JPH1095765A - アリールアクリルアミド誘導体 - Google Patents

アリールアクリルアミド誘導体

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JPH1095765A
JPH1095765A JP9130800A JP13080097A JPH1095765A JP H1095765 A JPH1095765 A JP H1095765A JP 9130800 A JP9130800 A JP 9130800A JP 13080097 A JP13080097 A JP 13080097A JP H1095765 A JPH1095765 A JP H1095765A
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ハリー・ラルフ・ハワード
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 セロトニン１（５−ＨＴ１）レセプターの選
択的なアゴニストおよびアンタゴニストとして有効な新
規アリールアクリルアミド誘導体を提供する。 【解決手段】 下記式： で表される化合物。その具体的一例を示すと、３−［２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−
２，Ｎ−ジフェニル−アクリルアミドになる。上記の化
合物は、有効な精神療法剤であり、重要なセロトニン
（５−ＨＴ１）アゴニストおよびアンタゴニストであ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、フェニルアクリル
アミド誘導体、それらの製造のための方法および中間
体、それらを含有する薬学的組成物およびそれらの医学
的使用に関する。本発明の化合物は、セロトニン１（５
−ＨＴ1）レセプターの選択的なアゴニストおよびアン
タゴニストである。これらは、頭痛、うつ病、および、
５ＨＴ1アゴニストまたはアンタゴニストがその兆候を
示すその他疾患を治療または予防するのに有効である。
【０００２】
【従来の技術】１９９１年６月２６日に公開されたヨー
ロッパ特許出願 434,561は、７−アルキル、アルコキ
シ、および、ヒドロキシ置換−１−（４−置換−１−ピ
ペラジニル）ナフタレン類に関する。これら化合物は、
頭痛、うつ病、不安、精神分裂病、ストレスおよび苦痛
の治療に有効な、５−ＨＴ1アゴニストおよびアンタゴ
ニストと言及されている。
【０００３】１９８９年１１月２３日に公開されたヨー
ロッパ特許出願 343,050は、有効な５−ＨＴ1Aリガンド
治療剤としての、７未置換、ハロゲン化、および、メト
キシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）ナフタ
レン類に関する。
【０００４】Glennon et al.は、かれらの論文“5-HT1D
Serotonin Receptors", Clininca l Drug Res. Dev.,
22, 25-36(1991)において、有効な５ＨＴ1リガンドとし
ての７−メトキシ−１−（１−ピペラジニル）ナフタレ
ンに関する。
【０００５】Glennonの論文“Serotonin Receptors: Cl
inical Implications", Neuroscien ce and Behavioral
Review, 14, 35-47 (1990)は、欲求不満、温度調節、心
臓血管／低血圧症効果、睡眠、精神病、不安、うつ病、
悪心、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病および
ハンチントン病を含め、セロトニンレセプターに付随す
る薬理学的効果に関する。
【０００６】１９９５年１１月３０日に公開された国際
特許出願WO 95/31988は、ＣＮＳ疾患、例えば、うつ
病、一般的な不安症、パニック障害、広所恐怖症、社会
恐怖症、強迫性疾患、手術後のストレス疾患、記憶障
害、食欲不振および過食症、パーキンソン病、晩期ジス
ケネジー、過プロラクチン血症(hyperprolactinaemi
a)、血管痙攣（特に大脳の血管系における）および高血
圧のような内分泌障害、運動および分泌の変化を含む胃
腸管の障害、ならびに、性的機能不全を治療するための
５−ＨＴ1Aアンタゴニストと組み合わせた５−ＨＴ1Dア
ンタゴニストの使用に関する。
【０００７】G. Maura et al., J. Neurochem. 66,
(1), 203-209 (1996)は、５ＨＴ1Aレセプターまたは５
−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1Dレセプターの両者に対して選
択的なアゴニストの投与は、ヒト小脳運動失調、確立さ
れた療法が使用できない多方面にわたる症候群(multifa
ceted syndrome)の治療に大きな改善を示すと記載して
いる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化４】 ［式中、Ｒ1は、以下に示す式Ｇ1、式Ｇ2、式Ｇ3、式Ｇ
4または式Ｇ5：
【化５】 ｛式中、Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ2〜Ｃ4）
アルキル］アリールからなる群より選択され、ここで、
アリール部分は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリ
ール−（ＣＨ2）q−であり、ヘテロアリール部分は、ピ
リジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンズイソオキサゾリルおよびベンズイソチア
ゾリルからなる群より選択され、ｑは、０、１、２、３
または４であり、前記アリールおよびヘテロアリール部
分は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、
シアノおよび−ＳＯg（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中、ｇ
は、０、１または２である。）からなる群より独立に選
択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよ
く；Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ2〜Ｃ
4）アルキル］アリールからなる群より選択され、ここ
で、アリール部分は、フェニル、ナフチルまたはヘテロ
アリール−（ＣＨ2）q−であり、ヘテロアリール部分
は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリルおよびベンズイ
ソチアゾリルからなる群より選択され、ｑは、０、１、
２、３または４であり、前記アリールおよびヘテロアリ
ール部分は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シア
ノおよび−ＳＯj（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中、ｊは、
０、１または２である。）からなる群より独立に選択さ
れる１個以上の置換基によって任意に置換されていても
よく；または、Ｒ6およびＲ7は、合わさって２〜４個の
炭素鎖を形成し；Ｒ8は、水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アル
キルであり；Ｒ9は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
であり；または、Ｒ6およびＲ9は、それらが結合する窒
素原子と合わさって、５〜７員環を形成し；および、ｐ
は、１、２または３である。｝であり；Ｒ2は、水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
り、ここで、前記フェニルまたはナフチルは、塩素、フ
ッ素、臭素、ヨウ素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび
−ＳＯg（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中、ｇは、０、１ま
たは２である。）からなる群より独立に選択される１個
以上の置換基、好ましくは、０〜３個の置換基によって
任意に置換されていてもよく；Ｒ3は、−（ＣＨ2）mＢ
（式中、ｍは、０、１、２または３である。）であり、
Ｂは、水素、フェニル、ナフチル、または、環に１個〜
４個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環ヘテロ
アリール基（例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、
ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イ
ミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，
４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジ
アゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピ
リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−ト
リアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−
トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、
ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテ
ニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソイン
ドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キ
ノリル、フタルアジニル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、ベンズオキサジニル等）であり、上記アリールおよ
びヘテロアリール基の各々は、塩素、フッ素、臭素、ヨ
ウ素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯ
ＯＨおよび−ＳＯg（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中、ｇ
は、０、１または２である。）からなる群より独立に選
択される１個以上の置換基、好ましくは、０〜３個の置
換基によって任意に置換されていてもよく；Ｒ4は、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであるか、また
は、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合する窒素原子と任意
に合わさって、５員環〜７員環ヘテロアルキル環を形成
してもよく、ここで、前記ヘテロアルキル環のいずれか
２個の炭素原子は、窒素、酸素または硫黄からなる群よ
り選択されるヘテロ原子で任意に置換されていてもよく
（例えば、ピロリジン、イソオキサゾリジン、１，３−
オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３
−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２
−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジ
ン、チオモルホリン、１，２−テトラヒドロチアジン−
２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、
テトラヒドロチアジン、モルホリン、１，２−テトラヒ
ドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジ
ン−１−イル、ピペラジン等）；前記ヘテロアルキル環
は、アリールまたはヘテロアリール（例えば、フリル、
チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキ
サジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，
２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリ
ル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジ
アゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリ
アジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベン
ズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテ
ニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベン
ゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリ
ル、イソキノリル、キノリル、フタルアジニル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、ベンズオキサジニル等）によ
って任意に置換されていてもよく；Ｒ5は、水素、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであり、ここで、アリ
ールは、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジ
ルからなる群より選択され、前記アリールのいずれか
は、基Ｘのいずれかによって、利用可能な結合部位を独
立に任意に置換されていてもよく；Ｘは、水素、塩素、
フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルコキシ、−ＳＯm（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中、ｍ
は、０、１または２である。）、−ＣＯ2Ｒ10または−
ＣＯＮＲ11Ｒ12であり；Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の各々
は、Ｒ2の定義に記載した基より独立に選択されるか、
または、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合する窒素原子
と合わさって、窒素、硫黄および酸素から選択される１
〜４個のヘテロ原子を含有してもよい５員環〜７員環ヘ
テロアルキル環（例えば、ピロリジン、イソオキサゾリ
ジン、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾ
リジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピ
ラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イ
ル、ピペリジン、チオモルホリン、１，２−テトラヒド
ロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン
−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、
１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テ
トラヒドロジアジン−１−イル、ピペラジン等）を形成
し；破線は、任意の二重結合を表す。］で表される化合
物、または、その薬学的に許容可能な塩に係る。
【０００９】本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合
物の薬学的に許容可能な酸付加塩類に係る。本発明の前
述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類の製造
に使用される酸類は、非毒性酸付加塩類、すなわち、薬
理学的に許容可能なアニオン類を含有する塩類、例え
ば、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸、酒石酸水素塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、
サッカレート、ベンゾエート、メタンスルホネート、エ
タンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエ
ンスルホネートおよびパーモエート［すなわち、１，
１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エート）］塩類を形成するものである。
【００１０】本発明は、また、式（Ｉ）で表される塩基
付加塩類にも係る。性質が酸性である式（Ｉ）で表され
るこれら化合物の薬学的に許容可能な塩基塩類を製造す
るための試薬として使用することのできる化学的な塩基
類は、このような化合物と非毒性の塩基塩類を形成する
ものである。このような非毒性塩基塩類としては、例え
ば、アルカリ金属カチオン類（例：カリウムおよびナト
リウム）およびアルカリ土類金属カチオン類（例：カル
シウムおよびマグネシウム）、例えば、Ｎ−メチルグル
カミン（メグルミン）のようなアンモニウムまたは水溶
性アミン付加塩類ならびに薬学的に許容可能な有機アミ
ン類の低級アルカノールアンモニウムおよびその他塩基
塩類のような薬理学的に許容可能なカチオン類より誘導
されるものが挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
【００１１】本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化
合物の全ての立体異性体および全ての光学異性体（例：
ＲおよびＳエナンチオマー）、および、このような異性
体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物およびその
他の混合物を包含する。
【００１２】本発明の化合物は、オレフィン様の二重結
合を含有してもよい。このような結合が存在する時、本
発明の化合物は、シスおよびトランス配置ならびにそれ
らの混合物として存在する。
【００１３】特に断らない限り、本明細書でいうアルキ
ルおよびアルケニル基は、本明細書でいうその他の基の
アルキル部分（例：アルコキシ）と同様、直鎖であって
も、分岐鎖であってもよく、それらは、また、環式
（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
またはシクロヘキシル）であるか、または、直鎖もしく
は分岐鎖であってもよく、環式部分を含有してもよい。
特に断らない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素を含む。
【００１４】式（Ｉ）で表される好ましい化合物として
は、Ｒ1が基：
【化６】 であり、Ｒ6がメチルであるものが挙げられる。
【００１５】式（Ｉ）で表される好ましい化合物として
は、Ｒ3が置換されたフェニルまたは−（ＣＨ2）−置換
フェニルであるものが挙げられる。
【００１６】式（Ｉ）で表される好ましい化合物として
は、また、Ｒ2が水素であるものが挙げられる。
【００１７】式（Ｉ）で表される好ましい化合物として
は、また、Ｒ5が水素またはメチルであるものが挙げら
れる。
【００１８】式（Ｉ）で表される好ましい化合物として
は、Ｒ4が水素またはメチルであるものが挙げられる。
【００１９】式（Ｉ）で表される好ましい化合物として
は、また、Ｘが水素、フッ素または塩素、好ましくは、
Ｘが水素であるものが挙げられる。
【００２０】式（Ｉ）で表される特に好ましい化合物の
例は、以下の通りである：３−［２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）フェニル］−２，Ｎ−ジフェニル−
アクリルアミド；３−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロ−メチ
ルフェニル）−アクリルアミド；Ｎ−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニル］アクリルアミド；Ｎ−（４−クロロ
ベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−
イル）フェニル］−２−フェニルアクリルアミド；およ
び、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）フェニル］アクリルアミ
ド。
【００２１】式（Ｉ）で表されるその他化合物として
は、以下の、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−メチル
−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェ
ニル］アクリルアミド；Ｎ−ベンジル−３−｛２−［メ
チル−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］フ
ェニル｝アクリルアミド；Ｎ−ベンジル−３−［２−
（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アク
リルアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［２−
フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ
ェニル］アクリルアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）
−３−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）フェニル］アクリルアミド；Ｎ−（４−クロ
ロベンジル）−３−［４−クロロ−２−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）フェニル］アクリルアミド；Ｎ−
（４−クロロベンジル）−３−［４−クロロ−２−メチ
ル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル］アクリルアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−３
−［２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］アクリルアミド；Ｎ−（４−クロロベン
ジル）−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）フェニル］アクリルアミド；Ｎ−（４−クロロベン
ジル）−３−［２−（１，４−ジメチルピペリジン−４
−イル）フェニル］アクリルアミド；２−メチル−３−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］
−ブテン−２−酸４−クロロベンジルアミド；３−［２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−ブ
テン−２−酸４−クロロベンジルアミド；Ｎ−（４−ク
ロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）フェニル］−２−トリフルオロメチルアクリ
ルアミド；Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］
−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェ
ニル］−アクリルアミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）
−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェ
ニル］−アクリルアミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−
３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル］−アクリルアミド；Ｎ−ベンジル−３−｛２−
［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］フェニ
ル｝−アクリルアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−
２−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−
イル）フェニル］−プロピルアミド；Ｎ−ベンジル−３
−｛２−［メチル−（２−ピロリジン−１−イルエチ
ル）アミノ］フェニル｝−プロピルアミド；Ｎ−ベンジ
ル−３−［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）
フェニル］−プロピルアミド；Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−３−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニル］−プロピルアミド；Ｎ−（４
−クロロベンジル）−３−［４−フルオロ−２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−プロピルア
ミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［４−クロロ
−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］
−プロピルアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−
［４−クロロ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニル］−プロピルアミド；Ｎ−（４
−クロロベンジル）−３−［２−メチル−６−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）フェニル］−プロピルアミ
ド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［２−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）フェニル］−プロピルアミ
ド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［２−（１，４
−ジメチルピペリジン−４−イル）フェニル］−プロピ
ルアミド；２−メチル−３−［２−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）フェニル］−ブタン−２−酸４−クロ
ロベンジルアミド；３−［２−（４−メチルピペラジン
−１−イル）フェニル］−ブタン−２−酸４−クロロベ
ンジルアミド；Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２
−トリフルロロメチルプロピルアミド；Ｎ−［１−（４
−クロロフェニル）エチル］−３−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）フェニル］−プロピルアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）フェニル］−プロピルアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−プロピルア
ミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−［２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）フェニル］−プロピルアミ
ド；Ｎ−ベンジル−３−｛２−［（２−ジメチルアミノ
エチル−メチルアミノ］フェニル｝−プロピルアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−カル
ボニル）フェニル］−アクリルアミド；および、３−
［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］−１−（２−フェニルピペリジン−１−
イル）−プロプ−２−エン−１−オン；である。
【００２２】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの、高血圧症、うつ病、一般的な不安症、恐怖症
（例：広所恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、外
傷後のストレス症候群、回避性対人障害、早漏、摂食障
害（例：神経性食欲不振および神経性大食）、肥満症、
薬品依存症（例：アルコール、コカイン、ヘロイン、フ
ェノールバルビトール、ニコチンおよびベンゾジアゼピ
ン嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、苦痛、アルツハイマー
病、強迫症、パニック障害、記憶障害［例：痴呆、健忘
症および年齢関連知覚低下（ＡＲＣＤ）］、パーキンソ
ン病（例：パーキンソン病性痴呆症、神経弛緩誘発振せ
ん麻痺および晩期ジスケネジー）、内分泌障害（例：過
プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管におけ
る）、小脳性運動失調、運動および分泌の変化を含む胃
腸管障害、慢性発作性の片頭痛および血管障害に伴う頭
痛から選択される疾患または状態を治療または予防する
ための薬学的組成物であって、そのような疾患または状
態を治療または予防するのに有効な量の式（Ｉ）で表さ
れる化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的
に許容可能な担体とを含む組成物に係る。
【００２３】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トのセロトニン作働性神経伝達を高めることによって治
療または予防することのできる疾患または状態を治療ま
たは予防するための薬学的組成物であって、そのような
疾患または状態を治療または予防するのに有効な量の式
（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物に係る。
このような疾患および状態の例は、先のパラグラフで列
挙したものである。
【００２４】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの、高血圧症、うつ病、一般的な不安症、恐怖症
（例：広所恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、外
傷後のストレス症候群、回避性対人障害、早漏、摂食障
害（例：神経性食欲不振および神経性大食）、肥満症、
薬品依存症（例：アルコール、コカイン、ヘロイン、フ
ェノールバルビトール、ニコチンおよびベンゾジアゼピ
ン嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、苦痛、アルツハイマー
病、強迫症、パニック障害、記憶障害［例：痴呆、健忘
症および年齢関連知覚低下（ＡＲＣＤ）］、パーキンソ
ン病（例：パーキンソン病性痴呆症、神経弛緩誘発振せ
ん麻痺および晩期ジスケネジー）、内分泌障害（例：過
プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管におけ
る）、小脳性運動失調、運動および分泌の変化を含む胃
腸管障害、慢性発作性の片頭痛および血管障害に伴う頭
痛から選択される疾患または状態を治療または予防する
ための方法であって、そのような治療または予防の必要
性がある哺乳類に、そのような疾患または状態を治療ま
たは予防するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物
またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む
方法に係る。
【００２５】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの、セロトニン作働性神経伝達を高めることによって
治療または予防することのできる疾患または状態を治療
または予防するための方法であって、そのような治療ま
たは予防を必要とする哺乳類に、そのような疾患または
状態を治療または予防するのに有効な量の式（Ｉ）で表
される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与す
ることを含む方法に係る。
【００２６】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの、高血圧症、うつ病、一般的な不安症、恐怖症
（例：広所恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、外
傷後のストレス症候群、回避性対人障害、早漏、摂食障
害（例：神経性食欲不振および神経性大食）、肥満症、
薬品依存症（例：アルコール、コカイン、ヘロイン、フ
ェノールバルビトール、ニコチンおよびベンゾジアゼピ
ン嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、苦痛、アルツハイマー
病、強迫症、パニック障害、記憶障害［例：痴呆、健忘
症および年齢関連知覚低下（ＡＲＣＤ）］、パーキンソ
ン病（例：パーキンソン病性痴呆症、神経弛緩誘発振せ
ん麻痺および晩期ジスケネジー）、内分泌障害（例：過
プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管におけ
る）、小脳性運動失調、運動および分泌の変化を含む胃
腸管障害、慢性発作性の片頭痛および血管障害に伴う頭
痛から選択される疾患または状態を治療または予防する
ための薬学的組成物であって、セロトニンレセプター拮
抗または作働有効量の式（Ｉ）で表される化合物または
その薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体
とを含む組成物に係る。
【００２７】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの、セロトニン作働性神経伝達を高めることによって
治療または予防することのできる疾患または状態を治療
または予防するための薬学的組成物であって、セロトニ
ンレセプター拮抗または作働有効量の式（Ｉ）で表され
る化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に
許容可能な担体とを含む組成物に係る。
【００２８】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの、高血圧症、うつ病、一般的な不安症、恐怖症
（例：広所恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、外
傷後のストレス症候群、回避性対人障害、性的機能不全
（例：早漏）、摂食障害（例：神経性食欲不振および神
経性大食）、肥満症、薬品依存症（例：アルコール、コ
カイン、ヘロインフェノールバルビトール、ニコチンお
よびベンゾジアゼピン嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、苦
痛、アルツハイマー病、強迫症、パニック障害、記憶障
害［例：痴呆、健忘症および年齢関連知覚低下（ＡＲＣ
Ｄ）］、パーキンソン病（例：パーキンソン病性痴呆
症、神経弛緩誘発振せん麻痺および晩期ジスケネジ
ー）、内分泌障害（例：過プロラクチン血症）、血管痙
攣（特に、大脳血管における）、小脳性運動失調、運動
および分泌の変化を含む胃腸管障害、慢性発作性の片頭
痛および血管障害に伴う頭痛から選択される疾患または
状態を治療または予防するための方法であって、そのよ
うな治療または予防の必要性がある哺乳類に、セロトニ
ンレセプター拮抗または作働有効量の式（Ｉ）で表され
る化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与するこ
とを含む方法に係る。
【００２９】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの、セロトニン作働性神経伝達を高めることによって
治療または予防することのできる疾患または状態を治療
または予防するための方法であって、そのような治療ま
たは予防を必要とする哺乳類に、セロトニンレセプター
拮抗または作働有効量の式（Ｉ）で表される化合物また
はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法
に係る。
【００３０】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの、セロトニン作働性神経伝達を高めることによって
治療または予防することのできる疾患または状態を治療
または予防するための薬学的組成物であって、 （ａ）薬学的に許容可能な担体； （ｂ）式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許
容可能な塩；および、 （ｃ）５ＨＴ再取り込み抑制剤、好ましくは、セルトラ
リン、または、その薬学的に許容可能な塩を含み、活性
化合物［すなわち、式（Ｉ）で表される化合物および５
−ＨＴ再取り込み抑制剤］の量が、その組み合わせがそ
のような疾患また状態を治療または予防するのに有効で
あるような量である組成物に係る。
【００３１】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの、セロトニン作働性神経伝達を高めることによって
治療または予防することのできる疾患または状態を治療
または予防するための方法であって、そのような治療ま
たは予防を必要とする哺乳類に、（ａ）上記定義した式
（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
塩；および、（ｂ）５ＨＴ再取り込み抑制剤、好ましく
は、セルトラリン、または、その薬学的に許容可能な塩
を投与することを含み、活性化合物［すなわち、式
（Ｉ）で表される化合物および５−ＨＴ再取り込み抑制
剤］の量が、その組み合わせがそのような疾患また状態
を治療または予防するのに有効であるような量である方
法に係る。
【００３２】本発明は、また、哺乳類、好ましくは、ヒ
トの、セロトニン作働性神経伝達を高めることによって
治療または予防することのできる疾患または状態を治療
または予防するための方法であって、そのような治療ま
たは予防を必要とする哺乳類に、（ａ）５−ＨＴ1Aアン
タゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩；および、
（ｂ）５−ＨＴ1Dアンタゴニストまたはその薬学的に許
容可能な塩を投与することを含み、各活性化合物（すな
わち、５−ＨＴ1Aアンタゴニストおよび５−ＨＴ1Dアン
タゴニスト）の量が、その組み合わせがそのような疾患
また状態を治療または予防するのに有効であるような量
である方法に係る。
【００３３】本明細書で使用する“セロトニン作働性神
経伝達を高める”とは、神経プロセス(neuronal proces
s)を増大および改善し、それによって、興奮の際に、シ
ナプチス前の細胞によってセロトニンを放出し、シナプ
スを横切って刺激するかまたはシナプチス後の細胞を抑
制することをいう。
【００３４】本明細書で使用する“薬品依存症”とは、
薬剤に対する異常な渇望もしくは欲求または嗜癖を意味
する。このような薬剤は、一般に、感染した個体に、経
口、非経口、鼻腔投与を含む種々の投与手段または吸入
法のいずれかによって投与される。本発明の方法によっ
て治療可能な薬品依存症の例は、アルコール、ニコチ
ン、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトールおよ
びベンゾジアゼピン[例：Vallium(登録商標）］依存症
である。本明細書で使用する“薬品依存症を治療する”
とは、このような依存症を軽減または緩和することを意
味する。
【００３５】本明細書で使用するセルトラリン、（１Ｓ
−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレ
ンアミンは、化学式Ｃ17Ｈ17ＮＣｌ2と、以下の構造
式：
【化７】 を有する。その合成は、Pfizer Inc.に譲渡された米国
特許 4,536,518に記載されている。セルトラリン塩酸塩
は、抗うつ剤および食欲抑制剤として有効であり、ま
た、うつ病、薬品依存症、不安、強迫症、恐怖症、パニ
ック障害、外傷後のストレス疾患および早漏の治療にも
有効である。
【００３６】式（Ｉ）で表される化合物は、以下の反応
スキームおよび考察に従い製造することができる。特に
断らない限り、続く反応スキームおよび考察における構
造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、
（Ｖ）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩ
Ｉ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶ
Ｉ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）、（Ｘ
ＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩ
Ｖ）で使用されるｇ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｇ
1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、ＥおよびＸは、上記定義した
通りである。
【００３７】
【化８】 スキーム１は、式（ＩＩＩ）で表される化合物よりの式
（Ｉ）で表される化合物の製造に関する。式（ＩＩＩ）
で表される化合物は、市販入手可能であるか、または、
当業者周知の方法によって製造することができる。
【００３８】スキーム１は、Ｒ1が、式（Ｇ1）、式（Ｇ
3）、式（Ｇ4）または式（Ｇ5）で表される基である、
式（Ｉ）で表される化合物を合成する方法を示す。スキ
ーム１を参照すると、Ｑが適当な脱離基（例：塩素、フ
ッ素、臭素、メシレート、トシレート等）である式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物を、Ｒ1が、式（Ｇ1）、式（Ｇ
3）、式（Ｇ4）または式（Ｇ5）である式Ｒ1Ｈで表され
る化合物と、塩基の存在で反応させて、式（ＩＩ）で表
される対応する化合物を形成する。この反応は、概し
て、温度約０℃〜約１４０℃で約１時間〜約５日間、好
ましくは、約２５℃で約３日間、極性溶剤、例えば、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡ）またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、好ましくは、ＤＭＦ中で行われる。適当な塩基と
しては、無水炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸カリ
ウム（Ｋ2ＣＯ3）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）およ
び水酸化カリウム、および、ピロリジン、トリエチルア
ミンおよびピリジンのようなアミン類が挙げられる。無
水炭酸カリウムが好ましい。
【００３９】式（ＩＩ）で表される化合物は、それらを
アルドール縮合またはウイテイッヒ反応に賦すことによ
って、式（Ｉ）で表される化合物に転化することができ
る。例えば、アルドール縮合の場合には、式（ＩＩ）で
表される化合物は、式：
【化９】 で表され化合物と、塩基の存在で反応し、式：
【化１０】 で表されるアルドール中間体を形成し、これは、単離さ
れるか、または、同一の反応工程で、式（Ｉ）で表され
る化合物に直接転化される。破線は、水の脱離による二
重結合である。式（ＩＩ）で表される化合物の式（Ｉ）
で表されるアルドール生成物への転化の完了の度合い
は、１種以上の分析技術、例えば、薄層クロマトグラフ
ィー（ｔｌｃ）または質量分析法を使用して評価するこ
とができる。場合によっては、式（Ｖ）で表される中間
体を単離することが可能であるか、または、単離するこ
とが望ましい。このような場合、式（Ｖ）で表される化
合物は、当業者になじみの深い技術を使用し、例えば、
式（Ｖ）で表される化合物の溶剤、例えば、ベンゼン、
トルエンまたはキシレン溶液を触媒量のベンゼン−また
はｐ−トルエン−スルホン酸の存在で加熱還流すること
によって、発生する水を除去するための装置を設け、水
を除去することにより、式（Ｉ）で表される化合物に転
化することができる。このような水除去技術としては、
溶剤との共沸物として生じた水を単離するためのモレキ
ュラーシーブまたはデイーンスタークトラップの使用が
挙げられる。アルドール反応は、典型的には、極性溶
剤、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、メタノールまたはエタノール中、温度約−
２５℃〜約８０℃で行うことができる。好ましくは、こ
の反応は、ＴＨＦ中、約２５℃で行われる。アルドール
形成工程に使用される適当な塩基としては、炭酸カリウ
ム（Ｋ2ＣＯ3）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、ナト
リウムハイドライド（ＮａＨ）、ピロリジンおよびピペ
リジンが挙げられる。ナトリウムハイドライドが好まし
い。アルドール縮合は、“Modern Synthetic Reaction
s," Herbert O. House, 2D. Edition, W. A. Benjamin,
Menlo Park, California, 629-682 (1972)に説明され
ている。
【００４０】これとは別に、式（ＩＶ）で表される化合
物（すなわち、“Ｌ”が水素である式（ＩＶａ）で表さ
れる化合物）は、Helvetica Chimica Acta, 46, 1580,
(1963)に記載され、以下に示すようなウイテイッヒオレ
フィン化によって、式（Ｉ）で表される化合物に転化す
ることができる。
【００４１】
【化１１】 式（ＩＶａ）で表される化合物は、標準的な臭素化条件
を使用して、式（ＸＩ）で表される対応するブロマイド
に転化し、続いて、無水ＴＨＦ中、トリフェニルホスフ
ィンで処理し、式（ＸＩＩ）で表される中間体を形成す
ることができる。ついで、式（ＸＩＩ）で表される化合
物は、強塩基（例：Ｎａ2ＣＯ3水溶液）で処理し、対応
するホスホニウムイリドを生成させ、ついで、これは、
式（ＩＩ）で表される適当な中間体と反応させることが
でき、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成する。この
変換は、A. Maercker, Organic Reactions, 1965, 14,
270に記載されている。
【００４２】破線が炭素−炭素単結合を表す式（Ｉ）で
表される化合物は、破線が炭素−炭素二重結合を表す対
応する化合物を当業者周知の標準技術を使用して水素化
することによって製造することができる。例えば、二重
結合の還元は、Catalytic Hy drogenation in Organic S
ynthesis, Paul Rylaner, Academic Press Inc., SanDi
ego, 1979, pp. 31-63に記載されているように、パラジ
ウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）、パラジウム担持硫酸バリウ
ム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、白金担持炭素（Ｐｔ／Ｃ）ま
たはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロラ
イド（ウイルキンソン触媒）のような触媒を使用し、適
当な溶剤、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、
ジオキサンまたは酢酸エチル中、圧力約１〜約５気圧お
よび温度約１０℃〜約６０℃で水素ガス（Ｈ2）で行う
ことができる。以下の条件が好ましい：Ｐｄ担持炭素、
２５℃におけるメタノールおよび水素ガス圧力５０psi
（＝７２５kg/cm2)。この方法は、また、上記処理法に
おいて、1Ｈ2を2Ｈ2または3Ｈ2と置換することによっ
て、水素同位体（すなわち、ジューテリウム、トリチウ
ム）の導入を提供する。
【００４３】不活性雰囲気（例：窒素またはアルゴンガ
ス）下、還流温度でメタノール中ギ酸アンモニウムおよ
びＰｄ／Ｃのような試薬の使用を用いるこれとは別の処
理法も、また、式（Ｉ）で表される化合物の炭素−炭素
二重結合を還元するのに有効である。もう１つの別法
は、炭素−炭素結合の選択的な還元を含む。これは、R.
Yanada et al., Synlett., pp443-4 (1995)に記載され
ているように、約室温でのメタノールまたはエタノール
中の、サマリウムおよびヨウ素、または、サマリウムヨ
ーダイド（ＳｍＩ2）を使用することによって達成する
ことができる。
【００４４】式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）で表される
出発物質は、市販入手可能か当分野公知である。例え
ば、Ｒ2が水素である式（ＩＩＩ）で表される化合物
は、市販源より容易に入手可能であるか、または、化学
文献に開示された処理法を使用し、製造することができ
る。これらは、また、Ｒ2＝ＯＨまたはＯ−アルキルで
ある市販入手可能な対応するカルボン酸類またはエステ
ル類［すなわち、式（ＩＩＩ）］より製造することもで
きる。これら酸類またはエステル類は、置換基Ｑおよび
Ｘの性質に応じ、１種以上の種々の還元剤および条件を
使用して、Ｑが式（ＩＩＩ）について定義した通りであ
る以下に示す式（ＸＩＩＩ）で表される対応するアルコ
ール類に還元することができる。
【００４５】
【化１２】 このような還元剤としては、溶剤、例えば、メタノー
ル、エタノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよびジオ
キサン中のナトリウムボロハイドライド（ＮａＢ
Ｈ4）、ナトリウムシアノボロハイドライド（ＮａＣＮ
ＢＨ3）、リチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡ
ｌＨ4）およびボラン−ＴＨＦ（ＢＨ3・ＴＨＦ）が挙げ
られる。式（ＸＩＩＩ）で表されるアルコールの式（Ｉ
Ｉ）で表される対応するアルデヒドへの酸化は、選択的
な酸化剤、例えば、ジョーンズ試薬［ハイドロジェンク
ロメート（Ｈ2ＣｒＯ4）］，ピリジニウムクロロクロメ
ート（ＰＣＣ）または二酸化マンガン（ＭｎＯ2）を使
用して達成することができる。このような転化の引例
は、容易に入手可能である［例：K. B. Wiberg, Oxidat
ion in Org anic Chemistry, Part A, Academic Press I
nc, N. Y., 69-72(1965)].式（ＩＩＩ）で表される中間
体の製造に使用される式Ｒ1Ｈで表される化合物は、容
易に入手可能であるか、または、当業者公知で、化学文
献に開示された処理法より適合される有機合成の標準的
な方法を使用して製造することができる。例えば、Ｒ1
がＧ1である式Ｒ1Ｈで表される化合物の製造は、市販入
手可能なＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｖ
Ｉ）から始めて、以下の反応連鎖を使用して達成するこ
とができる：
【化１３】 式（ＶＩ）で表される化合物の、式Ｒ6Ｙ［式中、Ｙ
は、脱離基であり、Ｑが上記定義された通りに定義さ
れ、Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ2〜Ｃ
4）アルキルであり、アリール部分がフェニルもしくは
ナフチルまたはヘテロアリール−（ＣＨ2）q（式中、ｑ
は、０、１、２、３または４であり、ヘテロアリール部
分は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリルおよびベンズ
イソチアゾリルから選択される。］で表される化合物に
よる酸捕捉剤［例：炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣ
Ｏ3）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ3）、炭酸ナトリウ
ム（Ｎａ2ＣＯ3）または炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）］の
存在における、極性溶剤、例えば、アセトン中、温度約
１０℃〜約溶剤の還流温度でのアルキル化は、式（ＶＩ
Ｉ）で表される中間体を生成する。ｔ−ブトキシカルボ
ニル基の除去は、反応が完了したと判断されるまで、酸
性条件、例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸中ＨＢｒ
を使用して達成することができる。
【００４６】Ｒ1がテトラヒドロピリジンまたはピペリ
ジンであり、Ｒ2が水素である式（ＩＩ）で表される化
合物は、スキーム２に示したように、市販入手可能な２
−ブロモベンズアルデヒドより製造することができる。
スキーム２を参照すると、式（ＩＩＩ）で表される化合
物は、最初に、当分野周知の方法を使用して、Ｐが保護
されたアルデヒドまたはケトン部分の全体を表す式（Ｘ
ＩＶ）で表される保護されたアルデヒドまたはケトンに
転化される。例えば、アルデヒドの１，３−ジオキソラ
ン誘導体は、J. E. Cole et al., J. Chem. Soc., 244
(1962)によって記載された方法に従い、式（ＩＩＩ）で
表されるアルデヒドと１，３−プロパンジオールとの無
水ベンゼン溶液を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とと
もに還流することによって製造することができる。式
（ＩＩＩ）のＲ2が水素でない時、ケトンは、適当な保
護基を使用して保護することができる。適当な保護基
は、置換基Ｘの存在および性質に基づき、多くのこのよ
うな基より選択することができる。適当な保護基の例
は、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Syn
thes is, John Wiley & Sons, New York, 1981に見るこ
とができる。最も好ましい保護基は、触媒的な水素化に
抵抗性があるもの（例：１，３−ジオキソラン）であ
り、これは、したがって、必要とあらば、式（ＸＶＩ
Ａ）で表されるテトラヒドロピリジン類の炭素−炭素二
重結合の続く還元を許すものである。
【００４７】式（ＸＩＶ）で表される化合物は、つい
で、式：
【化１４】 で表される（１−ＢＯＣ−４−トリメチルスタニル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン）（式中、ＢＯ
Ｃは、ｔ−ブトキシカルボニルをいう。）のビニルスタ
ナン類と、触媒の存在で処理して、式（ＸＶＩＡ）で表
される対応する化合物を形成することができる。パラジ
ウムが、好ましい触媒［例えば、｛（Ｃ6Ｈ5）Ｐ｝4Ｐ
ｄまたはＰｄ2（ｄｂａ）3（式中、ｄｂａは、ジベンジ
リデンアセトンをいう。）］である。この反応は、“Pa
lladium-catalyzed Vinylation of Organic Halides" i
n Organic Reactions, 27, 345-390, W. G. Dauben, E
d., John Wiley & Sons, Inc., New York, (1982)に記
載されているように行うことができる。
【００４８】Ｒ1がピペリジン（Ｇ2）である式（ＩＩ）
で表される化合物は、一般に、パラジウム担持炭素を触
媒として使用する当分野公知の標準法を使用し、先のパ
ラグラフよりの式（ＸＶＩＡ）で表されるテトラヒドロ
ピリジンの触媒による水素化によって製造することがで
き、式（ＸＶＩＢ）で表される対応する化合物を形成す
る。この反応は、典型的には、不活性溶剤、例えば、エ
タノールまたは酢酸エチル中、酢酸または塩酸（ＨＣ
ｌ）のようなプロトン酸ありまたはプロトン酸なしで行
われる。酢酸が好ましい。Ｇ2上の保護基（例：ＢＯ
Ｃ）は、上記引用したGreeneに記載されている１種以上
の技術、例えば、酢酸エチル中の式（ＸＶＩ）で表され
る化合物と３モルの塩酸とを室温で約３０分間撹拌する
ことによって除去することができる。アルデヒドまたは
ケトンに対する保護基Ｐは、Greeneに記載された１種以
上の技術を使用し、例えば、ＴＨＦ中の式（ＸＶＩ）で
表される化合物と５％塩酸との溶液を室温で２０時間撹
拌することによって、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2で表される未
保護ケトンまたはアルデヒドに転化することができる。
【００４９】先の反応スキームよりの式（ＸＩＶ）で表
される化合物は、また、スキーム３に示したように、不
活性溶剤中、アルキルリチウム試薬、例えば、ブチルリ
チウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチ
ウム、好ましくは、ブチルリチウムで処理し、式（ＸＶ
ＩＩ）で表される中間体リチウムアニオンを形成するこ
ともできる。この反応に対する適当な溶剤としては、例
えば、エーテルまたはテトラヒドロフラン、好ましく
は、テトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、約
−１１０℃〜約０℃の範囲とすることができる。式（Ｘ
ＶＩＩ）で表される中間体リチウムアニオン類は、つい
で、さらに、適当な求電子試剤と反応させることがで
き、その選択は、置換基の存在および性質に依存する。
Ｒ1が式（Ｇ2）で表される基である式（ＩＩ）で表され
る化合物を製造するのに使用される適当な求電子試剤と
しては、例えば、カルボニル誘導体またはアルキル化剤
（例：１−ＢＯＣ−４−ピペリドン）が挙げられる。ア
ルデヒドまたはケトンが求電子試剤として使用される場
合、ヒドロキシ基は、式（ＩＩ）で表される対応する化
合物を形成するために、以下に示すように、式（ＸＶＩ
ＩＩ）で表される中間体から除く必要がある。
【００５０】
【化１５】 この工程は、当分野公知のいくつかの標準法の１つによ
って達成することができる。例えば、キサンテートのよ
うなチオカルボニルは、フリーラジカル法によって製造
および除去され、その両者とも当業者公知である。これ
とは別に、ヒドロキシル基は、例えば、トリフルオロ酢
酸またはボロントリフルオライドを使用し、酸性条件
下、トリエチルシランのようなハイドライド源での還元
により除去することができる。還元反応は、ニート、ま
たは、溶剤、例えば、塩化メチレン中で行うことができ
る。さらなる別法は、最初に、当分野公知の標準法を使
用し、ヒドロキシル基をトシレートまたはクロライドの
ような適当な脱離基に転化し、ついで、求核性ハイドラ
イド、例えば、リチウムアルミニウムハイドライドで、
その脱離基を除去する方法である。この後者の反応は、
典型的には、不活性溶剤、例えば、エーテルまたはテト
ラヒドロフラン中で行われる。また、還元剤は、ベンジ
ル性置換基を還元的に除去するために使用することがで
きる。適当な還元剤としては、例えば、エタノール中の
ラネーニッケルおよび液体アンモニア中のナトリウムま
たはリチウムが挙げられる。ヒドロキシル基を除去する
ためのもう１つの別法は、最初に、ブルゲス(Burgess)
塩[J. Org. Chem., 38, 26, (1973)]のような試薬で、
式（ＸＶＩＩＩ）で表されるアルコールを、式（ＸＶＩ
Ａ）で表されるオレフィンに脱水し（すなわち、スキー
ム２参照）、ついで、触媒、例えば、パラジウム担持炭
素で、標準条件の下、二重結合を触媒的に水素化する方
法である。アルコールは、また、ｐ−トルエンスルホン
酸のような酸類で処理することによって、オレフィンに
脱水することができる。
【００５１】Ｒ1がＧ2であり、Ｒ6が水素である式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物は、式（ＶＩＩ）で表される化合
物を製造するために上記記載した式Ｒ6Ｙで表される化
合物とそれらを反応させることによって、Ｒ1がＧ2であ
り、Ｒ6が水素以外である式（ＩＩ）で表される対応す
る化合物に転化することができる。
【００５２】Ｒ6が水素以外である式（Ｉ）で表される
化合物は、また、スキーム４の方法に従い、式（ＸＸ）
で表される化合物より製造することもできる。式（Ｘ
Ｘ）で表される化合物は、市販入手可能であるか、また
は、当業者周知の方法によって製造することができる。
スキーム４を参照すると、式（ＸＸ）で表される化合物
は、式Ｒ1Ｈ（式中、Ｒ1は、Ｇ1、Ｇ3、Ｇ4またはＧ5で
ある。）で表される化合物との、塩基の存在における反
応によって、式（ＸＸＩ）で表される化合物に転化され
る。この反応は、概して、温度約０℃〜約１４０℃で約
１時間〜約５日間、好ましくは、約２５℃で約３日間、
極性溶剤、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＮ−メチル
−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、好ましくは、ＤＭＦ中
で行われる。適当な塩基としては、無水炭酸ナトリウム
（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、水酸化ナ
トリウム（ＮａＯＨ）および水酸化カリウム（ＫＯ
Ｈ）、および、アミン類、例えば、ピロリジン、トリエ
チルアミンおよびピリジンが挙げられる。無水炭酸カリ
ウムが好ましい。
【００５３】式（ＸＸＩ）で表される化合物は、反応不
活性溶剤中、還元剤の存在で、式（ＸＸＩＩ）で表され
る化合物に還元される。適当な還元剤としては、触媒、
例えば、パラジウム担持炭素、ラネーニッケル等の存在
において、水素ガスを使用することが挙げられる。適当
な反応不活性溶剤としては、メタノール、エタノールま
たは酢酸エチルが挙げられる。前述の反応は、初期圧約
１〜約４気圧および温度約０℃〜約６０℃で行うことが
できる。典型的には、反応は、溶剤としてのメタノール
および室温における水素ガス圧約３気圧で、約０．５〜
１．０時間行われる。
【００５４】式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、式
（ＸＸＩＩＩ）で表されるジアゾニウム中間体を経て、
式（Ｉ）で表される化合物に転化される。この転化は、
いわゆるヘック反応(Heck reaction)であり、例えば、S
engupia and Bhattacharyya inTetrahedron Letters, 3
6, (25), 4475-4478 (1995)、および、Kikukawa et a
l ., in Chemistry Letters, 551-552(1980)によるもの
を含む、いくつかの引例に記載されているようにして達
成することができる。特に、式（ＸＸＩＩ）で表される
アミノ化合物は、ジアゾ化試薬、例えば、ＮａＮＯ2、
または、アルキルナイトライト、例えば、ｔ−ブチルナ
イトライトで処理することができ、これは、アミノ化合
物（ＸＸＩＩ）を式（ＸＸＩＩＩ）で表されるジアゾニ
ウム塩に変換することができる。ジアゾニウム塩は、単
離することができるが、より便宜的には、それは、in s
ituで製造され、ついで、式：
【化１６】 で表されるアクリルアミドで、触媒量のパラジウム錯
体、例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテートまたはビス
（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）の存在で
処理されるが、パラジウム（ＩＩ）アセテートが好まし
い。反応は、不活性溶剤、例えば、メタノール、エタノ
ールまたは酢酸中、温度約０℃〜約使用される溶剤の還
流温度と大気圧とで、約１５分間〜約４日間行われる。
【００５５】式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、科学
文献に開示された方法および処理法によって、市販入手
可能な出発物質より容易に製造される。例えば、式：Ｒ
2−ＣＨ＝ＣＲ5−ＣＯＣｌで表される酸クロライドの一
般式ＨＮＲ3Ｒ4で表されるアミンとの不活性溶剤、例え
ば、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦまたはジエチ
ルエーテル中、酸捕捉剤、例えば、トリエチルアミンま
たはピリジンの存在での反応は、概して、アミド中間体
の製造に対して有効である。
【００５６】破線が二重結合である式（Ｉ）で表される
化合物は、スキーム１に記載の方法によって還元され、
破線が単結合を表す式（Ｉ）で表される化合物を形成す
る。
【００５７】特に断らない限り、上記反応の各々の圧力
は、重要ではない。概して、反応は、圧力約１〜約３気
圧、好ましくは、周囲圧力（約１気圧）で行われる。
【００５８】性質が塩基性である式（Ｉ）で表される化
合物は、種々の無機酸および有機酸類と、多種多様な異
なる塩類を形成することができる。このような塩類は、
動物に投与するために、薬学的に許容可能である必要が
あるが、実際には、反応混合物より、薬学的に許容不能
な塩として、式（Ｉ）で表される化合物を最初に単離
し、ついで、この後者をアルカリ性試薬で処理すること
によって遊離塩基化合物に戻し、続いて、この遊離塩基
を薬学的に許容可能な酸付加塩に転化することが望まし
いことが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩類は、水
性溶剤中または適当な有機溶剤、例えば、メタノールま
たはエタノール中、選択された無機または有機酸の実質
的に当量で塩基化合物を処理することによって容易に製
造される。溶剤を注意深く蒸発させると、所望される固
体塩が得られる。
【００５９】本発明の塩基化合物の薬学的に許容可能な
酸付加塩類を製造するために使用される酸類は、非毒性
の酸付加塩類、すなわち、薬理学的に許容可能なアニオ
ン類、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩もしくは酸リ
ン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸クエン
酸塩、酒石酸もしくは酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、グルコネート、サッカレート、
ベンゾエート、メタンスルホネートおよびパーモエート
［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエート）］塩類を形成するものであ
る。
【００６０】性質が酸性である、例えば、Ｒ3がＣＯＯ
Ｈまたはテトラゾール部分を含む式（Ｉ）で表される化
合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオン類と塩基
塩を形成することができる。このような塩類の例として
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、特に、
ナトリウムおよびカリウム塩類が挙げられる。これら塩
類は、全て、従来の技術によって製造することができ
る。本発明の薬学的に許容可能な塩基塩類を製造するた
めの試薬として使用される薬品塩基類は、本明細書に記
載する式（Ｉ）で表される酸性化合物と非毒性塩基塩類
を形成するものである。これら非毒性塩基塩類として
は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウム等のような薬理学的に許容可能なカチオン類より誘
導されるものが挙げられる。これら塩類は、所望される
薬理学的に許容可能なカチオン類を含有する水溶液で対
応する酸性化合物を処理し、ついで、得られる溶液を、
好ましくは、減圧下で、蒸発乾固することによって容易
に製造することができる。これとは別に、これらは、ま
た、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望されるア
ルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液とを合
わせて混合し、ついで、得られる溶液を、先に記載した
と同様に、蒸発乾固することによっても製造することが
できる。いずれの場合にも、反応の完了および最高の生
成物収率を確保するために、好ましくは、化学量論量の
試薬を使用する。
【００６１】式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの
薬学的に許容可能な塩類（以降、集合的に、“活性化合
物”とも称す。）は、有効な精神療法剤であり、セロト
ニン１Ａ（５−ＨＴ1A）および／またはセロトニン１Ｄ
（５−ＨＴ1D）レセプターの強力なアゴニストおよび／
またはアンタゴニストである。活性化合物は、高血圧
症、うつ病、一般的な不安症、恐怖症（例：広所恐怖
症、社会恐怖症および単純恐怖症）、外傷後のストレス
症候群、回避性対人障害、性的機能不全（例：早漏）、
摂食障害（例：神経性食欲不振および神経性大食）、肥
満症、薬品依存症（例：アルコール、コカイン、ヘロイ
ン、フェノールバルビトール、ニコチンおよびベンゾジ
アゼピン嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、苦痛、アルツハ
イマー病、強迫症、パニック障害、記憶障害［例：痴
呆、健忘症および年齢関連知覚低下（ＡＲＣＤ）］、パ
ーキンソン病（例：パーキンソン病性痴呆症、神経弛緩
誘発振せん麻痺および晩期ジスケネジー）、内分泌障害
（例：過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血
管における）、小脳性運動失調、運動および分泌の変化
を含む胃腸管障害、慢性発作性の片頭痛および血管障害
に伴う頭痛の治療に有効である。これら化合物は、ま
た、血管拡張剤としても有効である。
【００６２】種々のセロトニン−１−レセプターに対す
る本発明の化合物の親和性は、文献に記載の標準放射性
リガンド結合分析法を使用して測定することができる。
５−ＨＴ1A親和性は、Hoyer et al.(Brain Res., 1986,
376, 85)の処理法を使用して測定することができる。
５−ＨＴ1D親和性は、Heuring and Peroutka(J. Neur os
ci., 1987, 7, 894）の処理法を使用して測定すること
ができる。
【００６３】５−ＨＴ1D結合部位での本発明の化合物の
インビトロ活性は、以下の処理法に従い測定することが
できる。牛の尾状組織を均質化し、５０ｍＭのトリス・
塩酸塩（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタンハイ
ドロクロライド）をｐＨ７．７で含有する２０体積の緩
衝液に懸濁させる。ホモジェネートは、ついで、４５，
０００Gで１０分間遠心分離する。ついで、上澄み液を
捨て、得られるペレットをほぼ２０体積の５０ｍＭトリ
ス・塩酸塩（ＨＣｌ）緩衝液にｐＨ７．７で再懸濁させ
る。ついで、懸濁液は、３７℃で１５分間、プレインキ
ュベートし、その後、懸濁液を４５，０００Gで１０分
間遠心分離し、上澄み液を捨てる。最終ｐＨ７．７を有
する０．０１％のアスコルビン酸を含有し、また、１０
μＭのパルギリンおよび４ｍＭの塩化カルシウム（Ｃａ
Ｃｌ2）を含有する１５ｍＭのトリス・塩酸塩（ＨＣ
ｌ）の緩衝液１５０mlに、得られたペレット（ほぼ１グ
ラム）を再懸濁させる。懸濁液は、使用前少なくとも３
０分間、氷上に保つ。
【００６４】ついで、抑制剤、対照またはビヒクルを以
下の処理法に従いインキュベートする。２０％ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水溶液の５０μ
ｌに、ｐＨ７．７の０．０１％アスコルビン酸ならびに
また１０μＭのパルギリンおよび４μＭの塩化カルシウ
ム、プラス、１００ｎＭの８−ヒドロキシＤＰＡＴ（ジ
プロピルアミノテトラリン）および１００ｎＭのメスレ
ルギンを含有する５０ｍＭトリス・塩酸塩の緩衝液中の
２００μlのトリチル化された５−ヒドロキシトリプト
アミン（２ｎＭ）を加える。この混合物に、７５０μl
の牛尾状組織を加え、得られた懸濁液を撹拌し、均質な
懸濁液に保つ。ついで、懸濁液を振盪水浴内、２５℃
で、３０分間インキュベートする。インキュベーション
が完了した後、ガラス繊維フィルター（例えば、Whatma
n GF/B-filterTM)を使用して、懸濁液を濾過する。つい
で、ｐＨ７．７の５０ｍＭトリス・塩酸塩の緩衝液４ml
でペレットを３回洗浄する。ついで、５mlのシンチレー
ション流体（aquasol 2TM)を入れたシンチレーション容
器内にペレットを入れ、一晩放置する。化合物の各用量
について、パーセント抑制を計算することができる。つ
いで、パーセント抑制値より、ＩＣ50値を計算すること
ができる。
【００６５】本発明の化合物の５−ＨＴ1A結合能力につ
いての活性は、以下の処理法に従い測定することができ
る。ラットの脳皮質組織を均質化し、１グラムロットの
試料に分け、１０体積の０．３２Ｍシュクロース溶液で
希釈する。ついで、懸濁液を９００Gで１０分間遠心分
離し、上澄みを分離し、７０，０００Gで１５分間、再
遠心分離する。上澄みを捨て、ｐＨ７．５で、１０体積
の１５ｍＭトリス・塩酸塩に、ペレットを再懸濁させ
る。懸濁液は、３７℃で１５分間インキュベートする。
プレインキュベーションが完了した後、懸濁液は、７
０，０００Gで１５分間、遠心分離し、上澄みを捨て
る。４ｍＭの塩化カルシウムおよび０．０１％のアスコ
ルビン酸を含有するｐＨ７．７の５０ｍＭトリス・塩酸
塩の緩衝液に、得られた組織ペレットを再懸濁させる。
組織は、実験準備ができるまで−７０℃で貯蔵する。組
織は、使用直前に、解凍し、１０μmのパルギリンで希
釈し、氷上に保つ。
【００６６】ついで、組織は、以下の処理法に従いイン
キュベートする。５０μlの対照、抑制剤またはビヒク
ル（１％ＤＭＳＯ最終濃度）を種々の投薬量で調製す
る。この溶液に、４ｍＭの塩化カルシウム、０．０１％
のアスコルビン酸およびパルギリンを含有するｐＨ７．
７の５０ｍＭトリス・塩酸塩の緩衝液中１．５ｎＭの濃
度でトリチル化したＤＰＡＴ２００μlを加える。つい
で、この溶液に、７５０μlの組織を加え、得られた懸
濁液を撹拌して、均質に保つ。ついで、振盪水浴中、懸
濁液を３７℃で３０分間インキュベートする。ついで、
溶液は、濾過し、１５４ｍＭの塩化ナトリウムを含有す
るｐＨ７．５の１０ｍＭトリス・塩酸塩４mlで２回洗浄
する。化合物、対照またはビヒクルの各用量について、
パーセント抑制を計算する。パーセント抑制値より、Ｉ
Ｃ50値を計算する。
【００６７】後記実施例に記載する本発明の式（Ｉ）で
表される化合物は、前述の処理法を使用して５−ＨＴ1A
および５−ＨＴ1Dについて分析した。このような化合物
は、全て、５−ＨＴ1D親和性についてＩＣ50０．６０μ
Ｍ未満および５−ＨＴ1A親和性についてＩＣ50１．０μ
Ｍ未満を示した。
【００６８】５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1Dレセプターに
おける本発明の化合物のアゴニストおよびアンタゴニス
ト活性は、以下の処理法に従う単純飽和濃度(single sa
turating concentration)を使用して測定することがで
きる。雄ハートレイモルモットを断頭し、海馬より５−
ＨＴ1Aレセプターを切開し、他方、マクルウエイン組織
チョッパー上で３５０mmにスライスし、適当なスライス
より黒質を切開することによって５−ＨＴ1Dレセプター
を得る。手持ちガラス−テフロンRホモジェナイザーを
使用して、１ｍＭのＥＧＴＡ（Ｐｈ７．５）を含有する
５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中で、個々の組織を均質化
し、３５，０００×ｇで１０分間４℃で遠心分離する。
１ｍＭのＥＧＴＡ（Ｐｈ７．５）を含有する１００ｍＭ
のＨＥＰＥＳ緩衝液にペレットを再懸濁させ、チューブ
当たり最終蛋白質濃度２０mg（海馬）または５mg（黒
質）蛋白質とする。各チューブ内の反応混合物が２．０
ｍＭのＭｇＣｌ2、０．５ｍＭのＡＴＰ、１．０ｍＭの
ｃＡＭＰ、０．５ｍＭのＩＢＭＸ、１０ｍＭのホスホク
レアチン、０．３１mg/mlのクレアチンホスホキナー
ゼ、１００μＭのＧＴＰおよび０．５〜１マイクロキュ
ーリーの［32Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／mmol: NEG-003-
New England Nuclear)を含有するように以下の試剤を加
える。シリコーン化されたマイクロヒュージチューブ
（３組に）に、３０℃で１５分間、組織を加えることに
よってインキュベーションを開始する。各チューブは、
２０μlの組織、１０μlの薬剤または緩衝液（１０Ｘ最
終濃度）、１０μlの３２ｎＭアゴニストまたは緩衝液
（１０Ｘ最終濃度）、２０μlのフォルスコリン（３μ
Ｍの最終濃度）および４０μlの先の反応混合物を収容
する。カラムよりのｃＡＭＰの回収をモニターするため
の、１００μlの２％ＳＤＳ、１．３ｍＭのｃＡＭＰ、
４０，０００ｄｐｍ［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ/mmo
l: NET-275-New England Nuclear)を含有する４５ｍＭ
のＡＴＰ溶液の添加によって、インキュベーションは、
終了する。［32Ｐ］−ＡＴＰおよび［32Ｐ］−ｃＡＭＰ
の分離は、Salomon et al., Analytical Biochemistry,
1974, 58, 541-548の方法を使用して達成することがで
きる。放射活性は、液体シンチレーションカウンテイン
グによって定量される。最高抑制は、５−ＨＴ1Aレセプ
ターについて１０μＭの（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、
および、５−ＨＴ1Dレセプターについて３２０ｎＭの５
−ＨＴによって定義される。ついで、試験化合物による
パーセント抑制は、５−ＨＴ1Aレセプターについての
（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの抑制効果、または、５−
ＨＴ1Dレセプターについての５−ＨＴの抑制効果に関し
て計算される。フォルスコリン−刺激アデニレートサイ
クラーゼ活性のアゴニスト誘発抑制の逆転は、３２ｎＭ
のアゴニスト効果に関して計算される。
【００６９】本発明の化合物は、以下の処理法に従い、
モルモットの５−ＨＴ1Dアゴニスト誘発低体温症の拮抗
作用に対するインビボ活性について試験することができ
る。
【００７０】Charles Riverよりの、到着の際に２５０
〜２７５グラム重量であり、試験時に３００〜６００グ
ラム重量である雄ハートレモルモットを実験における対
象とする。モルモットは、実験の前少なくとも７日間、
午前７時より午後７時までの照明スケジュールで、標準
実験室条件下で飼育する。試験時間まで、食物および水
は、随時、与える。
【００７１】本発明の化合物は、体積１ml/kgの溶液と
して投与することができる。使用するビヒクルは、化合
物の溶解度に応じ、変化させる。試験化合物は、典型的
には、５−ＨＴ1Dアゴニストの前、６０分の経口投与
（ｐ．ｏ．）または０分の皮下投与(s.c.)のいずれかで
投与され、５−ＨＴ1Dアゴニストは、用量５．６mg/kg
皮下投与用量で投与される。最初の温度読み取りを行う
前に、各モルモットは、木材チップを容れ、金属グリッ
ド床を有する透明なプラスチックの箱に入れ、周囲条件
に３０分間順応させる。ついで、動物は、各温度読み取
り後、同じ箱に戻す。各温度測定前に、各動物は、片手
で３０秒間堅く保持する。温度測定のためには、小動物
用のプローブを有するデイジタル体温計を使用する。プ
ローブは、エポキシ先端を有する半可撓性のナイロン製
である。温度プローブは、直腸に６ｃｍ挿入し、３０秒
間または安定な記録が得られるまで、そこに保持する。
【００７２】経口スクリーニング実験において、“プレ
ドラッグ”ベースライン温度読み取りは、９０分でなさ
れ、試験化合物を６０分で与え、さらに、３０分の読み
取りを行う。ついで、０分で、５−ＨＴ1Dアゴニストを
投与し、その後、３０分、６０分、１２０分および２４
０分で温度を計る。
【００７３】皮下スクリーニング実験においては、プレ
ドラッグベースライン温度読み取りは、３０分でなされ
る。試験化合物および５−ＨＴ1Dアゴニストを同時に与
え、その後、３０分、６０分、１２０分および２４０分
で温度を計る。
【００７４】データは、ニューマン−ケウルスのポスト
ホック分析における反復測定値を用いて二元解析で解析
する。
【００７５】本発明の活性化合物は、それらが犬から単
離した伏在静脈ストリップを収縮するのにサマトリプタ
ン(sumatriptan)を模倣する度合いを試験することによ
って抗片頭痛剤として評価することができる［P. P. A.
Humphrey et al., Br. J. P harmacol., 94, 1128 (198
8）]。この効果は、公知のセロトニン活性を示すアンタ
ゴニストであるメチオテピンによってブロックすること
ができる。サマトリプタンは、片頭痛の治療に有効であ
ることが知られており、麻酔をかけた犬において、頸動
脈血管抵抗性の選択的な増大を生ずる。サマトリプタン
効能の薬理学的基礎は、W. Fenwick et al., Br. J. Ph
armacol., 96, 83 (1989)に考察されている。
【００７６】セロトニン５−ＨＴ1アゴニスト活性は、
レセプター源としてラット皮質および放射性リガンドと
して［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用し［D. Hoyer
et al., Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)]、５−ＨＴ
1Aレセプターについて記載したように、また、レセプタ
ー源として牛尾状核および放射性リガンドとして
［3Ｈ］セロトニンを使用し［R. E. Heuring and S. J.
Peroutka, J. Neuroscienc e, 7, 894 (1987)]、５−Ｈ
Ｔ1Dレセプターについて記載したように、インビトロレ
セプター結合分析法によって測定することができる。試
験した活性化合物のうち、いずれの分析におけるＩＣ50
も１μＭ以下を示した。
【００７７】式（Ｉ）で表される化合物は、１種以上の
その他の治療剤、例えば、種々の抗うつ剤、例えば、三
環式抗うつ剤（例：アミトリプチリン、ドチエピン、ド
キセピン、トリミプラミン、ブトリピリン、クロミプラ
ミン、デシプラミン、イミプラミン、イプルインドー
ル、ロフェプラミン、ノルトリプチリンまたはプロトリ
プチリン）、モノアミンオキシダーゼ抑制剤（例：イソ
カルボキサジド、フェネルチンまたはトラニルシクロプ
ラミン）または５−ＨＴ再取り込み抑制剤（例：フルボ
キサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキ
セチン）、および／または、抗振せん麻痺剤、例えば、
ドーパミン作働性抗振せん麻痺剤［例：好ましくは、末
梢デカルボキシラーゼ抑制剤（例：ベンセルアジドまた
はカルビドパ）またはドーパミンアゴニスト（例：ブロ
モクリプチン、リシュライドまたはパーゴライド）と組
み合わせたレボドパ］と結び付けて使用するのが有利で
ある。本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物または
その生理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の、１種
以上の他の治療剤との組み合わせ使用をカバーすること
が理解されるであろう。
【００７８】５−ＨＴ再取り込み抑制剤（例：フラボキ
サミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセ
チン）、好ましくは、セルトラリンと組み合わせた、式
（Ｉ）で表される化合物およびそれらの薬学的に許容可
能な塩類またはそれらの薬学的に許容可能な塩または多
形体［式（Ｉ）で表される化合物の５−ＨＴ再取り込み
抑制剤との組み合わせは、本明細書で“活性組み合わ
せ”と称する。］は、有効な精神療法剤であり、その治
療または予防がセロトニン活性による神経伝達を高める
ことによって促進される疾患［例えば、高血圧症、うつ
病、一般的な不安症、恐怖症、外傷後のストレス症候
群、回避性対人障害、性的機能不全、摂食障害、肥満
症、薬品依存症、群発性頭痛、片頭痛、苦痛、アルツハ
イマー病、強迫症、パニック障害、記憶障害［例：痴
呆、健忘症および年齢関連知覚低下（ＡＲＣＤ）］、パ
ーキンソン病（例：パーキンソン病性痴呆症、神経弛緩
誘発振せん麻痺および晩期ジスケネジー）、内分泌障害
（例：過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血
管における）、小脳性運動失調、運動および分泌の変化
を含む胃腸管障害、慢性発作性の片頭痛および血管障害
に伴う頭痛］の治療または予防に使用することができ
る。
【００７９】セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み抑制
剤、好ましくは、セルトラリンは、一部、セロトニンの
シナプトゾーム再取り込みをブロックするそれらの能力
ゆえに、ヒトを含め哺乳類の、うつ病；薬品依存症；パ
ニック障害、一般的な不安症、広所恐怖症、単純恐怖
症、社会恐怖症および外傷後のストレス障害を含む不安
障害；強迫症；回避性対人障害および早漏に対して陽性
の活性を示す。
【００８０】米国特許 4,536,518は、セルトラリンの合
成、薬学的な組成物およびうつ病についての使用を記載
しており、ここでは、参考のためにその全体を引用す
る。
【００８１】抗うつ剤としての活性組み合わせの活性お
よび関連する薬理学的性質は、以下に記載の方法（１）
〜（４）によって測定することができ、これら方法は、
Koe,B. et al., Journal of Pharmacology and Experim
ental Therapeutics, 226(3), 686-700 (1983)に記載さ
れている。特に、活性は、水泳タンクより逃れようとす
るマウスの努力に悪影響を与えるそれらの能力(Porsolt
mouse“behavior despair"試験）、（２）インビボに
おけるマウスの５−ヒドロキシトリプトファン−誘発挙
動症状を増強するそれらの能力、（３）インビボにおけ
るラットの脳でのｐ−クロロアンフェタミン塩酸塩のセ
ロトニン−枯渇活性を拮抗させるそれらの能力、およ
び、（４）インビトロにおけるシナプトゾームラット脳
細胞によるセロトニン、ノレピネフィリンおよびドーパ
ミンの取り込みをブロックするそれらの能力を検討する
ことによって測定することができる。インビボにおける
マウスのレゼルピン低体温症に対抗する活性組み合わせ
の能力は、米国特許No. 4,029,731に記載された方法に
従い測定することができる。
【００８２】本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許
容可能な担体を使用して、従来どおりに、配合すること
ができる。かくして、本発明の活性化合物は、経口、
頬、鼻腔、非経口（例：静脈内、筋肉内または皮下）ま
たは直腸投与用に配合されるか、または、吸入またはガ
ス注入によって投与するための適当な剤形に配合され
る。
【００８３】経口投与に対しては、薬学的組成物は、従
来の手段によって、薬学的に許容可能な賦形剤、例え
ば、結合剤（例：プレゼラチン化したトウモロコシ澱
粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）；充填剤（例：ラクトース、微結晶質
セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑剤（例：マグ
ネシウムステアレート、タルクまたはシリカ）；崩壊剤
（例：ポテト澱粉またはナトリウムスターチグリコレー
ト）；または、湿潤剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム）
とともに調製される、例えば、錠剤またはカプセルの形
態をとることができる。錠剤は、当分野周知の方法によ
って被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、
例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとること
ができるが、あるいは、それらは、使用前に水または他
の適当なビヒクルで形成するための乾燥製品として提供
することができる。このような液体製剤は、従来の手段
によって、薬学的に許容可能な添加剤、例えば、懸濁剤
（例：ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは
水素化した食用油）；乳化剤（例：レシチンまたはアカ
シア）；非水性ビヒクル（例：アーモンド油、オイル状
のエステル類またはエチルアルコール）；および、防腐
剤（例：メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾ
エートまたはソルビン酸）とともに調製することができ
る。
【００８４】頬投与に対しては、組成物は、従来どおり
に配合された錠剤またはロゼンジの剤形をとることがで
きる。
【００８５】本発明の活性化合物は、従来のカテーテル
挿入技術または注入を使用することを含む、注射による
非経口投与用に配合することができる。注射用の配合物
は、ユニット剤形、例えば、アンプルまたは多用量コン
テナに入れ、防腐剤を加えて提供することができる。組
成物は、油状もしくは水性ビヒクルのような懸濁液、溶
液または乳濁液の形をとることができ、懸濁剤、安定剤
および／または分散剤のような配合剤を含有することが
できる。これとは別に、活性成分は、使用前に、適当な
ビヒクル、例えば、滅菌され発熱物質を含まない水で還
元するための粉末形態であってもよい。
【００８６】本発明の活性化合物は、また、例えば、従
来の座剤基剤、具体的には、ココアバターまたは他のグ
リセリドを含有する座剤または停留浣腸のような直腸組
成物に配合することもできる。
【００８７】鼻腔投与または吸入による投与に対して
は、本発明の活性化合物は、患者によって絞り出すかま
たは押出されるポンプスプレー容器よりの溶液または懸
濁液の形か、あるいは、適当な圧縮不活性ガス、例え
ば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ
タン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素また
は他の適当なガスの使用による加圧された容器または噴
霧器からのエアロゾルスプレー提供物として、便宜上、
供給される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位
は、計量された量を供給するためのバルブを設けること
によって測定することができる。加圧した容器または噴
霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を入れることが
できる。吸入器または注入器に使用されるカプセルおよ
びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の化
合物と適当な粉末基剤、例えば、ラクトースまたは澱粉
の粉末混合物を含有させて配合することができる。上記
した状態（例えば、片頭痛）の治療のために平均的な成
人ヒトに、経口、非経口または頬投与するための本発明
の活性化合物の提案される用量は、例えば、１日当たり
１〜４回投与することのできる単位用量当たり活性成分
０．１〜２００mgである。
【００８８】平均的な成人ヒトにおける上記した状態
（例：片頭痛）の治療用のエアロゾル配合物は、好まし
くは、エアロゾルの各計量した用量または“パフ”が本
発明の化合物２０μg〜１，０００mgを含有するように
決められる。エアロゾルでの全日用量は、１００μg〜
１０mgの範囲内である。投与は、１日数回、例えば、２
回、３回、４回または８回であるのがよく、各回、例え
ば、１、２または３用量与えるのがよい。
【００８９】上記状態のいずれかを有する対象の治療の
ために、５−ＨＴ再取り込み抑制剤、好ましくは、セル
トラリンとの本発明の活性物質の使用に関して、これら
化合物は、単独または薬学的に許容可能な担体との組み
合わせにおいて、先に示したいずれかのルートによって
投与することができ、このような投与は、１回投薬およ
び多数回投薬で行うことができることを指摘しておく。
さらに詳しくは、活性組み合わせは、種々の剤形で多種
多様に投与することができ、すなわち、それらは、種々
の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせて、錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンデイ
ー、粉末、スプレー、水性懸濁液、注射可能な溶液、エ
リキシル、シロップ等の形態とすることができる。この
ような担体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水
性媒体および種々の非毒性有機溶剤等が挙げられる。さ
らに、このような経口薬学的配合物は、このような目的
に一般に使用されるタイプの種々の試剤によって甘味を
つけたり、芳香をつけたりするのが適当である。概し
て、式（Ｉ）で表される化合物は、総組成物の重量基準
で、濃度レベル０．５％〜約９０％の範囲、すなわち、
所望される単位投薬を提供するのに十分な量の濃度レベ
ルでこのような剤形中に存在し、５−ＨＴ再取り込み抑
制剤、好ましくは、セルトラリンは、総組成物の重量基
準で約０．５％〜約９０％の範囲、すなわち、所望され
る単位投薬を提供するのに十分な量の濃度レベルでこの
ような剤形中に存在する。
【００９０】上記状態の治療のために平均的な成人のヒ
トに、経口、非経口、直腸または頬投与するための組み
合わせ配合物（本発明の活性化合物および５−ＨＴ再取
り込み抑制剤を含有する配合物）の提案される日用量
は、例えば、１日当たり１〜４回投与することのできる
単位用量当たり式（Ｉ）で表される活性成分約０．０１
mg〜約２，０００mg、好ましくは、約０．１mg〜約２０
０mgである。
【００９１】上記状態を治療するための平均的な成人の
ヒトに、経口、非経口または頬投与するための組み合わ
せ配合物において、５−ＨＴ再取り込み抑制剤、好まし
くは、セルトラリンの提案される日用量は、例えば、１
日当たり１〜４回投与することのできる単位用量当たり
５−ＨＴ再取り込み抑制剤約０．１mg〜約２，０００m
g、好ましくは、約１mg〜約２００mgである。
【００９２】上記状態の治療のための平均的な成人のヒ
トに、経口、非経口または頬投与するための組み合わせ
配合物において、セルトラリン対本発明の活性化合物の
好ましい用量比は、約０．００００５〜約２０，００
０、好ましくは、約０．２５〜約２，０００である。
【００９３】平均的な成人のヒトにおいて上記状態を治
療するためのエアロゾル組み合わせ配合物は、好ましく
は、エアロゾルの各計量用量または“パフ”が本発明の
活性化合物約０．０１μg〜約１０００μg、好ましく
は、このような化合物約１μg〜約１０mgを含有するよ
うに決められる。投与は、１日数回、例えば、２回、３
回、４回または８回、例えば、各回１、２または３用量
与えられる。
【００９４】平均的な成人のヒトにおける上記状態の治
療のためのエアロゾル配合物は、好ましくは、エアロゾ
ルの各計量用量または“パフ”が５−ＨＴ再取り込み抑
制剤約０．０１mg〜約２０００mg、好ましくは、セルト
ラリン約１mg〜約２００mgを含有するように決められ
る。投与は、１日数回、例えば、２回、３回、４回また
は８回、例えば、各回１、２または３用量与えられる。
【００９５】前述したように、式（Ｉ）で表される化合
物との組み合わせにおける５−ＨＴ再取り込み抑制剤、
好ましくは、セルトラリンは、抗うつ剤としての治療用
途に容易に適合する。概して、５−ＨＴ再取り込み抑制
剤、好ましくは、セルトラリンと、式（Ｉ）で表される
化合物とを含有するこれら抗うつ剤組成物は、通常、１
日当たりの投薬範囲約０．０１mg/kg〜約１００mg/kg体
重の５−ＨＴ−再取り込み抑制剤、好ましくは、セルト
ラリン、好ましくは、１日当たり約０．１mg/kg〜約１
００mg/kg体重のセルトラリンを、１日当たり約０．０
０１mg/kg〜約１００mg/kg体重の式（Ｉ）で表される化
合物、好ましくは、１日当たり約０．０１mg/kg〜約１
０mg/kg体重の式（Ｉ）で表される化合物を投与される
が、治療されるべき対象の状態および選択される投与の
個々のルートに応じて、必然的に、変更が生ずる。
【００９６】
【実施例】以下の実施例は、本発明の化合物の製造を示
す。融点は補正していない。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ
（δ）で報告し、試料溶剤（特に断らない限り、ジュー
テリオクロロホルム）よりのジューテリウムロックシグ
ナルを参照する。比旋光度は、ナトリウムＤ線（５８９
nm）を使用し、室温で測定した。市販の試薬は、さらに
精製することなく使用した。ＴＨＦとは、テトラヒドロ
フランをいう。ＤＭＦとは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドをいう。クロマトグラフィーは、３２〜６３μmの
シリカゲルを使用して行い、窒素圧力条件下（フラッシ
ュクロマトグラフィー）によって実行されるカラムクロ
マトグラフィーをいう。室温または周囲温度とは、２０
〜２５℃をいう。非水性反応は、全て、便宜上、窒素雰
囲気下で行い、収率を最大とした。減圧での濃縮は、ロ
ータリーエバポレータの使用を含む。
【００９７】実施例 １ ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル］−２，Ｎ−ジフェニルアクリルアミド ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデ
ヒド（０．１５７g,０．７７mmol）、２，Ｎ−ジフェニ
ルアセトアミド（０．１６２g, ０．７７mmol）、ベン
ゼン（１．０ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１．１ml）の混合物に、無水ナトリウムメトキシド
（０．０８７g, １．６２mmol）を加えた。窒素（Ｎ2）
雰囲気下、混合物を８０℃に１６時間加熱し、その時点
でのナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ3）をもう４６m
g加えて、加熱を１３０℃で７時間継続した。反応物を
室温まで冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、
１Ｎの塩化リチウム（ＬｉＣｌ）で２回、塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸カルシウム上で乾燥
した。濾過後、粗製の生成物をシリカゲル４５０mgに吸
収させ、シリカゲルと酢酸エチルとを充填した４．０×
８インチカラムに加えた。酢酸エチル（２００ml）で溶
離し、続いて、１％メタノール：９９％酢酸エチル（１
００ml）で溶離すると、３５mgの明るい黄色のオイルを
与え、これを塩化メチレン：ヘキサンより結晶化させる
と、標題生成物５mgを黄色の粉末として与えた。
【００９８】質量スペクトル：３９８（Ｍ+）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００MHz)δ7.61(2H, dd), 7.
52(1H, d, J=7.69Hz), 7.50-7.26(10H, m), 7.04(3H,
m), 3.14-3.14(4H, m), 2.57(4H, br s), 2.33(3H,
s)。
【００９９】実施例 ２ Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアク
リルアミド塩酸塩 （４．０g, ２５．９mmol）のフェニルアセチルクロラ
イド、３．１５ml（２５．９mmol）の４−クロロベンジ
ルアミンおよび５．１mlのトリエチルアミンの塩化メチ
レン１２０ml混合物を０℃で調製し、ついで、窒素雰囲
気下で１８時間加熱還流した。溶剤を蒸発させ、残渣を
２mlの４−クロロベンジルアミンと３mlのトリエチルア
ミンとで処理し、一晩再加熱還流した。冷却後、混合物
を１００mlの塩化メチレンに懸濁させ、０．５Ｎの塩
酸、０．５Ｎの水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、続いて、硫酸マグネシウム（Ｍｇ
ＳＯ4）で乾燥させた。減圧で溶剤を除去すると、白色
の固体を与え、これを酢酸エチル：ヘキサンより再結晶
すると、Ｎ−（４−クロロベンジル）−フェニルアセト
アミドを白色の固体として４．１５g（６２％）与え
た。
【０１００】２−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ベンズアミド（０．０９１g, ０．４５mmol）、Ｎ−
（４−クロロベンジル）フェニルアセトアミド（０．１
２７g,０．４９mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２ml）の混合物を上記のように窒素雰囲気下で無
水ナトリウムメトキシド（０．０７２g, １．３４mmo
l）で処理すると、標題化合物を非晶質の固体（０．０
２９g）として与えた。
【０１０１】質量スペクトル：４４６（１００％，
Ｍ+1）、４４８（７６％， Ｍ+3）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００MHz)δ8.15(1H,s), 7.45
-6.9(11H, m), 6.70(1H,t), 6.60(1H, d), 5.95(1H,
t), 4.50(1H, d), 3.6(4H, m), 3.25(4H, m), 2.90(3H,
s)。
【０１０２】実施例 ３ Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）フェニル］−アクリルアミド （０．１０６g, ０．４１mmol）のＮ−（４−クロロベ
ンジル）−フェニルアセトアミドおよび５．０mlの無水
酢酸の混合物を１００℃に１８時間加熱し、室温まで冷
却し、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
ｐＨをほぼ７とした。生成物を塩化メチレンで抽出し、
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧で濃縮した。得られた発泡体をヘキサン
および酢酸エチルを使用して、シリカゲル上、フラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、０．０３９gの粗製中間
体Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−フェニ
ルアセトアミドを無色のオイルとして溶離した。
【０１０３】マグネチックスターラーのバーを備えたフ
レームドライした２５mlの３径丸底フラスコで、８３mg
（６０％オイル分散液で２．０７mmol）のナトリウムハ
イドライドをヘキサンで洗浄し、１．０mlの無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でカバーした。これ
に、１５６mg（０．５１７mmol）のＮ−アセチル−Ｎ−
（４−クロロベンジル）フェニルアセトアミド（上記の
ように製造した）と８４mg（０．４１４mmol）の２−
（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド
を追加の１mlのＤＭＦとともに加えた。褐色の反応混合
物を２５℃で４８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１
Ｎの塩化リチウム（ＬｉＣｌ）で洗浄し、続いて、塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸カルシ
ウム（ＣａＳＯ4）上で乾燥し、濃縮すると、オイルを
与え、これは、約１mlの沸騰酢酸エチルより結晶化させ
ると、標題生成物を無色の結晶として２０mg与え、ｍ．
ｐ．１９３〜１９４℃であった。
【０１０４】質量スペクトル：３７０（Ｍ+1）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００MHz)δ8.05(1H, d), 7.4
9(1H, dd), 7.39-7.24(5H, m), 7.10-7.00(2H, m), 6.3
9(1H, d), 5.92(1H, t), 4.56(2H, d), 3.00(4H,t), 2.
63(4H, br s), 2.37(3H, s)。
【０１０５】実施例 ４ ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アク
リルアミド マグネチックスターラーのバーを備えたフレームドライ
３径丸底フラスコで、ナトリウムハイドライド（５０m
g，６０％オイル分散液で１．２５mmol）をヘキサンで
洗浄し、６．０mlの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）でカバーした。これに、３−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
（２４０mg, ０．９２mmol）と２−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１７０mg, ０．８
４mmol）との２mlＤＭＦ溶液を加えた。室温で一晩撹拌
後、混合物を４時間加熱還流し、冷却した。減圧で溶剤
を除去し、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液とクロロ
ホルムとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄
し、乾燥および除去した。残渣をシリカゲル（６４０m
g）に吸収させ、４×０．７５インチカラム上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン
（３：１）、続いて、１００％酢酸エチルで溶離した。
粗製の生成物オイルを高温ＥｔＯＡｃに溶解し、冷却し
て、３０mgの黄色結晶を析出させ、これらは、濾過およ
び乾燥した。ｍ．ｐ．２０７〜２０９℃。
【０１０６】質量スペクトル：３９０（Ｍ+1）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００MHz)δ8.19(1H, d),
7.78(2H, d), 7.62(2H, d), 7.55(1H, dd), 7.45(1H, b
r s), 7.37(1H, dt), 7.11-7.04(2H, m), 6.53(1H, d),
3.02(4H,t), 2.65(4H, br s), 2.38(3H, s)。 元素分析：Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏに対する計算値：Ｃ６４．
７７；Ｈ５．６９；Ｎ１０．７９；測定値：Ｃ６４．５
１；Ｈ５．７０；Ｎ１０．７７。
【０１０７】実施例 ５ Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−アクリルア
ミド マグネチックスターラーのバー、水流コンデンサおよび
乾燥窒素（Ｎ2）導入口を含むフレームドライ３径丸底
フラスコに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−アニリン（０．２００g, １．０５mmol）および５０
％テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ4）（０．３３ml,
２．６３mmol）水溶液を入れた。撹拌混合物に、ナトリ
ウムナイトライト（０．０７６g, １．１０mmol）の２m
l水溶液を加え、撹拌を０℃で３０分間継続した。Ｎ−
（３，４−ジクロロフェニル）−アクリルアミド（０．
４５４g, ２．１mmol）の４mlメタノール溶液、続い
て、パラジウム（ＩＩ）アセテート（５mg）を加え、反
応物を３０分間還流した。反応物を冷却後、減圧で溶剤
を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和水溶
液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、
ＣａＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、粗
製の暗色固体を与えた。７５％酢酸エチル；ヘキサン、
１００％酢酸エチルおよび最終的に０．５％メタノー
ル：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーは、黄色の固体０．２２１gを与え、これを酢酸
エチルより再結晶すると、標題生成物０．１２０gを与
えた。
【０１０８】ｍ．ｐ．：１９２〜１９３℃。 質量スペクトル：３９０（Ｍ+1）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００MHz)δ8.14(1H, d), 7.9
1(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.44-7.32(4H, m), 7.07-7.0
0(2H, m), 6.46(1H, d), 2.98(4H, t), 2.62(4H,br s),
2.35(3H, s)。 元素分析：Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏに対する計算値：Ｃ６
１．５４；Ｈ５．４２；Ｎ１０．７７；測定値：Ｃ６
１．１４；Ｈ５．３６；Ｎ１０．６３。
【０１０９】製造例 １ Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−アクリルアミド ３，４−ジクロロアニリン（３．６g, ２２．３mmol）
および４．２ml（３０．２mol）のトリエチルアミンの
２０ml無水塩化メチレン混合物を窒素雰囲気下０℃に冷
却し、アクリロイルクロライド（２．１g, ２３．２mmo
l）で処理した。氷浴を除去し、混合物を室温で１時間
撹拌し、その後、それを１２０mlの塩化メチレンで希釈
し、水および塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）飽和水溶液で
洗浄した。硫酸カルシウム（ＣａＳＯ4）で乾燥後、減
圧で溶剤を除去すると、黄色の固体４．８４gを与え
た。
【０１１０】質量スペクトル：２１６（Ｍ+1）。
【０１１１】製造例 ２ ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−アニリン ２−フルオロニトロベンゼン（６．０ml, ５６．９mmo
l）とＮ−メチルピペラジン（８．１１ml, ５６．９mmo
l）との混合物を０℃で２０分間撹拌し、ついで、室温
で、３日間撹拌した。粗製の混合物を塩化メチレンと炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、ついで、
有機層を飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で洗浄し、減
圧で濃縮すると、２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１−ニトロベンゼンを橙色のオイル１２．４gと
して与えた。
【０１１２】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００MHz）δ7.7
5(1H, dd), 7.47(1H, dt), 7.15(1H,dd), 7.03(1H, d
t), 3.09(1H, dd), 2.56(1H, dd), 2.36(3H, s)。
【０１１３】パールシェーカー装置内、初期水素圧５０
psiでほぼ３０分間、１１０mlのメタノール中の上記オ
イル（１２．４g, ５６．２mmol）を１．２gの１０％パ
ラジウム担持炭素で水素化した。ついで、珪藻土（ｄ．
ｅ．）のパッドを介して、溶液を濾過した。この珪藻土
を追加のメタノールで濯ぎ、減圧で濾液を濃縮すると、
１０．０g（９３％）の２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−アニリンをオフホワイトの固体として与え
た。
【０１１４】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００MHz)δ7.05
(1H, d), 6.95(1H, dt), 6.76(2H, dt), 3.97(2H, br
s), 2.96(4H, t), 2.63(4H, br s), 2.37(3H, s)。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＫ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＫ ＡＡＭ ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＮ ＡＣＮ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 211/34 Ｃ０７Ｄ 211/34 261/20 261/20 263/54 263/54 275/02 275/02 275/03 275/04 275/04 275/06 275/06 277/20 277/20 277/42 277/42 277/44 277/44 277/62 277/62 277/82 277/82 295/14 Ａ 295/14 Ａ６１Ｋ 31/40 // Ａ６１Ｋ 31/40 Ｃ０７Ｄ 275/02 (72)発明者 バーバラ・エイリーン・セジェルステイン アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，ウッドランド・レーン 16

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、以下に示す式Ｇ1、式Ｇ2、式Ｇ3、式Ｇ
    4または式Ｇ5： 【化２】 ｛式中、Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ2であり；
    Ｒ6は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ2〜Ｃ4）
    アルキル］アリールからなる群より選択され、ここで、
    アリール部分は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリ
    ール−（ＣＨ2）q−であり、ヘテロアリール部分は、ピ
    リジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチア
    ゾリル、ベンズイソオキサゾリルおよびベンズイソチア
    ゾリルからなる群より選択され、ｑは、０、１、２、３
    または４であり、前記アリールおよびヘテロアリール部
    分は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、
    シアノおよび−ＳＯg（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中、ｇ
    は、０、１または２である。）からなる群より独立に選
    択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよ
    く；Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ2〜Ｃ
    4）アルキル］アリールからなる群より選択され、ここ
    で、アリール部分は、フェニル、ナフチルまたはヘテロ
    アリール−（ＣＨ2）q−であり、ヘテロアリール部分
    は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベン
    ゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリルおよびベンズイ
    ソチアゾリルからなる群より選択され、ｑは、０、１、
    ２、３または４であり、前記アリールおよびヘテロアリ
    ール部分は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオ
    ロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シア
    ノおよび−ＳＯj（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中、ｊは、
    ０、１または２である。）からなる群より独立に選択さ
    れる１個以上の置換基によって任意に置換されていても
    よく；または、Ｒ6およびＲ7は、合わさって２〜４個の
    炭素鎖を形成し；Ｒ8は、水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アル
    キルであり；Ｒ9は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    であり；または、Ｒ6およびＲ9は、それらが結合する窒
    素原子と合わさって、５〜７員環を形成し；および、ｐ
    は、１、２または３である。｝であり；Ｒ2は、水素、
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
    り、ここで、前記フェニルまたはナフチルは、塩素、フ
    ッ素、臭素、ヨウ素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび
    −ＳＯg（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中、ｇは、０、１ま
    たは２である。）からなる群より独立に選択される１個
    以上の置換基、好ましくは、０〜３個の置換基によって
    任意に置換されていてもよく；Ｒ3は、−（ＣＨ2）mＢ
    （式中、ｍは、０、１、２または３である。）であり、
    Ｂは、水素、フェニル、ナフチル、または、環に１個〜
    ４個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環ヘテロ
    アリール基であり、上記アリールおよびヘテロアリール
    基の各々は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオ
    ロメチル、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨおよび−Ｓ
    Ｏg（Ｃ(〜Ｃ6）アルキル（式中、ｇは、０、１または
    ２である。）からなる群より独立に選択される１個以上
    の置換基、好ましくは、０〜３個の置換基によって任意
    に置換されていてもよく；Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルまたはアリールであるか、または、Ｒ3およびＲ4は、
    それらが結合する窒素原子と任意に合わさって、５員環
    〜７員環ヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで、
    前記ヘテロアルキル環のいずれか２個の炭素原子は、窒
    素、酸素または硫黄からなる群より選択されるヘテロ原
    子で任意に置換されていてもよく；前記ヘテロアルキル
    環は、アリールまたはヘテロアリールによって任意に置
    換されていてもよく；Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルまたはアリールであり、ここで、アリールは、フェ
    ニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルからなる群
    より選択され、前記アリールのいずれかは、基Ｘのいず
    れかによって、利用可能な結合部位を独立に、任意に置
    換されていてもよく；Ｘは、水素、塩素、フッ素、臭
    素、ヨウ素、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−
    ＳＯm（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中、ｍは、０、１また
    は２である。）、−ＣＯ2Ｒ10または−ＣＯＮＲ11Ｒ12
    であり；Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の各々は、Ｒ2の定義に
    記載した基より独立に選択されるか、または、Ｒ11およ
    びＲ12は、それらが結合する窒素原子と合わさって、窒
    素、硫黄および酸素から選択される１〜４個のヘテロ原
    子を含有してもよい５員環〜７員環を形成し；破線は、
    任意の二重結合を表す。］で表される化合物、または、
    その薬学的に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、基： 【化３】 であり、Ｒ6が、メチルである、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3が、置換されたフェニルまたは−
    （ＣＨ2）−置換フェニルである、請求項１に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、置換されたフェニルまたは−
    （ＣＨ2）−置換フェニルである、請求項２に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、水素であり、Ｒ4およびＲ5が、
    水素またはメチルであり、Ｘが、水素、フッ素または塩
    素である、請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、水素であり、Ｒ4およびＲ5が、
    水素またはメチルであり、Ｘが、水素、フッ素または塩
    素である、請求項３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2が、水素であり、Ｒ4およびＲ5が、
    水素またはメチルであり、Ｘが、水素、フッ素または塩
    素である、請求項４に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、３−［２−（４−メチル
    ピペラジン−１−イル）フェニル］−２，Ｎ−ジフェニ
    ル−アクリルアミド；３−［２−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロ−
    メチルフェニル）−アクリルアミド；Ｎ−（３，４−ジ
    クロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン
    −１−イル）フェニル］アクリルアミド；Ｎ−（４−ク
    ロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−
    １−イル）フェニル］−２−フェニルアクリルアミド；
    および、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−［２−（４
    −メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アクリルア
    ミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 哺乳類の、高血圧症、うつ病、一般的な
    不安症、恐怖症、外傷後のストレス症候群、回避性対人
    障害、早漏、摂食障害、肥満症、薬品依存症、群発性頭
    痛、片頭痛、苦痛、アルツハイマー病、強迫症、パニッ
    ク障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管
    痙攣、小脳性運動失調、運動および分泌の変化を含む胃
    腸管障害、慢性発作性の片頭痛および血管障害に伴う頭
    痛から選択される疾患または状態を治療または予防する
    ための薬学的組成物であって、そのような疾患または状
    態を治療または予防するのに有効な量の請求項１に記載
    した化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成
    物。
  10. 【請求項１０】 哺乳類のセロトニン作働性神経伝達を
    高めることによって治療または予防することのできる疾
    患または状態を治療または予防するための薬学的組成物
    であって、そのような疾患または状態を治療または予防
    するのに有効な量の請求項１に記載した化合物と、薬学
    的に許容可能な担体とを含む組成物。
  11. 【請求項１１】 哺乳類の、高血圧症、うつ病、一般的
    な不安症、恐怖症、外傷後のストレス症候群、回避性対
    人障害、早漏、摂食障害、肥満症、薬品依存症、群発性
    頭痛、片頭痛、苦痛、アルツハイマー病、強迫症、パニ
    ック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血
    管痙攣、小脳性運動失調、運動および分泌の変化を含む
    胃腸管障害、慢性発作性の片頭痛および血管障害に伴う
    頭痛から選択される疾患または状態を治療または予防す
    るための方法であって、そのような治療または予防の必
    要性がある哺乳類に、そのような疾患または状態を治療
    または予防するのに有効な量の請求項１に記載した化合
    物を投与することを含む方法。
  12. 【請求項１２】 哺乳類のセロトニン作働性神経伝達を
    高めることによって治療または予防することのできる疾
    患または状態を治療または予防するための方法であっ
    て、そのような治療または予防を必要とする哺乳類に、
    そのような疾患または状態を治療または予防するのに有
    効な量の請求項１に記載した化合物を投与することを含
    む方法。
  13. 【請求項１３】 哺乳類のセロトニン作働性神経伝達を
    高めることによって治療または予防することのできる疾
    患または状態を治療または予防するための薬学的組成物
    であって、 （ａ）薬学的に許容可能な担体； （ｂ）請求項１に記載の化合物；および、 （ｃ）５ＨＴ再取り込み抑制剤またはその薬学的に許容
    可能な塩を含み、 活性化合物の量が、その組み合わせがそのような疾患ま
    た状態を治療または予防するのに有効であるような量で
    ある組成物。
  14. 【請求項１４】 哺乳類のセロトニン作働性神経伝達を
    高めることによって治療または予防することのできる疾
    患または状態を治療または予防するための方法であっ
    て、そのような治療または予防を必要とする哺乳類に、 （ａ）請求項１に記載した化合物；および、 （ｂ）５ＨＴ再取り込み抑制剤またはその薬学的に許容
    可能な塩を投与することを含み、 活性化合物の量が、その組み合わせがそのような疾患ま
    た状態を治療または予防するのに有効であるような量で
    ある方法。
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JP2007520466A (ja) * 2003-12-23 2007-07-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 摂食障害を治療するためのｍｃｈアンタゴニスト（メラニン含有ホルモン）の形態で使用される３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−プロピオン酸−フェニルアミド誘導体及び関連化合物

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