TW413679B - Lactam derivatives useful as psychotherapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
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Description
Λ7 H7 87.： 年 λ 五 Una.明( 5，ϊ 在3 0毫升無水甲醇裡氮氣下回流1 8個小時。在冷卻之 後，在真空下將觸媒去除，並且用飽和碳酸氫鈉水溶液和 二氯甲烷來處理殘餘物》將有機層去除，與具加添二氯甲 烷之水層的第二次萃取物合併，用飽和氯化鈉（NaC1)A 溶液沖洗並乾燥。溶劑再一次在真空下去除以得到白色固 體的原始產物（ill毫克）。將該固體溶解在熱醋酸乙醋裡 並藉由添加數滴己烷使其結晶。目標產物，29毫克，溶 點爲130-131°C。如上所述地，從濾液還得到第二堆產物 ，5 0 毫克，熔點 13 0 - 131 °C。 質量光譜：386 (Μ+1)β -fl 'H-NMR (CDC 1 3, 2 5 0 MHz) d 7.75 (lfl, m)，7 33_ 00 (6H， m) ' 3.71-3.60 (2H, in) > 3> 3g (1H dd
，1 = 13.5,4.2赫茲），3.08 (1H, n,) . 2 g 3 (4H dd- J = 8.8, 4.2 赫茲），2.78 (lH，dd， j = !35 10.2 赫茲）’2.59'UH， br s)，2.36 (3H s)， 2.17-2.01 (1H, m)， 1.94-1.76 (lH，m)。 經消部中央標準局員工消费合作社印奴 元素分析：C22H25F2N3〇的計算值：C ’ N H · 9 0。 _ 實驗值：C 6 8. 5 5，Η . 6. 53，N 10.90 實施例3 Ο 3-[2 -(4 -甲基哌暸-1 2-酮 68-55* Η 6.54 '苯基-吡咯啶- 類似實施例29的程序，將3 - [2 - (4 _甲基呢瞭_ 1 _基）-亞爷基.1 j 1 -苯基-¾略D定-2-酮轉化成3 _ [2 _ ( 本紙张尺度適用中國國家榡準（cns ) A*1C格（2!〇x2(n^y -62 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明Ο ) 發明背景 本發明係關於內醯胺衍生物、製備彼之方法和中間產 物、包含彼之篇1薬組成物和其醫薬用途•本發明的化合物 特別包括5-111'1*及5-HT1D兩者或其中一個之血清素（ 5 - Η T 1 )的選擇性興奮劑（a g ο n i s t )或拮抗物（a n t a g ο n i s t )。其在處理或預防偏頭痛、憂鬱症及其它掰要用5-Hh 興奮劑或拮抗物的失調方面是有用的· 歐洲專利公告案434,561 ( 1 991年6月26日公告），指 出烷基、烷氧基及羥基取代的-1-(4-取代的-卜哌嗪）-棻 •化合物係指處理偏頭痛、憂鬱症、焦慮、精神分裂、壓 力和痛苦有用的5-HTi興奮劑和拮抗物· 歐洲專利公告案343,050(1989年11月23日公告）指出7 -未取代的、鹵化和甲氧基取代的-1-(4-取代的-1-哌嗪）-菜爲有用的已^^配體治療試劑·
Glennon的文章"血清素受臁：臨床經驗"，神經科學 和行爲檢討，14, 35-47 ( 1 990)，係指有關血清素受體的 藥理效應，包括食慾抑制、體溫調節，心臓血管/降壓的 效應、睡眠、精神病、焦慮、憂鬱症，反胃、嘔吐、阿茲 海默症，帕金森氏疾病和Huntingtons疾病· 具高親和力的配位基爲5-HTt受體係以被眾所肯定 爲具有處理因血清索不平衡引起之人類症狀的治療性價值 〇 世界專利申請案第W0 95/31 988號（ 1 995年11月30曰 公告），指出5-111111>拮抗物與5-HT1A興奮劑組合使用來治 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐）__ 4 ~ ^1. ί !n —I— - I 衣 It -.- - - - i -E (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4^SC：9 A7 B7 五、發明説明（2 ) 療CNS失調，例如憂鬱症、一般焦慮症、恐惬症、廣場恐 懼症、社會恐催症、妄想-強迫性錯亂、後-削傷性壓力症 候群、記億錯亂、神經性厭食症及神經性食慾過甚、帕金 森氏疾病、遲緩的運動困難症、內分泌失調（例如血激乳 素過多）、血管痙攣（尤其是腦血管病變）和髙血壓、包括 運動性和分泌變化的胃勝道疾病，還有性功能障礙· G.Ma ura 等人 T- Neurochem. 66 (1)，第 203-209頁（1996)，已 經陳述5-HT1A受體或5 - 111'1>1和5-11711>兩者受體選擇性服 用興奮劑可以說是在處理人類小腦性共濟失調（一種無法 有效治療之多小面（multifaceted)徵候群）方面的一大進 步* 發明概述 本發明係關於一種化學式I化合物，如下所述：
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 1 n -- -· 1 ^^1 1^1 (#先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R1是化學式G1、G2、G3、64或Gs，如下所述： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 4136 ir丨 A7 B7 五、發明説明（3 ) <Rl3>x
ΡΛ < )
Ν、 'R6 、Ν〆 61 G2 G3
R6 or
^^1 ^^^1 m 11 I I am ^^^1 ^^^1 ^^^1 (請先S讀背面之注f項再填寫本頁) G4 經濟部中央檁準局員工消費合作社印製 G5 其中E是氧、硫、SO或S〇2 ; 1?8和1?7分別選自氫，- Ce)烷基、[(C2-C4)烷 基、[(C2-C4)烷基]芳基（其中芳基部分是苯基或某基）和 雜芳基-(CH2)q (其中雜芳基部份係選自吡啶基、嘧啶、苯 駢噁唑、苯駢瞎唑，苯駢異噁唑、苯駢異睡唑，而q爲〇、 1、2、3或4)，其中該芳基和雜芳基部分可以選擇地與一 或多分別選自取代基（最好是零到三個取代基），從氯、氟 、溴、碘、（C! - Ce)烷基、（C! - Ce)烷氧基 '三氰甲基 、氰基和SO^CCi - Ce)烷基（其中g是零、一或二）； 或116和1?7 —起形成2到4個碳鏈； 本纸張尺度適用中S國家標牟（CNS M4規格（210X297公楚） 413679 A7 __B7 _ 五、發明説明（4 ) X是零到八： 每個R13個自爲（Ci - C4)烷基或（Ci - C4)亞甲基 橋，分別從G1或G2之哌嗪或哌啶的碳環其中一個到從G1或 G2之哌嗪或哌啶的相同或其它碳環或氮環（具有效的鍵結 位置），或到具有效鍵結位置之1?«的碳環； R8選自於氫和（Ci-Ca)烷基： ”選自氫和（Ci-Ce)烷基： 或以和Re，一起與接到它們身上的氮原子形成5到7 個原子的環； 而p是一、二、或三； . R2是氫、（L-Cd烷基、苯基或棻基，其中該苯基 或某基可以選擇地用一或多個取代基（最好是零到三個取 代基）取代，該取代基分別選自氯、氟、溴 '碘、（L-Ce) 烷基、（Ci-Ce)烷氧基、三氟甲基、氛基和SO^Ci-Cd 烷基（其中g是零、一或二）： 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 .n· ml —^1 m. 1^1 ^^1 ^^1 HI i^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3是（CHsO-B(其中m是零、一、二或三，而B是氫 ，苯基、菓基或環裡包含1到4個雜原子之5或6個原子組成 的雜芳基（例如呋喃基、瞎吩基、吡啶基、嘧啶基、皤唑 基、吡唑基、異瞎唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三 唑基·四唑基、咪唑基等），其中上述每個芳基及雜芳基 可以選擇性地用一或多個取代基（最好是零到三個取代基） 取代，該取代基分別選自氯、氟、溴、碘、（Ci-Ce)烷基 、（Ci-Ce)烷氧基、三氟甲基、氰基和SOeCCi-Cd烷基（ 其中g是零、一或二）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）7 _ 413G73 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（5 ) Z是CR4R5,其中R4和R5分別選自氫、（Cx-Ce)烷基 和三氟甲基；或Z可以是上面B定義裡提到的芳基或雜芳 基其中一個，而且其中二個相鄰的Z環原子也是環A的原 子； X是氫、氣，氟、溴、碘、氰基、（Ci-Ce)烷基、羥 基、三氟甲基、（Ci-Ce)烷氧基、SO^Ci-CU)烷基（其中g 是零、一或二）、COd1。或 CONR11!?12; R1Q、R11和R13每個分別選自R2定義裡所述的官能基 :或R11和R12—起與接到它們身上的氮原子形成5到7個 原子的環*該環包括零到四個選自諸如氮、硫和氧等的雜 原子，其中HU12係爲吡咯啶基，吡咯基、咪唑基、三 唑基、四唑基、吡啶基、哌嗪基、1,4-氧氮陸囲基、硫代 1，4-氧氮陸園基、六次甲亞胺基、二氮雜草、氧氮雜草基 (ο X a z e p i n y 1)、硫氮雜草基（ο X a d i a z e p i n y 1 )、氧二氣雜 草基（thiazepinyl)、（thiadiazepinyl)硫二氣雜草或三 氮雜草基 η是一、二、三或四；和 虛線係指可選擇的雙鍵： 但條件爲當Ζ是芳基或雜芳基的時候η必須是一； 及其製藥上可接受的鹽。 下列各項係爲G1和G2更特殊的具體實例· (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 413679 A7 B7 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 413679 經濟部中央橾準局員工消費合作社印策 A7 __B7__五、發明説明（7 ) 本發明也關於化學式〗化合物之製藥上可接受的酸加 成鹽•那些用來製備上述本發明鹸化合物之製薬上可接受 酸加成鹽的酸，係爲那些彤成非毒性酸加成鹽（也就是， 包含製藥上可接受之陰離子的鹽）的酸類，該酸加成鹽例 如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫 酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸樺酸鹽 、檸檬酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、順丁 烯二酸脂、反丁烯二酸脂、葡萄糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸 鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和帕 墨酸鹽（pamoate)[例如，1, Γ -亞甲基-雙-(2-羥基-3-棻酸鹽）]» 本發明也關於化學式I的鹼加成鹽•當做試劑來製備 化學式I化合物（本質爲酸）之製藥上可接受鹼鹽的化學鹼 ，係爲那些與此等化合物形成非毒性酴盥的鹼•此等非毒 性鹼包括（但是不限於此）衍生自此等可接受鹼鹽的陽離子 ，該陽離子例如鹼金屬陽離子（像是鉀和鈉）和鹼土金羼陽 離子（像是鈣和鎂）、銨或水溶性胺加成鹽（像是N-甲基葡 萄糖胺-(葡甲胺）和低碳數的烷酵銨及其他製藥上可接受 之有機胺的驗加成鹽* 本發明的化合物包括化學式I化合物所有的立體異構 物和所有的光學異構物（例如R和S鏡像異構物）還有消 旋異構物、非立體異構物和此等異構物的其他混合物。 除非另有指示，在此所提的烷基和烯基，以及在此所 提的其他官能基部分（例如烷氧基），可以是直鏈或支鏈， 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）_ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413679 A7 B7 五、發明説明（8 ) 而且他們也可以環狀（例如環丙基、環丁基、環戊基或環 己基），或是直鏈或支鏈而且包含環的分子部分。除非另 有指示* _素包括氟、氯、溴和碘。 化學式I的較隹化合物包括那些其中R1是哌嗪基的化 合物。 化學式I的較佳化合物也包括那些其中Z是CH2的化 合物· 化學式丨的較佳化合物也包括那些其中η是二或三的 化合物· 化學式I的較隹化合物包括那些其中 R3是被取代之苯 基的化合物· 化學式I之特別較佳化合物的例子如下： 3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基]-1,3 -二氫-吲跺-2-酮； 6-氰-3 - [2-U -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基]-1,3 -—氮_cr?丨晚-2-園； 經濟部中央樣隼局負工消費合作社印製 ^1. II ^^1 -I ·- I - - H a^i ii— ^^1 ^^1 {請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 5-氯-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基]-1,3 -二氫-吲跺-2-酮： 1-甲基-3 - [2-(4 -甲基哌暸-1-基）-亞笮基]-1,3 -二氫-吲哚-2-酮； 3 - [2-(4 -甲基哌瞭-1-基）-亞苄基]-卜苯基-1，3 -二氫-吲跺-2-酮； 1-(3,4 -二氯苯基）-3 - [2-(4 -甲基哌暸-1-基）-亞 苄基]-妣咯啶-2-酮； 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CMS) A4規格（210X297公釐） -11 - A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印敦 五、發明説明（9 ) 1-(3,4 -—氣卞基）-3 - [2_(4 -甲基呢瞭·~1_基亞 卞基]-1,3_ —氮_ρ3丨除-2_丽· 1-(4 -氯笮基）-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞笮基]-吡咯啶-2-酮； 1_(4 -氣卞基）_3 - [5 _氣_2-(4 _甲基呢瞭_1_基）_ 亞笮基]-吡咯啶-2-酮； 1-(3,4-—氣苯基）-3 - [2_(4 -甲基呢瞭-1-基）-亞 苄基]-吡咯啶-2-酮； 1-(2,4 -二氯笮基）-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-卜基）-亞 苄基]-吡咯啶-2-酮； 1-(3,4- —•氣苯基）-3 - [5 -氣- 2- (4 -甲基呢瞭-1~ 基）-亞笮基]-吡咯啶-2-酮； 1-(4 -氯笮基）-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基] -哌啶-2-酮； 1-(3,4 -二氯笮基）-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-卜基）-亞 笮基]-哌啶-2-酮； 1_(4 -氣苯基）_3 - [5 -氣_2~*(4 -甲基呢瞭_1-基）-亞 笮基]-哌啶-2-酮； 1-(3,4 - 一氣苯基）-3 - [5 -氣 _2-(4 -甲基呢瞭-1· 基）-亞苄基]-哌啶-2-酮： 3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基]-1-苯基-吡咯啶 -2 -嗣： 3 - [2~(4 -甲基呢瞭_1_基亞卞基]~1_(4 -二毎I甲 基苯基）-基]-tt咯啶-2-酮；本紙伕又度適用t國國家標準< CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）_ a _ ---1 I j- - t j 1 I ^^1(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 41367( A7 _B7_ 五、發明説明（l〇 ) 1-(3,4 -二氟苯基）-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-笮 基]-吡咯啶-2-酮； 3 - [2-(4 -甲基哌暸-1-基亞笮基]-吡咯啶-2-酮 9 3 - [5 -氟-2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基]-吡咯啶 -2 -嗣·· 3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞笮基]-哌啶-2-酮； 卜（3,4-二氯苯基）-3-[2~(4-甲基哌暸-1-基）-笮 基]-哌啶-2-酮； 卜（4 -甲氧基苯基）-3 - [2-(4 -甲基呢嗪-卜基）-亞 卞基]_3,4_ —氮-1H -睦琳-2-嗣： 卜（3,4 -二氣苯基）-3 - [5 -氟-2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-苄基]-哌啶-2-酮； 3 - [2-(4 -甲基哌嗪-卜基）-笮基]-1 -苯基-吡咯啶-2-酮； 3 - [2-(4 -甲基哌暸-卜基）-亞苄基]-1 -(對甲苯基）-吡咯啶-2-酮； 鲤濟部中央標率局員工消費合作杜印製 III----- 於 I-----訂 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 3 - [4-氟-2 - (4 -甲基哌嗪-1-基）-亞笮基]-1-苯 基-Ptfc略陡-2-嗣； 1- (3,4 -二氯苯基）-3- [2 -氟-6-U -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基]-吡咯啶-2-酮： 1- (3,4 -二氟苯基）-3- [5 -氟-2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基]-哌啶-2-酮； 1 - [2-U-氯苯基）乙基]_3-[5 -氟-2-(4 -甲基哌嗪- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)八4規洛（210X297公麓）_ u _ ' 413679 經濟部中央棣準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（11 ) 卜基）-亞笮基]-哌啶-2-酮； 1- (3, 4 -二氯苯基）-3- [2 -(2-二甲基胺基乙氧基）_ 亞苄基]-吡咯啶·2-酮；和 3 - [2-(4 -甲基哌瞭Μ-基）-笮基-1 -U -三氟甲基苯 基）-吡咯啶-2-酮· 化學式I的其他化合物包括下列各項： 1-(3,4 - —氧苯基）_ 3-[2- (4 -甲基报瞭-1-基）-亞爷 基]氮四園-2-酮； 卜（3,4 -二氯苯基）-3-[2_ (4-甲基哌嗪-1-基）_亞爷 基]-氮雜草-2-酮： 卜（3,4-二氣苯基）-3-{卜[2-(4-甲基哌嗪-：1-基）苯 基]乙基}-吡咯啶-2-酮； 卜（3,4 -二氯苯基）-3-{卜[2- (4-甲基哌嗪-卜基）苯 基]乙基}-哌啶-2-酮； 卜(3,4 -二氣苯基）-3-U-[2- (4-甲基哌暸-1-基）苯 基]亞乙基卜吡咯啶-2-酮； 卜（3,4 -二氣苯基）-3-{l-[2- (4-甲基哌嗪-1-基）苯 基]亞乙基卜哌啶-2-酮： 卜（3,4 -二氣苯基）-3-{[2- (4-甲基哌嗪-卜基）苯基] -苯基亞甲基吡咯啶-2-酮； 1-(3,4 - —氣苯基）-3-{[2- (2 -—'甲基胺基乙基）-甲 基胺基]-亞卞基}-肚略陡_2 -萌： i-(3,4 -二氣苯基）-3-[2-(舭咯啶-卜基乙氧基）-亞 笮基]-吡咯啶-2-酮； ^纸張尺度速用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公嫠）_ 14 _ II 1·· - I fir 衣 I I - - I 1 ^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 413679 A7 ______B7 五、發明説明（12 ) 卜（3,4-二氯苯基）-3-[2-(2-二甲基胺基乙基胺基） •亞卞基]-耻略·陡-2_嗣； 2-(3,4 -二氯苯基）-3-[2-(2 -二甲基胺基乙基胺基）-亞苄基]-吡咯啶-2-酮； 2-(3,4 -二氣苯基）-4 - [2- (4-甲基哌嗪-卜基）-亞 苄基卜八氫-異喹啉-3 -酮； 1-(3,4 -二氣苯基）-3-[2- (4-甲基哌嗪-卜基）-亞 苄基]-八氫-晻啉-2 -酮； 1-(3,4 -二氦苯基）-3-[2- (4-甲基哌嗪-1 -基）-亞笮 基]-八氫-吲晬-2 -酮；和 1-(3,4 -二氣苯基）-5,5 -二甲基-3 -[2- (4-甲基哌嗪-1 -基）-亞笮基]-肚咯啶-2-酮。 本發明也關於一種處理或預防下列症狀的製藥組成! 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :髙血壓、憂鬱症、一般焦慮症、恐懼症（例如廣場恐懼 症；社會恐灌症和簡單恐灌症）、後創傷性壓力症候群、 逃避病態人格、性功能障礙（例如早洩）、吃的失調（例如 神經性厭食症和食慾過盛神經過敏）、肥胖、化學物藥癱（ 例如酒癱、古柯餘癱、海洛英癱、酚二乙基丙二醯尿素癱 、菸鹼嫌和苯駢二氮雜草癱）、群束（cluster)頭痛、偏頭 痛' 痛苦、Alzheimer氏疾病、妄想強迫性錯亂、恐懼症 、記憶錯亂（例如痴呆、喪失記憶症及老化所致記億損害） 、帕金森氏疾病（例如帕金森氏症痴呆症、鎮神劑所致的 帕金森氏症及遲緩的運動困難症）、內分泌失調（例如血激 乳素過多）、血管痙孿（尤其是腦血管病變）、小腦性共濟 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4規格（210X297公釐）,_ -1〇 - 413679 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（13 ) 失調、包括運動性和分泌變化的胃腸道疾病，及與哺乳動 物（尤其是人類）體內血管疾病有關的慢性發作性偏頭痛及 頭痛，該製藥組成物包括處理或預防此類失調或症狀之有 效量的化學式I化合物或其製薬上可接受的鹽，及包括製 藥上可接受的載體。 本發明也關於一種用來處理或預防失調或症狀的製薬 組成物（其可以藉由增強哺乳動物（尤其是人類）裡血清素 的神經傅導來處理或預防），包括處理或預防這類失調或 症狀之有效量的化學式I化合物或其製薬上可接受的鹽， 及包括製藥上可接受的載體•這類的失調和症狀的例子係 如前段所列舉》 本發明也關於一種處理或預防下列失調或症狀之方法 :髙血壓、憂鬱症、一般焦慮症、恐懼症（例如廣場恐懼 症、社會恐懼症和簡單恐懼症）、後創傷性壓力症候群、 逃避病態人格、性功能障礙（例如早洩）、吃的失調（例如 神經性厭食症和神經性食慾過盛）、肥胖、化學物薬癟（例 如酒癱、古柯鹼癟、海洛英瘍、酚二乙基丙二醯尿素瘇、 菸鹼嫌和苯駢二azepine癱）、群束頭痛、偏頭痛、痛苦、 Alzheimer氏疾病、妄想強迫性錯亂、恐懼症、記憶錯亂（ 例如痴呆、喪失記憶症及老化所致記憶損害）、帕金森氏 疾病（例如帕金森氏症痴呆症、鎮神劑所致的帕金森氏症 及遲緩的運動困難症）、內分泌失調（例如血激乳素過多） 、血管痤攣（尤其是腦血管病變）、小腦性共濟失調、 包括運動性和分泌變化的胃腸道疾病，及與哺乳動物（尤 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS > A4^l格（210X297公釐)~~~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413679 經濟部中夬標準局男工消费合作社印製 A7 —____B7 _五、發明説明（14 ) 其是人類）體內血管疾病有關的慢性發作性偏頭痛及頭痛 ，該方法包括給哺乳動物服用該處理或預防所需化學式I 化合物或其製藥上可接受之鹽的劑量，有效地處理或預防 此等失調或症狀。 本發明也關於一種用來處理或預防失調或症狀的方法 (其可以藉由增強晡乳動物（尤其是人類）裡血清素的神經 傳導來處理或預防）*包括給哺乳動物服用該處理或預防 所需化學式I化合物或其製藥上可接受之鹽的劑量，有效 地處理或預防此等失調或症狀· 本發明也關於一種處理或預防下列症狀的製藥組成物 :高血壓、憂鬱症、一般焦慮失調、恐灌症（例如廣場 恐懼症、社會恐懼症和簡單恐傕症）、後創傷性應力症候 群、逃避病態人格、性功能障礙（例如早洩tion)、吃的 失調（例如神經性厭食症和食慾過盛神經過敏）、肥胖、化 學物薬癱（例如酒癱、古柯驗癱、海洛英癱、酚二乙基丙 二醯尿素癱、菸鹸癱和苯駢二氮雜草嫌）、群束頭痛、偏 頭痛、痛苦、Alzheimer氏疾病、妄想強迫性錯亂、恐懼 症、記億錯亂（例如痴呆、喪失記億症及老化所致記憶損 害）、帕金森氏疾病（例如帕金森氏症痴呆症、錤神劑所致 的帕金森氏症及遲緩的運動困難症）、內分泌失調（例如 血激乳素過多）、血管痙孿（尤其是腦血管病變）、小腦 性共濟失調、包括運動性和分泌變化的胃腸道疾病、及 與哺乳動物（尤其是人類）體內血管疾病有關的慢性發作性 hemicrania及頭痛，該製薬組成物包括使血清素受體拮抗 本紙張尺度適用t國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐)~~~ -17 - {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 418679 A7 _____B7___五、發明説明（15 ) 或興奮有效量的化學式I化合物或其製薬上可接受的鹽， 及包括製薬上可接受的載體· 本發明也關於一種用來處理或預防失調或症狀的製第 組成物（其可以藉由增強哺乳動物（尤其是人類）裡血清素 的神經傳導來處理或預防），包括使血清素受體拮抗或興 奮有效量的化學式I化合物或其製薬上可接受的鹽，及包 括製薬上可接受的載體。 本發明也關於一種處理或預防下列失調或症狀之方法 :髙血壓、憂鬱症、一般焦慮失調、恐惬症（例如廣場 恐灌症、社會恐懼症和簡單恐懼症）、後‘削傷性壓力症候 群，逃避病態人格、性功能障礙（例如早洩）、吃的失調（ 例如神經性厭食症和食慾過盛.神經過敏）、肥胖、化學物 藥癱（例如酒癱、古柯鹸癱、海洛英癱、酚二乙基丙二醯 尿素癱、菸鹼癱和苯駢二氮雜草癱）、群束頭痛、偏頭痛 、痛苦、Alzheimer氏疾病、妄想強迫性錯亂、恐灌症、 記億錯亂（例如痴呆、喪失記憶症及老化所致記憶損害）、 帕金森氏疾病（例如帕金森氏症痴呆症、錤神劑所致的帕 金森氏症及遲緩的運動困難症）、內分泌失調（例如血激乳 素過多）' 血管痙攣（尤其是腦血管病變）、小腦性共濟 失調、包括運動性和分泌變化的胃腸道疾病、及與晡乳動 物（尤其是人類）體內血管疾病有關的慢性發作性偏頭痛及 頭痛，該方法包括給哺乳動物服用該處理或預防所需血清 素受髖拮抗或興奮有效量之化學式1化合物或其製藥上可 接受鹽。 本紙張尺度逋用申國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） ^1. I I I - I -I -I I - -I II I (請先閲讀背面之注意♦項再填寫本頁) -18 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 413C79 A7 _______B7五、發明説明（16 ) 本發明也關於一種用來處理或預防失調或症狀的方法 (其可以藉由增強晡乳動物（尤其是人類）裡偏頭痛神經傳 導來處理或預防），包括給哺乳動物服用該處理或預防所 需血清素受體拮抗或興奮有效置之化學式I化合物或其製 藥上可接受之鹽。 本發明關於一種用來處理或預防失調或症狀的製藥組 成物（其可以藉由增強哺乳動物（尤其是人類）裡偏頭痛神 經傳導來處理或預防），包括：使血清素受體拮抗或興奮 有效量的化學式I化合物或其製薬上可接受的鹽： a) —製薬上可接受的載體： b) —化荸式丨化合物或一其製藥上可接受的邇：和 c) 5-HT再攝取（re-uptake)抑制劑（最好是色超林）或 一其製薬上可接受的鹽； 其中活性化合物（即化學式I化合物和5-HT再攝取抑 制劑）的數置使組合成分在處理或預防此類失調或症狀方 面是有效的* 本發明也關於一種用來處理或預防失調或症狀的方法 (其可以藉由增強哺乳動物（尤其是人類）裡偏頭痛神經傳 導來處理或預防），包括給該哺乳動物服用該處理或預防 所需之 a) 化學式I化合物（如上所定義），或一其製藥上可接 受的鹽；和 b) 5-HT再攝取抑制劑（最好是色超林），或一其製薬 上可接受的鹽， 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐> _ _ ^1. In I- I ^^1 I - - I- 1-- - I - ^1· Mi I 1 I -I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 41SCV0 A7 _____B7_ 五、發明説明（17 ) 其中活性化合物（例如化荸式I化合物和5-HT再攝取 抑制劑）的數置使組合成分在處理或預防此類失調或症狀 方面是有效的* 本發明也關於一種用來處理或預防失調或症狀的方法 (其可以藉由增強哺乳動物（尤其是人類）裡偏頭痛神經傳 導來處理或預防）·包括給該哺乳動物服用該處理或預防 所需之 a) —5-HT1A拮抗物或其製藥上可接受的鹽；和 b) — 5-耵11>拮抗物或其製槊上可接受的鹽： 其中每個活性化合物（即彡-耵^拮抗物和5-HT1D拮抗 物）的數量使組合成分在處理或預防此類失調或症狀方面 是有效的。 在此所用的"增強偏頭痛神經傅導"係指增加或改善神 經的方法，藉以使血清素因前突觸細胞激發而釋出並跨過 突觸以刺激或抑制後突觸細胞· 經濟部中央橾準局貝工消費合作枉印衷 H ^^1 1 I - ^^1 ^^^1 ^^1 ^^1 1^1 1^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在此所用的"化學物藥癱"係表示異常渴望或欲想薬物 或藥物成癱。如此的薬物通常以包括口服、非經腸服用、 經鼻服用或吸入等各種方法之中任何一種服用而對個人產 生影響*可用本發明方法治療的化學物藥癱例子爲酒精、 菸鹸、古柯鹼、海洛英、酚二乙基丙二醯尿素和苯胼二氮 雜草（例如Valium (商標））·在此所用的"處理化學物薬癱 "係指減少或緩和此等化學物藥癱。 色超林，（1 S順式）-4 _(3,4 -二氯苯基）_1，2,3,4 —四氫-N_甲基-1 -某胺（如在此所用）具有化學式 本纸張尺度適用中国國家標芈（CNS >A4規格（210X297公釐）_ _ 413679 A7 _B7五、發明説明（18 ) C17H17NC2和下列結構式
經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 其合成方法係述於美國專利案第4, 536, 5 18,號（轉讓給P-fizer公司）·色超林鹽酸鹽當做界兔麗崖和甲食劑是有 用的，而且在憂鬱症、焦慮妄想強迫性·錯亂、恐懼症、 恐懼症、後-削傷性壓力症候群、和早洩的處理方面也是 有用的。 發明詳細說明 化學式I化合物可以根據下列反應機構和討論製備。 除非另有指示，否則的話R1到R12、G1到G5、X、A、B、E 、Z、n' m、p、（1和g及反應機構裡的結構式I計畫和討論 如下所述。 (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中鹵國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 - 413679 A7 B7 五、發明説明（19 ) SCHEME 1 a r2
base R1 Rc
II
R1 R2
base
R3Y —^1 *^^^1 ^^^1 I m^i i . J 牙-& (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R1 R2
本紙張尺度適用中國國家標準<CNS) A4規格（2丨OX297公釐）_ _ 413679 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) SCHEME 2
Br R2
Sn<CH3>3 XV
Br
XIV
BOC
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' i ί 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
III (R1 = G2, R6 = H) 本紙掁尺度適用中國國家標嗥（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23 - 41S070 A7 B7 五、發明説明（21 ) SCHEME 2 (continued) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製
(Scheme 1) 1^1 n^i 1^1 1^1 utl ^^^1 ^^^1 ^^^^1 I--aJ. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 — 413G79 A7 五、發明説明（22 ) SCHEME 3 Sr
XIV bu t y111t h1um
XVII R1 ^^1 I ^^^1 fj ^^^1 HI ^^^1 nf*v (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製
XVI(R^G2) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )以说格（2:OX297公釐）_ 413679 經濟部中央橾準局Μ工消費合作社印製 A7 · ___B7_五、發明説明（23 ) 機構1係舉例說明合成化學式I化合物的方法，其中 虛線代表雙碳-碳鍵而R1爲化學式G1、G3、G4或Gs的一個 官能基。請參考機構1，化學式II化合物（其中Q是適當的 離基（如氣、氟、溴、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等）與化學式 R1!!化合物（其中R1爲化學式G1、G3、G4或G5的一個官能基 )在鹼的存在下反應形成化學式III對應化合物*通常該 反應在溫度約0°C到約140°C (以大約回流溫度爲較佳）在 極性溶劑裡進行，該極性溶劑例如二甲亞研|(DMSO)、N，N -二甲基甲醯胺（DMF)、Ν,Ν-二甲基乙醯胺（DMA)或N-甲 基-2 -吡咯啶酮（NMP)，以DMF爲較佳。·適當的鹸包括無 水鈉碳酸鹽（Na2CO)、碳酸鉀（K2C〇3)、氫氧化鈉（ NaOH)和氫氧化鉀（KOH)，和例如吡咯啶、三乙基胺和-吡啶等三級胺*以無水碳酸鉀爲較佳* 化學式III化合物可以藉由使其進行醛醇縮合作用或 fittig反應轉化成化學式I化合物（其中R3是除了氫之外 的官能基（例如機構1所示的化學式IB化合物）·舉例來說 ，就醛醇縮合作用而言，化學式III化合物可以與下列化 學式的化合物在鹸的存在下反應 —I------装------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ox297公釐）_ 26 413679 A7 B7 五、發明説明（24 ) ，形成化學式V的醛醇中間產物，該醛醇中間產物可以利 用化學式IB化合物的相同反應步驟去水直接地單離或轉 化。化學式I I I化合物轉化到化學式IB丁醛醇產物的完成 程度可以使用一或多種分析技術，例如薄層色層分離法（ tic)或質譜分析法來測定•在一些例證裡，可能或想要單 離出化學式V.的中間產物*在如此的情況裡，化學式V 化合物可以藉由使用熟習此項技藝者所知的方法將水去除 而轉化成化學式IB化合物，舉例來說在苯-或對甲苯-磺 酸的催化量之下，藉由在諸如苯、甲苯或二甲苯等溶劑裡 加熱化學式V化合物溶液到回流溫度以去除產生的水•此 等去水的技術可以包括分子篩的使用或Dean-Stark截留以 單離出與溶劑共沸的水。 R1 R2 0
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 哀_ 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 醛醇反應通常在例如DMSO、DMF、四氫呋喃（THF)、甲醇 或乙醇等極性溶劑裡在約-25°C到約80 °C的溫度下進行。 最好，該反應在THF裡約25°C下進行•丁醛醇形成步驟 裡所用之逋當的鹼包括K2C〇3、Na2C〇3、氫化鈉（NaH)、 吡咯啶和吡啶•以氫化鈉爲較佳•醛醉縮合作用係描述於 "現代的合成反應"Herbert 0. House，第二版，加洲蒙羅 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 27 - 413G79 A7 ____B7_ 五、發明説明（25 ) 公園W.A.斑傑明，1972，第629-682頁。 化學式I化合物（其中R3是氫）（化學式1A化合物，如 機構1所描述）可以經由類似製備化學式I B化合物之方 式裡的醛醇縮合作用製得，但是使用化學式IV化合物（其 中R3是氫或-(:(=0)1¾1 3，R1 3是（L-Ce)烷基或三氟甲基）當 做起始物質。化學式1A化合物可以藉由與化學式R3Y化合 物（其中Y是離基而且如上Q所定義）反應轉化成化學式IB 化合物。這些反應可以在例如二（烷基）醚、THF、DMF、 DMA或DMS0等溶劑裡（最好是DMF)，在例如碳酸鉀、碳酸 鈉、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼（最好是 氫化鈉）的存在下進行。反應溫度可以在大約〇°C到大約 150°C的範圔，以大約25 ΐ到大約溶劑的回流溫度爲較 隹· 二者擇一地，化學式IV化合物可以經由Wif tig烯化 反應轉化成化學式IB化合物，如Hel vftti na Chi mica Acta. 1 963, 46, 1 580所述並說明如下e L(C6H5)3P* 經濟部中央標準局—工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Z)
I
IV L = Η XI I XI L = c 例如 t Br) 因此，化學式IV化合物可以使用標準溴化條件轉化成化學 式II的對應溴化物，接著在無水THF裡用三苯基膦處理 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4規格（210·χ297公釐）_狀_ 413679 經濟部中夬橾隼局員工消费合作杜印製 A7 ___B7___五、發明説明（26 ) 而形成化學式XII的中間產物*化學式XII化合物然後可以 用強鹹（Na2C〇3)處理以產生對應的鱗離子化合物，該對應 的鍈離子化合物然後可以與化學式III適當的中間產物一 起反應產生通式1化合物•該變換係記載於A. Maercker 有機反應，1 96 5, 1 4， 270 · 化學式I化合物（虛線代表單碳-碳鍵）可以藉由使用此 項技藝者所知的技術來氫化那些對應的化合物（虛線代表 雙碳-碳鍵）而製得。舉例來說，雙鍵的還原反應可以用氫 氣（H2)，在例如鈀/碳（Pd/C)、鈀/硫酸鋇（Pd/Ba2S〇4) 鉑/碳（Pt/C)或氯化三（三苯基膦）緒（ff i lkinson的觸媒 )等觸媒存在下，諸如甲醇、乙醇、THF、雙氧烷或醋酸乙 酯等適當溶劑裡|壓力約1到約5個大氣壓和溫度約10 °C到約60°C下進行*如有機合成裡的催化氫化反應所描 述（Paul Rylander著，聖地牙哥學院出版公司出版* 19 79年，第3卜63頁）·最好是下列的條件：Pd/C，甲醉和 25eC氫氣壓力•該方法也用於在上述程序中用2“或3112替 換1H2來導入氫同位索（氘*三重氫）· 更迭的程序（使用例如甲酸銨等試劑和甲醇裡的Pd/C 的在情性氣體（氮或氬）大氣下回流溫度）在還原化學式I化 合物的碳-碳雙鍵方面也是有效*另外更迭的方法包括在 約室溫下使用甲醇或乙醇裡的釤和碘或碘化釤（Sml2)進行 碳-碳雙鍵選擇性還原反應，如Yanada等人Synlett.， 1 995，第443-4頁所述。 化學式II和IV的起始物質不是市售可得的就是此項技 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 413679
A7 ______B7 五、發明説明（2?) 藝已知的•舉例來說·化學式II化合物（其中R2是氫）係爲 市售可得或可以使用化學文獻中掲示的程序製得》這些起 始物質也可以從那些對應的羧酸或酯類（例如化學式II， 其中R 2 =0H或0-烷基）製得，該對應的羧酸或酯類爲市 售可得，這些酸或酯類可以還原成化學式XIII的對應醇（ 如下所述，其中Q的定義如化學式II)，其視取代基Q和X 本質而定使用一或多種還原劑。Q
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XIII (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 此等還原劑包括諸如甲醇、乙醇、THF、二乙醚和二氧烷 等溶劑裡硼氫化鈉（NaBH4)、氰基硼氫化鈉（NaCNBH3)、氫 化鋁鋰（LiAlH4)和THF (BH3· THF)裡硼烷"可以使用選 擇性氧化劑來完成化學式XIII醇到化學式II對應醛的氧 化，該氧化劑例如鍾斯試劑（鉻酸氫（H2CrD4))、氯鉻酸 吡錠（PCC)或二氧化錳（Mn〇2)。此等轉化反應的參考資料 很容易取得（例如K.B. Wiberg,有機化畢裡的氣化作用 组iL丄，紐約學院出版公司，1 96 5,第69-72頁）》 化學式IV的起始物質可以利用幾種方法製備，包括文 獻所揭示的方法。華例來說，化學式IV化合物（其中Z是芳 環和n=l(例如1，3 -二氫-D引跺-2-酮和其取代的類似物） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） -30 413G79 A7 __B7 五、發明説明（28 ) 爲容易市售可得或可以使用如H. R. Howard和R. Sarg es，美國專利案第4,476,307號（ 1 984年10月9曰）所揭示 的方法製得•製備化學式IV起始物質的方法（其中Z是 CR4RS，而η是一、二或三）包括在諸如鹽酸（HCI)等強確 物酸的存在下化學式VIII環內酯與化學式H2NR3胺的縮合 反應，如下圖所示* (請參考M. J. Kornet, J. Pharm.
Sci., 1979, 68(3)，350 ;和 J. Het. Chem.， 1966, 3,311)· I-------- 哀------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央樣準局貝工消費合作社印U 二者擇一地*化學式IV化合物（其中R3是氫（化學式IVA 化合物））可以使用此項技藝者所知的標準方法烷氧化形成 那些對應的化合物（其中R3不是氫）（化學式IB化合物）， 其係利用（a)使用強螓/極性溶劑（例如NaH/THF、NaH/DMF 或正-丁基鋰/1'11?(11-1)111^/11町））在約-30°(：到大約溶劑的 回流溫度下產生化學式IVA化合物所需的陰離子約5分鐘 到大約24小時，和b)用化學式RaY(其中Y是例如氯、溴 、碘或甲磺酸酯的離基）烷化劑來處理陰離子。該方法說 明如下· 0 0
VIII IVB 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐）01 -d丄 413679 A7 B7 五、發明説明（29
IVR CR3=H) /
上述化學式IVA化合物到化學式IVB化合物的轉化也可以 使用Takahata等人雜環化合物，1 979, 1 2 ( 1 1 ), 第1449 -1451頁所述的相轉移催化條件來達成* 用製備化學式III中間產物所用的化·學式R1 Η化合物爲 市售可得或可以熟習此項技藝者所知的有機合成標準方法 製得和從化學文獻所揭示的方法調製•舉例來說，化學式 Rl的化合物（其中R1是G1)可以使用下列反應序列完成， -開始用市售可得的N-三級丁氧基羰基哌嗪（VI): 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 COOl-Bu C00t-Bu (R13). 1 l ' <Rl3>，l R6 R6 VI VII 61 (R13、 化學式VI化合物與化學式ReY化合物的烷基化產生化學式 VII的中間產物，其中化學式ReY化合物裡的Y定義如上而 116是（C/Ce)烷基、芳基_(C2-C4)烷基（其中芳基部份是 苯基或某基）或雜芳基- (CH2)Q(其中q爲0、1、2、3或4， 而雜芳基部份係選自吡啶基、嘧啶、苯肼噁唑、苯胼噻唑 本紙張尺度逋用中國國家標芈（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 32 _ --------.哀------，玎-----1 1. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印袋 413679 A7 ___B7五、發明説明（30 ) 、苯駢異噁唑、苯駢異睡唑，在酸煉清劑（例如碳酸氫鈉 (NaHC〇3)、碳酸氫鉀（KHC〇3)、碳酸鈉（Na2C〇3)或碳酸 鉀（K2C〇3))的存在下，溫度約10°C到約溶劑回流溫度諸 如丙酮極性溶劑裡進行》特丁氧基-羰基可以藉由使用 酸性條件（例如醋酸裡HBr或三氯醋酸）直到判斷反應完全 來去除* 化學式ΙΠ化合物（其中R1是四氫吡啶或哌啶而R2是氫 )可以從市售可得的2 -溴苯甲醛製得，如機構2所描述。 請參考機構2,使用此項技術所知的方法將化學式II化合 物先轉化成化學式XIV之被保護的醛或酮（其中P代表全部 被保護的醛或酮部分）。舉例來說，醛或酮的1,3-二氧戊 烷衍生物可以根據J. E. Cole等人化學科學期刊（ 1 962 )第 244頁所述的方法，藉由將化學式II醛和1, 3 -丙二醇在無 水苯裡的溶液與催化反應量的對甲苯磺酸回流而製得。當 化學式I丨的R2不是氫的時候•酮可以使用適當的保護基 來保護。適當的保護基可以選自許多具取代基X及其本質 的這類官能基。適當的保護基例子可以在Τ.Ϊ, Greene有機 合成裡的保護基（紐約John Wi 1 ey & Sons公司出版，1 981 )裡找到*最佳的保護基是那些反抗催化氫化反應（例如1, 3 -二氧戊烷）的官能基，因此允許化學式XVI四氫吡啶 碳-碳雙鍵後來進行還原反應（如果必要的話）· 然後，化學式XIV的化合物可以用化學式XV的乙烯 基錫烷（stannanesM例如卜B0C -4-三甲基甲錫烷基-1， 2,5,6-四氫吡啶（B0C=三級丁氧基羰基）來處理（在觸媒 1 - if ϋ^— ij ---I - - 1 1^1 H-- 1^1 {請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 本紙張尺度速用中國國家梯举（CNS ) A4規格（210X297公嫠）_ 33 _ 413679 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（31 ) 的存在下），形成化學式XVI A的對應化合物*鈀是較佳的 觸媒（例如（PH3P)4Pd或Pd2(dba)3*其中dba =二亞笮 基丙酮）。該反應可以如紐約John Wiley & Son s公 司1 982有機反應第27冊第345-390頁（W.G.Dauben, Ed inund.著），裡"有機鹵化物的鈀催化乙烯化作用"所描述的 方式進行。 化學式III化合物（其中R1是哌啶（G2)可以使用此項 技藝裡的標準方法（通常使用鈀/碳當做觸媒，從前段所述 化學式XVIA四氫吡啶進行催化氫化形成化學式XVIB的 對應化合物而製得。該反應通常地在具有或沒有諸如醋酸 或HC1等質子酸的惰性溶劑（例如乙醇或醋酸乙酯）裡進行 。以醋酸爲較佳。G2上的那些保護基（例如B0C)可以使用 一或多種Greene裡所述的技術（請參考如上所述）去除*例 如在室溫下攪拌醋酸乙酯裡化學式XVI化合物和3M鹽酸 大約30分鐘*醛或酮的保護基，P，可以一或多種Greene 裡所述的技術轉化成化學式-C(=0)R2未保謨的酮或醛，例 如在室溫下攪拌THF裡化學式XVI化合物溶液和5¾鹽酸 2 0小時。 來自早先反應機構的化學式XIV化合物也可以用烷 基鋰試劑（例如丁基鋰、二級丁基鋰或四級丁基鋰，以惰 性溶劑裡的丁基鋰爲較佳）處理，如機構3所示|形成化 學式XVI丨的中間鋰陰離子。該反應所用的適當溶劑包括， 例如醚或四氫呋喃*其中以四氫呋喃爲較佳•反應溫度可 以在約-110 °C到約0°C的範圍內。化學式XVII的中間鋰 --------¾— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 本紙張尺度適用中國國家鏢率（CNS > A4規格（2丨0><297公釐） -34 - 41S679 A7 B7五、發明説明（32 ) 陰離子可以與適當的親電子試劑進一步反應，該親電子試 劑視取代基的存在和性質而選擇。用來製備化學式III化 合物（其中R1是化學式G2)的適當親電子試劑包括，例如羰 基衍生物或烷化劑（例如卜BOC -4-哌啶酮）·在醛或酮當 做親電子試劑使用的情形裡•羥基必須從化學式XVIII的 中間產物去除，如下所述，以形成化學式ΙΪΙ的對應化合 物·
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R n * 1^1 rn ^^1 Bn -1— n ^^1 3-5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
P III(R、G2 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 該步驟可以藉由此項技藝裡所知幾個標準方法的其中一個 完成*例如，硫代羰基衍生物（例如黃酸鹽）可以藉由自 由基方法製備並去除，兩者方法都是熟習此項技藝者所知 的方法*二者擇一地，羥基可以在酸性條件下使用例如三 氟醋酸或三氟化硼利用與氫化物來源（如三乙基矽烷）進行 還原反應而去除•還原反應可以單獨地進行或在例如二氯 本紙張尺度逋用中闺困家標準（CNS)A4说格（21〇Χ297公釐）_沾_ 413679 A7 _____B7 五、發明説明（33 ) 甲烷等溶劑裡進行。進一步的取代方法將會是使用此項技 藝裡所知的標準方法先將羥基轉化成適當的離基（例如甲 苯磺酸酯或氯化物），然後用親核性氫化物（例如氫化鋁鋰 )除去離基。後者反應通常在例如醚或四氫呋喃等惰性溶 劑裡進行*同樣地•還原劑可以用來還原性地除去笮基系 取代基•逋當的還原劑包括，例如乙醇裡的Raney鎳和鈉 或液態氨裡的鋰。除去羥基的另一更迭方法係爲，先用試 劑（諸如Burgess鹽，有機化學期刊· 1 973， 38， 26)將 化學式XV III醇脫水成烯烴，然後在標準條件下使用觸媒 (諸如鈀/碳）將雙鍵催化氫化。醇也可以藉由酸（例如對甲 苯磺酸）處理來脫水成烯烴· 其中R1是02而”是氫的化學式ΠΙ化合物可以藉由與 上述用來製備化學式VII化合物的化學式ReY化合物反應 ，轉化成化學式III對應的化合物（其中R1是02而以是除了 氫之外的官能基· 鯉濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 ^^1 ^^^1 ^^^1 n. ^^^1 ^^^1 1^1 {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 除非另有指示，否則每個上述反應的壓力不是決定性 •通常，反應將在壓力大約一到大約三個大氣壓，最好在 周圍壓力（大約一個大氣壓）下進行· 本質爲鍮性的化學式I化合物能夠與各種不同無機酸 和有機酸形成不同的鹽類。雖然此等鹽類必定爲動物服藥 方面製薬上可接受的*但是實務上通常需要一開始從反應 混合物單離出是一種製藥上無法接受鹽的化學式I化合物 ，然後僅僅利用鹼性試劑處理將後者轉化回自由態鹼，接 著將自由態鹼轉化成製薬可接受的酸加成鹽。本發明鹼化 本紙張尺度逋用中國固家標準（匚阳>八4規格（2丨0乂297公釐>_36_ 41S679 A7 ___B7 _ 五、發明説明（34 ) 合物的酸加成鹽係利用幾乎完全等量之在水溶劑介質或在 適當有機溶劑（例如甲醇或乙醇）裡的選擇性礦物或有機酸 處理鹼化合物而容易地製得。在小心地將溶劑蒸發之後， 獲得所需的固fi鹽。 用來製備本發明籲化合物之製藥上可接受酸加成鹽的 那些酸係爲那些形成非毒性酸加成鹽，也就是，包含藥 理上可接受陰離子的鹽類|例如氯化氫、溴化氫、碘化氫 、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、醋酸 鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石 酸氫鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸、葡萄 糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和帕墨酸鹽[即1, Γ -亞甲基-雙-(2 -羥基-3-某酸鹽）]。 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本質也是酸性的那些化學式I化合物（例如其中R3包括 COOH或四唑部分）能夠與各種不同藥理上可接受的陽離子 形成鹼鹽•此等鹽類的例子包括鹼金屬或鹼土金羼鹽類， 尤其是鈉鹽和鉀鹽•這些盥類全部係以傳統技術製得*當 作製備本發明製菜上可接受鹼鹽之試劑使用的化學鹼係爲 那些與在此所述之化學式I酸性化合物形成非毒性鹸鹽的 化學鹼。這些非毒性鹼鹽包括從藥理上可接受陽離子，諸 如鈉、鉀、鈣和鎂等衍生的鹼鹽•這些鹽類可以容易地利 用包含所要藥理上可接受之陽離子的水溶液來處理對應的 酸性化合物，然後蒸發所得的溶液（最好在減壓下）至乾而 製得。二者擇一地，也可以藉由將酸性化合物的低碳數烷 氧溶液與所要的驗金饜烷氧化物一起混合•然後以上述相 本紙張尺度i用t國圉家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 37 _ 413679 A7 B7 五、發明説明（35) 同方式蒸發所得的溶液至乾而製得*在另一情況裡，最好 使用化學計量數量的試劑以確定反應和完全最大的產物產 率· 鯉濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 ¾.------ir (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 化學式丨化合物和其製藥上可接受的鹽類（以下也總 稱爲"活性化合物"）是有用的精神治療試劑而且是血清素 ΙΑ (5-HT1A)及/或血清素ID (5-HT1D)受體的有力興奮 劑及/或拮抗物。那些活性化合物在高血壓、憂鬱症、一 般焦慮症、恐懼症（例如廣場恐惬症、社會恐懼症和簡單 恐懼症）、後創傷性壓力症候群、逃避病態人格、性功能 障礙（例如早洩）、吃的失調（例如神經性厭食症和食慾過 盛神經過敏）、肥胖、化學物薬癱（例如酒癱、古柯鹼癱、 海洛英癎、酚二乙基丙二醯尿索癱、菸鹼癱和苯胼二氮 雜草癱）、群束頭痛、偏頭痛、痛苦、阿茲海默症、妄想 強迫性錯亂、恐灌症、記憶錯亂（例如痴呆、喪失記億症 及老化所致記憶損害）、帕金森氏疾病（例如帕金森氏症痴 呆症、錤神劑所致的帕金森氏症及遲緩的運動困難症）、 內分泌失調（例如血激乳素過多）、血管痙攣（尤其是腦血 管病變）、小腦性共濟失調、包括運動性和分泌變化的胃 腸道疾病、及與血管疾病有關的慢性發作性偏頭痛和頭痛 方面的處理是有用的。這些化合物也對血管擴張有用· 本發明化合物對於各種不同血清素-1受體的親和力 可以使用如文獻所述之標準照射配體束縛測驗來測定· 5-HT1A親和力可以使用Hoyer等人的程序（Brain Res.， 1986, 376, 85)來測置β 5-HT ID親和力可以使用Heur i ng 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐）_ 38 _ A 7 ______B7 五、發明説明（36 ) 和 Peroutka ( J. Neurosc i. , 1 987， 7， 8 94 )的程序 來測量。 本發明化合物在5-HT1D束縛位置的活體外活性可以 根據下列程序測定。將牛尾組織均質化並懸浮在20個體 稹包含50 ιηΜ三·氯化氫（三[羥甲基]胺基甲烷）pH 7·7 的緩衝液裡•然後將均質物以45,00 0G雔心10分鐘•然 後將上曆清液丟棄而將所得的圖球懸浮在在20個體稹pH 7.7的50 mM三•三氣化氫（HC1)緩衝液裡·然後將該懸浮 液在37°C下預先培育15分鐘，之後懸浮液再次以45, 000 G離心10分鐘後-創傷性壓力症候群、並將上層清液丟棄 。所得的圖球（大約1克）懸浮在150毫升包含pH 7.7 0.01 %抗壤血酸、也包含10 jtf Μ巴吉林和4 mM氣化銬（ CaCl2)的15mM三•三氯化氫（HC1)緩衝液捶。在使用之前 •將懸浮液保持在冰上至少3 0分鐘。 然後抑制劑、控制劑或載體根據下列程序來培育。將 50微升20¾二甲亞碉（DMSO) / 80¾蒸餾水溶液加入包含pH 7.7 0. 01%抗壤血酸也包含10以Μ巴吉林和4烊Μ氯 經濟部中央橾準局負工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化鈣（CaCl2)、還有lOOnM 8-羥基-DAPT(二丙基胺基 tetraline)及100 ηΜ葡甲胺之50mM三•氣化氫（HC1)緩衝 液裡的經氚化的5-羥基色胺（2 nM) *將75 0微升牛尾組織 加入該混合物，並將所得的懸浮液旋轉以確定懸浮液均勻 。然後將懸浮液在25°C搖動水浴裡培育30分鐘·培育完 全之後•使用玻璃嫌維過濾器（例如Whatman GF/B-filtersTM)來過濾懸浮液。用4毫升緩衝液洗三次圓球· 本紙張尺度適用中國國家棋準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 39 _ 413679 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印裝 A7 __B7___五、發明説明（37 ) 然後將圓球放置在用5毫升閃鑠液體（aquasol 2ΤΜ)的閃 鑠並置放隔夜♦可以計算每份劑量化合物的抑制百分比· 然後IC5〇值可以從那些抑制百分比的值計算· 本發明化合物活性的5 -叮^束縛能力可以根據下列 程序測定*將鼠腦外皮組嫌均質化而且區分爲1克一批（ lot)樣品並用10倍體稹0.32 Μ蔗糖溶液稀釋•然後將懸 浮液以900G離心10分鐘並與上層清液分開，再以70, 000 G離心15分鐘·將上清液丟棄*再將圓球懸浮在10倍體積 之pH 7.5的15 mM三•氯化氫裡。將懸浮液在37t培育15 分鐘。在預先培育完全之後，將懸浮液以70, 0 00G離心15 分鐘和將上層清液丟棄。將所得的組織圚球PH7.7之50mM 三·氯化氫（包含4 mM氣化鈣和0.01 %抗壤血酸）。將組織 儲存在-70°C直到預備實驗。在使用之前組織可以立刻融 解，用1 0 jti m巴吉林稀釋並且保持在冰上· 然後根據下列程序培育組織。製備各種不同劑童的50 微升控制劑、抑制劑或載體（1 % DMS0最後濃度）。將 2 0 0微升濃度1.5 nM之經氚化的DPAT (包含4 mM氯化鈣 、0.01¾抗壤血酸和巴吉林之pH 7.7的50mM三•氣化氫加 入該溶液*然後將750微升組嫌加入該溶液中，並且將所 得的懸浮液旋轉以確定均勻•然後將懸浮液在搖動的水浴 裡培育37°C 30分鐘*然後，將溶液過濾，用4毫升包含 154 mM氯化鈉pH 7. 5之10 mM三·氫化氫洗二次*每份劑 量化合物、控制劑或載體的抑制百分比（1(：5〇值）可以從那 些抑制百分比的值計算· f H I 裝 n n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨OX297公釐）_ 40 _ 413679 A7 B7 五、發明説明（邪） 下列實施例描述的本發明化學式I化合物係使用上述 程序來測試5 - 1^^和5 - HT1D親和力。所有這類化合 物顯示IC5〇值比的5 - HT1D親和力低而且IC5〇值 比Ι.ΟίίΜ的5 - HT1A親和力低。
本發明化合物對5 - HT1A和5 - HT1D受體的興奮劑和 拮抗物活性可以根據下列程序使用單一飽和濃度來測定· 將雄性哈脫來天竺鼠斬首而且5-HT1A受體係從解剖海馬 而得，然而5-HT1D受體係藉由切Mcilwain組锇切物350 mM成薄片並從適當薄切片解剖出黑質而得。使用手上型玻 璃-Teflon均質機將個別駔織在5 mM含lmMe gta(Ph 7.5) 的HEPES緩衝液並在4°C以35, 000 x克離心10分鐘。將 圓球再懸浮於包含1 mM EGTA(pH 7.5)的100#M HEPES緩 衝液至每管最後蛋白質濃度20毫克（海馬）或5毫克（黑 質）的蛋白質*將下列試劑加入，使得每管裡包含2. OmM-MgC12 ' 0. 5 mM ATP、1.0 mMcAHP、0. 5 mM IBMX、10 mH 磷肌酸、0.31毫克/毫升肌酸磷酸激酶、100 mM GTP和0.5 -1 微居里[32P ]-AT P(30Ci/毫莫耳：NEG-003 -新英 格蘭核子）的反應混合物•在30°C下將組織加入矽化的ai-cr of uge管（三個一組）裡15分鐘開始培育*每管有20微 升組織、10微升藥物或緩衝液（最後濃度10X)、10微升 32 nM興奮劑或緩衝液（最後濃度10X)、20微升福克林for skolin (3 mM最後濃度）和40微升前述的反應混合物。培 育係藉由將100微升2¾ SDS 、包含40, 000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/毫莫耳：NET -275-新英格蘭核子）的1.3 mM cAMP 本紙張尺度適用中圃國家梯準（〔旭>厶4規格（2丨0乂297公釐）_41_ ^^1 * - -I ^^^1 1^1 ^^^1 _^n> -1 ^^^1TJ. {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標羋局員工消费合作社印製 413679 A7 __B7_ 五、發明説明（抑） 溶液加入以偵測從塔回收cAMP而終止* [32P]-ATP和[32p ]-cAMP係使用Salomon等人，分析生物化學，1974，58,54卜 548的方法分離*放射能係藉由液體閃鑠計量而量化*最 大的抑制作用係定義5-HT1A受體爲10 mM (R) -8 - 0H-DPAT而5-HT1D受體定義爲320πΜ 5-HT。然後，這些測試 化合物的抑制作用百分比用5-ΗΤ1Α受體的（R)-8 -OH -DP-AT抑制效果或用5-HT1D受體的5-HT抑制效果來計算。興 奮劑（因福克林刺激腺苷酸環化酶而造成抑制）的反轉係 用32 nM興奮劑效果來計算· 本發明的化合物可以根據下列程序測試天竺鼠身上對 抗5-HT1D興奮劑所致的體溫過低的活體內活性· 將來自査爾斯河的雄性哈脫來天竺鼠（剛到時重量爲 250-275克而實驗時爲300-600克）當作實驗物體•實驗前 ，將那些天竺鼠置於上午7點到下午7點按時照明上至 少七天的標準實驗條件下。供應食物和水直到實驗的時候 〇 超濟部中央螵準局貝工消費合作社印笨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的化合物可以如同1毫升/公斤體稹的溶液來 服用*所用的載體係根據化合物的溶解度而不同*測試化 合物典型地每六十分鏟口服一次（P.O.)或在5-HT1D興奮 劑之前0分鐘地皮下注射（s.c.)(—份劑量爲5.6毫克/ 公斤s.c.)·在讀取第一次溫度之前，將每隻天竺鼠放在 一個包含木材片和金屬格地板的無障礙塑膠鞋箱裡晶並使 其適應新環境30分鐘•在讀取每個溫度之後將動物放回 到相同的鞋箱裡·在每次溫度測置之前，將每隻動物用手 本紙張尺度逋用中S國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 42 - 413679 A7 B7_ 五、發明説明（仙） ^ 穩拿著30秒•使用設有小動物探針的數位溫度計來做溫度 的測量。探針係用半撓性耐龍做成的，具環氧樹脂管嘴· 將溫度探針插入直腸之內6公分和等30秒或直到獲得穩 定的讀數•然後記錄溫度。 在p.o.篩分實驗裡，"前薬"基線溫度係在90分鐘時 讀取*測試化合物則在60分鐘讀取及另外30分中再讀一 次•然後5-HTlD興奮劑在0分鐘時服用並在稍後的30、 60、120和240分鐘之後讀取溫度。 在皮下篩分實驗裡，預服藥物基線溫度在30分鐘讀 取*測試化合物和5-HTlD興奮劑同時地服用並在稍後的 30，60、120和240分鐘之後讀取溫度· 數據利用Newnan-Keuis Dost hoc分析法裡重覆測量 變數的兩向分析來分析· 經濟部中央標準局貝工消资合作社印裂 本發明活性化合物作爲抗偏頭痛劑的作用，可經由試 驗其仿效蘇馬崔旦在收縮狗隱靜脈條上的程度來加以評估 [Ρ· P, A. Humphrey 等人.，Br. J . Pharmacol. , 94， 1128(1 98 8)]*該效果可以利用甲硫色平（一種已知的血清 素拮抗物）來阻擋· Sumatriptan在偏頭痛的處理方面已知 道是有用的並且使麻痺狗的頸動脈血管抵抗力選擇性地增 加。蘇馬崔旦的薬理功效係已於W. Fenwick.,等人Br. J. P h a r m a c ο 1.，9 6，8 3 ( 1 9 8 9 )中討論。 血清素5-Hh受體親和力可以由活體外受體束縛化驗 來測定，如5-HT1A受體使用鼠外皮當作受體來源和[3H] ，8 - 0H-DPAT當做照射配體[D. Hoyer等人Eur. J. 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（2I0X297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 43~^ — 413679 A7 B7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（41 ) Pharm. , 1 1 8, 1 3 ( 1 985 )]及如5-HT1D受體使用牛尾當 做受體來源和[3H]血澝素當做照射配體[R.E. Heuring 和 S.J. Peroutka, J.Neurosc i ence., 7, 894 ( 1 9 87 )]。在測試的活性化合物之中，顯示另一化驗裡全部 IC5。爲1 mM或更少· 化學式I化合物可以有利地與一或多種其它治療試劑 一起使用*其它治療試劑例如不同抗錤靜劑，諸如三環抗 鎮靜劑（如 a m i t r i p t y 1 i n e、d 〇 t h i e p i η、d ο X e p i η、t r i m i p ramine、butr ipy1i ne ' clomipramine、des i pram ine ' i m i pram i ne ' i pr i ndo1e ' lofepraminfe ' nortriptyline 或p rotriptyline)'單胺氧酶抑制劑（例如isocarboxaz-i d ' p heneizine 或 tranylcyclopramine)或 5-HT 再 攝取抑制劑（例如 fluvoxamine、sertraline、fluoxetine 或p a r o x e t i n e )、及/或與抗庚顧麻痒劑一起使用，該抗 霣顫麻痺劑例如多巴胺性抗莫顫麻痺劑（如左旋多巴（lev-odopa)，最好與週邊去羧酶抑制劑（例如苯色再（bensera-zide)或卡必多巴（carbidopa)混合使用或與多巴胺（dopa-mine)興奮劑（例如漠克定（bromocriptl· ne)、利蘇來（ly-suride)或波哥來（pergolide)混合使用）。應該了解的是 ，本發明涵蓋通式（1)化合物或生理上可接受之鹽或其溶 劑與一或多種其它治療試劑混合使用的用途。 與5-ΗΤ再攝取抑制劑（例如氟臥胺（fliivoxamine)、 色超林、氣色定（fluoxetine)或帕色定（paroxetine)(最 好是色超林）混合使用的化學式I化合物和其製薬上可接受 -------- 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T Λ 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐）_ 44 - 413G79 經濟部中央橾準局貝工消资合作社印製 A7 ______B7五、發明说明（42 ) 的81或其多形贈（nol vmoruh)(化學式I化合物與5-HT再 攝取抑制劑的組合在此稱爲"活性組合"）是有用的精神治 療試劑，而且可以用於處理或預防增強血清素的神經傅送 (例如高血壓、憂鬱症、一般焦慮症、恐懼症、後創傷性 壓力症候群·逃避病態人格、性功能障礙、吃的失調、肥 胖、化學物藥癱、群束頭痛、偏頭痛、痛苦、阿茲海默症 、妄想-強迫性錯亂、恐懼症、記億錯亂（例如痴呆、喪失 記億症及老化所致記憶損害）、帕金森氏疾病（例如帕金森 氏症痴呆症、錤神劑所致的帕金森氏症及遲緩的運動困難 症）、內分泌失調（例如血激乳素過多）、·血管痙攣（尤其 是腦血管病變）、小腦性共濟失調、包括運動性和分泌變 化的胃腸道疾病、及與血管疾病有關的慢性發作性偏頭痛 和頭痛* 血清素（5 - HT)再攝取抑制劑（最好是色超林）展現 出抗憂鬱症的正活性；化學物薬癱：包括恐懼症的焦慮症 、一般焦慮症、廣場恐懼症、簡軍恐埔症、社會恐懼症和 後創傷性壓力症候群；妄想-強迫性錯亂：逃避病態人格 及晡乳動物（包括人類）的早洩，部分因爲其封閉突觸體攝 取血清素的能力· 美國專利案第4,536,5 1 8號描述憂鬱症之色超林的合 成、製藥組成物和用途，因而在此併入本案以供參考。 當做抗錤靜劑和相關薬理性質之活性組合的活性可以 藉由以下方法（1) -(4)來測定，其中方法（1) - (4)描 述於Koe, B.等人藥理學和實驗治療學期刊，226 (3 ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4规格（2Ι0Χ297公釐）_ 45 - 413679 A7 __B7 _^ 五、發明説明（43 ) 686-700 ( 1 983)。定言之，活性可以藉由研究以下四項 (請先W讀背面之注項再填寫本頁) 來測定：（1)其影響老鼠努力從游泳槽中逃脫的能力（ Porsoft老鼠"’行爲絕望”測試），（2)其賦與老鼠活體內 5-羥基色胺所致的行爲徵兆的能力，（3)其使鼠腦活體 內對-氯安非他命鹽酸鹽之耗盡血清素活性拮抗的能力， 和（4)其由途觸鼠腦細胞活體外阻礙血清素、正腎上腺素 和多巴胺攝取的能力。活性組合抵消老鼠活體內利血平（ r eserpine)血壓的能力可以根據美國專利第4, 029,731 號所述的那些方法* 本發明的組成物可以利用傳統的方式使用製藥上可接 受的載體配製•因此，本發明的活性化合物可以配成口服 、口腔式、鼻內、非經腸式（例如靜脈內、肌內或皮下） 或直腸服用或以吸入或吹入服用的適當形式。 超濟部中央橾準局貝工消費合作社印袈 至於口服，那些製藥組成物可以採用例如以傳統方法 用製薬上可接受之賦形劑製備的錠劑或膠囊*該賦形劑例 如黏合劑（諸如預膠化的玉蜀黍澱粉、聚乙烯基吡咯酮或 羥基丙基甲基纖維素）；填充劑（例如乳糖、微晶繊維素或 磷酸鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石或矽石）：粉碎劑（ 例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉）；或變濕劑（例如月桂 基硫酸鈉）·那些錠劑可以利用此項技藝所知的方法塗覆 。用來口服的液髖組成物可以採用例如溶液、糖漿或懸浮 液的形式，或其在使用之前可以是與水或其他適當載體混 合的乾產物·此類液體組成物可以利用傳統的方法用製藥 上可接受的添加劑製得，該添加劑例如懸浮劑（如山梨糖 本紙張尺度逍用中國國家標隼（CNS)A4規格<2丨0Χ297公釐）_ 46 _ 413679 經濟部中央橾準局貝工消资合作社印«. A7 __ ·_ B7五、發明説明（44 ) 醇糖漿、甲基嫌維素或氫化的可食用脂肪）：乳化劑（如卵 磷脂或金合歡），非水性載體（如杏仁油、油酯或乙酵）： 和防腐劑（如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）。 至於口腔式服用，組成物可以採用傳統方式所配製之 錠劑或甘味薬片的形式· 本發明的活性化合物可以®製成藉由注射的非經腸服 用形式•包括使用傳統的導管術或浸劑。注射用的組成物 可以是加入防腐劑之單位劑量的形式，例如安瓶或多剤置 的容器•那些組成物可以採用諸如油性或水性載體裡的懸 浮液、溶液或乳膠等形式，而且可以包含配製劑，例如懸 浮劑、安定劑及/或分散劑。二者擇一地，活性成分可以 是使用之前與適當載體再混合的粉未形式，例如無髙溫殺 菌的水* 本發明的活性化合物也可以配製成直腸用的組成物， 像是例如包含可可粉奶油或其他甘油酯等栓劑或滯留灌腸 劑· 至於鼻內服用或藉由吸入服用，本發明的活性化合物 係方便地以溶液或懸浮液的形式從病人操作擠壓或抽送的 泵噴籌容器送出，或呈氣溶膠噴霧狀從壓力化容器或嗆籌 器送出，其藉由使用適當的發射藥（例如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、二氣四氟乙烷、二氧化碳或其它適當氣體） 來進行•就壓力化的氣溶膠而論，劑量單位可以藉由使閥 输送計量的數置來測定*壓力化容器或噴籌器可以包含活 性化合物的溶液或懸浮液·吸入器或鼻內裡使用的膠襄和 ---------¾------ΪΤ (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標车（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐） 47 - 413679 A7 __B7 五、發明説明（45 ) 藥筒（例如動物膠做成的）可以配製成包含本發明化合物 粉末混合物和諸如乳糖或澱粉等適當的粉末基劑》 本發明活性化合物的口服、非經腸服用或口腔式服用 建議劑置（視處理上述（例如偏頭痛）的症狀而定平均成人 的服用劑置）爲每單位劑量0.1到200毫克活性成分，例 如每天服用1到4次· 用來處理上述（例如偏頭痛）症狀的氣溶膠配方•平均 成人服用的劑量最好是使每一個計量劑置或” puff"的氣溶 膠包含20微克到1000微克本發明化合物。每日總劑量（ 包括氣溶膠）爲100微克到10奄克*每天可以服用數次， 例如2、3、4或8次，每次例如1、2或3份劑量· 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 關於本發明活性化合物與5-HT再攝取抑制劑（尤其是 色超林）在處理患有上述症狀的患者方面，注意的是這些 化合物可以單獨地服用或與製薬上可接受的載體利用上述 途徑混合服用，並注意可以單一劑量服用或多劑量服用。 更特別的是，活性組合可以以各種不同形式來服用，即其 可以與各種製菜上可接受的惰性載體混合成錠劑，膠嚢、 甘味薬片、藥錠、硬糖果、粉末、噴劑、水性懸浮液、可 注射的溶液、萬靈丹、糖漿和相似物•如此的載體包括固 體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質和各種不同非毒性有機 溶劑等*而且，這種口服製藥組成物可以連當地經由各種 達此目的普遍所用之試劑來增甜及調味。一般而言*化學 式I化合物爲濃度大約總組成物重量0.5¾到大約90!>6的劑 量> 也就是，足以得到所要的單位劑量和5-HT再攝取抑 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 48 _ 413679 經濟部中夬橾準局貝工消費合作社印製 A 7 _____B7_五、發明説明（46 ) 制劑（最好色超林）· 爲處理上述症狀平均成人所服用之組合配方（配方包 括本發明活性化合物和5-HT再攝取抑制劑）裡本發明活性 化合物的口服、非經腸服用或口腔式服用建議劑量，爲每 單位劑量大約0.01到大約2000毫克配方I的活性成分（ 以大約0. 1毫克到大約200毫克爲較佳），例如每天服用1 到4次· 爲處理上述症狀平均成人所服用之組合配方裡5-HT 再攝取抑制剤（最好是色超林）的口服、非經腸服用或口腔 式服用建議劑量，爲每單位劑量大約0.1到大約2000毫 克5-HT再攝取抑制劑（以大約1毫克到大約200毫克爲較佳 )*例如每天服用1到4次。 爲處理上述症狀平均成人口服、非經腸服用或口腔式 服用之組合配方裡本發明活性化合物對色超林的比例爲大 約0.00005到大約20,000，最好從大約0.25到大約 2, 00 0 · 處理上述症狀的氣溶膠組合配方，平均成人劑量最好 是每個計量劑量或"puff"氣溶膠包含大約0.01撤克到大 約1000微克本發明活性化合物（以大約1微克到大約10毫 克爲較佳）· 一天可以服用數次，例如2、3/ 4或8次， 一此例如1、2或3份劑置- 處理上述症狀的氣溶膠組合配方•平均成人劑量最好 是每個計量劑量或"puff"氣溶膠包含大約0.01微克到大 約2000微克5-HT再攝取抑制劑（最好色超林）（以大約1 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國圉家標準{ CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 49 - Μ濟部中央橾孳局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（47) 微克到大約2 0 0毫克色超林爲較佳）· 一天可以服用數次 ，例如2、3、4或8次，一此例如1，2或3份劑量· 如前所述·與配方I化合物混合的5-HT再攝取抑制劑 (最好色超林）係很快地調適成如抗鎮靜劑等治療試劑·一 般而言，這些包含5-HT再攝取抑制劑（最好色超林）和化 學式I化合物的抗錤靜劑組成物通常服用的劑置爲每公斤 體重每天大約0. 01毫克到大約100毫克5-HT再攝取抑 制劑（最好色超林）（以每公斤體重每天大約0.1毫克到大 約10奄克色超林爲較佳）：每公斤體重每天大約0.001毫 克到大約100奄克化學式1化合物（以每公斤體重每天大約 0.01毫克到10毫克化學式I化合物爲較佳）·雖然變化將 必然地因病患的症狀及選擇的服用途徑而發生。 下列實施例係舉例說明本發明的化合物製法。熔點未 經校正。NMR數據係以每百萬（d)的份數記錄並且當作 樣品溶劑（氘氯仿，除非另有說明）的氘鎖信號參考。旋轉 比係在室溫下使用鈉D線（589毫微米）來測置。市售的試 劑不經進一步純化就使用· THF係指四氫呋喃。DMF係指N, N-二甲基甲醯胺•色層分析法係指使用32-6 3微米矽膠和 在氮壓力（閃光色層分離法）條件下進行的柱式色層分析 法*室溫或周圔溫度係指20 - 25°C *所有非水性反應係 在方便的氮大氣下進行而且使產率最大*減壓濃縮係表示 使用旋轉蒸發器· 實施例1 -------- 装------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用t國困家橾準{ CNS ) Α4規格（2Ι〇Χ297公釐）_ 5〇 _ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 413679 A7 __B7 _ 五、發明説明（48 ) 3-[2 -(4 -甲基呢嗪-1-基）-亞苄基]-1,3-二氫-口3丨跺 -2-酮 在氮氣下設有冷凝器和磁性攪拌棒的乾圓底細頸瓶裡 放置2-(4 -甲基-1-哌暸）-苯甲醛（0.152克，0.75克 0.75毫莫耳），氣化邛哞（0.104克，0.78毫莫耳）吡 咯啶（62微升）和乙醇（7.0毫升）。將混合物加熱回流 16小時*冷卻和在減少壓力之下蒸發。殘餘物區分成醋 酸乙酯和水，而有機層用飽和的氣化鈉水溶液（NaCl)沖 洗，用過硫酸鎂（MgS〇4)乾燥，用437毫克矽膠過濾和 吸附。用醑酸乙酯（125奄升）、EtOAc裡的1¾甲醉（ CH3 0H) (100 亳升）、EtOAc裡的 2¾ CH3〇H (100 毫升）和 EtOAc裡的4¾ CH3〇H + 1¾三乙基胺（Et3N) (50毫升）沖 提，得到280毫克黄色固體*從熱CH3 0H再結晶得到目標 產物，熔點226-228°C。 NMR (CDCla, 250 MHz) d 7.93 (1H， s)， 7.84 (1 H, brs) ' 7. 79 (1H, dd) - 7.66 (1H, d, J = 7. 94 赫茲），7. 42 (1H， dt )，7· 1 2-7. 03 (2H, n )♦ 6.91-6.84 (2H, m) · 3.06 (4H, t)，2.66-2.53 (4H,m) ， 2·35 (3H, s)· C2〇H21N3〇 · 0. 5H20 的元素分析計算值：C 73. 15 * H 6. 75，N 12.79· 實驗值：C 73. 00 - H 6. 51，N 13.01。 以相同的方式，製備下列實施例2-6的類似物： 本紙乐尺度適用中0國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 51 - --------------、玎------6^ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 413679 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) 實施例2 6-氣-3-[2 -(4 -甲基哌嗪-1 -基）-亞苄基]-1,3-二 氫-吲跺-2-酮鹽酸鹽二水合物 熔點 265-267°C (CH2C12)， PBMS： 354 (M+1) * C2〇H2〇C1N30· HC1· H2〇 的元素分析計算值：C 56.34, Η 5.91* N 9.86。 實驗值：C 56. 83，Η 5. 90，N 10.07-實施例3 1 -甲基-3-[2 -(4 -甲基哌嗪-1 -基）-亞笮基]-i,3 -二氫-蚓跺-2-酮鹽酸鹽水合物 熔黏-120eC 分解（Et2〇:CH2CU)* PBMS： 334 (K+1) C2IH23N3〇 · HC1 · 2. 5Η2〇 的元素分析計算值：C 60. 79 ，Η 7·04 ， N 10.13· 實驗值：C 61. 04 ' Η 6. 69 > Ν 10.18· 賁施例4 3-[2 -(4 -甲基哌嗪-1 -基）-亞苄基]-1,3-二氫-¾丨 晬-2-酮半水合物 熔點 17 卜 172eC (EtOAc)， PBMS： 396 (M + 1) · C2eH2SN3〇 · 0. 5H2〇 的元素分析計算值：C 77. 20 ' Η 本紙張尺度適用中囷困家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 52 - --------^------IT------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 413679 A7 _B7五、發明説明（50 ) 6. 48，N 10.39° 實驗值：C 77. 31，Η 6.43- Ν 10.39。 實施例5 1 - (3,4 -二氯苄基）-3-[2 -U -甲基哌嗪-卜基）-亞笮基]-1,3-二氫-蚓跺-2-酮 熔點 1 20-1 24°C (EtOAc:己烷）， PBMS: 478 (M+1) ° C27H25C12N30的元素分析計算值：C 67.78，Η 5.27, Ν 8.,78β 實驗值：C 67.85，Η 5.41' Ν 8.53。 賁施例6 5-氯-3-[2 -U -甲基哌嗪-1 -基）-亞苄基]-1，3-二 氮-丨除-2 -丽 熔點 235-237°C (MeOH)， PBMS 354 (M+”。 C2〇H2(>ClN3C)的元素分析計算值：C 67.89，Η 5.70， Ν 11.88* 實驗值：C 6 7. 39，Η 5.67* Ν 11.81。 實施例7 1 - (3,4 -二氯苯基）-3-[2 -(4 -甲基哌暸-卜基）-亞笮基]-吡咯啶-2-酮 ( CNS ) ( 210X297^* ) _ go (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413679 413υ!< 9 Α7 ______Β7 五、發明説明（51 ) 在氮氣之下設有攪拌器、溫度計和冷凝器的3頸細頸 瓶裡加入12.8克NaH(0.321莫耳）（60Si油分散液）和 2165毫升無水THF。在冷卻到（TC之後，將48.8克（ 0.212莫耳）1 - (3,4 -二氣苯基）-吡咯啶-2-酮和42.7克 (0.209莫耳）2 -(4 -甲基-1-哌暸）苯甲醛在1 300毫升 THF裡的溶液用冰浴冷卻方式加入•在加入之後，將混合 物回流加熱7小時，然後真空濟縮至暗褐色的殘餘物，該 殘餘物係用熱10X EtOAc:己烷弄成粉*將其餘的殘餘物過 濾並風乾至95.6克黃褐色固體，該黃褐色固體從16升 »^01!再結晶得到24.2克白色固體*來自（^(：13:1^(^的 另外再結晶作用得到白色固體，14.4克的目標產物，熔 點爲 224-225°C » ^^^1- ^^if· ^^^1 H4 ^^^1 H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣率局員工消费合作社印製 PBMS： 416 (M+1) f 418, 420 lH-NMR (CDCU, 250 MHz) d 7. 98 (1H, d， J=2.6 赫 茲 )，7 .82 (1H， t, J = 2.7 6 赫茲）， 7.70 (1H, dd) i 7. 48 -7.41 (2H, m )'7,34 (1H， dt) ’ 7.09(2H, d > J = 7 .86赫茲）， 3.91 (2H, t， J _ 6. 8 赫茲），3. 23- 3. 14 (2H, m)，3 .00 (4H, sym m) ，2_ 63 C4H, br s ) * 2.35 (3H, s) C 2 2 Η 2 3 NsOCl 2 * 0, 5 H 2 0 的元索 分析計算值： C 62.12- Η 5. 69 ，N 9.88· 實 驗值 :C 62.06 1 H 5.39· N 9.69 e 額 外幾堆的目標產 物也從再結晶保 有的 那些母液單離 尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（2!〇><297公釐）-54 - 413679 經濟部中夹標隼局貝工消費合作杜印51 A7 _____B7_五、發明説明（52 ) 自由態鹼藉由將鹼溶解於甲醇裡轉化成鹽酸鹽並且將 Et2〇裡的IN HC1加入，使從甲醇：Et2〇再結晶的鹽沉澱 成白色結晶固體（熔點 1 77-1 79°C)C2!SH23N3〇Cl2· 0.5H2〇 的元素分析計算值：C 55. 07，Η 5. 67 * N 8. 76。 實驗值：C 55. 22，Η 5. 61，Ν 8. 73。 利用相同的程序，也製備下列實施例8-28的化合物 實施例8 1 - (2,4 -二氯苯基）-3-[2 -U -甲基哌暸-卜基）-亞苄基]-吡咯啶-2-酮 熔點 228-229°C， PBHS： 416 (Μ+1) · (^2Η23Ν3〇(：12的元素分析計算值：C 63.47 , Η 5.57’ Ν 10.09* 實驗值：C 63. 30 * Η 5.53, Ν 10.12· 實施例9 1 - (3,4 -二氟苯基）-3-[2 -(4 -甲基哌嗪-卜基）-亞笮基]7吡咯啶-2-酮 熔點 2 2 8 - 2 2 9 °C， PBMS： 384 (Μ+1 ) β C22H23FN3〇*l/3H2〇的元素分析計算值：C 67. 85 ’ Η 6. 13 - Ν 10.79* 實驗值：C 67. 9 9，Η 6. 02，Ν 10.86。 本紙張尺度適用中國躅家標準（€阳>八4規格（2丨0父297公釐）_55_ ϊ ^^^^1 ttn {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 413679 A7 __B7_五、發明説明（53 ) 實施例10 1 - (3，4 -二氣苯基）_3-[5 -氟-2 -(4 -甲基呢瞭 -1 -基）-亞苄基]-吡咯啶-2-酮半水合物 熔點 228-229°C， PBMS： 434 (M+1)。 C22H22CUFN3〇 · 0. 5H2〇的元素分析計算值：C 5 9.60， Η 5. 23 * N 9.48° 實驗值：C 59. 67 * Η 5.02* Ν 9.44° 實施例11 1 - U -氯苯基）-3-[2 -(4 -甲基哌嗪-卜基）-亞笮 基]哌啶-2-酮 熔點 177-178 °C (EtOAc)， PBMS： 396 (M+1)。 實施例12 1 - (3,4 -二氯苯基）-3-[2 -(4 -甲基哌嗪-卜基）-亞笮基]哌啶-2-酮 熔點 1 38- 1 39. 5eC (EtOAc)， PBMS： 430 (M+1) β 實施例13 1 - (4 -氯苯基）_3_[5_氣-2 _(4 _甲基呢瞭-1 _基 本紙張尺度逍用中國國家棣準（CNS>A4現格（ 210X297公釐）_ μ _ (請先閲讀^8之注意事項再填寫本頁) 装. -5 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印製 413679 A7 ____B7五、發明説明（54 ) )-亞笮基]-哌啶-2-酮 熔點 158 - 159°C (Et2〇)， PBMS： 414 (M+1) β 實施例14 1 - (3,4 -—氣苯基）-3_[5 -氣-2 _(4 _甲基呢瞭_1 -基）-亞笮基]哌啶-2-酮 熔點 161 - 162°C (EtOAc) PBMS： 448 (M+1) * 實施例15 \ 3-[2 - (4 -甲基哌嗪-1 -基）-亞苄基卜苯基吡咯陡 -2-酮 熔點 * 178-179.5 °C PBMS： 348 (M+1) β C22H25N3〇的元素分析計算值：C 76.05，Η 7.25， Ν 12.09- 實驗值：C 76.36，Η 6.90* Ν 12.18° 實施例16 3-[2 - (4 -甲基哌嗪-1 -基）-亞笮基]-1-(4-三氟 甲基苯基）-社略·陡-2-嗣 熔點 1 8 5 - 1 8 6 . °C， PBMS： 416 (M+1) · 本紙伕尺度逋用中圃國家樣举（〇奶）八4規格（2丨0乂297公釐）_5*7 - ---------^------ir------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 413679 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 Α7· ____Β7 _ 五、發明説明（55 ) C23H24F3N3O的兀素分析計算值：C 66.49，Η 5.82’ Ν 10.11。實驗值：〇66.42，11 5.85，Ν 10.18。 實施例17 3-[2 - (4 -甲基哌嗪-1 -基）-亞笮基]-1-對甲苯基 -Dtt略陡-2-雨 熔點 165 - 167^：， PBMS： 362 (M+1 ) · C23H2TN3〇 · 0. 25H2〇的元素分析計算值：c 75.48， Η 7. 57 1 Ν 11.48* 實驗值：C 75. 68 - Η 7. 56 · Ν 11.39 · 實施例18 1 - (4 -氯苯基）-3-[2 -(4 -甲基呢嗪-1 -基亞 苄基]-吡咯啶-2-酮 熔點 188 - 1 90°C， PMS: 382 (M+1) “2Η24 Cl N3〇 · 0. 25C4He〇2的元素分析計算值：C 68. 39 * Η 6.49， N10.40 β 實驗值：C 68. 24 · Η 6. 62 - Ν 10.18· (化合物包含1/4莫耳醋酸乙酯） 實施例19 3-U-氟-2-(4 -甲基哌嗪-1 -基）-亞苄基]-1-苯基- ^------"------" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐> _ 58 - 413679 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 吡咯啶-2-酮 熔點 199 - 200.5°C， PBMS： 366 (Μ+1) · 實施例20 1 - (3,4 - —氣苯基）-3_[2_氣-6 -(4 _甲基呢瞭-1 -基）-亞笮基]-吡咯啶-2-酮 熔點 1 7 0 - 1 71 °C， PBMS： 434 (Μ+ι) β C22H22Cl2FN3〇的元素分析計算值：C ·60. 84 ’ Η 5.11 * Ν 9. 67 實驗值：C 6 0. 77，Η 5. 07，Ν 9.62。 實施例21 1-(3,4-—氣苯基）-3-[5_氣_2 _(4 _甲基呢瞭-1_ 基）-亞笮基]-哌啶-2-酮 熔點 1 68 - 1 70°C (MeOH:Et2〇)， PBMS： 416 (Μ+1) β 實施例22 1 -[2-(4 -氯苯基）乙基]-3-[5-氟-2 -(4 -甲基哌嗪 -1 -基）-亞苄基]哌啶-2-酮 熔點 88 - 90°C (Et2〇) 1 PBMS ： 442 (Μ+” β 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 59 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413679 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（57 ) 實施例23 1 - (4 -氯笮基）-3-[2 -(4 -甲基哌嗪-卜基）-亞笮 基卜吡咯啶-2-酮 熔點 1 29 - 1 30°C， PBMS： 396 (M + 1)- 實施例24 * 1 - (4 -氯笮基）-3-[5 -氟-2-U -甲基哌嗪-1 -基 )-亞笮基]-吡咯啶-2-酮 熔點 131 - 132°C， PBMS: 414 (M+1)。 實施例25 1 - (3,4 -二氟笮基）-3-[2 -(4 -甲基哌嗪-卜基）-苄基]-吡咯啶-2-酮 熔點 118 - 119°C PBMS： 430 (M+1) · C23H25Cl2N3〇 · 0. 25H2〇的元素分析計算值：C 63.52, Η 5.91- Ν 9.66· 實驗值：C 63. 38 · Η 5.85· Ν 9.67» 實施例26 1 - (3,4 -二氯笮基）-3-[2 -(4 -甲基哌嗪-1 -基） 本紙張尺k逋用中國國家棣隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 60 - --------- ^------------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413679 A7 B7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 五、發明説明（58 ) -笮基]-哌啶-2-酮 PBMS: 444 (M+1)。 實施例27 1 - (3,4 -二氯苯基）-3-[2-(2 -二甲基胺基乙氧基） -亞笮基]-吡咯啶-2-酮 熔點 111-112°C (自由態驗_)，241 - 242 °C(HCI 鹽）。 PBMS： 40 5 (M+1) · C21H22CUN2〇2的元素分析計算值：C 6 2.23，Η 5.47, Ν 6.91· · 實驗值：C 62. 42 ，Η 5. 46，Ν 6. 86。 實施例28 1 - (3,4 -二氯苯基）-3-[5-甲基-2 -(4-甲基哌暸-1 -基）-亞未基]-耻略淀-2-围 熔點 149 - 150eC， PBMS： 430-(M+1) · 實施例29 1 - (3,4 -二氟苯基）-3-[2 -(4 -甲基哌嗪-卜基）-辛基]-社格·徒_2-嗣 將1 -(3,4 -二氟苯基）-3-[2 -(4 -甲基哌嗪-1 -基 )亞笮基]-吡咯啶-2-酮（125毫克，0.326毫莫耳）、甲 酸銨（411毫克，6_ 53毫莫耳）和10¾鈀/碳（40毫克） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS}A4規格（2丨OX297公釐）_ 61 _ Λ7 H7 87.： 年 λ 五 Una.明( 5，ϊ 在3 0毫升無水甲醇裡氮氣下回流1 8個小時。在冷卻之 後，在真空下將觸媒去除，並且用飽和碳酸氫鈉水溶液和 二氯甲烷來處理殘餘物》將有機層去除，與具加添二氯甲 烷之水層的第二次萃取物合併，用飽和氯化鈉（NaC1)A 溶液沖洗並乾燥。溶劑再一次在真空下去除以得到白色固 體的原始產物（ill毫克）。將該固體溶解在熱醋酸乙醋裡 並藉由添加數滴己烷使其結晶。目標產物，29毫克，溶 點爲130-131°C。如上所述地，從濾液還得到第二堆產物 ，5 0 毫克，熔點 13 0 - 131 °C。 質量光譜：386 (Μ+1)β -fl 'H-NMR (CDC 1 3, 2 5 0 MHz) d 7.75 (lfl, m)，7 33_ 00 (6H， m) ' 3.71-3.60 (2H, in) > 3> 3g (1H dd
，1 = 13.5,4.2赫茲），3.08 (1H, n,) . 2 g 3 (4H dd- J = 8.8, 4.2 赫茲），2.78 (lH，dd， j = !35 10.2 赫茲）’2.59'UH， br s)，2.36 (3H s)， 2.17-2.01 (1H, m)， 1.94-1.76 (lH，m)。 經消部中央標準局員工消费合作社印奴 元素分析：C22H25F2N3〇的計算值：C ’ N H · 9 0。 _ 實驗值：C 6 8. 5 5，Η . 6. 53，N 10.90 實施例3 Ο 3-[2 -(4 -甲基哌暸-1 2-酮 68-55* Η 6.54 '苯基-吡咯啶- 類似實施例29的程序，將3 - [2 - (4 _甲基呢瞭_ 1 _基）-亞爷基.1 j 1 -苯基-¾略D定-2-酮轉化成3 _ [2 _ ( 本紙张尺度適用中國國家榡準（cns ) A*1C格（2!〇x2(n^y -62 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製
413679 A7 __B7 _五、發明説明（60 ) 4 -甲基哌嗪-1 -基）-苄基]-1 -苯基-吡咯啶-2-酮， 熔點 104 - 105.5 °C。 質童光譜：350 (Μ + 1 ) β ^-NMR (CDCLa, 250 MHz) d 7. 68 (2H, dd, J = 8.7, 1. 1 赫兹）· 7. 39(2H， t) * 7. 26-7. 03 (5H, m) ，3.76-3.69 (2H, m) 1 3.40 (1H, dd, J =13.5, 3.9 赫茲），3.06 (1H, m) - 2.96 (4H, dd， J = 5.2, 3. 5 赫茲），2. 81 (1H, dd， J = 13.5， 3_9 赫茲）， 2.59C4H, br s)，2.36 (3H, s) - 2. 16-2. 00 (1H, m) * 1.94-1.76 (1H, m) e 實施例31 3-[2 - (4 -甲基哌嗪-1 -基）-笮基]-1-(4-三氟甲 基苯基）-吡咯啶-2-酮鹽酸鹽半水合物 將3-[2 - (4 -甲基哌嗪-1 -基）-亞苄基]-1-(4-三 氟甲基苯基）-吡咯啶-2-酮轉化成3-[2 - (4-甲基哌暸-1 -基）-笮基]-1-(4-三氟甲基苯基-苯基）-吡咯啶-2-酮鹽 酸鹽半水合物，熔點181 - 183°C。 質量光譜：418 (M + 1 )。 "H-NMR (DMSO-de, 250 MHz) d 10.61 (1H, br s) ，7.91 (2H，d, J =8. 5 赫茲），7. 72 (2H, d, J = 8. 9 赫兹），7.30-7.18 (2H, m) - 7. 18-7. 03 (2H, m) · 3. 73 (2H, t, J = 6.7 赫茲）’ 3.50-3.33 ( 2H, m) * 3. 22 -2.94 (8H, m) - 2.78 (3H, s) - 2.70 ClH, dd, J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐>_ 63 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 413679 A7 ____B7_'_五、發明説明（61 ) =13.7, 10.2 赫茲），2.03 (1H, m) * 1.74 (1H, m ) · 元素分析：C23H2eN3〇F3· HC1 · 1/2 H2〇的計算值： C 59.67 ’ Η 6. 10，N9·08 * 實驗值：C 59.84* Η 6.06，Ν 8.96* 實施例32 1 - (3,4 -二氯苯基）-3-[2 -(4 -甲基哌暸-卜基）-笮基]-哌啶-2-酮鹽酸鹽 將1 - (3,4 -二氯苯基）-3-[2 -(4-甲基哌暸-1 -基 )-亞笮基]-哌啶-2-酮（260毫克，0.60毫莫耳）在20奄 升甲醇裡的溶液與100毫克鈀/碳合併並用Parr Shak-er裝置氫化共4個小時*然後經由矽藻土過濾掉觭媒並 在真空下去除溶劑，得到黃色膠狀殘餘物·用5¾甲醇（ CH3〇H) / 95¾二氯甲烷（CH2CU)沖提的色層分離法（矽 膠）得到乾淨的產物，70毫克，其爲一種溶解於乾乙醚（ Et2〇 )並用以乙藤飽和之HC1處理昀清澈膠以製得鹽酸_ 61 毫克（熔點 1 06- 1 08°C ) · 質量光譜：432 (M+1 ), 434 · 實施例33 1 - (3,4 -二氣苯基）-3-[5-氟-2 -(4 -甲基哌嗪-1 -基）-笮基]-哌啶-2-酮鹽酸鹽 使用類似實施例32的程序，將1 - (3,4 -二氣苯基） 本紙張尺度適用t國S家標準（CNS) A4規格（2丨0X297公釐）_ 64 - --------^------1T------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 413679 A7 B7 五、發明説明（62 ) -3-[5-氟-2 -U -甲基哌嗪-1 -基）-亞笮基] -哌啶-2-酮（ 270毫克，0. 6毫莫耳）在18個小時之後 還原，轉化成鹽酸鹽後得到1 - (3, 4 -二氯苯基）-3-[5-氟-2 -(4 -甲基哌嗪-1 -基）_苄基]-哌啶-2-酮鹽酸鹽* 熔點83-85 ΐ，白色固體'•質量光譜：450 ( Μ + 1), 452 --------- ^------tT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印聚 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4現格（2I0X297公釐> 65 -
Claims (1)
- A8 B3 CS D8 六 ^t-#i-^.i:.，4r':srs:.'-變更原實質内&經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 申清專利範圍第86101295號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 $_89年3月修正 '1 ·—種化學式I化合物，如下所述： R1 R2 〇其中R1是4-甲基哌嗪基或2-二甲基胺基乙氧基. R2是氫； R3是（CH2)mB(其中m是零、一、二或3)，而8是氫 、或未取代或經取代之苯基，其中該苯基可以選擇性地用 一或多個取代基（最好是零到三個取代基）取代，該取代基 分別選自（Ci-C*)烷基、鹵素、或三氟甲基； z是CH2;或Z可以是上述B定義裡的未取代或經取 代苯基，其中二個相鄰的Z環原子也是環A的原子； X是氫、鹵素或（Ci-U)烷基； η是二或三；和 虛線係指可選擇的雙鍵； 但條件爲當Ζ爲Β時η必須是一； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-1 - 請 先 閲 讀 .背 ft 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁 訂 線A8 B3 CS D8 六 ^t-#i-^.i:.，4r':srs:.'-變更原實質内&經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 申清專利範圍第86101295號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 $_89年3月修正 '1 ·—種化學式I化合物，如下所述： R1 R2 〇其中R1是4-甲基哌嗪基或2-二甲基胺基乙氧基. R2是氫； R3是（CH2)mB(其中m是零、一、二或3)，而8是氫 、或未取代或經取代之苯基，其中該苯基可以選擇性地用 一或多個取代基（最好是零到三個取代基）取代，該取代基 分別選自（Ci-C*)烷基、鹵素、或三氟甲基； z是CH2;或Z可以是上述B定義裡的未取代或經取 代苯基，其中二個相鄰的Z環原子也是環A的原子； X是氫、鹵素或（Ci-U)烷基； η是二或三；和 虛線係指可選擇的雙鍵； 但條件爲當Ζ爲Β時η必須是一； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-1 - 請 先 閲 讀 .背 ft 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁 訂 線 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 及其製藥上可接受的鹽。 2. 如申請專利範第1項之化合物，其中R1是4 -甲基Η顶 嗪基。 3. 如申請專利範第1項之化合物，其中ζ是CH2。 4. 如申請專利範第1項之化合物，其中R3是被取代 之苯基。 5. 如申請專利範第2項之化合物，其中ζ是CH2。 6. 如申請專利範第5項之化合物，其中r3是被取代之 苯基。 7. 如申請專利範第1項之化合物，其中該化合物選自 3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞笮基]-1,3 -二氫- 邛躲-2 -酮； 6 -氯-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞笮基]-i，3 -二氫-D引跺-2 -酮； 5-氯-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基]-i，3 -—氮-丨晚-2 _嗣， 卜甲基-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基]-1,3-二氫-邛跺-2-酮； 3 - [2-U -甲基哌嗪-1-笮基）-亞苄基]-卜苯基-1,3 -二氫，叫丨- 2 -酮； 卜（3,4-二氯苯基）-3-[2-〔4-甲基哌嗪-1-苄基）-亞 笮基]-吡咯啶-2-酮； 1-(3,4 -二氯苄基）-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）_亞苄 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-2 (請先閱讀-f面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 413679 § D8申請專利範圍 基]-1, 3-二氫-呻跺-2-酮； 卜（4 -氯笮基）-3 - [2-U -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基] -吡咯啶-2 -酮； 1-(4 _氯卞基）~3 - [5 -氣-2- (4 -甲基呢曉-1-基）-亞苄基]-吡咯啶-2-酮； 1-(3,4 -二氟苯基）-3 - [2-(4 -甲基噘嗪-1-笮基）-亞 苄基]-吡咯啶-2 -酮； 1-(2,4 - —氯卞基）~3 - [2-(4 -甲基呢瞭-1-基）-亞 笮基]-吡咯啶-2-酮； 1 _ (3 , 4 —氯苯基）-3 - [5 -氣~2-(4 -甲基呢瞭-1_ 笮基）-亞笮基卜吡咯啶-2-酮； 卜（4 -氯苄基）-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-卜笮基）-亞笮基 ]_哌啶_2-酮； 1-(3,4 - —氯卞基）-3 - [2-(4 -甲基喊瞎-1-基）-亞 苄基]-哌啶-2-酮； 1 -（4 -氯本基）-3 - [5 -氣_2-(4 ~甲基喊瞭基）_ 亞苄基卜呃啶-2 -酮； 1 ~ ( 3 , 4 -—氣本基）-3 - [5 -氣- 2- (4 -甲基呢曉-1-卞 基）-亞苄基]-哌啶-2-酮； 3 - [2-(4 -甲基呢瞭-1-基）-亞卞基]-1~本基-D比略B定 請 先 閱 讀 .背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 I 1T ί I 線 -2-酮 3 [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞笮基]-卜C4 氟甲 基本基）-基]-0比略（I定-2-銅， 卜（3,4-二氟苯基）-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）〜苄基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 = 297公釐）-3 - 413679 韻 CS DS t、申請專利範圍 )-苄基]-吡咯啶-2 -酮； 3 - [2 -（4 _甲基呢瞭-1-基）-亞卞基]-0比暗'淀-2-銅 3 - [5 -氟- 2- (4 -甲基哌嗪-1-基）-亞苄基]-吡咯 啶-2-酮； 3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞笮基]-哌啶-2-酮； 1_(3,4- —氯本基）-3 - [2-(4 -甲基呢曉_1~基）-卞 基]-呢淀-2 -酮；. 1-U -甲氧基苯基）-3 - [2-(4 -甲基哌嗪-1-基）-亞 苄基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 1-(3,4 - 一氯苯基）_3 - [5 -氣_2-(4 -甲基呢瞭-1-基）_卞基]呢淀-2- ， 3 _ [2-(4 -甲基呢瞭-1 -基）-书基]-1 -本基~D比略U定-2 -酮； 3 - [2-(4 -甲基哌暸-1 -基）-亞苄基]-1 -(對甲苯基） -吡咯啶-2 -酮； 3 - [4-氟-2 - (4 -甲基哌嗪-1 -基）-亞笮基]-1-苯 基-吡咯啶-2 -酮； 卜（3,4 -二氯苯基）-3- [2 -氟-6-U -甲基哌_-1 -基）-亞笮基]-吡咯啶-2-酮； 1 - (3,4 —氣本基）-3- [5 -氣- 2- (4 -甲基呢瞭-1 -基）-亞苄基]-哌嗪-2-酮； 1 - [2-(4 -氯苯基）乙基]-3-[5 氟-2~(4 -甲基呃嗪 -1 -基）-亞苄基]-哌啶-2-酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210><297公爱）-4 - (請先閱讀f面之注意事項再填寫本頁) n n ^^1 I- I - 一 ϋ· ^^1 m n n> 1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 413679 | D8 、申請專利範圍 1- (3,4 -二氯苯基）-3- [2 -(2-二甲基胺基乙氧基）-亞苄基]-砒咯啶-2-酮；和 (請先間讀背面之注意事頊再填寫本頁〕 3 - [2-C4 -甲基哌嗪-1 -基）-苄基-1 -U -三氟甲基苯 基）-吡咯啶-2-酮；及此等化合物之製藥上可接受的鹽。 8. —種治療或預防下列症狀的藥學組成物：高血壓、 憂鬱症、一般焦慮症、恐懼症、後創傷性壓力症候群、逃 避病態人格、性功能障礙、吃的失調、肥胖、化學物藥瘾 、群束（cluster)頭痛，偏頭痛、痛苦、阿茲海默症，妄 想強迫性錯亂、恐懼症、記億錯亂、帕金森氏疾病、內分 泌失調、血管痙攣、小腦性共濟失調、包括運動性和分 泌變化的胃腸道疾病 '及與哺乳動物體內血管疾病有關的 慢性發作性偏頭痛及頭痛，其包括處理或預防這類失調或 症狀之有效量的申請專利範圍第1項化合物或其製藥上可 接受的鹽*及包括製藥上可接受的載體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9. 一種用來治療或預防可以藉由增強哺乳動物裡血清 素的神經傳導來處理或預防之失調或症狀的藥學組成物， 其包括處理或預防這類失調或症狀之有效量的申請專利範 圍第1項化合物或其製藥上可接受的鹽’及包括製藥上可 接受的載體。 10. —種治療或預防下列症狀的藥學組成物：高血壓 、憂鬱症，一般焦慮症、恐懼症、後創傷性壓力症候群、 逃避病態人格、性功能障礙、吃的失調、肥胖 '化學物藥 瘛、群束頭痛、偏頭痛 '痛苦、阿K海默症 '妄想強迫性 錯亂、恐懼_症、記億錯亂、帕金森氏疾病、內分泌失調、 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）-5_ 413679 A8B8C8D8 、申請專利範圍 血管痙攣、小腦性共濟失調、包括運動性和分泌變化的 胃腸道疾病、及與哺乳動物體內血管疾病有關的慢性發作 性偏頭痛及頭痛，其包括使血清素受體拮抗或興奮有效量 的申請專利範圍第1項化合物或其製藥上可接受的鹽，及 包括製藥上可接受的載體。. 11. 一種用來治療或預防可以藉由增強晡乳動物裡血 清素的神經傳導來處理或預防之失調或症狀的藥學組成物 ，其包括使血清素受體拮抗或興奮有效量的申請專利範圍 第1項化合物或其製藥上可接受的鹽，及包括製藥上可接 受的載體。 {請先閱讀-t面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準~(CNS)A4規格（210x297公笼〉-6 -
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