CZ305298A3 - Benzyl(iden)laktamové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení - Google Patents

Benzyl(iden)laktamové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ305298A3
CZ305298A3 CZ983052A CZ305298A CZ305298A3 CZ 305298 A3 CZ305298 A3 CZ 305298A3 CZ 983052 A CZ983052 A CZ 983052A CZ 305298 A CZ305298 A CZ 305298A CZ 305298 A3 CZ305298 A3 CZ 305298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disorders
methylpiperazin
benzylidene
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ983052A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293628B6 (cs
Inventor
Harry R. Howard
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ305298A3 publication Critical patent/CZ305298A3/cs
Publication of CZ293628B6 publication Critical patent/CZ293628B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Benzyl(iden)laktamové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení
Oblast techniky
Vynález se týká laktamových derivátů, zejména benzyl (iden) laktamových derivátů, farmaceutických kompozic na jejich bázi Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivní agonisty a antagonisty receptoru serotoninu (5-HTj), konkrétně jednoho nebo obou receptorů 5-HT1A a 5-ΗΤ1β. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčbu nebo prevenci migrény, deprese a jiných poruch, při nichž je indikován agonista nebo antagonista 5-HT-^.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška 434 561, zveřejněná
26. června 1991, se týká 7-alkyl, alkoxy a hydroxysubstituovaných l-(4-substituovaný-l-piperazinyl)naftalenů. Tyto sloučeniny jsou označovány jako agonisty a antagonisty 5-HTužitečné pro léčbu migrény, deprese, úzkosti, schizofrenie, stresu a bolesti.
Evropská patentová přihláška 343 050, zveřejněná
23. listopadu 1989, se týká 7-nesubstituovaných, halogenovaných a methoxysubstituovaných l-(4-substituovaný-l-piperazinylJnaftalenů, jako ligandů 5-HT1a, užitečných jako léčiva.
Glennon et al. v článku 5-HT1D Serotonin Receptors, Clinical Drug Res. Dev., 22, 25 až 36 (1991) popisují 7-methoxy-l-(l-piperazinyl)naftalen, jako užitečný ligand 5-HT-l .
• · · · • ··· · · · · • ····· · ··· · · · • · · · · • · · · · · ·
Glennon ve svém článku Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neuroscience and Behavoral Reviews, 14, 35 až 47 (1990) uvádí, že s receptory serotoninu jsou spojeny takové farmakologické účinky, jako je potlačení chuti k jídlu, termoregulace, kardiovaskulární/hypotensivní účinky, spánek, psychosa, úzkost, deprese, nausea, emese, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba.
O ligandech s vysokou afinitou k receptorům S-HT·^ je dobře známo, že jsou cennými léčivy pro léčbu stavů vyvolaných serotoninovou nerovnováhou u lidí.
Mezinárodní patentová přihláška WO 95/31988, zveřejněná 30. listopadu 19.95 se týká použití antagonisty
5-HT1D v kombinaci s antagonistou 5-HT1A pro léčení poruch centrálního nervového systému, jako deprese, generalizované úzkosti, panických poruch, agorafobie, sociálních fóbií, obsesivně kompulsivní poruchy, poruch z posttraumatického stresu, poruch paměti, anorexia nervosa a bulimia nervosa, Parkinsonovy choroby, tardivních dyskinesí, endokrinních poruch, jako je hyperprolaktinémie, vasospasmu (zejména cerebrální vaskulatury) a hypertense, poruch gastrointestinálního traktu zahrnujících změny motility a sekrece, jakož i sexuálních poruch.
G. Maura et al. v J. Neurochem., 66 (1), strana 203 až 209 (1996) uvádějí, že podávání agonistů selektivních vůči receptoru 5-HT-^^ nebo vůči oběma receptorům 5-HTj^ a 5-HTjD by mohlo představovat velký pokrok při léčbě cereberálních ataxií u člověka, syndromu s mnoha aspekty, pro který není dostupná žádná zavedená terapie.
• · ·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu deriváty obecného vzorce I jsou benzyl(iden)laktamové kde
R1 přestavuje skupinu obecného vzorce G1, G2, G3, G4 nebo G5
G1 Ge G3
kde
E představuje kyslík, síru nebo skupinu SO nebo SO2;
R6 a R7 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl-(CH2)g, kde heteroarylová část představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benz oxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu nebo benzisothiazolylskupinu a q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž arylové a heteroarylové části jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo
R6 a R7 dohromady tvoří řetězec ze 2 až 4 atomů uhlíku;
x představuje číslo 0 až 8;
Rx představuje nezávisle při každém svém výskytu alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku vedoucí od jednoho z kruhových uhlíků piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2 ke stejnému nebo jinému kruhovému uhlíku nebo kruhovému dusíku piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2, které • · mají dostupné vazebné místo, nebo kruhovému uhlíku ve skupině R6, který má dostupné vazebné místo;
R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R6 a R9 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh; a p představuje číslo 1, 2 nebo 3;
R“6 představuje vodík, alkylskupinus 1 az 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SO -alkyl y s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, nebo 2;
R3 představuje skupinu (d^^B, kde m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3 a B představuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu nebo pěti- nebo šestičlennou heteroarylskupinu obsahující 1 až 4 kruhové heteroatomy (například tedy furyl-, thienyl-, pyridyl- pyrimidinyl-, thiazolyl-, pyrazolyl-, isothiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, pyrrolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, imidazolylskupinu atd.), kde každá z výše uvedených arylskupin a hetero• · · · • · arylskupin je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a skupiny SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, nebo 2;
Z představuje skupinu CR^R^, kde R^ a představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu; nebo Z představuje jednu z arylskupin nebo heteroarylskupin uvedených v definici B výše, přičemž dva sousední kruhové členy skupiny Z jsou zároveň členy kruhu A;
X představuje vodík, chlor, fluor, brom, jod, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -SO -alkyl s y
až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, 1 nebo 2, skupinu C02R10 nebo 00^1¼12;
R10, R11 a R12 je každý nezávisle zvolen z množiny významů uvedených výše v definici R2; nebo R·*··*· a R^2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který obsahuje 0 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, takže NRnR12 například představuje pyrrolidinylskupinu, pyrrolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, piperidylskupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, hexamethyleniminylskupinu, diazepinylskupinu, oxazepinylskupinu, thiazepinylskupinu, oxadiazepinylskupinu thiadiazepinylskupinu nebo triazepinylskupinu;
n představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4; a přerušovaná čára představuje případnou přídavnou vazbu;
přičemž když Z představuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu, n musí být číslo 1;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Dále jsou znázorněny konkrétnější významy skupin G1
6x-d 61_e G1-f « · • ·
Předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Kyseliny, kterých se používá pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologický vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty [tj.
1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)].
Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, lze jako reakčních činidel použít bází, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od farmakologický vhodných kationtů, jako kationtů alkalických kovů (například draslíku a so9 • · · • · díku) a kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku, amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli s aminy, jako je N-methylglukamin a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy, jako bázemi
Do rozsahu vynálezu spadají všechny stereoisomery a všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I (například R a S enantiomery), jakož i racemické, diastereomerní a jiné směsi takových isomerů.
Pokud není uvedeno jinak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny, jakož i alkylové zbytky jiných skupin (například v alkoxyskupině) mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený a mohou být rovněž cyklické (například cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina nebo cyklohexylskupina) nebo mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahovat cyklické části. Pod pojmem halogen se, pokud není uvedeno jinak, rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje piperazinylskupinu.
Přednost se také dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CH2·
Dále se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2 nebo 3.
Ještě dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje substituovanou fenylskupinu.
Jako konkrétní příklady přednostních sloučenin obecného vzorce I je možno uvést:
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1,3-dihydroindol-2-on;
6-chlor-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1,3-dihydroindol-2-on;
5-chlor-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1,3-dihydroindol-2-on;
l-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
3-[ 2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenyl-l,3-dihydroindol-2-on;
l-( 3,4-dichlorfenyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden ]pyrrolidin-2-on;
1-(3,4-dichlorbenzyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-! ,3-dihydroindol-2-on;
1-(4-chlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
1-(4-chlorbenzyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
1-(3,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden ]pyrrolidin-2-on;
1- (2,4-dichlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden ]pyrrolidin-2-on;
1- (3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
• · • · ·
1-(4-chlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
1- (3,4-dichlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
1-(4-chlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
1-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1-fenylpyrrolidin-2-on;
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]—1—(4-trifluormethyl fenyl)pyrrolidin-2-on;
l-(3,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]pyrrolidin-2-on;
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
1-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on;
1-(4-methoxyfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on;
• · · · • ·
1-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on;
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-1-fenylpyrrolidin-2-on;
3- [ 2- (4-methylpiperazin-l-yl) benzyl iden ] -1- (p-tolyl)pyrrolidin-2-on;
3-[4-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1-fenylpyrrolidin-2-on;
1-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-fluor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
1-(3,4-difluorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperin-2-on;
l-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
1- (3,4-dichlorf enyl)-3-[ 2- ( 2-dimethylaminoethoxy)benzyliden] pyrrolidin-2-on a
3-[ 2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl ]-l- (4-trif luormethylfenyl)pyrrolidin-2-on.
Jako jiné sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést:
1- (3,4-dichlorf enyl) -3- [ 2- (4-methylpiperazin-l-yl) benzyliden ]azetidin-2-on;
1- (3,4-dichlorf enyl) -3- [ 2- (4-methylpiperazin-l-yl) benzyliden ]azepin-2-on;
- 13 1-(3,4-dichlorfenyl)-3-{1-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl] ethyl}pyrrolidin-2-on;
1- (3,4-dichlorfenyl)-3-{1-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl] ethyl}piperidin-2-on;
1-(3,4-dichlorfenyl)-3-{1-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl] ethyliden}pyrrolidin-2-on;
1-(3,4-dichlorfenyl)-3-{1-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl] ethyliden}piperidin-2-on;
1-(3,4-dichlorfenyl)-3-{[2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]fenylmethylen}pyrrolidin-2-on;
1-(3,4-dichlorfenyl)-3-{2-[(2-dimethylaminoethyl)methylamino]benzyliden}pyrrolidin-2-on;
l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(pyrrolidin-l-ylethoxy)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
1- (3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(2-dimethylaminoethylamino)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
2- (3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(2-dimethylaminoethylamino)benzy1iden]pyrrolidin-2-on;
2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]oktahydroisochinolin-3-on;
l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]oktahydrochinolin-2-on;
l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]oktahydroindol-2-on; a
1-(3,4-dichlorfenyl)-5,5-dimethyl-3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafobie, sociální fóbie a izolované fóbie), syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obesita, závislosti na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnésie a zhoršování paměti spojené s věkem), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chrobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní dyskinese), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospasmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, přednostně člověka, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, přednostně člověka, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
• ·
Příklady takových poruch nebo stavů jsou uvedeny v předcházejícím odstavci.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby nebo prevence poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafobie, sociální fóbie a izolované fóbie), syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obesita, závislosti na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnésie a zhoršování paměti spojené s věkem), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chrobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní dyskinese), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospasmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, přednostně člověka, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro léčbu nebo prevenci takové choroby nebo stavu.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby nebo prevence poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, přednostně člověka, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro léčbu nebo prevenci takové choroby nebo stavu.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafobie, sociální fóbie a izolované fóbie), syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obesita, závislosti na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnésie a zhoršování paměti spojené s věkem), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chrobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní dyskinese), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospasmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, přednostně člověka, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, přednostně člověka, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič • · • ·
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby nebo prevence poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafobie, sociální fóbie a izolované fóbie), syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obesita, závislosti na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnésie a zhoršování paměti spojené s věkem), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chrobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní dyskinese), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospasmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, přednostně člověka, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby nebo prevence poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, přednostně člověka, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být « · léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, přednostně člověka, který obsahuje
a) farmaceuticky vhodný nosič;
b) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl; a
c) inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl;
přičemž množství účinných sloučenin, tj. sloučeniny obecného vzorce I a inhibitoru re-uptake 5-HT, je takové, že kombinace je účinná pro léčbu nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení nebo prevence poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, přednostně člověka, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje podává
a) sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl; a
b) inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl;
přičemž množství účinných sloučenin, tj. sloučeniny obecného vzorce I a inhibitoru re-uptake 5-HT, je takové, že kombinace je účinná pro léčbu nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
* 9 » · ·
Dále je předmětem vynálezu zp’ůsob léčení nebo prevence poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, přednostně člověka, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje podává
a) antagonista 5-HT1A nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl; a
b) antagonista δ-ΗΤ-^θ nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl;
přičemž množství účinných sloučenin, tj. antagonisty 5-HT1A a antagonisty 5-HT1D, je takové, že kombinace je účinná pro léčbu nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
Pod pojmem posílená serotonergická neurotransmise se v tomto textu rozumí zvýšení nebo zlepšení neuronálního pochodu, jímž je serotonin uvolňován z presynaptické buňky po excitaci a zabraňuje synapsi stimulovat nebo inhibovat postsynaptickou buňku.
Pod pojmem závislost na chemických látkách se zde rozumí abnormální touha nebo potřeba požívat drogy, nebo závislost na nich. Jedná se obecně o drogy, které si postižení jednotlivci aplikují jakýmkoliv možným způsobem, jako orálně, parenterálně, nasálně nebo inhalačně. Jako příklady závislostí na chemických látkách, které je možno léčit sloučeninami podle vynálezu, lze uvést závislost na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu a benzodiazepinech (jako je například Valium^R^). Pod pojmem léčení závislosti na chemických látkách se pak rozumí snížení či alevace takové závislosti.
··· • · · · · 9 · 9 · * » · 9 · • · · ·
9999 9 *· * »
9999 ·· 99 • 9 · · « 9 • 999 999 ·
Názvem sertralin se v tomto textu označuje (lS-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naftalenamin, C17H17NC12, jehož struktura odpovídá vzorci
Syntéza sertralinu je popsána v US patentu č. 4 536 518 (Pfizer Inc.). Sertralin hydrochlorid je užitečný jako antidepresivní a anorektické činidlo a také při léčbě depresí, závislostí na chemických látkách, úzkosti, obsesivně kompulsivních poruch, fóbií, panických poruch, posttraumatických stresových poruch a předčasné ejakulace.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících reakčních schématech a popsaných v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, obecné symboly R1 až R12, G1 až G5, X, A, B, E, Z, n, m, p, q a g a obecný vzorec I mají v těchto reakčních schématech a diskusi výše uvedený význam.
• ·
Ifl ie <R3 není H) • ·
XVIB III <rx = e2, r6 = h) • ·
Schéma
- pokračování
H
Schéma 1 či IB ·« ·*
Schéma 3
bu t y11 it hi um
R1
XVI (R^G2)
X • · • ·
Ve schématu 1 je znázorněn způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára případnou přídavnou vazbu uhlík-uhlík (čímž je spojení doplněno na dvojnou vazbu) a R1 představuje skupinu vzorce G1, G3, G4 nebo G5. Při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce
II, kde Q představuje vhodnou odstupující skupinu (například chlor, fluor, brom, methansulfonátovou nebo p-toluensulfonátovou skupinu atd.) nechá za přítomnosti báze reagovat se sloučeninou obecného vzorce R H, kde Rx představuje skupinu G1, G3, G4 nebo G5, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
III. Tuto reakci je obvykle možno provádět při teplotě od asi 0 do asi 140°C, přednostně při asi teplotě zpětného toku, v polárním rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu (DMSO), Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), N,N-dimethylacetamidu (DMA) nebo N-methyl-2-pyrrolidinonu (NMP), přednostně v dimethylf ormamidu. Jako vhodné báze je možno uvést například bezvodý uhličitan sodný (Na2CO3), uhličitan draselný (K2CO3), hydroxid sodný (NaOH) a hydroxid draselný (KOH), jakož i terciární aminy, jako pyrrolidin, triethylamin a pyridin. Přednost se dává bezvodému -uhličitanu draselnému.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je odlišný od vodíku (tj. na sloučeniny obecného vzorce IB, jak je znázorněn ve schématu 1) tak, že se podrobí aldolové kondenzaci nebo Wittigově reakci. Tak se například v případě aldolové kondenzace, sloučenina obecného vzorce III může za přítomnosti báze nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
(iv)
Tento meziprodukt je možno izolovat nebo ve stejném reakčním stupni odštěpením vody převést přímo na sloučeninu obecného vzorce IB. Úplnost konverze sloučeniny obecného vzorce III na aldolový meziprodukt obecného vzorce IB je možno ověřovat za použití jedné nebo více analytických technik, jako je chromatografie na tenké vrstvě (tle) nebo hmotnostní spektrometrie. V některých případech může být možné nebo žádoucí izolovat meziprodukt obecného vzorce V. V takovém případě je sloučeninu obecného vzorce V možno převést na sloučeninu obecného vzorce IB eliminací vody. Postupy pro tuto eliminaci jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Sloučeninu obecného vzorce V je tedy například možno zahřívat ke zpětnému toku v rozpouštědle, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, za přítomnosti katalytického množství benzennebo p-toluensulfonové kyseliny za současného odstraňování uvolněné vody. Jako příklad postupu pro odstraňování vody je možno uvést použití molekulárního síta nebo Dean-Starkova odlučovače, které slouží pro izolaci vody oddělené v podobě azeotropu s rozpouštědlem.
Aldolové reakce se obvykle provádějí v polárním rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, tetrahydrof uranu (THF), methanolu nebo ethanolu, při teplotě od asi -25 do asi 80°C. V přednostním provedení se reakce • · provádí v tetrahydrofuranu při asi 25°C. Jako vhodné báze, jichž se používá ve stupni tvorby aldolu, lze například uvést uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný (NaH), pyrrolidin a piperidin. Přednost se dává hydridu sodnému. Aldolová kondenzace je popsána v Modern Synthetic Reactions, Herbert 0. House, 2. vydání, W. A. Benjamin, Menlo Park, Kalifornie, USA, 1972, str. 629 až 682.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje vodík (sloučeniny obecného vzorce IA, který je znázorněn ve schématu 1) je možno připravovat aldolovou kondenzací, podobně jak je to popsáno výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce IB, přičemž se však jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce IV, kde R3 představuje vodík nebo skupinu -C(=0)R13, kde R13 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu. Sloučeniny obecného vzorce IA je možno převést na sloučeniny obecného vzorce IB reakcí se sloučeninami obecného vzorce R3Y, kde Y představuje odstupující skupinu, která má významy uvedené výše pro Q. Tyto reakce je možno provádět v rozpouštědle, jako di(alkyl)etheru, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu nebo dimethylsulf oxidu, přednostně dimethylformamidu, za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydridu sodného, hydridu draselného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, přednostně hydridu sodného. Reakční teplota může být v rozmezí od asi 0 do asi 150 °C, přednostně od asi 25°C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IV možno převést na sloučeniny obecného vzorce IB Wittigovou olefinací, jak je popsána v Helvetica Chimica Acta, 1963, 46 1580 a znázorněna dále.
• ·
IV L = Η
XI L = například Br
Sloučeniny obecného vzorce IV je tedy možno převést na odpovídající bromid obecného vzorce XI za použití standardních podmínek bromace. Následnou reakcí s trifenylfosfinem v bezvodém tetrahydrofuranu se získá meziprodukt obecného vzorce XII. Sloučeninu obecného vzorce XII je poté možno nechat reagovat se silnou bází (například vodným uhličitanem sodným) za vzniku odpovídajícího fosfoniumylidu, který je poté možno nechat reagovat s odpovídajícím meziproduktem obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Tato transformace je popsána v A. Maercker,
Organic Reactions, 1965, 14, 270.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje přídavnou vazbu uhlík-uhlík (tj. vzniklé spojení zahrnuje jednoduchou vazbu), je možno připravovat hydrogenací odpovídajících sloučenin, kde přerušovaná čára představuje přídavnou vazbu uhlík-uhlík (tedy spojení zahrnuje dvojnou vazbu), za použití standardních postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Tak je například dvojnou vazbu možno redukovat působením plynného vodíku (H2) za použití katalyzátoru, jako palladia na uhlíku (Pd/C), palladia na síranu barnatém (Pd/BaSO4), platiny na uhlíku (Pt/C) nebo chloridu tris(trifenylfosfin)rhodia (Wilkinsonova katalyzátoru), ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo ethylacetátu, za tlaku asi 0,1 až asi 0,5 MPa, při teplotě od asi 10 do asi 60 °C, jak je to popsáno v Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academie Press lne.,
San Diego, 1979, str. 31 až 63. V přednostním provedení se tato reakce uskutečňuje za použití palladia na uhlíku, methanolu, při 25°C za tlaku vodíku 343,5 kPa. Tento postup také umožňuje zavádění isotopů vodíku (tj. deuteria a tritia) tak, že se při výše popsané reakci 1ίΆ2 nahradí 2H2 nebo 3H2·
Alternativně je dvojnou vazbu uhlík-uhlík ve sloučenině obecného vzorce I možno efektivně redukovat za použití reakčních činidel, jako je mravenčan amonný a palladia na uhlíku v methanolu, při teplotě zpětného toku v inertní atmosféře (například plynného dusíku nebo argonu). Jako další alternativní postup je možno uvést selektivní redukci dvojné vazby uhlík-uhlík za použití samaria s jodu nebo jodidu samarnatého (Sml2) v methanolu nebo ethanolu, přibližně při teplotě místnosti, jak je to popsáno v R. Yanada et al., Synlett., 1995, str. 443 až 444.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a IV jsou dostupné na trhu nebo o sobě známé. Tak je například sloučeninu obecného vzorce II, kde R2 představuje vodík, možno snadno připravit ze zdrojů dostupných na trhu nebo za použití postupů popsaných v chemické literatuře. Tyto sloučeniny je také možno vyrobit z odpovídajících karboxylových kyselin nebo esterů (tj. sloučenin obecného vzorce II, kde R2 představuje hydroxyskupinu nebo O-alkylskupinu), které jsou dostupné na trhu. Tyto kyseliny nebo estery je možno redukovatn na odpovídající alkoholy obecného vzorce XIII (XIII)
kde Q má význam uvedený výše u obecného vzorce II, za použití jednoho nebo většího počtu různých redukčních činidel a podmínek, v závislosti na povaze substituentů Q a X. Jako příklady takových redukčních činidel je možno uvést tetrahydroboritan sodný (NaBH4), natriumkyanborhydrid (NaCNBHg), lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) a borantetrahydrofuranový komplex (BH3.THF), v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dioxanu. Oxidaci alkoholu obecného vzorce XIII na odpovídající aldehyd obecného vzorce II je možno provádět za požití selektivního oxidačního činidla, jako Jonesova činidla (kyseliny chromové, H2CrO4), pyridiniumchlorchromátu (PCC)- nebo oxidu manganatého (MnO2). Tyto konverze jsou popsány například v K. B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistrý, část A, Academie Press lne., NY, USA, 1965, str. 69 až 72.
Výchozí látky obecného vzorce IV je možno připravovat několika postupy, jako postupy popsanými v literatuře. Tak například sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z představuje aromatický kruh a n představuje číslo 1 (tj.
1,3-dihydroindol-2-on a jeho substituované analogy) jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravit za použití postupů popsaných například v H. R. Howard a R. Sarges, US patent č. 4 476 307, 9. října 1984. Při jednom způsobu výroby výchozích sloučenin obecného vzorce IV, kde Z představuje skupinu CR4R5 a n představuje číslo 1, 2 nebo 3, se • · cyklický obecného schématu lakton obecného vzorce VIII kondenzuje s aminem vzorce H2NR3, jak je to znázorněno v následujícím
za přítomnosti silné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové (HCl) (viz M. J. Kornet, J. Pharm. Sci., 1979, 68(3), 350; a J. Het. Chem., 1966, 3, 311).
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IV, kde R3 představuje vodík (sloučeniny obecného vzorce IVA) možno alkylovat za vzniku odpovídajících sloučenin, kde R3 nepředstavuje vodík (sloučeniny obecného vzorce IB) za použití standardních postupů známých odborníkům v tomto oboru. Takový postup například zahrnuje (a) vytvoření aniontu požadované sloučeniny obecného vzorce IVA za použití systému silná báze/polární rozpouštědlo, jako hydrid sodný/tetrahydrofuran, hydrid sodný/dimethylformamid nebo n-butyllithium/tetrahydrofuran (n-BuLi/THF), při teplotě od asi -30°C do asi teploty zpětného toku rozpouštědla, po dobu asi 5 minut až asi 24 hodin a (b) reakci aniontu s alkylačním činidlem obecného vzorce R3Y, kde Y přestavuje odstupující skupinu, jako chlor, brom, jod nebo methansulfonátovou skupinu, jak je to znázorněno v následujícím schématu.
i vn (R3=H)
IVB (R 3 není H)
• · · ·· · ··
Výše uvedenou konverzi sloučenin obecného vzorce IVA na tyto sloučeniny obecného vzorce IVB je rovněž možno provádět za podmínek katalyzovaného fázového přenosu, viz Takahata et al., Heterocycles, 1979, 12(11), str. 1449 až 1451.
Sloučeniny obecného vzorce R^H, jichž se používá při výrobě meziproduktů obecného vzorce III, jsou snadno dostupné, nebo je možno je připravit za použití standardních postupů organické syntézy známých odborníkům v tomto oboru a modifikací způsobů popsaných v chemické literatuře. Tak je například sloučeniny obecného vzorce R^H, kde R1 představuje skupinu G1, možno připravovat dále znázorněnou reakční sekvencí za použití obchodně dostupných N-terc.butoxykarbonylpiperazinů obecného vzorce VI
C00l-Bu
COOt-Bu
I H
vl VII 61
Alkylací sloučeniny obecného vzorce VI sloučeninou obecného vzorce R6Y, kde Y má výše uvedený význam a R6 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl- (CH2)g, kde q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 a heteroarylovou částí je pyridyl, pyrimidinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl nebo benzisothiazolyl, za přítomnosti zachycovače kyseliny (například hydrogenuhličitanu sodného (NaHCOg), hydrogenuhličitanu draselného (KHCO3), uhličitanu sodného (Na2CO3) nebo uhličitanu draselného (K2CO3)) v polárním rozpouštědle, jako acetonu, při • · • · teplotě asi 10°C až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, se získají meziprodukty obecného vzorce VII. terč.Butoxykarbonylskupinu je možno odstranit za kyselých podmínek, například působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové nebo trifluoroctové, dokud reakce není považována za úplnou.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R1 přestavuje zbytek tetrahydropyridinu nebo piperidinu a R2 představuje vodík, je možno připravovat z 2-brombenzaldehydu dostupného na trhu způsobem znázorněným ve schématu 2. Při postupu podle schématu 2 še sloučenina obecného vzorce II nejprve postupy dobře známými v tomto oboru převede na chráněný aldehyd nebo keton obecného vzorce XIV, kde P představuje zcela chráněný zbytek aldehydu nebo ketonu. Tak je například možno způsobem popsaným v J. E. Cole et al., J. Chem. Soc., 1962, str. 244 vyrobit 1,3-dioxolanový derivát aldehydu nebo ketonu tak, že se roztok aldehydu obecného vzorce II a 1,3-propandiolu v bezvodém benzenu zahřívá ke zpětnému toku za přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny. Když R2 ve sloučenině obecného vzorce II nepředstavuje vodík, může být keton chráněn za použití vhodné chránící skupiny. Vhodnou chránící skupinu je možno volit z velkého počtu takových skupin na základě přítomnosti a povahy substituentu X. Příklady vhodných chránících skupin je možno nalézt v publikaci T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981. Největší přednost se dává chránícím skupinám odolným vůči katalytické hydrogenaci (například 1,3-dioxolanové struktuře), které tudíž umožňují následnou redukci (je-li to žádoucí) dvojné vazby uhlík-uhlík tetrahydropyridinů obecného vzorce XVI.
Sloučeniny obecného vzorce XIV je poté možno nechat reagovat s vinylstannany obecného vzorce XV, například l-BOC-4-trimethylstannyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinem (BOC = terč.butyloxykarbonylskupina), za přítomnosti katalyzátoru, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XVIA. Jako katalyzátoru se dává přednost palladiu (například tetrakis(trifenylfosfin)palladiu(0), (PH3P)4Pd, nebo sloučenině vzorce Pd2(dba)3, kde dba představuje dibenzylidenaceton). Tuto reakci je možno provádět za podmínek popsaných v Palladium-catalyzed Vinylation of Organic Halides, Organic Reactions, sv. 27, str. 345 až 390, W. G. Dauben,
Ed., John Wiley & Sons, lne., New York, NY, USA, 1982.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R1 představuje piperidinový zbytek (G2)' je možno připravovat standardní katalytickou hydrogenací tetrahydropyridinu obecného vzorce XVIA, který lze vyrobit podle předchozího odstavce, obvykle za použití palladia na uhlíku, jako katalyzátoru, za vzniku sloučenin obecného vzorce XVIB. Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako ethanolu nebo ethylacetátu, popřípadě za přítomnosti protické kyseliny, jako kyseliny octové nebo chlorovodíkové. Přednost se dává kyselině octové. Chrániči skupiny skupiny G2 (tj. BOC) je možno odstraňovat za použití jednoho nebo více postupů popsaných v publikaci Greene, například tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI v ethylacetátu a 3M kyselina chlorovodíková asi 30 minut míchají přibližně při teplotě místnosti. Aldehyd nebo. keton chráněný chránící skupinou P je možno převést na nechráněný keton nebo aldehyd (-C(=O)R2) za použití jedné nebo více technik uvedených ve výše citované Greenově publikaci, například tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce XVI v tetrahydrofuranu a 5% kyselina chlorovodíková míchají asi 20 hodin při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce XIV získané podle předchozího reakčního schématu je také možno nechat reagovat s alkyllithiovými činidly, například butyllithiem, sek.35 butyllithiem nebo terč.butyllithiem, přednostně butyllithiem v inertním rozpouštědle, jak je do znázorněno ve schématu 3, za vzniku intermediárního lithiového aniontu obecného vzorce XVII. Jako rozpouštědla vhodná pro tuto reakci je například možno uvést ether nebo tetrahydrofuran, přednostně tetrahydrofuran. Reakční teplota je v rozmezí od asi -110 do asi 0°C. Intermediární lithiové anionty obecného vzorce XVII je poté možno dále nechat reagovat s vhodným elektrofilem, zvoleným s ohledem na přítomnost a povahu substituentu. Jako elektrofily vhodné pro výrobu sloučenin obecného vzorce III, kde R představuje skupinu G , je například možno uvést karbonylové deriváty nebo alkylační činidla (například l-BOC-4-piperidon). V případě, že se jako elektrofilu použije aldehydu nebo ketonu, je pro získání odpovídajících sloučenin obecného vzorce III z meziproduktu obecného vzorce XVIII uvedeného dále nutno odstranit hydroxyskupinu.
BOC
XVIII
I I I (R1=G2)
Tento stupeň je možno provádět za použití jednoho nebo několika ze standardních postupů známých v tomto oboru.
• · · » • e · · • · fl ·
Tak je například možno thiokarbonylový derivát, jako xantát, připravovat a odstraňovat volně radikálovými postupy známými odborníku v tomto oboru. Alternativně je hydroxylovou skupinu možno odstraňovat redukcí zdrojem hydridu, například za použití triethylsilanu za kyselých podmínek, například za použití trifluoroctové kyseliny nebo fluoridu boritého. Redukční reakci je možno provádět popřípadě v rozpouštědle, jako methylenchloridu. Při dalším alternativním postupu je nejprve možno standadrními způsoby známými v tomto oboru převést hydroxylovou skupinu na vhodnou odstupující skupinu, jako toluensulfonátovou nebo chloridovou skupinu a poté odstranit tuto odstupující skupinu působením nukleofilního hydridu, například lithiumaluminiumhydridu. Posledně uvedenou reakci je možno provádět v inertním rozpouštědle, jako etheru nebo tetrahydrofuranu. Za účelem reduktivního odstranění benzylového substituentu lze rovněž použít redukčního činidla. Jako vhodná redukční činidla je například možno uvést Raneyův nikl v ethanolu a sodík nebo lithium v kapalném amoniaku. Při dalším alternativním způsobu odstraňování hydroxylové skupiny se nejprve za použití reakčního činidla, jako Burgessovy soli (J. Org. Chem., 1973, 38, 26) dehydratuje alkohol obecného vzorce XVIII na olefin, načež za za standardních podmínek za použití katalyzátoru, jako palladia na uhlíku, katalyticky hydrogenuje dvojná vazba. Alkohol je také možno působením kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny, dehydratovat na olefin.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R3 představuje skupinu G2 a R6 představuje vodík, je možno převádět na odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, kde R3 představuje skupinu G2 a R6 má význam odlišný od vodíku, reakcí se sloučeninou obecného vzorce R6Y definovanou výše v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce VII.
·· ·· ► · · · , » * · • « « · · · • · • · * · • ·
Pokud není uvedeno jinak, u všech výše popsaných reakcí tlak nepředstavuje kritickou veličinu. Reakce se obvykle provádějí za tlaku 0,1 až 0,3 MPa, přednostně za okolního tlaku (asi 0,1 MPa).
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli.obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají rovněž kyselou povahu, například sloučeniny, kde R3 představuje ·· ···* • · ·· ► · · · , . » * • · · · · · « · ·» ·· karboxyskupinu nebo tetrazolovou skupinu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše.
V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (které jsou dále také označovány názvem účinné sloučeniny) jsou užitečné jako psychoterapeutika a jsou silnými agonisty a/nebo antagonisty receptorů serotoninu 1A (5-HT1a) a/nebo serotoninu ID (5-HT1D). Proto se jich může používat při léčbě chorob kterými jsou hypertenze, deprese, generálizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafobie, sociální fóbie a izolované fóbie), syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obesita, závislosti na chemických látkách (napři·· φ···
- o:? - · · » · χ « φ .:.. : %.· ϊ ·· ·· klad závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnésie a zhoršování paměti spojené s .věkem), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chrobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní dyskinese), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospasmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami. Sloučenin podle vynálezu se také může používat jako vasodilatátorů.
Afinitu sloučenin podle vynálezu k různým receptorům serotoninu-1 je možno stanovit za použití standardních vazebných zkoušek s radioligandy, které jsou popsány v literatuře. Afinitu k receptoru 5-HT1A lze měřit postupem popsaným v Hoyer et al., Brain Res., 1986, 376, 85. Afinitu k receptoru 5-HT1D lze měřit postupem popsaným v Heuring a Peroutka, J. Neurosci, 1987, 7, 894.
In vitro účinnost sloučenin podle vynálezu na vazebné místo 5-HT1D je možno stanovit následujícím postupem. Hovězí ocasní tkáň se homogenizuje a suspenduje ve 20 objemech pufru obsahujícího 50mM TRIS.hydrochloríd [hydrochloríd tris(hydroxymethy1)aminomethanu] o pH 7,7. Homogenát se poté 10 minut centrifuguje při 45 000 g. Supernatant se zahodí a výsledná peleta se resuspendují v přibližně 20 objemech 50mM TRIS.hydrochloríd (HCI) pufru o pH 7,7. Suspenze se poté 15 minut preinkubuje při 37°C, znovu 10 minut centrifuguje při 45 000 g a supernatant se zahodí. Výsledné peleta (přibližně 1 g) se resuspenduje ve 150 ml 15mM Tris.HCI pufru obsahujícího 0,01 % kyseliny askorbové o konečném pH 7,7, který také obsahuje 10μΜ pargylin a 4mM chlorid vápe• · • · • · · · · ’ • 4 natý (CaCl2). Před použitím se suspenze udržuje alespoň 30 minut na ledu.
Poté se za použití následujícího postupu inkubuje inhibitor, kontrola a vehikulum. K 50 μΐ roztoku 20 % dimethylsulfoxidu (DMSO) a 80 % destilované vody se přidá 200 μΐ tritiovaného 5-hydroxytryptaminu (2nM) v 50mM TRIS.HCl obsahujícím 0,01 % kyseliny askorbové o konečném pH 7,7, který také obsahuje 10μΜ pargylin a 4μΜ chlorid vápenatý (CaCl2) a dále lOOnM 8-hydroxy-DPAT (dipropylaminotetralin) a lOOnM mesulergin. Ke vzniklé směsi se přidá 750 μΐ hovězí ocasní tkáně. Výsledná suspenze se vortexuje, aby se získala homogenní suspenze. Suspenze se poté 30 minut inkubuje v třepané vodní lázni při 25°C. Po ukončení inkubace se suspenze přefiltruje přes filtry ze skleněných vláken (například Whatman GF/B-filters^R^). Peleta se promyje 3 x 4 ml 50mM Tris.HCl pufru o pH 7,7 a umístí do scintilační nádobky s 5 ml scintilační kapaliny (aquasol 2^R^) a přes noc nechá stát. Pro každou dávku sloučeniny je možno vypočítat procento inhibice. Poté lze z hodnot procenta inhibice vypočítat hodnotu IC5Q.
Účinnost sloučenin podle vynálezu na 5-HT1A vazebnou schopnost je možno stanovit následujícím postupem. Tkáň mozkové kůry potkana se homogenizuje a rozdělí na vzorky o hmotnosti 1 g a zředí 10 objemy 0,32M roztoku sacharosy. Vzniklá suspenze se 10 minut centrifuguje při 900 g, supernatant se oddělí a znovu centrifuguje 15 minut při 70 000 g. Supernatant se zahodí a peleta se resuspenduje v 10 objemech 15mM TRIS.HCl o pH 7,5. Suspenze se nechá inkubovat 15 minut při 37°C. Po dokončení preinkubace se suspenze 15 minut centrifuguje při 70 000 g a supernatant se zahodí. Získaná tkáňová peleta se resuspenduje v 50mM TRIS.HCl pufru o pH
7,7 obsahujícím 4mM chlorid vápenatý a 0,01% kyselinu askorbovou. Až do provedení zkoušky se tkáň skladuje při • · —70°C. Bezprostředně před použitím se tkáň rozmrazí, zředí ΙΟμΜ pargylinem a udržuje na ledu.
Poté se tkáň inkubuje za následujících podmínek. Připraví se 50μ1 vzorky kontroly, inhibitoru nebo vehikula (DMSO o konečné koncentraci 1 %) o různých koncentracích. Ke vzniklému roztoku se přidá 200 μΐ tritiovaného DPAT o koncentraci l,5nM v 50mM pufru TRIS.HCl o pH 7,7 obsahujícím 4mM chlorid vápenatý, 0,01% kyselinu askorbovou a pargylin.
K výslednému roztoku se přidá 750 μΐ tkáně a získaná suspenze se homogenizuje v zařízení vortex. Suspenze se inkubuje v třepané vodní lázni 30 minut při 37°C. Poté se roztok přefiltruje a promyje dvakrát 4 ml lOmM TRIS.HCl o pH 7,5 obsahujícím 154mM chlorid sodný. Pro každou koncentraci sloučeniny, kontroly a vehikula se vypočte procento inhibice. Z hodnot procenta inhibice se vypočtou hodnoty IC5Q.
Zkouškám na afinitu k 5-HT1A a 5-HT1D se za použití výše popsaných postupů podrobí sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu z následujících příkladů provedení. Všechny tyto sloučeniny při zkoušce afinity k 5-HT1D vykázaly hodnotu IC50 méně než 0,60μΜ a při zkoušce afinity k 5-HT1A hodnotu IC5Q méně než Ι,ΟμΜ.
Agonistickou a antagonistickou účinnost sloučenin podle vynálezu na receptory 5-HT1A a 5-HT1D je možno stanovit za použití jediné saturační koncentrace následujícím postupem. Samci morčete Hartley se dekapitují a z hippocampu se odříznou receptory 5-HT1A, zatímco receptory 5-HT1D se získají tak, že se tkáň nařeže na 350mm řezy za použití Mcllwainova zařízení pro tkáňové řezy a z vhodných řezů se vyřízne substancia nigra. Jednotlivé tkáně se homogenizují v 5mM pufru HEPES obsahujícím lmM EGTA (pH 7,5) za použití v ruce drženého skleněného homogenizéru obloženého Teflonem^) a 10 minut centrifuguje při 35 000 g při 4°C.
• ·
Pelety se resuspendují v lOOmM pufru HEPES obsahujícím lmM EGTA (pH 7,5) do konečné koncentrace 20 mg (hippocampus) nebo 5 mg (substancia nigra) proteinu na zkumavku. K reakční směsi v každé zkumavce se přidají následující činidla tak, že každá zkumavka obsahuje 2,0mM chlorid hořečnatý, 0,5mM ATP, l,0mM cAMP, 0,5mM IBMX, lOmM fosfokreatin, 0,31 mg/ml kreatin fosfokinasy, ΙΟΟμΜ GTP a 0,5 až 1 mCi [32P]ATP (30 Ci/mmol: NET-003 - New England Nuclear). Patnáctiminutová inkubace při 30°C se zahájí přídavkem tkáně do silikonizovaných zkumavek Microfuge (trojmo). Každá zkumavka obsahuje 20 μΐ tkáně, 10 μΐ léčiva nebo pufru (o desetinásobné konečné koncentraci), 10 μΐ 32nM agonisty nebo pufru (o desetinásobné konečné koncentraci), 20 μΐ forskolinu (konečná koncentrace 3μΜ) a 40 μΣ předem připravené reakční směsi. Inkubace se ukončí přídavkem 100 μΐ 2% SDS, l,3mM cAMP,
45mM roztoku ATP obsahujícího 40 000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mmol): NET-275 - New England Nuclear), aby se monitorovala regenerace cAMP ze sloupců. [32P]-ATP a [32P]-cAMP se rozdělí postupem popsaným v Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541 - 548. Radioaktivita se kvantifikuje za použití kapalinové scintilace. Maximální inhibice je pro receptory 5-HT1A definována pomocí 10μΜ (R)-8-OH-DPAT a pro receptory 5-HT1D pomocí 320nM 5-HT. Vypočítá se procento inhibice zkoušených sloučenin vzhledem k inhibičnímu účinku (R)-8-0H-DPAT na receptory 5-HT1A nebo 5-HT na receptory 5-HT1D. Reverze agonistou indukované inhibice forskolinem stimulované účinnosti adenylát cyklasy se vypočte vzhledem k účinku 32nM agonisty.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou zkoušet na in vivo antagonistickou účinnost na 5-HT1D agonistou indukovanou hypotermii u morčat za použití následujícího postupu.
Jako subjektů se při zkoušce použije samců morčete Hartley od firmy Charles River, kteří měli při dodání hmot• ·
- 43 až 600 g. Morčata se za standardních labora• · · nost 250 až 275 g a při zkoušce 300 alespoň 7 dní přes zkouškou chovají torních podmínek s osvětlováním od 7 do 19 hodin. Až do zkoušky se jim ponechá volný přístup k potravě a vodě.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podat ve formě roztoku v množství 1 ml/kg. V závislosti na rozpustnosti sloučenin je možno použít různá vehikula. Zkoušené sloučeniny se obvykle podají orálně (p.o) 60 minut nebo subkutánně (s.c.) 0 minut před 5-HT1D agonistou. 5-HT1D agonista se podá subkutánně v dávce 5,6 mg/kg. Před prvním zaznamenáním teploty se každé morče umístí do čiré plastové krabice od bot obsahující dřevěné štěpky a kovovou roštovou podlahu a 30 minut nechají aklimatizovat na okolní podmínky. Po každém zaznamenání teploty se zvířata vrátí do stejné krabice. Před každým měřením se každé zvíře 30 minut pevně drží v jedné ruce Pro měření teploty se použije digitálního teploměru se sodnou pro malá zvířata. Sonda je vyrobena z polopružného nylonu a je opatřena epoxidovou špičkou. Teplotní sonda se zavede 6 cm do rekta na dobu 30 sekund nebo dokud se nezíská stálá hodnota. Poté se teplota zaznamená.
Při screeningových zkouškách s perorálním podáním se v čase -90 minut zaznamená základní teplota (před podáním léčiva), v čase -60 minut se podá zkoušená sloučenina a v čase -30 minut se znovu odečte teplota. V čase 0 minut se podá agonista 5-HT1D a měří se teploty 30, 60, 120 a 240 minut poté.
Při screeningových zkouškách se subkutánním podáním se v čase -30 minut zaznamená základní teplota (před podáním léčiva), v čase 0 minut se současně podá zkoušená sloučenina a agonista 5-HT1D a měří se' teploty 30, 60, 120 a 240 minut poté.
• · · • ·
Data se analyzují dvoucestnou analýzou variance s opakovanými měřeními v Newman-Keulsově analýze post hoc.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou zkoušet jako protimigrénová činidla sledováním rozsahu, v jakém simulují sumatriptan při kontrakci proužku izolované safénové vény psa [P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94,
1128 (1988)]. Tento účinek může být blokován methiothepinem, což je známý antagonista serotoninu. Je známo, že sumatriptan je užitečný při léčbě migrény a poskytuje u anestetizovaného psa selektivní zvýšení karotidové vaskulární resistence. Farmakologické vysvětlení účinnosti sumatriptanu je diskováno v publikaci W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol. 96, 83 (1989).
Afinita receptoru S-HT-^ k serotoninu se může stanovit in vitro vazebnou zkouškou k receptoru, která je popsána pro receptor 5-HT1A za použití krysího kortex, jako zdroje receptoru a [3H]-8-OH-DPAT, jako radioligandu [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., sv. 118, 13 (1985)] a pro receptor 5-HT1D za použití tkáně hovězí oháňky,- jako zdroje receptoru a [3H]-serotoninu, jako radioligandu [R. E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscience, sv. 7, 894 (1987)]. Všechny zkoušené sloučeniny vykazovaly při tomto stanovení hodnotu IC5Q ΙμΜ nebo nižší.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno s výhodou podávat současně s jedním nebo více terapeutickými činidly. Jako příklady takových činidel je možno uvést různá antidepresiva, jako tricyklická antidepresiva (například amitriptylin, dothiepin, doxepin, trimipramin, butripylin, klomipramin, desipramin, imipramin, iprindol, lofepramin, nortriptylin nebo protriptylin), inhibitory monoaminoxidasy (například isokarboxazid, fenelzin nebo tranylcyklopramin) nebo inhibitory re-uptake 5-HT (například fluvoxamin, • · • ft sertralin, fluoxetin nebo paroxetin) a/nebo antiparkinsoniky, jako dopaminergickými antiparkinsoniky (například levodopa, přednostně v kombinaci s periferními inhibitory dekarboxylasy, například benserazidem nebo carbidopa, nebo s agonistou dopaminu, například bromokriptinem, lysuridem nebo pergolidem). Do rozsahu tohoto vynálezu tedy spadá také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky vhodných solí nebo solvátů v kombinaci s jedním nebo více jinými terapeutickými činidly.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou v kombinaci s inhibitorem re-uptake 5-HT (například fluvoxaminem, sertralinem, fluoxetinem nebo paroxetinem), přednostně sertralinem, nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí nebo polymorfní formou (kombinace sloučeniny obecného vzorce I s inhibitorem re-uptake 5-HT je dále označována jako účinná kombinace) užitečnými psychoterapeutickými činidly, a je jich tedy možno používat pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů vyvolaných zvýšenou serotonergickou neurotransmisí, kterými jsou například hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (například agorafobie, sociální fóbie a izolované fóbie), syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obesita, závislosti na chemických látkách (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti (například demence, amnésie a zhoršování paměti spojené s věkem), Parkinsonské choroby (například demence při Parkinsonově chrobě, parkinsonismus indukovaný neuroleptikem a tardivní dyskinese), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémie), vasospasmus (zejména v cerebrální vaskulatuře), cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu — 46 - ..... .... · »·· ··
..... · ···>· ·· · ·· ** zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami.
Inhibitory serotoninu (5-HT), přednostně sertralin, vykazují pozitivní účinnost proti depresím; závislosti na chemických látkách; úzkostným poruchám, jako je panická porucha, generalizovaná úzkostná porucha, agorafobie, izolovaná fóbie, sociální fóbie a porucha z posttraumatického stresu; obsesivně-kompulsivní poruchy; úzkostná porucha osobnosti a předčasná ejakulace, u savců, jako lidí, částečně díky své schopnosti blokovat synaptosomální uptake serotoninu.
Syntéza sertralinu, farmaceutické prostředky na jeho bázi a jeho použití při depresích jsou popsány v US patentu č. 4 536 518, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
Antidepresivní účinnost účinné kombinace a související farmakologické vlastnosti je možno stanovit dále uvedenými postupy (1) až (4), které jsou popsány v Koe B. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686 až 700 (1983). Konkrétně je účinnost účinné kombinace možno stanovit (1) jako její schopnost ovlivnit snahu myší uniknout z plavecké nádrže (Porsoltova zkouška chování v zoufalství, behavior despair na myších); (2) jako schopnost potencovat behaviorální- symptomy indukované 5-hydroxytryptofanem u myší in vivo; (3) jako schopnost antagonizovat depleční účinnost p-chloramfetamin hydrochloridu na serotonin v mozku potkanů in vivo; a (4) jako schopnost blokovat uptake serotoninu, norepinefrinu a dopaminu synaptosomálními mozkovými buňkami potkana in vitro. Schopnost účinné kombinace působit proti reserpinové hypotermii u myší in vivo je možno stanovit způsobem popsaným v US patentu č. 4 029 731.
Kompozice podle vynálezu je možno připravovat obvyklým způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Tak například je možno účinné sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické kompozice, které se hodí pro orální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo na prostředky určené pro podávání inhalací nebo insuflací.
Pro orální podávání jsou vhodné farmaceutické kompozice například v podobě tablet nebo tobolek. Při jejich výrobě, která se provádí konvenčními způsoby, se používá farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); rozvolňovadla (například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou potahovat způsoby známými v tomto oboru. Kapalné kompozice pro orální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiných vhodných nosičů. Výše uvedené kapalné kompozice je možno vyrábět obvyklými postupy a při této výrobě se používá takových farmaceuticky vhodných přísad, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emultágory (například lecithin nebo klovatina); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejovité estery nebo ethanol); konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
Kompozice pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek, které se vyrábějí obvyklými postupy.
• * • ·
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na kompozice pro parenterální podávání ve formě injekcí, včetně konvenčních katetrizačních technik nebo infusí. Prostředky pro injekční podávání mohou být vyráběny v jednotkové dávkovači formě, například ve formě ampulí nebo lahviček obsahujících větší počet dávek; v tomto případě se také přidávají konzervační činidla. Takové kompozice mohou mít podobu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou také obsahovat přísady, jako jsou suspenzní činidla, stabilizátory a/nebo dispergátory. Alternativně může být účinná přísada v práškové formě, a takové prostředky jsou určeny pro rekonstituci pomocí vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody, která se provádí před vlastním podáváním.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na rektální kompozice, jako jsou čípky nebo retenční střevní nálevy. Takové kompozice obsahují například běžné čípkové základy, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podávání nebo pro inhalační podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně zpracovávají na roztoky nebo suspenze, které si pacient podává tak, že uvede do činnosti čerpadlo v rozprašovací nádobě nebo ventil v aerosolovém tlakovém balení nebo rozprašovači. Jako vhodných hnacích plynů se například používá dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakového aerosolového balení může být dávkovači jednotka určena spuštěním ventilu uvolňujícího určitou dávku prostředku. Tlaková balení nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Tobolky a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práš49 kovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.
Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených chorob, (například migrény), leží v rozmezí od 0,1 do 200 mg účinné přísady (vztaženo na jednotkovou dávku). Tuto dávku je možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob (například migrény) jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 20 až 1 000 μg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí do 100 μg do 10 mg. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1, 2 nebo 3 dávky.
V souvislosti s použitím účinné sloučeniny podle vynálezu spolu s inhibitorem re-uptake 5-HT, přednostně sertralinem, pro léčbu subjektů postižených kterýmkoliv z výše uvedených stavů, je nutno poznamenat, že tyto sloučeniny je možno podávat bud samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči, a to bud ve formě jedné nebo děkolika dávek. Konkrétně je účinné kombinace možno podávat v nejrůznějších dávkových formách. Mohou být zpracovány spolu s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči do podoby tablet, tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbónů, prášků, sprejů, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Jako příklady takových nosičů je možno uvést pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média, různá netoxická organická rozpouštědla atd. Kromě toho mohou být takové orální farmaceutické kompozice účelně oslazeny nebo aromatizovány za použití různých činidel, kterých se pro tyto účely obvykle používá. Sloučeniny obecného vzorce I v dávkovačích formách mohou být přítomny v koncentraci asi 0,5 až asi 90 % hmotnostních vztaženo na hmotnost celé kompozice, tj. v množství, které je dostatečné pro poskytnutí požadované jednotkové dávky. Inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, je v takových dávkových formách přítomen v koncentraci od asi 0,5 do asi 90 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celé kompozice, tj. v množství, které je dostatečné pro poskytnutí požadované jednotkové dávky.
Navrhovaná denní dávka účinné sloučeniny podle vyná lezu v kombinačním prostředku (prostředku obsahujícím účinnou sloučeninu podle vynálezu a inhibitor re-uptake 5-HT) pro orální, parenterální, rektální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených stavů, leží v rozmezí od asi 0,01 do asi 2000 mg, přednostně od asi 0,1 do asi 200 mg účinné přísady obecného vzorce I, vztaženo na jednotkovou dávku. Tuto dávku je možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
Navrhovaná denní dávka inhibitoru re-uptake 5-HT, přednostně sertralinu v kombinačním prostředku pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených stavů, leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 2000 mg, přednostně od asi 1 do asi 200 .mg inhibitoru re-uptake 5-HT, vztaženo na jednotkovou dávku. Tuto dávku je možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
Dávkový poměr sertralinu a účinné sloučeniny podle vynálezu v kombinačních přípravcích pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených stavů, leží v rozmezí od asi 0,00005 do asi 20 000, výhodněji od asi 0,25 do asi 2 000.
• · ·
Aerosolové kombinační prostředky pro léčbu výše uvedených chorob jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala asi 0,01 až asi 1 000 μg, přednostně od asi 1 μg do asi 10 mg účinné sloučeniny podle vynálezu. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1, 2 nebo 3 dávky.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala asi 0,01 až asi 2 000 mg inhibitoru re-uptake 5-HT, s výhodou sertralinu, přednostně od 1 mg do 200 mg sertralinu. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1, nebo 3 dávky.
Jak již bylo uvedeno výše, inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I se snadno přizpůsobuje pro terapeutické použití jako antidepresivum. Obvykle se tyto antidepresivní kompozice zahrnující inhibitor re-uptake 5-HT, přednostně sertralin, a sloučeninu obecného vzorce I podávají v denních dávkách, které zahrnují od asi 0,01 mg do asi 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti inhibitoru re-uptake 5-HT, přednostně sertralinu, výhodněji od asi 0,1 mg do asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti sertralinu;' a od asi 0,001 do asi 100, přednostně od asi 0,01 do asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti sloučeniny obecného vzorce I. Zcela jistě se však budou vyskytovat odchylky od výše uvedeného dávkování, a to v závislosti na stavu léčeného subjektu a konkrétně zvoleném způsobu podávání.
Vynález je blíže objasněn v následujícíh příkladech provedení, které ilustrují výrobu sloučenin podle vynálezu. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Data NMR jsou uváděna v ppm (δ) a jsou vztažena k zaklíčovanému signálu deuteria z rozpouštědla vzorku (deuteriochloroformu, pokud není uvedeno jinak). Specifická rotace byla měřena při teplotě místnosti za použití sodíkové čáry D (589 nm) . Obchodně dostupných reakčních činidel bylo použito bez dalšího čištění. Pod zkratkou THF se rozumí tetrahydrofuran a pod zkratkou DMF Ν,Ν-dimethylformamid. Pod označením chromátografie se rozumí sloupcová chromátografie na silikagelu (32 až 63 μιη), prováděná pod tlakem dusíku (mžiková chromatografie flash). Pod označením teplota místnosti nebo teplota okolí se rozumí teplota v rozmezí od 20 do 25°C. Všechny reakce v nevodném prostředí se s výhodou provádějí pod atmosférou dusíku, za účelem maximalizace výtěžků. Koncentrační postupy za sníženého tlaku se provádějí v rotačním odpařováku. Dále uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3- [ 2-(4-Methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1,3-dihydroindol-2-on
Do suché reakční nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a magnetickou míchací tyčinkou se pod atmosférou dusíku umístí 2-(4-methyl-l-piperazinyl)benzaldehyd (0,152 g, 0,75 mmol), oxindol (0,104 g, 0,78 mmol), pyrrolidin (62 μΐ) a ethanol (7,0 ml). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu.
Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se naadsorbuje na 437 mg silikagelu. Po eluci ethylacetátem (125 ml), 1% methanolem v ethylacetátu (100 ml), 2% methanolem v ethylacetátu (100 ml) a 4% methanolem + 1% triethylaminem v ethylacetátu (50 ml) se získá 280 mg žluté pevné látky. Po překrystalování z horkého methanolu se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 226 až 228°C 1H NMR (CDC13, 250 MHz): S 7,93 (IH, s), 7,84 (IH, brs),
7,79 (IH, dd), 7,66 (IH, d, J = 7,94 Hz), 7,42 (IH, dt),
7,12 - 7,03 (2H, m), 6,91 - 6,84 (2H, m), 3,06 (4H, t), 2,66 - 2,53 (4H, m), 2,35 (3H, s)
Elementární analýza pro .c20H21N3°,0,5H2O: vypočteno C 73,15, H 6,75, N 12,79, nalezeno: C 73,00, H 6,51, N 13,01
Za použití stejného postupu se vyrobí sloučeniny z příkladů 2 až 6.
Příklad 2.
Dihydrát hydrochloridu 6-chlor-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1,3-dihydroindol-2-onu teplota tání 265 až 267°C (CH2Cl2)
PBMS: 354 (M+l)
Elementární analýza pro C2qH2qC1N3O.HC1.2H2O: vypočteno: C 56,34. H 5,91, N 9,86, nalezeno: C 56,83, H 5,90, N 10,07
Příklad 3
Hydrát hydrochloridu 1-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1,3-dihydroindol-2-onu teplota tání 120°C (za rozkladu) (EtjC^CHjC^)
PBMS: 334 (M+1) • ·
- 54 Elementární analýza pro C2lH23N30,Hcl'2·5H2O: vYP°čteno: C 60,79, H 7,04, N 10,13, nalezeno: C 61,04, H 6,69, N 10,18
Příklad 4
Hemihydrát 3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden] -1-fenyl-1,3-dihydroindol-2-.onu teplota tání 171 až 172°C (EtOAc)
PBMS: 396 (M+1)
Elementární analýza pro C25H25N30,0z5H2O: vypočteno: C 77,20, H 6,48, N 10,39, nalezeno: C 77,31, H 6,43, N 10,39
Příklad 5
1-(3,4-dichlorbenzyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1,3-dihydroindol-2-on teplota tání 120 až 124 °C (EtOAc, hexany)
PBMS: 478 (M+1)
Elementární analýza pro Ο27Η25Ο12Ν3Ο: vypočteno: C 67,78, H 5,25, N 8,78, nalezeno: C 67,85, H 5,41, N 8,53
Příklad 6
5->Chlor-3- [ 2- (4-methylpiperazin-l-yl )benzyliden-l, 3-dihydroindol-2-on teplota tání 235 až 237 °C (MeOH)
PBMS: 354 (M+1)
Elementární analýza pro C2qH2qC1N3O: vypočteno: C 67,89, H 5,70, N 11,88, nalezeno: C 67,39, N 5,67, N 11,81
- 55 Příklad 7
Hemihydrát 1-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-onu
Do tříhrdlé reakční nádoby vybavené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem se pod atmosférou dusíku předloží 12,8 g (0,321 mol) hydridu sodného (60% olejová disperze) a 2165 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se ochladí na 0°C a za chlazení v ledové lázni se k ní přidá roztok 48,8 g (0,212 mol) l-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin-2-onu a 42,7 g (0,209 mol) 2-(4-methyl-l-piperazinyl)benzaldehydu ve 1300 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Tmavě hnědý zbytek se trituruje s horkým 10% ethylacetátem v hexanech, vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se vysuší na vzduchu. Získá se 95,6 g zlatohnědé pevné látky, která se překrystaluje z 16 litrů methanolu. Výsledná špinavě bílá pevná látka (24,2 g) se dále překrystaluje ze směsi chloforomu a methanolu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (14,4 g) o teplotě tání 224 až 225°C.
PBMS: 416 (M+1). 418, 420 1H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,98 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,82 (IH, t, J = 2,7 Hz), 7,70 (IH, dd), 7,48 - 7,41 (2H, m) ,
7,34 (IH, dt), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz) , 3,91 (2H, t, J =
6,8 Hz), 3,23 - 3,14 (2H, m), 3,00 (4H, sym m), 2,63 (4H, brs), 2,35 (3H, s)
Elementární analýza pro C22H23N3OC12*0'5H2O: vypočteno: C 62,12, H 5,69, N 9,88, nalezeno: 62,06, H 5,39, N 9,69
Z matečného louhu po rekrystalizacích se izoluje další frakce titulního produktu.
• *
Získaná volná báze se převede na hydrochloridovou sůl tak, že se rozpustí v methanolu a k methanolickému roztoku se přidá 1M chlorovodík v diethyletheru. Vysrážená sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se bílá krystalická pevná látka o teplotě tání 177 až 179°C.
Elementární analýza pro ε22Η23Ν30ε·*·2 ·1'5H2O: vYP°čteno:
C 55,07, H 5,67, N 8,76, nalezeno: C 55,22, H 5,61, N 8,73
Za použití stejného postupu se vyrobí sloučeniny z příkladů 8 až 28.
Příklad 8
1- (2,4-Dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden ]pyrrolidin-2-on teplota tání 228 až 229 °C
PBMS: 416 (M+1)
Elementární analýza pro C22H23N3OC'L2: vYP°čteno: C 63,47, H 5,57, N 10,09, nalezeno: C 63,30, H 5,53, N 10,12
Příklad 9
1-(3,4-Difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 228 až 229°C
PBMS: 384 (M+1)
Elementární analýza pro C22H23FN30,1/Z3H2O: vYP°cteno: C 67,85, H 6,13, N 10,79, nalezeno: C 67,99, H 6,02, N 10,86
Příklad 10
Hemihydrát 1-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl ) benzyliden] pyrrolidin- 2-onu teplota tání 228 až 229 °C
PBMS: 434 (M+1)
Elementární analýza pro c22H22cl2FN3°·θ'5H2O: vYP°čteno: C 59,60, H 5,23, N 9,48, nalezeno: C 59,67, H 5,02, N 9,44
Příklad 11
1-(4-Chlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on teplota tání 177 až 178°C (EtOAc)
PBMS: 396 (M+1)
Příklad 12
1-(3,4-Dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-ylJbenzyliden]piperidin-2-on teplota tání 138 až 139,5°C (EtOAc)
PBMS: 430 (M+1)
Příklad 13
1-(4-Chlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on teplota tání 158 až 159°C (Et2O)
PBMS: 414 (M+1)
Příklad 14
1-(3,4-Dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on • ··· teplota tání 161 až 162 °C (EtOAc) PBMS: 448 (M+1)
Příklad 15 l-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenylpyrrolidin-2-on teplota tání 178 až 179,5°C
PBMS: 348 (M+1)
Elementární analýza pro C22H25N3O: vypočteno: C 76,05, H 7,25, N 12,09, nalezeno: C 76,36, H 6,90, N 12,18
Příklad 16
3-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-2-on teplota tání 185 až 186,5°C
PBMS: 416 (M+1)
Elementární analýza pro C23H24F3N3O: vypočteno: C 66,49, H 5,82, N 10,11, nalezeno: C 66,42, H 5,85, N 10,18
Příklad 17
- [.2-( 4-Methylpiperazin-l-yl) benzyl iden]-1-p-tolylpyrrolidin-2-on teplota tání 165 až 167°C
PBMS: 362 (M+1)
Elementární analýza pro C23H27N30,0'25H2O: vypočteno: C 75,48, H 7,57, N 11,48, nalezeno: C 75,68, H 7,56, N 11,39 ·« ···»
Příklad 18 l-(4-Chlorfenyl)—3—[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 188 až 190°C
PBMS: 382 (M+1)
Elementární analýza pro C22H24C1N30.0,-25Ο4ΗθΟ2: vypočteno: C 68,39, H 6,49, N 10,40, nalezeno: C 68,24, H 6,62, N 10,18 (Sloučenina obsahuje 0,25 mol ethylacetátu.)
Příklad 19
3- [ 4-Fluor-2- (4-methylpiperazin-l-yl) benzyliden ] -1-fenylpyrrolidin-2-on teplota tání 199 až 200,5°C
PBMS: 366 (M+1)
Příklad 20
1- (3,4-Dichlorfenyl) -3- [ 2-f luor-6-(4-methylpiperazin-l-yl) benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 170 až 171 °C
PBMS: 434 (M+1)
Elementární analýza pro C22H22C12FN3O: vYP°čteno: C 60,84, H 5,11, N 9,67, nalezeno: C 60,77, H 5,07, N 9,62
Příklad 21 l-( 3,4-Dif luorf enyl)-3-[ 5-f luor-2-( 4-methylpiperazin-l-yl )benzyliden]piperidin-2-on
0000·· ·· · ·· ··
0 0 0 0 0 · * * · • · · » r · · >t 9 • 0 000 0000 0 »·* >00 0 0 0 0 » » >
« »·· » 0» 0 00 ”»· teplota tání 168 až 170°C (MeOH:Et2O) PBMS: 416 (M+1)
Příklad 22
1-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on teplota tání 88 až 90°C (Et2O) PBMS: 422 (M+1)
Příklad 23
1-(4-Chlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 129 až 130°C PBMS: 396 (M+1)
Příklad 24 l-(4-Chlorbenzyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 131 až 132°C PBMS: 414 (M+1)
Příklad 25
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 118 až 119°C PBMS: 430 (M+1) • · · · · · • · • · »9
Elementární analýza pro C23H25C12N3O.0,25H2O: vypočteno: C 63,52, H 5,91, N 9,66, nalezeno: C 63,38, H 5,85, N 9,67
Příklad 26
1-(3,4-Dichlorbenzyl)— 3—[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on
PBMS: 444 (M+1)
Příklad 27
1-(3,4-Dichlorfenyl)-3-[2-(2-dimethylaminoethoxy)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání: 111 až 112°C (volná báze),
241 až 242°C (HCl sůl)
PBMS: 405 (M+1)
Elementární analýza pro C2iH22C^2N2°2 : C 62,23, H 5,47, N 6,91, nalezeno: C 62,42, H 5,46, N 6,86
Příklad 28
1-(3,4-Dichlorfenyl)-3-[5-methyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on teplota tání 149 až 150°C
PBMS: 430 (M+1)
Příklad 29
1-(3,4-Difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]pyrrolidin-2-on
Směs 1-(3,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-onu (125 mg, 0,326 mmol), • · mravenčanu amonného (411 mg, 6,53 mmol) a 10% palladia na uhlíku (40 mg) ve 30 ml bezvodého methanolu se pod atmosférou dusíku 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Katalyzátor se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a methylenchloridem. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalším methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší a rozpouštědlo se znovu odstraní za sníženého tlaku. Získaný surový produkt ve formě bílé pevné látky (111 mg) se rozpustí v horkém ethylacetátu a vykrystaluje přídavkem několika kapek hexanů. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 131°C. Z filtrátu se výše uvedeným postupem získá druhá frakce titulního produktu (50 mg) o teplotě tání 130 až 131°C.
Hmotnostní spektrum: 386 (M+1) 1H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,75 (IH, m), 7,33 - 7,00 (6H, m), 3,71 - 3,60 (2H, m), 3,39 (IH, dd, J = 13,5, 4,2 Hz) , 3,08 (IH, m), 2,93 (4H, dd, J = 8,8, 4,2 Hz), 2,78 (IH, dd,
J = 13,5, 10,2 Hz), 2,59 (4H, brs), 2,36 (3H, s), 2,17 2,01 (IH, m), 1,94 - 1,76 (IH, m)
Elementární analýza pro C22^25^2N3®: vYP°čteno: C 68,55, H 6,54, N 10,90, nalezeno: C 68,55, H 6,53, N 10,90
Příklad 30
3-1 2-(4-Methylpiperazin-l-yl Jbenzyl ]-l-f enylpyrrolidin-2-on
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 29, se 3- [ 2- (4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden ] -1-fenylpyrrolidin-2-on převede na 3-[ 2-(4-methylpiperazin-l-yl )benzyl]-1-f enylpyrrolidin-2-on o teplotě tání 104 .až 105,5°C.
Hmotnostní spektrum: 350 (M+1) 1H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,68 (2H, dd, J = 8,7, 1,1 Hz), 7,39 (2H, t), 7,26 - 7,03 (5H, m), 3,76 - 3,69 (2H, m), 4,30 • · (IH, dd, J = 13,5, 3,9 Hz), 3,06 (IH m) , 2,96 (4H, dd, J = 5,2, 3,5 Hz), 2,81 (IH, dd, J = 13,5, 3,9 Hz), 2,59 (4H, brs), 2,36 (3H, s), 2,16 - 2,00 (IH, m) , 1,94 - 1,76 (IH, m)
Příklad 31
Hemihydrát hydrochloridu 3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-2-onu
3-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-2-on se převede na hemihydrát hydrochloridu 3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-1-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-2-onu o teplotě tání 181 až 183 °C.
Hmotnostní spektrum: 418' (M+1)
1H NMR (DMSO-dg, 250 MHz) : δ 10,61 (IH, brs), 7, 91 (2H, d, J
= 8,5 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,9 HZ), 7, 30 - 7,18 (2H, m),
7,18 - 7,03 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 6 ,7 Hz), 3 ,50 - 3,33
(2H, m), 3,22 - 2,94 (8H, m), 2,78 (3H, s), 2,70 (IH, dd, J
= 13,7, 10,2 Hz), 2,03 (IH, m), 1,74 (IH, m)
Elementární analýza pro C23H26N3OF3,HC1·θz5H2O: vypočteno: C 59,67, H 6,10, N 9,08, nalezeno: C 59,4, H 6,06, N 8,96
Příklad 32
Hydrochlorid 1-[3,4-dichlorfenyl)-3-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-onu
Roztok 1-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-onu (260 mg, 0,60 mmol) ve 20 ml methanolu se spojí se 100 mg 10% palladia na uhlíku. Vzniklá směs se hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku
343,5 kPa po dobu celkem 4 hodin. Katalyzátor se oddělí filtrací přes infusoriovou hlinku a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Žlutý pryskyřičný zbytek se chromáto•« · · · · · * · · · · · ···· ·· ···· · · · · — 54 · · · · · ···· · ··· ··« grafuje na silikagelu za použití směsi 5 % methanolu a 95 % methylenchloridu, jako elučního činidla. Získaný čistý produkt (70 mg) ve formě· čiré pryskyřice se rozpustí v suchém diethyletheru. Diethyletherový roztok se smísí s nasyceným chlorovodíkem v diethyletheru, čímž se získá hydrochloridová sůl (61 mg) o teplotě tání 106 až 108°C. Hmotnostní spektrum: 432 (M+1), 434
Příklad 13
Hydrochlorid 1- [ 3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-onu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 32 se 1- (3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on (270 mg, 0,6 mmol) během 18 hodin redukuje. Získaný produkt se převede na hydrochloridovou sůl, hydrochlorid 1-[3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-onu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 83 až 85°C.
Hmotnostní spektrum: 450 (M+1), 452

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY > 19^4 přestavuje skupinu obecného vzorce G , G, G, G nebo G5
    R6
    I
    G5 • « — fifi — · · · · * ···· · ·· · · · · · ····*> · · · ·«
    kde Ε představuje kyslík, síru nebo skupinu SO nebo S02; R6 a R7 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, nebo skupinu heteroaryl.-(CH2)g, kde heteroarylová část představuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, benz- isoxazolylskupinu nebo benzisothiazolylskupinu a q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž arylové a heteroarylové části jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, tri- fluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SO -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje y číslo 0, 1 nebo 2; nebo R6 a R7 dohromady tvoří řetězec ze 2 až 4 atomů uhlíku; X představuje číslo 0 až 8; r13 představuje nezávisle při každém svém výskytu alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku vedoucí od jednoho z kruhových uhlíků piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2 ke stejnému nebo jinému kruhovému uhlíku nebo kruhovému dusíku piperazinového kruhu ve skupině G1 nebo piperidinového kruhu ve skupině G2, které mají
    • · * · · · • · « « · · dostupné vazebné místo, nebo kruhovému uhlíku ve skupině R6, který má dostupné vazebné místo;
    R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
    R6 a R9 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh; a p představuje číslo 1, 2 nebo 3;
    R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny a skupiny SO -alkyl y s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0,
    1 nebo 2;
    R3 představuje skupinu (CH2)u(B, kde m představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3 a B představuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu nebo pěti- nebo šestičlennou heteroarylskupinu obsahující 1 až 4 kruhové heteroatomy (například tedy furyl-, thienyl-, pyridyl- pyrimidinyl-, thiazolyl-, pyrazolyl-, isothiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, pyrrolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, imidazolylskupinu atd.), kde každá z výše uvedených arylskupin a hetero• · • · arylskupin je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylskupiny s 1 až
    6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiriy a skupiny SO -alkyl y s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0,
    1 nebo 2;
    Z představuje skupinu CR4R5, kde R4 a R5 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu; nebo Z představuje jednu z arylskupin nebo heteroarylskupin uvedených v definici B výše, přičemž dva sousední kruhové členy skupiny Z jsou zároveň členy kruhu A;
    X představuje vodík, chlor, fluor, brom, jod, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -SOg-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde g představuje číslo 0, 1 nebo 2, skupinu CC^R10 nebo CONR11R12;
    R10r R11 a R12 je každý nezávisle zvolen z množiny významů uvedených výše v definici R2; nebo R11 a R12 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který obsahuje 0 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku;
    n představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4; a přerušovaná čára představuje případnou přídavnou vazbu;
    • · · • · přičemž když Z představuje heteroarylskupinu, n musí být čislo 1;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje piperazinylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CH2 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2 nebo 3 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje substituovanou fenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CH2 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R3 představuje substituovanou fenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  8. 8. Benzyl(iden)laktamové deriváty podle nároku 7 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2 nebo 3 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. Benzyl(iden)laktamový derivát podle nároku 1, kterým je • ·
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
    6-chlor-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1,3-dihydro indo1-2-on;
    5-chlor-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
    l-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l,3-dihydroindol-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-fenyl-l,3-dihydroindol-2-on;
    l-(3,4-dichlorfenyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    l-(3,4-dichlorbenzyl-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1,3-dihydroindol-2-on;
    1-(4-chlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-ylJbenzyliden]pyrrolidin-2-on;
    1-(4-chlorbenzyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    l-(3,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden ]pyrrolidin-2-on;
    l-(2,4-dichlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden ]pyrrolidin-2-on;
    l-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    * · · · · · ···· * · • ·
    1-(4-chlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
    l-(3,4-dichlorbenzyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
    1-(4-chlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden ]piperidin-2-on;
    1-(3,4-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-1-fenylpyrrolidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin-2-on;
    1-(3,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]pyrrolidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzylidenjpyrrolidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
    1-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on;
    1- (4-methoxyfenyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyliden]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on;
    • ··· · ·· · • · · · · · · ··· ···
    1-(3,4-dichlorfenyl) -3- [ 5-f luor-2- (4-methylpiperazin-l-yl) benzyl]piperidin-2-on;
    3-[ 2-(4-methylpiperazin-l-yl) benzyl ]-l-fenylpyrrolidin-2-on;
    3- [ 2- (4-methylpiperazin-l-yl )benzyliden] -1- (p-tolyl Jpyrrolidin-2-on;
    3-[ 4-f luor-2-(4-methy lpiperaz in-l-yl)benzyliden]-l-fenylpyrrolidin-2-on;
    1- (3,4-dichlorfenyl)-3-[2-fluor-6-(4-methylpiperazin-l-yl) benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    1- (3,4-difluorfenyl)-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl) benzyliden]piperin-2-on;
    1- [ 2-(4-chlorfenyl)ethyl]-3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-2-on;
    1- (3,4-dichlorfenyl)-3-[ 2- (2-dimethylaminoethoxy)benzyliden]pyrrolidin-2-on;
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-l-(4-trifluormethylfenyl )pyrrolidin-2-on;
    nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin.
  10. 10. Farmaceutická kopozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, obesita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
  11. 11. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
  12. 12. Způsob léčby nebo prevence poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, obesita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina podle nároku
    1 v množství, které je účinné pro léčbu nebo prevenci takové choroby nebo stavu.
  13. 13. Způsob léčby nebo prevence poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina podle nároku 1 v množství, které je účinné pro léčbu nebo prevenci takové choroby nebo stavu.
  14. 14. Farmaceutická kopozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, obesita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič.
  15. 15. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptoru serotoninu a farmaceuticky vhodný nosič.
  16. 16. Způsob léčby nebo prevence poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, obesita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, ce- 75 reberální ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina podle nároku 1 v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptorů serotoninu.
  17. 17. Způsob léčby nebo prevence poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina podle nároku 1 v množství účinném pro antagonizaci nebo agonizaci receptorů serotoninu.
  18. 18. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) farmaceuticky vhodný nosič;
    b) sloučeninu podle nároku 1; a
    c) inhibitor re-uptake 5-HT nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl;
    přičemž množství účinných sloučenin je takové, že kombinace je účinná pro léčbu nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
  19. 19. Způsob léčení nebo prevence poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje podává • · · · · · * · · · • · · · · · ··«·
    a) sloučenina podle nároku 1; a
    b) inhibitor re-uptake 5-HT nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl;
    přičemž množství účinných sloučenin je takové, že kombinace je účinná pro léčbu nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
  20. 20. Způsob léčení nebo prevence poruch nebo stavů, které mohou být léčeny nebo jimž je možno předcházet posílením serotonergické neurotransmise u savců, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje podává
    a) antagonista 5-HT1A nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl; a
    b) antagonista 5-HT1D nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl;
    přičemž množství účinných sloučenin je takové, že kombinace je účinná pro léčbu nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
  21. 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že inhibitorem reuptake 5-HT je sertralin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  22. 22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že inhibitorem re-uptake 5-HT je sertralin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  23. 23. Způsob léčby nebo prevenc.e poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, • · · · • »·· · ·· * • ·····« ··· ··· • * · · · • · · · · · · obesita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberálni ataxie, poruchy gastrointestinálniho traktu zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními
    Λ poruchami, u savců, při němž se savci, který takové léčení * nebo prevenci potřebuje, podává
    a) sloučenina podle nároku 1; a
    b) inhibitor re-uptake 5-HT nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl;
    přičemž množství účinných sloučenin je takové, že kombinace je účinná pro léčbu nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
  24. 24. Způsob léčby nebo prevence poruch nebo stavů, kterými jsou hypertenze, deprese, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndrom posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnost, předčasná ejakulace, poruchy vztahu k jídlu, obesita, závislosti na chemických látkách, histaminová cefalalgie, migréna, bolest, Alzheimerova choroba, obsesivně-kompulsivní porucha, panické poruchy, poruchy paměti, f Parkinsonské choroby, endokrinní poruchy, vasospasmus, cereberálni ataxie, poruchy gastrointestinálniho traktu * zahrnující změny v motilitě a sekreci a chronická paroxysmální hemikranie a bolest hlavy spojená s cévními poruchami, u savců, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává
    a) antagonista 5-HT1A nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl; a • V « * ··« » · » · • · · · » « · · » • « « ······ ··· · · · • · · · · · • · · · · · · ·
    b) antagonista 5-HT1D nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl;
    přičemž množství účinných sloučenin je takové, že kombinace je účinná pro léčbu nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
CZ19983052A 1996-03-29 1997-02-03 Benzyl(iden)laktamové deriváty a jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ293628B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1513496P 1996-03-29 1996-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ305298A3 true CZ305298A3 (cs) 1999-07-14
CZ293628B6 CZ293628B6 (cs) 2004-06-16

Family

ID=21769713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983052A CZ293628B6 (cs) 1996-03-29 1997-02-03 Benzyl(iden)laktamové deriváty a jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6462048B2 (cs)
EP (1) EP0894085B1 (cs)
JP (1) JP3118467B2 (cs)
KR (1) KR100305071B1 (cs)
CN (1) CN1128788C (cs)
AP (1) AP824A (cs)
AR (1) AR006390A1 (cs)
AT (1) ATE302182T1 (cs)
AU (1) AU706839B2 (cs)
BG (1) BG64176B1 (cs)
BR (1) BR9708581A (cs)
CA (1) CA2249603A1 (cs)
CO (1) CO4650033A1 (cs)
CZ (1) CZ293628B6 (cs)
DE (1) DE69733996T2 (cs)
DZ (1) DZ2198A1 (cs)
EA (1) EA001485B1 (cs)
ES (1) ES2246058T3 (cs)
HK (1) HK1019446A1 (cs)
HN (1) HN1997000023A (cs)
HR (1) HRP970175A2 (cs)
HU (1) HUP9902160A3 (cs)
ID (1) ID17781A (cs)
IL (1) IL125377A (cs)
IS (1) IS4813A (cs)
MA (1) MA26425A1 (cs)
MY (1) MY118498A (cs)
NO (1) NO312957B1 (cs)
NZ (1) NZ325914A (cs)
OA (1) OA10879A (cs)
PL (1) PL329170A1 (cs)
SK (1) SK131498A3 (cs)
TN (1) TNSN97056A1 (cs)
TR (1) TR199801929T2 (cs)
TW (1) TW413679B (cs)
UA (1) UA70284C2 (cs)
UY (1) UY24498A1 (cs)
WO (1) WO1997036867A1 (cs)
YU (1) YU11997A (cs)
ZA (1) ZA972690B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH041367U (cs) * 1990-04-13 1992-01-08
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6696448B2 (en) * 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
CA2301899C (en) * 1998-07-27 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Agent with an antidepressant activity
US6492398B1 (en) 1999-03-04 2002-12-10 Smithkline Beechman Corporation Thiazoloindolinone compounds
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
DE60013751T2 (de) * 1999-12-29 2005-09-29 Pfizer Products Inc., Groton Optisch aktive 3-((2-piperazinyl-phenyl)methyl)-1-(4-(trifluoromethyl)-phenyl)-2-pyrrolidinone als selektive 5-HT1D Rezeptor Antagonisten
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
EP1434774A1 (en) 2001-10-10 2004-07-07 Sugen, Inc. 3-(4-substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors
US8575169B2 (en) 2001-10-29 2013-11-05 Versi Group, Llc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
TWI263497B (en) * 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
EP1737466A1 (en) * 2004-01-29 2007-01-03 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF y-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT-1b RECEPTOR ANTAGONISTS
JP4880583B2 (ja) 2004-03-17 2012-02-22 ファイザー・プロダクツ・インク 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
WO2005107808A2 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
EP1753745A2 (en) * 2004-05-21 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Pyrazinylmethyl lactam derivatives
BRPI0512406A (pt) * 2004-06-25 2008-03-04 Pfizer Prod Inc piridil piperazinas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas e intermediário para a sìntese das piridil piperazinas
EP1836164B1 (en) 2005-01-13 2011-08-24 GE Healthcare Limited 11c-labeled benzyl-lactam compounds and their use as imaging agents
WO2006106416A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. PYRIDIL-LACTAMS AND THEIR USE 5 -HTl RECEPTORS LIGAN
CA2612268A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Pfizer Products Inc. Metabolites of 1-[6-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-pyridin-3-yl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-one as seratonin receptor antagonists
WO2007012964A1 (en) * 2005-07-25 2007-02-01 Pfizer Products Inc. Preparation of alkylpiperazinylphenyl compounds by classical resolution
WO2007026224A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. 5-ht1b antagonist composition for depression, anxiety and cognition
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
US20070096411A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Rempe Gary L Ii Device for retaining a kneeling rider on a gliding board
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN114773318A (zh) 2015-09-02 2022-07-22 特维娜有限公司 含有六元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物、其使用和制备方法
BR112019016775A2 (pt) 2017-02-17 2020-03-31 Trevena, Inc. Compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 7 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
AU2018221148B2 (en) 2017-02-17 2022-05-05 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4078062A (en) * 1976-10-28 1978-03-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-ones
JPS62116557A (ja) * 1985-11-15 1987-05-28 Takeda Chem Ind Ltd 置換ベンジルラクタム類
US5189179A (en) * 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
DE69232003T2 (de) 1991-09-18 2002-04-25 Glaxo Group Ltd., Greenford Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten
BR9206623A (pt) * 1991-10-11 1995-05-02 Du Pont Merck Pharma Uréias cíclicas e análogas úteis como inibidoras da protease retroviral
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
GB9410512D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6467084B1 (en) * 1999-12-16 2002-10-15 Emware, Inc. Systems and methods for reprogramming an embedded device with program code using relocatable program code

Also Published As

Publication number Publication date
NO312957B1 (no) 2002-07-22
IL125377A0 (en) 1999-03-12
AR006390A1 (es) 1999-08-25
MA26425A1 (fr) 2004-12-20
SK131498A3 (en) 2000-09-12
TR199801929T2 (xx) 1998-12-21
UA70284C2 (en) 2004-10-15
CN1214043A (zh) 1999-04-14
DE69733996T2 (de) 2006-07-20
EA001485B1 (ru) 2001-04-23
JP3118467B2 (ja) 2000-12-18
US6924289B2 (en) 2005-08-02
HUP9902160A3 (en) 2001-02-28
DE69733996D1 (de) 2005-09-22
CA2249603A1 (en) 1997-10-09
TW413679B (en) 2000-12-01
WO1997036867A1 (en) 1997-10-09
NO984513L (no) 1998-09-28
ATE302182T1 (de) 2005-09-15
US20030027812A1 (en) 2003-02-06
YU11997A (sh) 1999-09-27
OA10879A (en) 2001-10-05
BR9708581A (pt) 1999-08-03
PL329170A1 (en) 1999-03-15
HRP970175A2 (en) 1998-12-31
AP9700955A0 (en) 1997-04-30
BG64176B1 (bg) 2004-03-31
CZ293628B6 (cs) 2004-06-16
US6462048B2 (en) 2002-10-08
HUP9902160A2 (hu) 1999-11-29
TNSN97056A1 (fr) 2005-03-15
ES2246058T3 (es) 2006-02-01
IS4813A (is) 1998-07-29
EA199800771A1 (ru) 1999-06-24
NZ325914A (en) 1999-09-29
IL125377A (en) 2005-07-25
EP0894085A1 (en) 1999-02-03
NO984513D0 (no) 1998-09-28
ID17781A (id) 1998-01-29
ZA972690B (en) 1998-09-28
HN1997000023A (es) 1997-06-05
AU1317097A (en) 1997-10-22
CO4650033A1 (es) 1998-09-03
CN1128788C (zh) 2003-11-26
AP824A (en) 2000-04-28
JPH11506472A (ja) 1999-06-08
EP0894085B1 (en) 2005-08-17
KR20000005083A (ko) 2000-01-25
KR100305071B1 (ko) 2001-12-12
US20020028821A1 (en) 2002-03-07
BG102791A (en) 1999-11-30
MY118498A (en) 2004-11-30
AU706839B2 (en) 1999-06-24
UY24498A1 (es) 2000-09-29
DZ2198A1 (fr) 2002-12-02
HK1019446A1 (en) 2000-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305298A3 (cs) Benzyl(iden)laktamové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení
CZ107199A3 (cs) Aralkyl­ a aralkylidensubstituované heterocyklické laktamy a imidy, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení
JP3026948B2 (ja) アリールアクリルアミド誘導体
JP2004517085A (ja) ベンジル（ベンジリデン）−ラクタム類及び５ｈｔ１−受容体リガンドとしてのそれらの使用
AU2002300094B2 (en) New octahydro-2H-pyrido[1,2-alpha]pyrazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2007057742A2 (en) Novel piperazinone derivatives
US20050227981A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides
US20050227980A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides
MXPA98007983A (en) Lact derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070203