または衝動の欠如および／ま
たは大食症および／または無食欲症および／またはカタレプシーと闘う治療のた
め、および／または不安緩解のため、および／または高まる不眠症および／また
は高まるリビドーのための薬剤の調製に関する、本発明の一般式Ｉの置換ピロー
ルマンニッヒ塩基の少なくとも１つの使用も、本発明は提供する。
【００２０】 少なくとも１種の一般式Ｉの置換ピロールマンニッヒ塩基に加えて、適切な薬
剤調合物を調合するために、担体物質、充填剤、溶媒、希釈剤、染料および／ま
たはバインダーを使用する。助剤物質の選択は、たとえば皮膚、粘膜および目の
感化の際に、経口的、静脈内、腹膜内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬または局所的
に薬剤が投与されるかどうかに依存する。錠剤、被覆された錠剤、カプセル、グ
ラニュール、ドロップ、ジュースおよびシロップの形の調合物は経口投与に適し
ており、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調合物およびスプレーは非経口
、局部および吸入投与に適している。
【００２１】 溶解した形のデポット、またはパッチである本発明の一般式Ｉの置換ピロール
マンニッヒ塩基（場合により皮膚への浸透を促進する試薬を加える）は、経皮的
投与用の適切な調合物である。遅発性の方法で経口または経皮的調合形から、本
発明の一般式Ｉの化合物を切り離すことができる。
【００２２】 患者に投与される活性化合物の量は患者の体重、投与方法、その病気の症状お
よび程度により変わる。
【００２３】 薬理学的実験： １．）インビトロ（試験管内）試験 Ｊｈｏｎ Ｐ．Ｄｅｖｌｉｎ、Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅ
ｎｉｎｇ、１９９７、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．に記載されるよう
な、従来型の高スループットスクリーニング法によって、その活性について本発
明のピロールマンニッヒ塩基の広範囲の試験を行った。これらを参照としてここ
に導入し、したがって本開示の一部である。
【００２４】 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体ファミリー、α−アド
レナリン受容体およびオピオイド受容体に関する親和性によって、本発明のピロ
ールマンニッヒ塩基の作用を詳細に判定した。
【００２５】 Ｍ．Ｃｈ．Ｆｒｉｎｋ、Ｈ．−Ｈ．−Ｈｅｎｎｉｅｓ、Ｗ．Ｅｎｇｌｂｅｒｇ
ｅｒ、Ｍ．Ｈａｕｒａｎｄ ａｎｄ Ｂ．Ｗｉｌｆｆｅｒｔ、Ａｒｚｎｅｉｍ．
−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．４６（ＩＩＩ）、１１、１９９６の１０
２９〜１０３６ページに記載されるような方法によって、セロトニン再摂取の阻
害（５−ＨＴ摂取阻害）の調査を行った。これらを参照としてここに導入し、し
たがって本開示の一部分を形成する。
【００２６】 これらの調査を行うために、ラットの脳領域からシナプトソームを新鮮に単離
した。各場合において、いわゆる「Ｐ２」断片を使用し、これはＥ．Ｇ．Ｇｒａ
ｙ ａｎｄ Ｖ．Ｐ．Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｊ．Ａｎａｔ．７６、１９６２の７
９〜８８ページの指示に従って作製した。この文献を参照としてここに導入し、
したがって本開示の一部分を形成する。５−ＨＴ摂取の判定のために、オスのラ
ットの脳のポン（ｐｏｎ）および延髄領域から、これらの小胞粒子を単離した。
【００２７】 ５−ＨＴ運搬体に関する以下の特徴的データを判定した。 ５−ＨＴ摂取：Ｋｍ＝０．０８４±０．０１１μＭ Ｖｍａｘ：３８．１３±４．５２ｐｍｏｌ／分／タンパク質１ｍｇ。
【００２８】 各場合において、２つの平行した実験からの平均値としてこれらの調査の結果
を述べる。
【００２９】 ２．）マウスの苦痛試験における鎮静性試験 マウス（Ｉ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ、Ｊ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１２５、２３７〜２４０（１９５９））によ
って改変された）のフェニルキノン誘導型の苦痛における、詳細な調査を鎮静活
性について行った。２５〜３０ｇの重量のオスのＮＭＲＩマウスをこのために使
用した。物質の投与当たり１０匹の動物のグループが、マウス当たり０．３ｍｌ
のフェニルキノンの０．０２％水溶液（フェニルベンゾキノン、Ｓｉｇｍａ、Ｄ
ｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ；５％エタノールの添加によって溶液を調製し、水浴中に
おいて４５℃で保存した）を受け取り、これは試験物質の静脈内投与の１０分後
に腹腔内に投与された。観察用ケージ中に、これらの動物を独立に置いた。苦痛
誘導型のストレッチ運動の数（いわゆる苦痛反応＝後脚のストレッチによる身体
の直線化）を、フェニルキノンの投与後５〜２０分かけて押しボタン式計測器に
よって計測した。生理学的食塩水溶液のみを受け取った動物も、コントロールと
して用いた。
【００３０】 １０ｍｇ／ｋｇという標準用量で、物質を試験した。以下の等式に従って、物
質による苦痛反応の阻害度を計算した：
【００３１】
【００３２】 以下の実施例は本発明を例示するためのものであり、一般的な本発明の概念は
制限しない。
【００３３】
【実施例】
一般式ＩＶのアミナル化合物を調製するための一般的な合成の説明：
【００３４】 一般的な合成の説明 １： １．０当量の一般式ＩＩの特定の芳香族アルデヒド化合物を、２．７当量の一
般式ＩＩＩを有する特定の第二級アミンの４０％溶液に、２０℃で撹拌しながら
一滴ずつゆっくりと加えた。その後この溶液を８０℃の温度でさらに３０分間撹
拌し、次いで室温に冷却し、０．５７当量の炭酸カリウムを加えた。ここで２つ
の相が形成され、これらをお互いに分離させ、各回毎に１００ｍｌの酢酸エチル
を用いて水相を３回抽出した。１つにした有機相を炭酸カリウムによって乾燥さ
せ、溶媒から取り除いた。次いでこのようにして得た一般式ＩＶのアミナル化合
物を、さらに精製することなくその後の反応において使用した。
【００３５】 一般的な合成の説明 ２： １．０当量の一般式ＩＩの特定の芳香族アルデヒド化合物を絶対トルエン８０
ｍｌ中に溶かした溶液に、１．６当量のホウ酸無水物を加えた。次いで激しく撹
拌しながら、２．４当量の一般式ＩＩＩの第二級アミン溶液を絶対トルエン８５
ｍｌ中に溶かした溶液を加えた。温度の著しい上昇によって、反応の開始を見る
ことができた。次いで反応溶液を、４５〜５０℃の温度でさらに２時間撹拌した
。室温に冷却した後、過剰なホウ酸無水物を分離させ、濾過物を溶媒から取り除
いた。このようにして得た一般式ＩＶのアミナル化合物を、さらに精製すること
なくその後の反応において使用した。
【００３６】 一般式Ｖのイミニウム塩を合成するための一般的な合成の説明： 一般的な合成の説明 ３： １．０当量の塩化アセチルを絶対ジエチルエーテル中に溶かした溶液を、一般
的な合成の説明１または２に従って調製した一般式ＩＶのアミナルの氷で冷やし
た溶液または懸濁液１．０当量に、撹拌しながら一滴ずつゆっくりと加えた。次
いで反応混合液を、その後約２０℃の温度で一晩撹拌した。ここで沈殿が形成さ
れ、窒素下で吸引によってこれを濾過して取り除き、次いでオイルポンプ真空下
で乾燥させた。このようにして得た一般式Ｖのイミニウム塩を、さらに精製する
ことなくその後の反応において使用した。
【００３７】 一般式Ｉのピロールマンニッヒ塩基を合成するための一般的な合成の説明： 一般的な合成の説明 ４： 本発明のピロールマンニッヒ塩基の合成を、図１および図２に従って、Ｚｙｍ
ａｒｋからの自動装置上で行った。
【００３８】 ここで図１は、反応チューブを閉じるためのキャッパーステーション（ｎｏ．
１）、ロボット１（ｎｏ．２）およびロボット２（ｎｏ．３）（ロボット１は反
応チューブを動かし、ロボット２は反応チューブ中に試薬をピペットで移す）、
温度調節可能な反応器ブロック（ｎｏ．４）、撹拌ブロック（ｎｏ．５）および
濾過ステーション（ｎｏ．６）（この中で反応溶液が濾過される）を含む。
【００３９】 図２もロボット１（ｎｏ．１）およびロボット２（ｎｏ．２）を含み、この２
つのロボットは反応生成物を有する容器をさまざまなステーションに運び、ステ
ーションにおいて図１に記載の自動合成単位からの合成生成物が調べられる。こ
こでアセトンがボルテクサー（ｎｏ．３）上の合成生成物に加えられ、スピン反
応器（ｎｏ．４）中でこれらの成分が完全に混合され、次いでアセトンが注ぎ出
される。
【００４０】 合成のために、図１に従って、ネジ山のあるガラスの丸底チューブ（直径１６
ｍｍ、長さ１２５ｍｍ）に手作業により撹拌機をつけ、キャッパーステーション
（ｎｏ．１）上の隔壁を有するネジキャップによって閉じられる。０℃に温度調
節した反応器ブロック中に、ロボット１（ｎｏ．２）の側にこのチューブを置い
た。ロボット２（ｎｏ．３）は以下の試薬を連続的にピペットで移した： １．）ピロールまたは一般式ＶＩの置換ピロール化合物をアセトニトリル中に
溶かした０．１Ｍ溶液１ｍｌ ２．）一般式Ｖのイミニウム塩をアセトニトリル中に溶かした０．１Ｍ溶液１
．２ｍｌ 以下の実施例に記載するように、イミニウム塩を前もって調製した。その後、
９６０分間撹拌ブロック（ｎｏ．５）の１つにおいて１８℃で、反応混合物を撹
拌した。次いでこの反応溶液を、濾過ステーション（ｎｏ．６）において濾過し
た。
【００４１】 真空遠心分離機中で最初に溶媒を取り除いた。次いでチューブを有するラック
を、図２に従ってボルテクサー（vortexer）（ｎｏ．３）上に手作業により置い
た。そこで該反応混合物に、アセトン２ｍｌを加えた。スピン反応器（ｎｏ．４
）中で１０分間これらの成分が完全に混合され、最終的にアセトンがデカンテー
ションで除去される。このプロセスをさらに３回行い、最終的に真空遠心分離機
中で溶媒を取り除いた。
【００４２】 実施例１：
【化１４】 ４−［（２−メトキシフェニル）−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル
）−メチル］−モルホリン
【００４３】 第１ステージ ４−（２−メトキシ−ベンジリデン）−モルホリン−４−イウムクロリド 一般的な合成の説明２に従ったモルホリン１８．８０ｍｌ（０．２１６ｍｏｌ
）と２−メトキシベンズアルデヒド１２．４ｇ（０．０９ｍｏｌ）の反応、およ
び一般的な合成の説明３に従った塩化アセチル５．３ｍｌ（０．１１０ｍｏｌ）
とのその後の反応によって、４−（２−メトキシベンジリデン）−モルホリン−
４−イウムクロリド７．６１ｇ（理論的に計算される収量の３８％に対応する）
が得られた。
【００４４】 第２ステージ ４−［（２−メトキシフェニル）−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）−メチル］−モルホリン １−フェニル−１Ｈ−ピロールおよび４−（２−メトキシ−ベンジリデン）−
モルホリン−４−イウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行
った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６２．４（Ｍ＊）。
【００４５】 実施例２：
【化１５】 ４−[[１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル]−（２−
メトキシフェニル）−メチル]−モルホリン １−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロールおよび実施例１に従って調
製した４−（２−メトキシ−ベンジリデン）−モルホリン−４−イウムクロリド
から、一般的な合成の説明４に従って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８０．３（Ｍ＊）。
【００４６】 実施例３：
【化１６】 １−[（１−フラン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（２−メトキ
シフェニル）−メチル]−ピペリジン
【００４７】 第１ステージ １−（２−メトキシ−ベンジリデン）−ピペリジニウムクロリド 一般的な合成の説明２に従ったピペリジン１８．４ｇ（０．２１６ｍｏｌ）と
２−メトキシベンズアルデヒド２５．９ｇ（０．０９０ｍｏｌ）の反応、および
一般的な合成の説明３に従った塩化アセチル５．３ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）とそ
の後の反応によって、１−（２−メトキシ−ベンジリデン）−ピペリジニウムク
ロリド１３．４ｇ（理論的に計算される収量の６２％に対応する）が得られた。
【００４８】 第２ステージ １−[（１−フラン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（２−メトキ
シフェニル）−メチル]−ピペリジン １−フラン−２−イル−１Ｈ−ピロールおよび１−（２−メトキシ−ベンジリ
デン）−ピペリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行
った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５１．１、２６６．３（Ｍ＊）。
【００４９】 実施例４：
【化１７】 ２−[（２−メトキシフェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル]−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピロール
【００５０】 第１ステージ １−（２−メトキシ−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリド 一般的な合成の説明２に従ったピロリジン６．９ｍｌ（０．０８４ｍｏｌ）と
２−メトキシベンズアルデヒド４．８ｇ（０．０３５ｍｏｌ）の反応、および一
般的な合成の説明３に従った塩化アセチル２．１ｍｌ（０．０３５ｍｏｌ）とそ
の後の反応によって１−（２−メトキシ−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロ
リド６．２ｇ（理論的に計算される収量の７８％に対応する）が得られた。
【００５１】 第２ステージ ２−[（２−メトキシフェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル]−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピロール １−フェニル−１Ｈ−ピロールおよび１−（２−メトキシ−ベンジリデン）ピ
ロリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３３．０、２６４．４（Ｍ＊）。
【００５２】 実施例５：
【化１８】 ４−｛２−[（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル]−ピ
ロール−１−イル−メチル｝−ピリジン ４−ピロール−１−イル−メチル−ピリジンおよび実施例３に従って調製した
１−（２−メトキシ−ベンジリデン）−ピペリジニウムクロリドから、一般的な
合成の説明４に従って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６２．１、２７７．４（Ｍ＊）。
【００５３】 実施例６：
【化１９】 １−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）−ピロリジ
ン−１−イル−メチル］−１Ｈ−ピロール １−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロールおよび実施例４に従って調
製した１−（２−メトキシ−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリドから、一
般的な合成の説明４に従って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４８．５、２８０．４（Ｍ＊）。
【００５４】 実施例７：
【化２０】 ［（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（２−メトキシフェニル）−
メチル］−ジメチルアミン
【００５５】 第１ステージ （２−メトキシ−ベンジリデン）−ジメチル−アンモニウムクロリド 一般的な合成の説明１に従ったジメチルアミン溶液１７．０ｍｌ（０．１３５
ｍｏｌ）と２−メトキシベンズアルデヒド６．８ｇ（０．０５０ｍｏｌ）の反応
、および一般的な合成の説明３に従った塩化アセチル３．０ｍｌ（０．０５０ｍ
ｏｌ）とのその後の反応によって、２−メトキシ−ベンジリデン−ジメチル−ア
ンモニウムクロリド４．８ｇ（理論的に計算される収量の４８％に対応する）が
得られた。
【００５６】 第２ステージ ［（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（２−メトキシフェニル）−
メチル］−ジメチルアミン １−エチル−１Ｈ−ピロールおよび（２−メトキシ−ベンジリデン）−ジメチ
ル−アンモニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１４．５（Ｍ＊）。
【００５７】 実施例８：
【化２１】 ３−{２−［ジメチルアミノ−（２−メトキシフェニル）−メチル］−ピロー
ル−１−イル}−プロピオニトリル ３−ピロール−１−イル−プロピオニトリルおよび実施例７に従って調製した
（２−メトキシ−ベンジリデン）−ジメチル−アンモニウムクロリドから、一般
的な合成の説明４に従って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０９．４（Ｍ＊）。
【００５８】 実施例９：
【化２２】 ジメチル−［フェニル−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル
］−アミン
【００５９】 第１ステージ ベンジリデン−ジメチル−アンモニウムクロリド 一般的な合成の説明１に従ったジメチルアミン溶液とベンズアルデヒド８．０
ｍｌ（０．０７９ｍｏｌ）の反応、および一般的な合成の説明３に従った塩化ア
セチル４．７ｍｌ（０．０７９ｍｏｌ）とその後の反応によって、ベンジリデン
−ジメチル−アンモニウムクロリド９．５ｇ（理論的に計算される収量の７０．
７％に対応する）が得られた。
【００６０】 第２ステージ ジメチル−［フェニル−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メチ
ル］−アミン １−フェニル−１Ｈ−ピロールおよびベンジリデン−ジメチル−アンモニウム
クロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３２．４（Ｍ＊）。
【００６１】 実施例１０：
【化２３】 ２−［２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−ピロール−１−イル］−フェ
ニルアミン ２−ピロール−１−イル−フェニルアミンおよび実施例９に従って調製したベ
ンジリデン−ジメチル−アンモニウムクロリドから一般的な合成の説明４に従っ
て調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４５．５（Ｍ＊）。
【００６２】 実施例１１：
【化２４】 ［（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニルメチル］−ジメチ
ルアミン １−ベンジル−１Ｈ−ピロールおよび実施例９に従って調製したベンジリデン
−ジメチル−アンモニムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行
った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４７．４、２０４．０（Ｍ＊）。
【００６３】 実施例１２：
【化２５】 ２−［２−（ジメチルアミノフェニルメチル)−ピロール−１−イル］−チオ
ベンズアミド ２−ピロール−１−イル−チオベンズアミドおよび実施例９に従って調製した
ベンジリデン−ジメチル−アンモニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に
従って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３５．９（Ｍ＊）。
【００６４】 実施例１３：
【化２６】 [（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニルメチル]−
ジメチルアミン １−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロールおよび実施例９に従って調製したベン
ジリデン−ジメチル−アンモニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従っ
て調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９６．３（Ｍ＊）。
【００６５】 実施例１４：
【化２７】 ２−[２−（ピロリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イ
ル]−フェニルアミン
【００６６】 第１ステージ １−（２−メチル−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリド 一般的な合成の説明２に従ったピロリジン８．２ｍｌ（０．１００ｍｏｌ）と
２−メチルベンズアルデヒド７．０ｇ（０．０５０ｍｏｌ）の反応、および一般
的な合成の説明３に従った塩化アセチル３．９ｇ（０．０５０ｍｏｌ）とその後
の反応によって、１−（２−メチル−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリド
６．６ｇ（理論的に計算される収量の６３％に対応する）が得られた。
【００６７】 第２ステージ ２−[２−（ピロリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イ
ル]−フェニルアミン ２−ピロール−１−イル−フェニルアミンおよび１−（２−メチル−ベンジリ
デン）−ピロリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行
った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６１．４（Ｍ＊）。
【００６８】 実施例１５：
【化２８】 １−メチル−２−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）−１Ｈ−ピロー
ル
【００６９】 第１ステージ １−ベンジリデン−ピロリジニウムクロリド 一般的な合成の説明２に従ったピロリジン１６．４ｍｌ（０．２００ｍｏｌ）
とベンズアルデヒド１０．１ｍｌ（０．１００ｍｏｌ）の反応、および一般的な
合成の説明３に従った塩化アセチル６．０ｍｌ（０．１００ｍｏｌ）とのその後
の反応によって、１−ベンジリデン−ピロリジニウムクロリド１４．１ｇ（理論
的に計算される収量の７２％に対応する）が得られた。
【００７０】 第２ステージ １−メチル−２−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）−１Ｈ−ピロー
ル １−メチル−１Ｈ−ピロールおよび１−ベンジリデン−ピロリジニウムクロリド
から、一般的な合成の説明４に従って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４０．９（Ｍ＊）。
【００７１】 実施例１６：
【化２９】 ジメチル−[（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニルメチル]−
アミン １−メチル−１Ｈ−ピロールおよび実施例９に従って調製したベンジリデン−
ジメチル−アンモニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行
った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１４．３（Ｍ＊）。
【００７２】 実施例１７：
【化３０】 ２−[２−（ピペリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イ
ル]−チオベンズアミド
【００７３】 第１ステージ １−（２−メチル−ベンジリデン）−ピペリジニウムクロリド 一般的な合成の説明２に従ったピペリジン９．５ｍｌ（０．０９６ｍｏｌ）と
２−メチルベンズアルデヒド４．７ｍｌ（０．０４０ｍｏｌ）の反応、および一
般的な合成の説明３に従った塩化アセチル２．４ｍｌ（０．０４０ｍｏｌ）との
その後の反応によって、１−（２−メチル−ベンジリデン）−ピペリジニウムク
ロリド５．８ｇ（理論的に計算される収量の６５％に対応する）が得られた。
【００７４】 第２ステージ ２−［２−（ピペリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イ
ル］−チオベンズアミド ２−ピロール−１−イル−チオベンズアミドおよび１−（２−メチル−ベンジ
リデン）−ピペリジニムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行
った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０５．４、２７５．５（Ｍ＊）。
【００７５】 実施例１８：
【化３１】 ２−［２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イル］−チ
オベンズアミド
【００７６】 第１ステージ ジメチル−（２−メチル−ベンジリデン）−アンモニウムクロリド 一般的な合成の説明１に従ったジメチルアミン溶液１４．０ｍｌ（０．１０８ｍ
ｏｌ）と２−メチルベンズアルデヒド４．６ｍｌ（０．０４０ｍｏｌ）の反応、
および一般的な合成の説明３に従った塩化アセチル２．４ｍｌ（０．０４０ｍｏ
ｌ）とのその後の反応によって、ジメチル−（２−メチル−ベンジリデン）−ア
ンモニウムクロリド５．３ｇ（理論的に計算される収量の７３％に対応する）が
得られた。
【００７７】 第２ステージ ２−［２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イル］−
チオベンズアミド ２−ピロール−１−イル−チオベンズアミドおよびジメチル−（２−メチル−ベ
ンジリデン）−アンモニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製
を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５１．１、３０５．４（Ｍ＊）。
【００７８】 実施例１９：
【化３２】 ２−［２−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）−ピロール−１−イル
］−チオベンズアミド ２−ピロール−１−イル−チオベンズアミドおよび実施例１５に従って調製し
た１−ベンジリデン−ピロリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従
って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６１．９、２９１．２（Ｍ＊）。
【００７９】 実施例２０：
【化３３】 ２−{２−［（２−メトキシフェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル］−
ピロール−１−イル}−チオベンズアミド ２−ピロール−１−イル−チオベンズアミドおよび実施例４に従って調製した
１−（２−メトキシ−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリドから、一般的な
合成の説明４に従って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９２． ３２１．３（Ｍ＊）。
【００８０】 実施例２１：
【化３４】 ２−｛２−[（３、４−ジメトキシフェニル）−モルホリン−４−イル−メチ
ル]−ピロール−１−イル｝−チオベンズアミド
【００８１】 第１ステージ ４−（２、３−ジメトキシ−ベンジリデン）−モルホリン−４−イウムクロリ
ド 一般的な合成の説明２に従ったモルホリン７．３ｍｌ（０．０８４ｍｏｌ）と
２、３−ジメトキシベンズアルデヒド５．８ｇ（０．０３５ｍｏｌ）の反応、お
よび一般的な合成の説明３に従った塩化アセチル２．１ｍｌ（０．０３５ｍｏｌ
）とのその後の反応によって、４−（２、３−ジメトキシ−ベンジリデン）−モ
ルホリン−４−イウムクロリド５．６ｇ（理論的に計算される収量の５９％に対
応する）が得られた。
【００８２】 第２ステージ ２−{２−［（３、４−ジメトキシフェニル）−モルホリン−４−イル−メチ
ル］−ピロール−１−イル}−チオベンズアミド ２−ピロール−１−イル−チオベンズアミドおよび４−（２、３−ジメトキシ
−ベンジリデン）−モルホリン−４−イウムクロリドから、一般的な合成の説明
４に従って調製を行った。 特徴付けのために、ＥＳＩ−ＭＳを記録した： ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３７．５３、４０７．８、３５１．３（Ｍ＊）。
【００８３】 実施例２２： ３−｛２−[（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル]−
ピロール−１−イル｝−プロピオニトリル ３−ピロール−１−イル−プロピオニトリルおよび２−フルオロベンズアルデヒ
ドとピペリジンとから、実施例３に従って調製した１−（２−フルオロ−ベンジ
リデン）−ピペリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を
行った。
【００８４】 実施例２３： ２−[（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル]−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピロール １−フェニル−１Ｈ−ピロールおよび４−ブロモベンズアルデヒドとピロリジ
ンとから、実施例４に従って調製した１−（４−ブロモ−ベンジリデン）−ピロ
リジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行った。
【００８５】 実施例２４： ２−[２−（ピペリジン−１−イル−ｍ−トリル−メチル）−ピロール−１−
イル]−フェニルアミン ２−ピロール−１−イル−フェニルアミンおよび３−メチルベンズアルデヒド
とピペリジンとから、実施例３に従って調製した１−（３−メチル−ベンジリデ
ン）−ピペリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行っ
た。
【００８６】 実施例２５： ２−{２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−メチル］−ピロール−１−イルメチル}−ピリジン ４−ピロール−１−イル−メチル−ピリジンおよび４−ブロモ−２−フルオロベ
ンズアルデヒドとピロリジンとから、実施例４に従って調製した１−（４−ブロ
モ−２−フルオロ−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリドから、一般的な合
成の説明４に従って調製を行った。
【００８７】 実施例２６： ２−｛２−[（３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル]
−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン ４−ピロール−１−イル−メチル−ピリジンおよび３−フェノキシベンズアル
デヒドとピペリジンとから、実施例３に従って調製した１−（３−フェノキシ−
ベンジリデン）−ピペリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って
調製を行った。
【００８８】 実施例２７： ２−{２−［（３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル
］−ピロール−１−イル}−チオベンズアミド ２−ピロール−１−イル−チオベンズアミドおよび３−フェノキシベンズアル
デヒドとピペリジンとから、実施例３に従って調製した１−（３−フェノキシ−
ベンジリデン）−ピペリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って
調製を行った。
【００８９】 実施例２８： １−［［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−
フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペリジン ２−ピロール−１−イル−クロロエタンおよび４−フルオロベンズアルデヒド
とピペリジンとから、実施例３に従って調製した１−（４−フルオロ−ベンジリ
デン）−ピペリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行
った。
【００９０】 実施例２９： ２−｛２−[（３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル]
−ピロール−１−イル｝−エタノール ２−ピロール−１−イル−エタノールおよび３−フェノキシベンズアルデヒド
とピペリジンとから、実施例３に従って調製した１−（３−フェノキシ−ベンジ
リデン）−ピペリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を
行った。
【００９１】 実施例３０： ３−[２−（ピペリジン−１−イル−ｍ−トリル−メチル）−ピロール−１−
イル]−プロパン−１−オール ３−ピロール−１−イル−プロパノールおよび３−メチルベンズアルデヒドと
ピペリジンとから、実施例３に従って調製した１−（３−メチル−ベンジリデン
）−ピペリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行った
。
【００９２】 実施例３１： ３−{２−［（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル］
−ピロール−１−イル}−プロパン−１−オ−ル ３−ピロール−１−イル−プロパノールおよびフルオロベンズアルデヒドとピペ
リジンとから、実施例３に従って調製した１−（４−フルオロベンジリデン）−
ピペリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行った。
【００９３】 実施例３２： １−[（４−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）−メチル]−ピペリジン １−メチル−１Ｈ−ピロールおよび４−フルオロベンズアルデヒドとピペリジ
ンとから、実施例３に従って調製した１−（４−フルオロ−ベンジリデン）−ピ
ペリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行った。
【００９４】 実施例３３： １−[（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−メチル]−ピペリジン １−メチル−１Ｈ−ピロールおよび４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
とピペリジンとから、実施例３に従って調製した１−（４−トリフルオロメチル
−ベンジリデン）−ピペリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従っ
て調製を行った。
【００９５】 実施例３４： ２−｛２−[（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−メチル]−ピロール−１−イル｝−フェニルアミン ２−ピロール−１−イル−フェニルアミンおよび２−クロロ−６−フルオロベ
ンズアルデヒドとピロリジンとから、実施例４に従って調製した１−（２−クロ
ロ−６−フルオロ−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリドから、一般的な合
成の説明４に従って調製を行った。
【００９６】 実施例３５： ２−{２−［（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル］−
ピロール−１−イルメチル}−ピリジン ４−ピロール−１−イル−メチル−ピリジンおよび３−ブロモベンズアルデヒ
ドとピロリジンとから、実施例４に従って調製した１−（３−ブロモ−ベンジリ
デン）−ピロリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行
った。
【００９７】 実施例３６： ２−｛２−[（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−メチル]−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン ４−ピロール−１−イル−メチル−ピリジンおよび３−ブロモ−４−フルオロ
ベンズアルデヒドとピロリジンとから、実施例４に従って調製した１−（３−ブ
ロモ−４−フルオロ−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリドから、一般的な
合成の説明４に従って調製を行った。
【００９８】 実施例３７： ２−{２−［（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−メチル］−ピロール−１−イルメチル}−ピリジン ４−ピロール−１−イル−メチル−ピリジンおよび２−クロロ−６−フルオロ
ベンズアルデヒドとピロリジンとから、実施例４に従って調製した１−（２−ク
ロロ−６−フルオロ−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリドから、一般的な
合成の説明４に従って調製を行った。
【００９９】 実施例３８： ４−［（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピロ
リジン−１−イル−メチル］−ベンゾニトリル ４−ピロール−１−イル−メチル−ピリジンおよび４−シアノベンズアルデヒ
ドとピロリジンとから、実施例４に従って調製した１−（４−シアノ−ベンジリ
デン）−ピロリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従って調製を行
った。
【０１００】 実施例３９： ２−［（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メ
チル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール １−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロールおよび３−ブロモ−４−フ
ルオロベンズアルデヒドとピロリジンとから、実施例４に従って調製した１−（
３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリドから、一
般的な合成の説明４に従って調製を行った。
【０１０１】 実施例４０： ２−｛２−[（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−メチル]−ピロール−１−イル｝−安息香酸 １−安息香酸−１Ｈ−ピロールおよび５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデ
ヒドとピロリジンとから、実施例４に従って調製した１−（５−ブロモ−２−フ
ルオロ−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４
に従って調製を行った。
【０１０２】 実施例４１： ２−{２−［（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−メチル］−ピロール−１−イル}−チオベンズアミド ２−ピロール−１−イル−チオベンズアミドおよび５−ブロモ−２−フルオロベ
ンズアルデヒドとピロリジンとから、実施例４に従って調製した１−（５−ブロ
モ−２−フルオロ−ベンジリデン）−ピロリジニウムクロリドから、一般的な合
成の説明４に従って調製を行った。
【０１０３】 実施例４２： １−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピロリ
ジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−ピロール １−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロールおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアル
デヒドとピロリジンとから、実施例４に従って調製した１−（４−ｔｅｒｔ−ブ
チルベンジリデン）−ピロリジニウムクロリドから、一般的な合成の説明４に従
って調製を行った。
【０１０４】 薬理学的実験 １．）インビトロ（試験管内）試験 前に記載したように、その活性について本発明のピロールマンニッヒ塩基を試
験した。 調査した本発明の化合物は、セロトニンの再取り込み（uptake）の阻害を示し
た。 セロトニン再取り込み阻害の選択した調査の結果を次の表１に示す。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】 ２．）マウスの苦痛試験における鎮静性試験 マウスのフェニルキノン誘導型の苦痛における詳細な調査を、その鎮静活性に
ついて前に記載したように行った。 調査した本発明の化合物は、鎮静作用を示した。
【０１０７】 選択した痛みに関する調査の結果を、以下の表２に要約する。
【表２】 マウスの苦痛試験における鎮静性試験
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/12 Ａ６１Ｐ 1/12 3/04 3/04 9/00 9/00 11/06 11/06 13/02 13/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/32 25/32 27/06 27/06 29/00 29/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/04 405/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 BB03 CC12 CC81 DD04 EE01 4C069 AC07 4C086 AA01 AA02 AA03 BC05 GA02 GA08 GA12 MA04 MA35 MA52 MA55 MA63 NA14 ZA01 ZA05 ZA08 ZA12 ZA33 ZA36 ZA59 ZA68 ZA70 ZA72 ZA81 ZB11 ZB13

Claims (65)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ 【化１】 ［ここで、 Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基、ま
    たはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ＣＮ
    、Ｂｒ、ＣｌもしくはＯＨ基であり、 Ｒ２はＣＨ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、 Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”は同一または異なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ
    Ｎ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＳＲ８、ＯＲ９、ＣＯ（ＯＲ１０）、Ｃ
    Ｈ２ＣＯ（ＯＲ１１）、ＣＯＲ１５、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘ
    テロアリール、またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしく
    はヘテロアリール基を表わし、 Ｒ４は非置換フェニル基、またはＣ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ、
    ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｏ−フェニル基もしくはＯＨで少なくともモノ置換さ
    れたフェニル基であり、 Ｒ５、Ｒ６は同一または異なり、分岐したもしくは非分岐の、飽和もしくは不
    飽和の、非置換のもしくは少なくともモノ置換されたＣ１−６アルキル、または
    非置換のもしくは少なくともモノ置換されたフェニル、ベンジルもしくはフェネ
    チル基であるか、 あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒に（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎ＝３〜６の整数）また
    は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２を示し、 Ｒ７はＨ、ＣＯＲ１２、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリー
    ル基、またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロ
    アリール基であり、 Ｒ８はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ １−６ アルキレン基を介して結合されたアリール基もしくはヘテロアリール基で
    あり、 Ｒ９はＨ、ＣＯＲ１３、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリー
    ル基、またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロ
    アリール基であり、 Ｒ１０はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、また
    はＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基
    であり、 Ｒ１１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、また
    はＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基
    であり、 Ｒ１２はＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、またはＣ １−６ アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基であ
    り、 Ｒ１３はＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、またはＣ １−６ アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基であ
    り、 Ｒ１４はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、また
    はＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基
    であり、 Ｒ１５はＮＨＮＨ２、ＮＨＲ１４、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘ
    テロアリール基、またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもし
    くはヘテロアリール基である］ の置換ピロールマンニッヒ塩基、および／またはそのラセミ化合物、鏡像異性体
    もしくはジアステレオマー、および／またはその対応する塩基、および／または
    その生理学的に許容される酸との対応する塩、 〔但し、前記一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３”の各々がＨであ
    り、基Ｒ２がＣＨ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、基Ｒ４がフェニル基であ
    り、基Ｒ５とＲ６が各々ＣＨ３である）で表される前記化合物のラセミ化合物を
    除く。〕。
  2. 【請求項２】 請求項１による置換ピロールマンニッヒ塩基であって、基Ｒ １ がＣ１−６アルキル基を表わし、基Ｒ２〜基Ｒ１５およびＲ３’およびＲ３’ ’ は請求項１に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  3. 【請求項３】 請求項１による置換ピロールマンニッヒ塩基であって、基Ｒ １ がＣ１〜３−アルキレン基を介して結合されたアリール、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌま
    たはＯＨ基を表わし、基Ｒ２〜基Ｒ１５およびＲ３’およびＲ３’’は請求項１
    に記載の意味を有する。
  4. 【請求項４】 請求項１による置換ピロールマンニッヒ塩基であって、基Ｒ １ が非置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ２−（Ｃ=Ｓ）もし
    くはＣＯＯＨにより少なくともモノ置換されたフェニル、フロイル、チオフェン
    又はピリジン基、好ましくは非置換のまたはＦもしくはＮＨ２−（Ｃ=Ｓ）によ
    り少なくともモノ置換されたフェニルまたはピリジン基であり、基Ｒ２〜Ｒ１５ およびＲ３’およびＲ３’’は請求項１に記載の意味を有する。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基であ
    って、基Ｒ３、Ｒ３’またはＲ３’’の少なくとも一つがＨであり、その他の個
    々の基Ｒ３、Ｒ３’またはＲ３’’およびＲ４〜Ｒ１５が請求項１に記載の意味
    を有することを特徴とする上記の塩基。
  6. 【請求項６】 請求項１〜４の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基であ
    って、基Ｒ３、Ｒ３’またはＲ３’’の少なくとも一つがＣ１−６−アルキル基
    であり、その他の個々の基Ｒ３、Ｒ３’またはＲ３’’およびＲ４〜Ｒ１５が請
    求項１に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  7. 【請求項７】 請求項１〜４の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基であ
    って、基Ｒ３、Ｒ３’またはＲ３’’の少なくとも一つがＣ１−２−アルキレン
    基を介して結合されたアリール基であり、その他の個々の基Ｒ３、Ｒ３’または
    Ｒ３’’およびＲ４〜Ｒ１５が請求項１に記載の意味を有することを特徴とする
    上記の塩基。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基であ
    って、基Ｒ４が非置換フェニル基、またはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ
    、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３によって少なくともモノ置換されたフェニル基、
    好ましくは非置換フェニル基または２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フ
    ェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニ
    ル、４−メチル−フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−ｔｅｒｔ−
    ブチル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル
    、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、
    ３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブ
    ロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル
    、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル
    、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル
    、３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル、３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル
    、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロ
    ロフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，
    ４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジメトキシ−フ
    ェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，
    ４−ジメトキシ−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、２−トリフ
    ルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニルもしくは４−トリ
    フルオロメチル−フェニル基であり、特に好ましくは非置換フェニル基であり、
    基Ｒ５〜Ｒ１５は請求項１に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基であ
    って、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、飽和した、非置換のもしくは少なく
    ともモノ置換されたＣ１−６アルキル基、好ましくはＣＨ３基であり、他の個々
    の基Ｒ５またはＲ６および基Ｒ７〜Ｒ１５は請求項１に記載の意味を有すること
    を特徴とする上記の塩基。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜８の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基で
    あって、基Ｒ５とＲ６が一緒に（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎ＝４または５）であり
    、基Ｒ７〜Ｒ１５が請求項１に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基
    。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ７がＣ１−６アルキル基であり、基Ｒ８〜Ｒ１５が請求項１に記
    載の意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１０の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ７がＣ１−２アルキレン基を介して結合されたアリール基であり
    、基Ｒ８〜Ｒ１５が請求項１に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基
    。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１２の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ８がＣ１−６アルキル基であり、基Ｒ９〜Ｒ１５が請求項１に記
    載の意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１２の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ８がＣ１−２アルキレン基を介して結合されたアリール基であり
    、基Ｒ９〜Ｒ１５が請求項１に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基
    。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１４の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ９がＣ１−６アルキル基であり、基Ｒ１０〜Ｒ１５が請求項１に
    記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１４の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ９がＣ１−２アルキレン基を介して結合されたアリール基であり
    、基Ｒ１０〜Ｒ１５が請求項１に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩
    基。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１６の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１０がＣ１−６アルキル基であり、基Ｒ１１〜Ｒ１５が請求項１
    に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１６の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１０がＣ１−２アルキレン基を介して結合されたアリール基であ
    り、基Ｒ１１〜Ｒ１５が請求項１に記載の意味を有することを特徴とする上記の
    塩基。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１８の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１１がＣ１−６アルキル基であり、基Ｒ１２〜Ｒ１５が請求項１
    に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜１８の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１１がＣ１−２アルキレン基を介して結合されたアリール基であ
    り、基Ｒ１２〜Ｒ１５が請求項１に記載の意味を有することを特徴とする上記の
    塩基。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜２０の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１２がＣ１−６アルキル基であり、基Ｒ１３〜Ｒ１５が請求項１
    に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  22. 【請求項２２】 請求項１〜２０の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１２がＣ１−２アルキレン基を介して結合されたアリール基であ
    り、基Ｒ１３〜Ｒ１５が請求項１に記載の意味を有することを特徴とする上記の
    塩基。
  23. 【請求項２３】 請求項１〜２２の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１３がＣ１−６アルキル基であり、基Ｒ１４及びＲ１５が請求項
    １に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜２２の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１３がＣ１−２アルキレン基を介して結合されたアリール基であ
    り、基Ｒ１４およびＲ１５が請求項１に記載の意味を有することを特徴とする上
    記の塩基。
  25. 【請求項２５】 請求項１〜２４の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１４がＣ１−６アルキル基であり、基Ｒ１５が請求項１に記載の
    意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  26. 【請求項２６】 請求項１〜２４の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１４がＣ１−２アルキレン基を介して結合されたアリール基であ
    り、基Ｒ１５が請求項１に記載の意味を有することを特徴とする上記の塩基。
  27. 【請求項２７】 請求項１〜２６の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１５がＣ１−６アルキル基であることを特徴とする上記の塩基。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜２６の一項による置換ピロールマンニッヒ塩基
    であって、基Ｒ１５がＣ１−２アルキレン基を介して結合されたアリール基であ
    ることを特徴とする上記の塩基。
  29. 【請求項２９】 請求項１による置換ピロールマンニッヒ塩基であって、 ４−[（２−メトキシフェニル）−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イ
    ル）−メチル]−モルホリン ４−［[１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル]−（２−
    メトキシフェニル）−メチル]−モルホリン １−［（１−フラン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（２−メトキ
    シフェニル）−メチル］−ピペリジン ２［（２−メトキシフェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル］−１−フェ
    ニル−１Ｈ−ピロール ４−{２−[（２−メトキフェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル］−ピロ
    −ル−１−イル−メチル}−ピリジン １（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）−ピロリジン
    −１−イル−メチル］−１Ｈ−ピロール ［（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（２−メトキシフェニル）−
    メチル］−ジメチルアミン ３−｛２−[ジメチルアミノ−（２−メトキシフェニル）−メチル]−ピロール
    −１−イル｝−プロピオニトリル ジメチル−[フェニル−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メチ
    ル]−アミン ２−[２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−ピロール−１−イル]−フェニ
    ルアミン [（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−メチル]−ジメチ
    ルアミン ２−[２−（ジメチルアミノフェニルメチル）−ピロール−１−イル]−チオベ
    ンズアミド [（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニルメチル]−
    ジメチルアミン ２−[２−（ピロリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イ
    ル]−フェニルアミン １−メチル−２−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）−１Ｈ−ピロー
    ル ジメチル−[（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニルメチル]−
    アミン ２−[２−（ピペリジン−１−イル−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イ
    ル]−チオベンズアミド ２−[２−（ジメチルアミノ−ｏ−トリルメチル）−ピロール−１−イル]−チ
    オベンズアミド ２−[２−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）−ピロール−１−イル]
    −チオベンズアミド ２−{２−［（２−メトキシフェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル］−
    ピロール−１−イル}−チオベンズアミド ２−｛２−[（３，４−ジメトキシフェニル）−モルホリン４−イル−メチル]
    −ピロール−１−イル｝−チオベンズアミド ３−{２−［（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル］
    −ピロール−１−イル}−プロピオニトリル ２−[（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル]−１−フェ
    ニル−１Ｈ−ピロール ２−[２−（ピペリジン−１−イル−ｍ−トリル−メチル）−ピロール−１−
    イル]−フェニルアミン ２−{２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
    ル−メチル］−ピロール−１−イルメチル}−ピリジン ２−｛２−[（３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル]
    −ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン ２−{２−［（３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル
    ］−ピロール−１−イル}−チオベンズアミド １−［［１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−
    フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペリジン ２−｛２−[（３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル]
    ｝−ピロール−１−イル}−エタノール ３−［２−（ピペリジン−１−イル−ｍ−トリル−メチル）−ピロール−１−
    イル］−プロパン−１−オール ３−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル］
    −ピロール−１−イル｝−プロパン−１−オール １−[（４−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イ
    ル）−メチル]−ピペリジン １−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（４−トリフルオロメチ
    ル−フェニル）−メチル］−ピペリジン ２−｛２−[（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
    ル−メチル]−ピロール−１−イル｝−フェニルアミン ２−｛２−[（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メチル]−ピ
    ロール−１−イルメチル｝−ピリジン ２−{２−［（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
    ル−メチル］−ピロール−１−イルメチル}−ピリジン ２−｛２−[２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル
    −メチル]−ピロール−１−イルメチル｝−ピリジン ４−[（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピロ
    リジン−１−イル−メチル]−ベンゾニトリル ２−［（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メ
    チル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール ２−｛２−[（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
    ル−メチル]−ピロール−１−イル｝−安息香酸 ２−｛２−[（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
    ル−メチル]−ピロール−１−イル｝−チオベンズアミド １−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピロリ
    ジン−１−イル−メチル]−１Ｈ−ピロールである上記の塩基。
  30. 【請求項３０】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの置換ピロールマン
    ニッヒ塩基の製造方法であって、 一般式ＩＩ： 【化２】 ［ここで、Ｒ４は一般式Ｉにおける意味を有する。］ の芳香族アルデヒド化合物を、溶液中、塩基の存在下で、好ましくは−１０〜１
    １０℃において、一般式ＩＩＩ： 【化３】 ［ここで、基Ｒ５およびＲ６は一般式Ｉにおける意味を有する。］ の第二級アミンと反応させ、一般式ＩＶ： 【化４】 のアミナール化合物を得、 一般式ＩＶの該アミナール化合物を、それ以上には精製せずに、絶対溶媒（ａｂ
    ｓｏｌｕｔｅ ｓｏｌｖｅｎｔ）中で酸塩化物と反応させて、一般式Ｖ： 【化５】 のイミニウム塩を得、 一般式Ｖの該イミニウム塩を、それ以上には精製せずに、溶液中で、一般式ＶＩ
    ： 【化６】 ［ここで、基Ｒ２はＨであり、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”およびＲ７〜Ｒ１ ５ は一般式Ｉに記載の意味を有する］ のピロールおよび／または置換ピロール化合物と反応させ、 こうして得られた一般式Ｉのピロールマンニッヒ塩基を洗浄により精製し、次に
    通常の方法により単離することを特徴とする方法。
  31. 【請求項３１】 請求項３０による方法であって、一般式ＩＩの芳香族アル
    デヒド化合物を有機溶媒中、好ましくはトルエン中で、一般式ＩＩＩの第二級ア
    ミンと反応させることを特徴とする上記の方法。
  32. 【請求項３２】 請求項３０または３１による方法であって、塩基として炭
    酸カリウムまたはホウ酸無水物の存在下で、一般式ＩＩの芳香族アルデヒド化合
    物を一般式ＩＩＩの第二級アミンと反応させることを特徴とする上記の方法。
  33. 【請求項３３】 請求項３０〜３２の一項による方法であって、一般式ＩＶ
    のアミナル化合物を塩化アセチルと反応させて、一般式Ｖのイミニウム塩を得る
    ことを特徴とする上記の方法。
  34. 【請求項３４】 請求項３０〜３３の一項による方法であって、一般式ＩＶ
    のアミナル化合物を絶対ジエチルエーテル中で反応させて、一般式Ｖのイミニウ
    ム塩を得ることを特徴とする上記の方法。
  35. 【請求項３５】 請求項３０〜３４の一項による方法であって、一般式Ｖの
    イミニウム塩をアセトニトリル中でピロールおよび／または置換ピロール化合物
    と反応させることを特徴とする上記の方法。
  36. 【請求項３６】 請求項３０〜３５の一項による方法であって、得られた一
    般式Ｉのピロールマンニッヒ塩基をアセトンで洗浄して精製することを特徴とす
    る上記の方法。
  37. 【請求項３７】 活性化合物として、一般式Ｉ： 【化７】 ［ここで、 Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または
    Ｃ１−６アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ＣＮ、Ｂ
    ｒ、ＣｌもしくはＯＨ基であり、好ましくはＣ１−６アルキル基または非置換の
    もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｓ）もしくはＣＯＯ
    Ｈにより少なくともモノ置換されたフェニル、フロイル(furoyl)、チオフェンも
    しくはピリジン基、またはＣ１−３アルキレン基を介して結合されたアリール、
    ＣＮ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＯＨ基であり、特に好ましくは非置換のもしくはＦも
    しくはＮＨ２−（Ｃ＝Ｓ）により少なくともモノ置換されたフェニルもしくはピ
    リジン基であり、 Ｒ２はＣＨ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、 Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”は同一または異なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ
    Ｎ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＳＲ８、ＯＲ９、ＣＯ（ＯＲ１０）、Ｃ
    Ｈ２ＣＯ（ＯＲ１１）、ＣＯＲ１５、Ｃ１−１０アルキル基、アリール基もしく
    はヘテロアリール基、またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリール
    基もしくはヘテロアリール基であり、好ましくはＨ、Ｃ１−６アルキル基、また
    はＣ１−２アルキレン基を介して結合されたアリール基であり、特に好ましくは
    Ｈであり、 Ｒ４は非置換フェニル基、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハ
    ロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｏ−フェニル基もしくはＯＨで少なくともモノ置換され
    たフェニル基であり、好ましくは非置換フェニル基もしくはメチル、tert-ブチ
    ル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣＦ３で少なくともモノ置換されたフェ
    ニル基であり、特に好ましくは非置換フェニル基または２−メトキシ−フェニル
    、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、
    ３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニ
    ル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、２−
    フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−
    クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−ブロモ
    −フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、５−ブロモ−２−
    フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−５−
    フルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２−
    フルオロ−フェニル、３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル、３−ブロモ−２−
    フルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニ
    ル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，３−ジメチ
    ル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，
    ３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキ
    シ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フ
    ェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニ
    ルもしくは４−トリフルオロメチル−フェニル基であり、非常に特に好ましくは
    非置換フェニル基であり、 Ｒ５、Ｒ６は同一または異なり、分岐したもしくは非分岐の、飽和もしくは不
    飽和の、非置換のもしくは少なくともモノ置換されたＣ１−６アルキル基、また
    は非置換のもしくは少なくともモノ置換されたフェニル、ベンジルもしくはフェ
    ネチル基であり、好ましくは飽和の、非置換のもしくは少なくともモノ置換され
    たＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくはＣＨ３基であるか、 あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒に（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎ＝３〜６の整数）また
    は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２を示し、好ましくは（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎ＝
    ４または５）を示し、 Ｒ７はＨ、ＣＯＲ１２、Ｃ１−１０アルキル基、アリール基またはヘテロアリ
    ール基またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロ
    アリール基であり、好ましくはＣ１−６アルキル基、またはＣ１−２アルキレン
    基を介して結合されたアリール基であり、 Ｒ８はＨ、Ｃ１−１０アルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基、ま
    たはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール
    基であり、好ましくはＣ１−６アルキル基、またはＣ１−２アルキレン基を介し
    て結合されたアリール基であり、 Ｒ９はＨ、ＣＯＲ１３、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリー
    ル基またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロア
    リール基であり、好ましくはＣ１−６アルキル基、またはＣ１−２アルキレン基
    を介して結合されたアリール基であり、 Ｒ１０はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、また
    はＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基
    であり、好ましくはＣ１−６アルキル基、またはＣ１−２アルキレン基を介して
    結合されたアリール基であり、 Ｒ１１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、また
    はＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリール基もしくはヘテロアリール
    基であり、好ましくはＣ１−６アルキル基、またはＣ１−２アルキレン基を介し
    て結合されたアリール基であり、 Ｒ１２はＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、またはＣ １−６ アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基であ
    り、好ましくはＣ１−６アルキル基、またはＣ１−２アルキレン基を介して結合
    されたアリール基であり、 Ｒ１３はＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、またはＣ １−６ アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基であ
    り、好ましくはＣ１−６アルキル基、またはＣ１−２アルキレン基を介して結合
    されたアリール基であり、 Ｒ１４はＨ、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、また
    はＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリール基
    であり、好ましくはＣ１−６アルキル基、またはＣ１−２アルキレン基を介して
    結合されたアリール基であり、 Ｒ１５はＮＨＮＨ２、ＮＨＲ１４、Ｃ１−１０アルキル、アリールもしくはヘ
    テロアリール基、またはＣ１−６アルキレン基を介して結合されたアリールもし
    くはヘテロアリール基であり、好ましくはＣ１−６アルキル基、またはＣ１−２ アルキレン基を介して結合されたアリール基である。〕 の置換ピロールマンニッヒ塩基の少なくとも１種、および／またはそのラセミ化
    合物、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、および／またはその対応する塩基
    、および／またはその生理学的に許容される酸との対応する塩、ならびに場合に
    より存在してもよい、別の活性化合物および／または助剤物質、 を含有する薬剤。
  38. 【請求項３８】 請求項３７による薬剤であって、活性化合物として一般式
    Ｉの置換ピロールマンニッヒ塩基の少なくとも１種の鏡像異性体の混合物を含み
    、該混合物は非等モル量で複数種の鏡像異性体を含むことを特徴とする上記の薬
    剤。
  39. 【請求項３９】 請求項３８による薬剤であって、前記混合物の鏡像異性体
    の１種の相対的比率が鏡像異性体混合物に基づいて５〜４５ｍｏｌ％、好ましく
    は１０〜４０ｍｏｌ％であることを特徴とする上記の薬剤。
  40. 【請求項４０】 請求項３７〜３９の一項による薬剤であって、痛み、好ま
    しくは慢性的な痛み、および／または炎症反応および／またはアレルギー反応お
    よび／または薬物乱用および／またはアルコール乱用および／または下痢および
    ／または胃炎および／または潰瘍および／または心臓血管疾患(cardiovascular
    diseases)および／または尿失禁および／またはうつ病(depression)および／ま
    たはショック状態および／または偏頭痛(migrains)および／またはナルコレプシ
    ーおよび／または体重過多および／または喘息および／または緑内障および／ま
    たは多動症候群および／または衝動の欠如(lack of drive)および／または大食
    症(bulimia)および／または無食欲症(anorexia)および／またはカタレプシーと
    闘う治療のためおよび／または不安緩解(anxiolysis)のためおよび／または高ま
    る覚醒(Vigilangsteigerung)および／または高まるリビドー(Libidosteigerung)
    のための上記の薬剤。
  41. 【請求項４１】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の鎮痛剤の製剤への使用。
  42. 【請求項４２】 慢性的な痛みと闘うための請求項４１に記載の使用。
  43. 【請求項４３】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、炎症反応の治療用薬剤の製剤への使用。
  44. 【請求項４４】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、アレルギー反応の治療用薬剤の製剤への使用。
  45. 【請求項４５】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、薬物および／またはアルコール乱用の治療用薬剤の製剤への使用。
  46. 【請求項４６】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、下痢の治療用薬剤の製剤への使用。
  47. 【請求項４７】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、胃炎の治療用薬剤の製剤への使用。
  48. 【請求項４８】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、潰瘍の治療用薬剤の製剤への使用。
  49. 【請求項４９】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、心臓血管疾患の治療用薬剤の製剤への使用。
  50. 【請求項５０】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、尿失禁の治療用薬剤の製剤への使用。
  51. 【請求項５１】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、うつ病の治療用薬剤の製剤への使用。
  52. 【請求項５２】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、ショックの状態の治療用薬剤の製剤への使用。
  53. 【請求項５３】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、偏頭痛の治療用薬剤の製剤への使用。
  54. 【請求項５４】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、ナルコレプシーの治療用薬剤の製剤への使用。
  55. 【請求項５５】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、体重過多の治療用薬剤の製剤への使用。
  56. 【請求項５６】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、喘息の治療用薬剤の製剤への使用。
  57. 【請求項５７】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、緑内障の治療用薬剤の製剤への使用。
  58. 【請求項５８】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、多動症候群の病状の治療用薬剤の製剤への使用。
  59. 【請求項５９】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、衝動の欠如の病状の治療用薬剤の製剤への使用。
  60. 【請求項６０】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、大食症の病状の治療用薬剤の製剤への使用。
  61. 【請求項６１】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、無食欲症の病状の治療用薬剤の製剤への使用。
  62. 【請求項６２】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、カタレプシーの病状の治療用薬剤の製剤への使用。
  63. 【請求項６３】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、不安緩解用の薬剤の製剤への使用。
  64. 【請求項６４】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、高まる覚醒用の薬剤の製剤への使用。
  65. 【請求項６５】 請求項１〜２９の一項による一般式Ｉの化合物の少なくと
    も１種の、高まるリビドー用の薬剤の製剤への使用。
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