SK131498A3 - BENZYL(IDENE)-LACTAM DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USEì (54) AS SELECTIVE (ANT)AGONISTS OF 5-HT1A- AND/OR 5-HT1D - Google Patents

BENZYL(IDENE)-LACTAM DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USEì (54) AS SELECTIVE (ANT)AGONISTS OF 5-HT1A- AND/OR 5-HT1D Download PDF

Info

Publication number
SK131498A3
SK131498A3 SK1314-98A SK131498A SK131498A3 SK 131498 A3 SK131498 A3 SK 131498A3 SK 131498 A SK131498 A SK 131498A SK 131498 A3 SK131498 A3 SK 131498A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methylpiperazin
disorders
benzylidene
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK1314-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry R Howard
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK131498A3 publication Critical patent/SK131498A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka laktámových derivátov, najmä benzyl(idén)laktámovových derivátov, ich použitia a farmaceutických kompozícií na ich báze. Zlúčeniny podlá vynálezu sú selektívnymi agonistami a antagonistami receptora sérotonínu (5-ΗΤχ) , konkrétne jedného alebo obidvoch receptorov 5-ΗΤχΑ a 5-HTib. Tieto zlúčeniny sú užitočné na liečbu alebo prevenciu migrény, depresie a iných porúch, pri ktorých sa indikuje agonista alebo antagonista 5-HTi.
Doterajší stav techniky
Európska patentová prihláška 434 561, zverejnená 26. júna 1991, sa týka 7-alkyl, alkoxy a hydroxysubstituovaných 1-(4-substituovaný-l-piperazinyl)naftalénov. Tieto zlúčeniny sa označujú ako agonisty a antagonisty 5-ΗΤχ užitočné na liečbu migrény, depresie, úzkosti, schizofrénie, stresu a bolesti.
Európska patentová prihláška 343 050, zverejnená 23. novembra 1989, sa týka 7-nesubstituovaných, halogenovaných a metoxysubstituovaných 1-(4-substituovaný-l-piperazinyl)naftalénov ako ligandov 5-ΗΤχΑ, užitočných ako liečivá.
Glennon et al.‘v článku „5-HT1D Serotonin Receptors, Clinical Drug Res. Dev., 22, 25 až 36 (1991) opisujú 7-metoxy-1-(1-piperazinyl)naftalén ako užitočný ligand 5-ΗΤχ.
Glennon vo svojom článku „Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neuroscience and Behavoral Reviews, 14, 35 až 47 (1990) uvádza, že s receptormi serotonínu sú spojené také farmakologické účinky, ako je potlačenie chuti do jedla, termoregulácia, kardiovaskulárne/hypotenzívne účinky, spánok, psychóza, úzkosť, depresia, nauzea, emeza, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba.
O ligandoch s vysokou afinitou k receptorom 5-HTi je dobre známe, že sú cennými liečivami na liečbu stavov vyvolaných sérotonínovou nerovnováhou u ľudí.
Medzinárodná patentová prihláška WO 95/31988, zverejnená 30. novembra 1995, sa týka použitia antagonistu 5-HT1D v kombinácii s antagonistom 5-HT1Ä na liečenie porúch centrálneho nervového systému, ako je depresia, generalizovaná úzkosť, panické poruchy, agorafóbia, sociálne fóbie, obsesívno kompulzívne poruchy, poruchy z posttraumatického stresu, poruchy pamäti, anorexia nervosa a bulímia nervosa, Parkinsonova choroba, tarditívne dyskinézy, endokrinné poruchy, ako je hyperprolaktinémia, vasospazmus (najmä cerebrálnej vaskulatúry) a hypertenzia, porúch gastrointestinálneho traktu zahŕňajúcich zmeny motility a sekrécie, ako aj sexuálnych porúch.
G. Maura et al. v J. Neurochem., 66 (1), strana 203 až 209 (1996) uvádzajú, že podávanie agonistov selektívnych voči receptoru 5-HTlÄ alebo voči obidvom receptorom 5-HT1A a 5-HT1d by mohlo predstavovať veľký pokrok pri liečbe cerebrálnych ataxií človeka, syndrómu s mnohými aspektami, pre ktorý nie je dostupná žiadna zavedená terapia.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú benzyl(idén)laktámové deriváty všeobecného vzorca I
-L 1 e4
G5 kde
E predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO alebo S02;
R6 a R7 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej arylová časť predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, alebo skupinu heteroaryl-(CH2) q, kde heteroarylová časť predstavuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzotiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu alebo benzizotiazolylskupinu a q predstavuje číslo 0, 1, 2, alebo 4, pričom arylové a heteroarylová časti sú poprípade substituované jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, kyanoskupiny a skupiny Sog.alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo
R6 a R7 dohromady tvoria reťazec z 2 až 4 atómov uhlíka;
x predstavuje číslo 0 až 8;
R13 predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo metylénový mostík s 1 až 4 atómami uhlíka vedúci od jedného z kruhových uhlíkov piperazínového kruhu v skupine G1
Í3 alebo piperidínového kruhu v skupine G2 k tomu istému alebo inému kruhovému uhlíku alebo kruhovému dusíku piperazínového kruhu v skupine G1 alebo piperidínového kruhu v skupine G2, ktoré majú dostupné väzbové miesto, alebo kruhovému uhlíku v skupine R6, ktorý má dostupné väzbové miesto;
R8 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
R9 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
R a R dohromady s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, tvoria päť- až sedemčlánkový kruh; a p predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom uvedená fenylskupina alebo naftylskupina je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 1 až 3 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, kyanoskupiny a skupiny Sog-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R1 predstavuje skupinu (CH2)mB, kde m predstavuje číslo 0,
1, 2 alebo 3 a B predstavuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu alebo päť- alebo šesťčlánkovú heteroarylskupinu obsahujúcu 1 až 4 kruhové heteroatómy (napríklad teda furyl-, tienyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, tiazolyl-, pyrazolyl-, izotiazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, pyrolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, imidazolylskupinu atď.), kde každá z vyššie uvedených arylskupín a heteroarylskupín je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 3 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a skupiny Sog-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
Z predstavuje skupinu CR4R5, kde R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinu; alebo Z predstavuje jednu z arylskupín alebo heteroarylskupín uvedených v definícii B vyššie, pričom dva susedné kruhové členy skupiny Z sú zároveň členmi kruhu A;
X predstavuje vodík, chlór, fluór, bróm, jód, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -SOg-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, skupinu CO2R10 alebo CONR11R12;
R10, R11 a R12 je každý nezávisle zvolený z množiny významov uvedených vyššie v definícii R2; alebo R11 a R12 dohromady s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, tvoria päť- až sedemčlánkový kruh, ktorý obsahuje 0 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru pozostávajúceho z dusíka, síry a kyslíka, takže NRnR12 predstavuje napríklad pyrolidinylskupinu, pyrolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, piperidylskupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, hexametyléniminylskupinu, diazepinylskupinu, oxazepinylskupinu, tiazepinylskupinu, oxadiazepinylsku pinu, tiadiazepinylskupinu alebo triazepinylskupinu;
n predstavuje číslo 1, 2, 3 alebo 4; a prerušovaná čiara predstavuje prípadnú prídavnú väzbu;
pričom keď Z predstavuje arylskupinu alebo heteroarylskupinu, n musí byť číslo 1;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ďalej sú znázornené konkrétnejšie významy skupín G1 a G2.
i
Predmetom vynálezu sú aj farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami. Kyseliny, ktoré sa používajú na výrobu farmaceutický vhodných adičných solí zásaditých zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami, sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, t.j. soli obsahujúce farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí možno uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartaráty, hydrogentartaráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, benzoáty, matánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty [t.j. 1,1'-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty) ].
Predmetom vynálezu sú aj adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I so zásadami. Na prípravu farmaceutický vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, so zásadami, možno ako reakčné činidlá použiť zásady, ktoré s týmito zlúčeninami tvoria netoxické soli. Ako neobmedzujúce príklady takých netoxických solí so zásadami možno uviesť soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako katiónov alkalických kovov (napríklad draslíka a sodíka) a kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka), amónne soli alebo vo vode rozpustné adičné soli s amínmi, ako je N-metylglukamín a nižšie alkanolamóniové soli a iné soli s farmaceutický vhodnými organickými amínmi ako zásadami.
Do rozsahu vynálezu patria všetky stereoizoméry a všetky optické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I (napríklad enantioméry R a S) , ako aj racemické, diastereomérne a iné zmesi takých izomérov.
Ak nie je uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny, ako aj alkylové zvyšky iných skupín (napríklad v alkoxyskupine) môžu mať reťazec priamy alebo rozvetvený a môžu byť taktiež cyklické (napríklad cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina alebo cyklohexylskupina) alebo môžu byť priame alebo rozvetvené a obsahovať cyklické časti. Pod pojmom „halogén, ak nie je uvedené inak, sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje piperazinylskupinu.
Prednosť sa dáva aj zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu CH2.
Ďalej sa prednosť dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde n predstavuje číslo 2 alebo 3.
Ešte ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje substituovanú fenyl-skupinu.
Ako konkrétne príklady prednostných zlúčenín všeobecného vzorca I možno uviesť:
3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] -1,3-dihydroindol-2όη;
6-chlór-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1,3-dihydro indol-2-ón;
5-chlór-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1,3-dihydro indol-2-ón;
l-metyl-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1,3-dihydro indol-2-ón;
3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1-fenyl-l,3-dihydro indol-2-ón;
1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] pyrolidin-2-ón;
1-(3,4-dichlórbenzyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] -1,3-dihydroindol-2-ón;
1-(4-chlórbenzyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón;
1-(4-chlórbenzyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzy lidén]pyrolidin-2-ón;
1-(3,4-difluórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] pyrolidin-2-ón;
1-(2,4-dichlórbenzyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón;
1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón;
//
1-(4-chlórbenzyl)-3- [2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] piperidin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórbenzyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperidin-2-ón;
1-(4-chlórfenyl)-3-[5-fluór-2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzy lidén]piperidin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl) benzylidén]piperidin-2-ón;
3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-l-fenylpyrolidin-2 ón;
3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl) benzylidén] -1- (4-trifluórmetyl fenyl)pyrolidin-2-ón;
1-(3, 4-difluórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzyl] pyrolidin-2-ón;
3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón;
3- [5-fluór-2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2 ón;
3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperidin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzyl] piperidin-2-ón;
1-(4-metoxyfenyl)-3- [2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] 3,4-dihydro-lH-chinolin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-[5—fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-ón;
3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzyl]-l-fenylpyrolidin-2-ón;
3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1-(p-tolyl)pyrolidin-2-ón;
3-[4-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1-fenylpyrolidin-2-ón;
1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-fluór-6-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón;
1-(3, 4-difluórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperidin-2-ón;
1-[2-(4-chlórfenyl)etyl]-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-lyl) benzylidén] piperidin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-[2-(2-dimetylaminoetoxy)benzylidén] pyrolidin-2-ón a
3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzyl]-1-(4-trifluórmetylfenyl)pyrolidin-2-ón.
Ako iné zlúčeniny všeobecného vzorca I možno uviesť:
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] azetidin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] azepin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-{1-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]
Αύ etyl]pyrolidin-2-ón;
1-(3,4-dichlórfenyl)-3-{1-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]etyl]piperidin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-{1-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]etylidén]pyrolidin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-(1-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]etylidén]piperidin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-{[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]fenylmetylén}pyrolidin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)—3-{2-[(2-dimetylaminoetyl)metylamino]benzylidén}pyrolidin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-[2-(pyrolidin-l-yletoxy)benzylidén]pyrolidin-2-ón;
1- (3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(2-dimetylaminoetylamino)benzylidén] pyrolidin-2-ón;
2- (3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(2-dimetylaminoetylamino)benzylidén] pyrolidin-2-ón;
2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] oktahydroizochinolin-3-ón;
2-(3, 4-dichlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] oktahydrochinolin-2-ón;
1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] oktahydroindol-2-ón; a
1-(3, 4-dichlórfenyl)-5,5-dimetyl-3-[2-(4-metylpiperazin-lyl)benzylidén]pyrolidin-2-ón.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (napríklad agorafóbia, sociálne fóbie a izolované fóbie), syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu (napríklad anorexia nervosa a bulímia nervosa), obezita, závislosti od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, kokaínu, heroínu, fenolbarbitolu, nikotínu a benzodiazepínov), histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívno-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti (napríklad demencia, amnézia a zhoršovanie pamäti spojené s vekom), Parkinsonské choroby (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikom a tardívna dyskinéza), endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), vazospazmus (najmä v cerebrálnej vaskulatúre), cerebrálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce zmeny v motilite a sekrécii a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy spojená s cievnymi poruchami, u cicavcov, prednostne človeka, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na liečbu alebo prevenciu takej choroby alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neurotransmisie u cicavcov, prednostne človeka, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na liečbu alebo prevenciu takej choroby alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
Príklady takých porúch alebo stavov sa uvádzajú v predchádzajúcom odstavci.
Predmetom vynálezu je ďalej aj spôsob liečby alebo prevencie porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (napríklad agorafóbia, sociálne fóbie a izolované fóbie), syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu (napríklad anorexia nervosa a bulímia nervosa), obezita, závislosti od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, kokaínu, heroínu, fenolbarbitolu, nikotínu a benzodiazepínov), histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívno-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti (napríklad demencia, amnézia a zhoršovanie pamäti spojené s vekom), Parkinsonské choroby (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikom a tardívna dyskinéza), endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), vazospazmus (najmä v cerebrálnej vaskulatúre), cerebrálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce zmeny v motilite a sekrécii a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy spojená s cievnymi poruchami, u cicavcov, prednostne človeka, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenia alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné na liečbu alebo prevenciu takej choroby alebo stavu.
Predmetom vynálezu je ďalej aj spôsob liečby alebo prevencia porúch alebo stavov, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neuro46 transmisie u cicavcov, prednostne človeka, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné na liečbu alebo prevenciu takej choroby alebo stavu.
Predmetom vynálezu je ďalej aj farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (napríklad agorafóbia, sociálne fóbie a izolované fóbie) , syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu (napríklad anorexia nervosa a bulímia nervosa), obezita, závislosti od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, kokaínu, heroínu, fenobarbitolu, nikotínu a benzodiazepínov), histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívno-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti (napríklad demencia, amnézia a zhoršovanie pamäti spojené s vekom), Parkinsonské choroby (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikom a tardívna dyskinéza), endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), vazospazmus (najmä v cerebrálnej vaskulatúre), cerebrálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce zmeny v motilite a sekrécii a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy spojená s cievnymi poruchami, u cicavcov, prednostne človeka, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na antagonizáciu alebo agonizáciu receptora sérotonínu a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým možno predchádzať posilnením séroton47 ergickej neurotransmisie u cicavcov, prednostne človeka, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné na antagonizáciu alebo agonizáciu receptora sérotonínu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej aj spôsob liečby alebo prevencie porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (napríklad agorafóbia, sociálne fóbie a izolované fóbie), syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu (napríklad anorexia nervosa a bulímia nervosa), obezita, závislosti od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, kokaínu, heroínu, fenolbarbitolu, nikotínu a benzodiazepínov), histaminová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívnokompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti (napríklad demencia, amnézia a zhoršovanie pamäti spojené s vekom) , Parkinsonské choroby (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikom a tardívna dyskinéza), endokrinné poruchy (napríklad hyperprolatkinémia), vazospazmus (najmä v cerebrálnej vaskulatúre), cerebrálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce zmeny v motilite a sekrécii a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy spojená s cievnymi poruchami, u cicavcov, prednostne človeka, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenia alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom na antagonizáciu alebo agonizáciu receptora sérotonínu.
Ďalej je predmetom vynálezu aj spôsob liečby alebo prevencie porúch alebo stavov, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neurotransmisie u cicavcov, prednostne človeka, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné na antagonizáciu alebo agonizáciu receptora sérotonínu, a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neurotransmisie u cicavcov, prednostne človeka, ktorá obsahuje
a) farmaceutický vhodný nosič;
b) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol; ,a
c) inhibítor re-uptake 5-HT, prednostne sertralín, alebo jeho farmaceutický vhodnú sol;
pričom množstvo účinných zlúčenín, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca I a inhibítora re-uptake 5-HT, je také, že kombinácia je účinná na liečbu alebo prevenciu takých porúch alebo stavov.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia alebo prevencie porúch alebo stavov, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neurotransmisie u cicavcov, prednostne človeka, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva
a) zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol; a
b) inhibítor re-uptake 5-HT, prednostne sertralín, alebo jeho farmaceutický vhodná sol;
pričom množstvo účinných zlúčenín, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca I a inhibítora re-uptake 5-HT, je také, že kombinácia je účinná na liečbu alebo prevenciu takých porúch alebo stavov.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia alebo prevencie porúch alebo stavov, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neurotransmisie u cicavcov, prednostne človeka, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva
a) antagonista 5-HT1Ä alebo jeho farmaceutický vhodná sol; a
I
b) antagonista 5-HT1= alebo jeho farmaceutický vhodná soľ;
pričom množstvo účinných zlúčenín, t.j. antagonistu 5-HTlA a antagonista 5-HT1D, je také, že kombinácia je účinná na liečbu alebo prevenciu takých porúch alebo stavov.
Pod pojmom „posilnená sérotonergická neurotransmisia sa v tomto texte rozumie zvýšenie alebo zlepšenie neuronálneho pochodu, ktorým sa sérotonín uvoľňuje z presynaptickej bunky po excitácii a zabraňuje synapsii stimulovať alebo inhibovať postsynaptickú bunku.
Po pojmom „závisloť od chemických látok sa tu rozumie abnormálna túžba alebo potreba požívať drogy alebo závislosť od nich. Jedná sa všeobecne o drogy, ktoré si postihnutí
SLO jednotlivci aplikujú akýmkolvek možným spôsobom, ako orálne, parenterálne, nazálne alebo inhalačné. Ako príklady závislosti od chemických látok, ktoré je možné liečiť zlúčeninami podlá vynálezu, možno uviesť závislosť od alkoholu, nikotínu, kakaínu, heroínu, fenolbarbitolu a benzodiazepínov (ako je napríklad Valium<R)). Pod pojmom „liečenie závislosti od chemických látok sa potom rozumie zníženie alebo alevácia takej závislosti.
Názvom sertralín sa v tomto texte označuje (lS-cis)-4(3,4-dichlórfenyl)-1,2, 3, 4-tetrahydro-N-metyl-l-naftalénamín, C17H17NC12, ktorého štruktúra zodpovedá vzorcu
Syntéza sertralínu je opísaná v US patente č. 4 536 518 (Pfizer Inc.). Sertralín hydrochlorid je užitočný ako antidepresívne a anorektické činidlo a taktiež pri liečbe depresií, závislostí od chemických látok, úzkostí, obsesívnokompulzívnych porúch, fóbií, panických porúch, posttraumatických stresových porúch a predčasnej ejakulácie.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripravovať postupmi znázornenými v nasledovných reakčných schémach a opiíl saných v diskusii. Ak nie je uvedené inak, všeobecné symboly R1 až R12, G1 až G5, X, A, B, E, Z, n, m, p, q a g a všeobecný vzorec I majú v týchto reakčných schémach a v diskusii vyššie uvedený význam.
Ifi
IB nie je H)
Schéma 2 (Q
Br R2
II
Br, X nie je Br či j)
BOC
Br
XIV
XVIR
XVIB
BOC
Sn<CH,)3
XV
c=o
III <Rl = G2, R6 = H)
Schéma 2 - pokračovanie
C=0
III (R1 = G2, R6 = H)
C=0
Schéma 1
III (R1 = G2, R* nie je H)
Schéma 2 alebo 16
Schéma 3
Br
XIV butyllítium
Ľi
XVII i
R1
XVI (R* = G2)
X
V schéme 1 je znázornený spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde prerušovaná čiara prípadnú prídavnú väzbu uhlík-uhlík (čím je spojenie doplnené na dvojitú väzbu) a R1 predstavuje skupinu vzorca G1, G3, G4 alebo G5. Pri postupe podľa schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca II, kde Q predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu (napríklad chlór, fluór, bróm, metánsulfonátovú alebo p-toluénsulfonátovú skupinu atď.), nechá za prítomnosti zásady zreagovať so zlúčeninoou všeobecného vzorca R1H, kde R1 predstavuje skupinu vzorca G1, G3, G4 alebo G5, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III. Túto reakciu možno zvyčajne uskutočňovať pri teplote od asi 0 do asi 140 °C, prednostne približne pri teplote spätného toku, v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid (DMSO) , N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA) alebo N-metyl-2-pyrolidinón (NMP), prednostne v dimetylformamide. Ako vhodné zásady možno uviesť napríklad bezvodý uhličitan sodný (Na2CO3), uhličitan draselný (K2CO3), hydroxid sodný (NaOH) a hydroxid draselný (KOH), ako i terciárne amíny, ako je pyrolidín, trietylamín a pyridín. Prednosť sa dáva bezvodému uhličitanu draselnému.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III možno premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 je odlišný od vodíka (t.j. na zlúčeniny všeobecného vzorca IB, ako sa znázorňuje v schéme 1) tak, že sa podrobia aldolovej kondenzácii alebo Wittigovej reakcii. Tak sa napríklad v prípade aldolovej kondenzácie zlúčenina všeobecného vzorca III môže za prítomnosti zásady nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
(IV) za vzniku aldolového medziproduktu všeobecného vzorca (V)
(V)
Tento medziprodukt možno izolovať alebo v tom istom reakčnom stupni premeniť odštiepením vody priamo na zlúčeninu všeobecného vzorca IB. Úplnosť konverzie zlúčeniny všeobecného vzorca III na aldolový medziprodukt všeobecného vzorca IB možno overovať použitím jednej alebo viacerých analytických techník, ako je chromatografia na tenkej vrstve (tlc) alebo hmotnostná spektrometria. V niektorých prípadoch môže byť možné alebo žiaduce izolovať medziprodukt všeobecného vzorca V. V takom prípade možno zlúčeninu všeobecného vzorca V premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca IB elimi57 náciou vody. Postupy na túto elimináciu sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Zlúčeninu všeobecného vzorca V teda možno napríklad zohrievať k spätnému toku v rozpúšťadle, ako je benzén, toluén alebo xylén, za prítomnosti katalytického množstva kyseliny benzénsulfónovej alebo p-toluénsulfónovej za súčasného odstraňovania uvoľnenej vody. Ako príklad postupu na odstraňovanie vody možno uviesť použitie molekulového sita alebo Deanovho-Starkovho odlučovača, ktoré slúžia na izoláciu vody oddelenej v podobe azeotropu s rozpúšťadlom.
Aldolové reakcie sa zvyčajne uskutočňujú v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, dimetylformamid, tetrahydrofurán (THF), metanol, etanol, pri teplote od asi -25 °C do asi 80 °C. V prednostnom uskutočnení sa reakcia uskutočňuje v tetrahydrofuráne pri asi 25 °C. Ako vhodné zásady, ktoré sa používajú v stupni tvorby aldolu, možno uviesť napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný (NaH), pyrolidín a piperidín. Prednosť sa dáva hydridu sodnému. Aldolová kondenzácia sa opisuje v „Modern Synthetic Reactions, Herbert 0. House, 2.vydanie, W. A. Benjamín,
Menlo Park, Kalifornia, USA, 1972, str. 629 až 682.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje vodík (zlúčeniny všeobecného vzorca IA, ktorý je znázornený v schéme 1) možno pripravovať aldolovou kondenzáciou podobne, ako sa opisuje vyššie v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca IB, pričom sa však ako východisková látka použije zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R3 predstavuje vodík alebo skupinu -C(=O)R13, kde R13 predstavuje alkylskupi-nu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinu. Zlú-čeniny všeobecného vzorca IA možno premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca IB reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca R3Y, kde Y predstavuje odstupujúcu skupinu, ktorá má významy uvedené vyššie pre Q. Tieto reakcie možno uskutočňo-vať v rozpúšťadle, ako je di (alkyl)éter, tetrahydrofurán, dimetylformamid, N,Ndimetylacetamid alebo dimetylsulfoxid, prednostne v dimetylformamide, za prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný, hydrid draselný, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, prednostne hydridu sodného. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od asi 0 do asi 150 °C, prednostne od asi 25 °C do asi teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.
Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca IV môžu premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca IB Wittigovou olefináciou, ako sa opisuje v Helvetica Chimica Acta, 1963, 46 1580 a znázorňuje ďalej.
IV L = H
XI L = napríklad Br
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV teda možno premeniť na príslušný bromid všeobecného vzorca XI použitím štandardných podmienok bromácie. Následnou reakciou s trifenylfosfinom v bezvodom tetrahydrofuráne sa získa medziprodukt všeobecného vzorca XII. Zlúčeninu všeobecného vzorca XII potom možno nechať reagovať so silnou zásadou (napríklad vodným roztokom uhličitanu sodného) za vzniku príslušného fosfóniumylidu, ktorý potom možno nachať reagovať s príslušným medziproduktom všeobecného vzorca III za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I. Táto transformácia sa opisuje v A. Maercker, .Organic Reactions, 1965, 14, 270.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde prerušovaná čiara nepredstavuje prídavnú väzbu uhlík-uhlík (t.j. vzniknuté spojenie zahŕňa jednoduchú väzbu), možno pripravovať hydrogenáciou príslušných zlúčenín, kde prerušovaná čiara predstavuje prídavnú väzbu uhlík-uhlík (teda spojenie zahŕňa dvojitú väzbu), použitím štandardných postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Dvojitú väzbu možno redukovať napríklad pôsobením plynného vodíka (H2) použitím katalyzátora, ako je paládium na uhlíku (Pd/C), paládium na sírane bárnatom (Pd/BaSO4), platiny na uhlíku (Pt/C) alebo chloridu (trifenylfosfin)rodia (Wilkinsonov katalyzátor), v vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, tetrahydrofurán, dioxán alebo etylacetát, za tlaku asi 0,1 až asi 0,5 MPa, pri teplote od asi 10 do asi 60 °C, ako sa opisuje v Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, str. 31 až 63. V prednostnom uskutočnení sa táto reakcia uskutočňuje použitím paládia na uhlíku, metanolu, pri 25 °C za tlaku 343,5 kPa. Tento postup umožňuje aj zavádzanie izotopov vodíka (t.j. deutéria a trítia) tak, že sa pri vyššie opísanej reakcii XH2 nahradí 2H2 alebo 3H2.
Alternatívne možno dvojitú väzbu uhlík-uhlík v zlúčenine všeobecného vzorca I efektívne redukovať použitím reakčných činidiel, ako je mravčan amónny a paládium na uhlíku v metanole, pri teplote spätného toku v inertnej atmosfére (napríklad plynného dusíka alebo argónu). Ako ďalší alternatívny postup možno uviesť selektívnu redukciu dvojitej väzby &Q uhlík-uhlík použitím samária a jódu alebo jodidu samarnatého (Sml2) v metanole alebo etanole, približne pri teplote miestnosti, ako sa to opisuje v R. Yanada et al., Synlett., 1995, str. 443 až 444.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II a IV sú dostupné na trhu alebo o sebe známe. Zlúčeninu všeobecného vzorca II, kde R2 predstavuje vodík, možno napríklad ľahko pripraviť zo zdrojov dostupných na trhu alebo použitím postupov opísaných v chemickej literatúre. Tieto zlúčeniny možno vyrobiť aj z príslušných karboxylových kyselín alebo esterov (t.j. zlúčenín všeobecného vzorca II, kde R2 predstavuje hydroxyskupinu alebo O-alkylskupinu), ktoré sú dostupné na trhu. Tieto kyseliny alebo estery možno redukovať na príslušné alkoholy všeobecného vzorca XIII
kde Q má význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci II, použitím jedného alebo väčšieho počtu rôznych redukčných činidiel a podmienok v závislosti od povahy substituentov Q a X. Ako príklady takých redukčných činidiel možno uviesť tetrahydridoboritan sodný (NaBH4), kyanotrihydridoboritan sodný (NaCNBH3) , tetrahydridohlinitan lítny (LiAlH4) a borántetrahydrofuránový komplex (BH3.THF), v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, tetrahydrofurán, dietyléter alebo dioxán. Oxidáciou alkoholu všeobecného vzorca XIII na príslušný al31 dehyd všeobecného vzorca II možno uskutočňovať použitím selektívneho oxidačného činidla, ako je Jonesovo činidlo (kyselina chrómová, H2CrO4) , pyridíniumchlórchromát (PCC) alebo oxid mangánatý (MnO2) . Tieto konverzie sa opisujú napríklad v K. B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry, časť A, Acade-mic Press Inc., NY, USA, 1965, str. 69 až 72.
Východiskové látky všeobecného vzorca IV možno pripravovať niekoľkými postupmi, ako sú napríklad postupy opísané v lietratúre. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde Z predstavuje aromatický kruh a n predstavuje číslo 1 (t.j.
1,3-dihydroindol-2-ón a jeho substituované analógy) sú dostupné na trhu alebo ich možno pripraviť použitím postupov opísaných napríklad v H. R. Howard a R. Sarges, US patent č. 4 476 307, 9. októbra 1984. Pri jednom spôsobe výroby východiskových zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde Z predstavuje skupinu CR4R5 a n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, sa cyklický laktón všeobecného vzorca VII kondenzuje s amínom všeobecného vzorca H2NR3, ako znázorňuje nasledovná schéma
VIII IVB za prítomnosti silnej minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková (HC1) (viď M.J. Kornet, J. Pharm. Sci., 1979, 68(3), 350; J. Het. Chem., 1966, 3, 311).
Alternatívne možno zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde
R3 predstavuje vodík (zlúčeniny všeobecného vzorca IVA), alkylovať za vzniku príslušných zlúčenín, kde R3 nepredstavu-je vodík (zlúčeniny všeobecného vzorca IB), použitím štan-dardných postupov známych odborníkom v tomto odbore. Taký postup zahŕňa napríklad (a) vytvorenie aniónu požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca IVA použitím systému silná zá-sada/polárne rozpúšťadlo, ako je hydrid sodný/tetrahydrofu-rán, hydrid sodný/dimetylaformamid alebo n-butyllítium/tet-rahydrofurán (n-BuLi/THF), pri teplote od asi -30 °C do asi teploty spätného toku rozpúšťadla v priebehu asi 5 minút až asi 24 hodín a (b) reakciu aniónu s alkylačným činidlom všeobecného vzorca R3Y, kde Y predstavuje odstupujúcu skupi-nu, ako je chlór, bróm, jód alebo metánsulfonátová skupina, ako sa znázorňuje v nasledovnej schéme.
I VR <r3=h>
(R3 nie je H)
Vyššie uvedenú konverziu zlúčenín všeobecného vzorca IVA na tieto zlúčeniny všeobecného vzorca IVB možno uskutočňovať aj za podmienok katalyzovaného fázového prenosu, viď Takahata et al., Heterocycles, 1979, 12(11), str. 1449 až 1451.
Zlúčeniny všeobecného vzorca R^, ktoré sa používajú pri
J2>
výrobe medziproduktov všeobecného vzorca III, sú lahko dostupné alebo ich možno pripraviť pomocou štandardných postupov organickej syntézy známych odborníkom v tomto odbore a modifikáciou spôsobov opísaných v chemickej literatúre. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca RXH, kde R1 predstavuje skupinu G1, možno pripravovať ďalej znázornenou reakčnou sekvenciou použitím obchodne dostupných N-terc-butoxykarbonylpiperazínov všeobecného vzorca VI (R
13·
COOl-Bu
VI
R6
G1 (R13)
Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI zlúčeninou všeobecného vzorca R6Y, kde Y má vyššie uvedený význam a R6 pred stavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej arylová časť predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, alebo skupinu heteroaryl-(CH2) q, kde q predstavuje číslo 0,
1, 2, 3 alebo 4 a heteroarylovou časťou je pyridyl, pyrimidinyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzizoxazolyl alebo benzizotiazolyl, za prítomnosti zachytávača kyseliny (napríklad hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3) , hydrogenuhličitanu draselného (KHCO3), uhličitanu sodného (Na2CO3) alebo uhličitanu draselného (K2CO3)) v polárnom rozpúšťadle, ako je acetón, pri teplote asi 10 °C až asi teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, sa získajú medziprodukty všeobecného vzorca VII. terc-Butoxykarbonylskupinu možno odstrániť za kyslých podmienok, napríklad pôsobením kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej alebo trifluóroctovej, kým sa reakcia nepovažuje za úplnú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R1 predstavuje zvyšok tetrahydropyridínu alebo piperidínu a R2 predstavuje vodík, možno pripravovať z 2-brómbenzaldehydu dostupného na trhu spôsobom znázorneným v schéme 2. Pri postupe podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca II najprv postupmi dobre známymi v tomto odbore premení na chránený aldehyd alebo ketón všeobecného vzorca XIV, kde P predstavuje úplne chránený zvyšok aldehydu alebo ketónu. Napríklad tak možno spôsobom opísaným v J. E. Cóle et al., J. Chem. Soc., 1962, str. 244 vyrobiť 1,3-dioxolánový derivát aldehydu alebo ketónu tak, že sa roztok aldehydu všeobecného vzorca II a 1,3propándiolu v bezvodom benzéne zohrieva k spätnému toku za prítomnosti katalytického množstva kyseliny p-toluénsulfónovej. Keď R v zlúčenine všeobecného vzorca II nepredstavuje vodík, môže sa ketón chrániť použitím vhodnej chrániacej skupiny. Vhodnú chrániacu skupinu možno voliť z veľkého poč-tu takých skupín na základe prítomnosti a povahy substitu-enta X. Príklady vhodných chrániacich skupín možno nájsť v publikácii T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Syn-thesis, John Wiley & Sons, New York, 1981. Najväčšia pred-nosť sa dáva chrániacim skupinám odolným voči katalytickej hydrogenácii (napríklad 1,3-dioxolánovej štruktúre), ktoré teda umožňujú následnú redukciu (ak je to žiaduce) dvojitej väzby uhlík-uhlík tetrahydropyridínov všeobecného vzorca XVI.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV potom možno nechať reagovať s vinylstanánmi všeobecného vzorca XV, napríklad 1B0C-4-trimetylstanyl-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridínom (BOC = terc-butyloxykarbonylskupina) za prítomnosti katalyzátora, čím sa získa príslušná zlúčenina všeobecného vzorca XVIA.
*,5
Ako katalyzátoru sa dáva prednosť paládiu (napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládiu(0), (PH3P)4Pd, alebo zlúčenine vzorca Pd2(dba)3, kde dba predstavuje dibenzylidénacetón). Túto reakciu možno uskutočňovať za podmienok opísaných v „Palladium-catalysed Vinylation of Organic Halides, Organic Reactions, zv. 27, str. 345 až 390, W. G. Dauben. Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA, 1982.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R1 predstavuje piperidínový zvyšok (G2) možno pripravovať štandardnou katalytickou hydrogenáciou tetrahydropyridínu všeobecného vzorca XVIA, ktorý možno vyrobiť podlá predchádzajúceho odstavca, zvyčajne použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca XVIB. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol alebo etylacetát, poprípade za prítomnosti protónovej kyseliny, ako je kyselina octová alebo chlorovodíková. Prednosť sa dáva kyseline octovej. Chrániace skupiny G2 (t.j. BOC) možno odstraňovať použitím jedného alebo viacerých postupov opísaných v publikácii Greene, napríklad tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI v etylacetáte a 3M kyselina chlorovodíková asi 30 minút miešajú približne pri teplote miestnosti. Aldehyd alebo ketón chránený chrániacou skupinou P možno premeniť na nechránený ketón alebo aldehyd (-C(=O)R2) použitím jednej alebo viacerých techník uvedených vo vyššie citovanej Greenovej publikácii, napríklad tak, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XVI v tetrahydrofuráne a 5% kyselina chlorovodíková miešajú asi 20 hodín pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV získané podľa predchádzajúcej reakčnej schémy možno nechať reagovať aj s alkyllítiovými činidlami, napríklad butyllítiom, sek-butyllítiom, sek-butyllítiom alebo terc-butyllítiom, prednostne butyllítiom v inertnom rozpúšťadle, ako sa znázorňuje v schéme 3, za vzniku intermediárneho lítiového aniónu všeobecného vzorca XVII. Ako rozpúšťadlá vhodné na túto reakciu možno uviesť napríklad éter alebo tetrahydrofurán, prednostne tetrahydrofurán. Reakčná teplota je v rozmedzí od asi -110 do asi 0 C. Intermediárne lítiové anióny všeobecného vzorca XVII potom možno ďalej nechať reagovať s vhodným elektrofilom zvoleným s ohladom na prítomnosť a povahu substituenta. Ako elektrofily vhodné na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca III, kde R1 predstavuje skupinu G2, možno napríklad uviesť karbonylové deriváty alebo alkylačné činidlá (napríklad 1BOC-4-piperidón). V prípade, že sa ako elektrofil použije aldehyd alebo ketón, je nutné na získanie príslušných zlúčenín všeobecného vzorca III odstrániť hydroxyskupinu z medziproduktu všeobecného vzorca XVIII uvedeného ďalej.
BOC
Á
CHO
XVIII III < R1 = G2 >
Tento stupeň možno uskutočňovať použitím jedného alebo niekoľkých zo štandardných postupov známych v tomto odbore. Tak napríklad možno tiokarbonylový derivát, ako je xantát, pripravovať a odstraňovať volne radikálovými postupmi známymi odborníkovi v tomto odbore. Alternatívne možno hyydroxy«37 lovú skupinu odstraňovať redukciou zdrojom hydridu, napríklad použitím trietylsilánu za kyslých podmienok, napríklad pomocou kyseliny trifluóroctovej alebo fluoridu boritého. Redukčnú reakciu možno uskutočňovať poprípade v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid. Pri ďalšom alternatívnom postupe možno najprv štandardnými postupmi známymi v tomto odbore premeniť hydroxylovú skupinu na vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je toluénsulfonátová alebo chloridová skupina, a potom odstrániť túto odstupujúcu skupinu pôsobením nukleofilného hydridu, napríklad tetrahydridohlinitanu lítneho. Posledná uvedená reakcia sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je éter alebo tetrahydrofurán. Na redukčné odstránenie benzylového substituenta možno použiť aj redukčné činidlo. Ako vhodné redukčné činidlá možno uviesť napríklad Raneyho nikel v etanole a sodík alebo lítium v kvapalnom amoniaku. Pri ďalšom alternatívnom spôsobe odstraňovania hydroxylovej skupiny sa najprv pomocou reakčného činidla, ako je Burgessova sol (J. Org. Chem., 1973, 38, 26), dehydratuje alkohol všeobecného vzorca XVIII na alkén, potom sa za štandardných podmienok použitím katalyzátora, ako je paládium na uhlíku, katalytický hydrogenuje dvojitá väzba. Alkohol je možné dehydratovať na alkén aj pôsobením kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R1 predstavuje skupinu G a R predstavuje vodík, možno premieňať na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R1 predstavuje skupinu G a R má význam odlišný od vodíka, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca R6Y definovanou vyššie v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca VII.
Ak nie je uvedené inak, pri všetkých vyššie uvedených reakciách nepredstavuje tlak kritickú veličinu. Reakcie sa ó?
zvyčajne uskutočňujú za tlaku 0,1 až 0,3 MPa, prednostne za okolitého tlaku (asi 0,1 MPa).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú zásaditú povahu, sú schopné tvoriť rad rôznych solí s anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď tieto soli musia byť farmaceutický vhodné na podávanie živočíchom, často je v praxi žiaduce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú sol premeniť na volnú zásadu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec premeniť vzniknutú volnú zásadu na adičnú sol s farmaceutický vhodnou kyselinou. Adičné soli zásaditých zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa lahko vyrábajú tak, že sa na zásaditú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú tuhú soľ potom možno získať po šetrnom odparení rozpúšťadla .
Na výrobu farmaceutický vhodných adičných solí zásaditých zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú také kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, t. j. soli obsahujúce farmakologicky vhodné anióny, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty alebo hydrogensulfáty, fosfáty alebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty alebo hydrogencitráty, tartaráty alebo hydrogentartaráty, suskcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty a pamoáty (t.j. 1,ľ-metylénbis(2hydroxy-3-naftoáty)).
Tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú aj kyslú povahu, napríklad zlúčeniny, kde R3 predstavuje karboxyskupinu alebo tetrazolovú skupinu, sú schopné tvoriť soli so
J3 zásadami obsahujúce farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí možno uviesť soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodné zásady, ktoré sa môžu používať ako reakčné činidlá na výrobu farmaceutický vhodných solí so zásadami podlá tohto vynálezu, možno uviesť zásady, ktoré vytvárajú netoxické soli s vyššie uvedenými kyslými zlúčeninami všeobecného vzorca I. Netoxické soli zlúčenín všeobecného vzorca I so zásadami zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli možno lahko vyrábať tak, ža sa na príslušnú kyslú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom obsahujúcim žiadané farmakologicky vhodné katióny a potom sa vzniknutý roztok odparí dosucha, prednostne za zníženého tlaku. Alternatívne sa také soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nízkom alkanole zmieša s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa
I vzniknutý roztok odparí dosucha rovnakým spôsobom, ako sa uviedol vyššie. V obidvoch prípadoch sa prednostne používajú stechiometrické množstvá reakčných činidiel, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky žiadaných konečných produktov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli (ktoré sa ďalej označujú názvom „účinné zlúčeniny) sú užitočné ako psychoterapeutiká a sú silnými agonistami a/alebo antagonistami receptorov sérotonínu 1A (5-HT1A) a/alebo sérotonínu 1D (5-HT1D) . Preto sa môžu používať pri liečbe chorôb, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (napríklad agorafóbia, sociálne fóbie a izolované fóbie), syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu (napríklad anorexia nervosa a bulímia nervosa), obezita, závislosti od chemických látok (napríklad závislosť od alkoholu, kokaínu, heroínu, fenolbarbitolu, nikotínu a benzodiazepínov), histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívno-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti (napríklad demencia, amnézia a zhoršovanie pamäti spojené s vekom), Parkinsonské choroby (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikom a tardívna dyskinéza), endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), vazospazmus (najmä v cerebrálnej vaskulatúre), cerebrálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce zmeny v motilite a sekrécii a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy spojená s cievnymi poruchami. Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používať aj ako vazodilatátory.
Afinitu zlúčenín podľa vynálezu k rôznym receptorom sérotonínu-1 možno stanoviť štandardnými väzbovými skúškami s rádioligandami, ktoré sa opisujú v literatúre. Afinitu k receptoru 5-HT1Ä možno merať postupom opísaným v Hoyer et al., Brain Res., 1986, 376, 85. Afinitu k receptoru 5-HT1D možno merať postupom opísaným v Heuring a Peroutka, J. Neurosci, 1987, 7, 894.
In vitro účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na väzbové miesto 5-HT1d možno stanoviť nasledovným postupom. Hovädzie chvostové tkanivo sa homogenizuje a suspenduje v 20 objemoch tlmivého roztoku obsahujúceho 50mM TRIS.hydrochlorid [hydrochlorid tris (hydroxymetyl) aminometánu] s pH 7,7. Homogenizát sa potom 10 minút centrifuguje pri 45 000 g. Supernatant sa zahodí a výsledná peleta sa resuspenduje v približne 20 objemoch 50 mM tlmivého roztoku TRIS.hydrochlorid (HC1) s pH 7,7. Suspenzia sa potom 15 minút preinkubuje pri 37 °C, znovu 10 minút centrifuguje pri 45 000 g a supernatant zahodí. Výsledná peleta sa (približne 1 g) sa resuspenduje v 150 ml 15mM tlmivého roztoku Tris.HCl obsahujúceho 0,01 % kyseliny askorbovej s výsledným pH 7,7, ktorý obsahuje aj
ΙΟμΜ pargylín a 4mM chlorid vápenatý (CaCl2) · Pred použitím sa suspenzia udržiava aspoň 30 minút na lade.
Potom sa pomocou nasledujúceho postupu inkubuje inhibítor, kontrola a vehikulum. K 50 μΐ roztoku 20 % dimetylsulfoxidu (DMSO) a 80 % destilovanej vody sa pridá 200 μΐ tritiovaného 5-hydroxytryptamínu (2nM) v 50mM TRIS.HC1 obsahujúcom 0,01 % kyseliny askorbovej s výsledným pH 7,7, ktorý obsahuje aj 10μΜ pargylín a 4μΜ chlorid vápenatý (CaCl2) a ďalej lOOnM 8-hydroxy-DPAT (diproplaminotetralín) a lOOnM mesulergín. K vzniknutej zmesi sa pridá 750 μΐ hovädzieho chvostového tkaniva. Výsledná suspenzia sa vortexuje, abyy sa získala homogénna suspenzia. Suspenzia sa potom 30 minút inkubuje v pretrepávanom vodnom kúpeli pri 25 °C. Po ukončení inkubácie sa suspenzia prefiltruje cez filtre zo sklených vláken (naapríklad Whatman GF/B-f ilters,R>) . Peleta sa premyje 3 x 4 ml 50mM tlmivého roztoku Tris.HCl s pH 7,7 a umiestni do scintilačnej nádobky s 5 ml scintilačnej kvapaliny (aquasol 2lR)) a nechá stáť cez noc. Pre každú dávku zlúčeniny sa môže vypočítať percento inhibície. Potom sa môže z hodnôt percenta inhibície vypočítať hodnota IC50.
Účinnosť zlúčenín podlá vynálezu na 5-HT1A väzbovú schopnosť možno stanoviť nasledovným postupom. Tkanivo mozgovej kôry potkana sa homogenizuje a rozdelí na vzorky s hmotnosťou 1 g a zriedi 10 objemami 0,32M roztoku sacharózy. Vzniknutá suspenzia sa 10 minút centrifuguje pri 900 g, supernatant sa oddelí a znovu centrifuguje 15 minút pri 70 000 g. Supernatant sa zahodí a peleta sa resuspenduje v 10 objemoch 15mM TRIS.HC1 s pH 7,5. Suspenzia sa nechá inkubovať 15 minút pri 37 °C. Po dokončení preinkubácie sa suspenzia 15 minút centrifuguje pri 70 000 g a supernatant sa zahodí. Získaná tkanivová peleta sa resuspenduje v 50mM tlmivom roz±2.
toku TRIS.HC1 s pH 7,7 obsahujúcom 4mM chlorid vápenatý a 0,01% kyselinu askorbovú. Až do uskutočnenia skúšky sa tkanivo skladuje pri -70 °C. Bezprostredne pred použitím sa tkanivo rozmrazí, zriedi ΙΟμΜ pargylínom a udržiava na lade.
Potom sa tkanivo inkubuje za nasledujúcich podmienok. Pripravia sa 50μ1 vzorky kontroly, inhibítora alebo vehikula (DMSO s výslednou koncentráciou 1 %) s rôznymi koncentráciami. K vzniknutému roztoku sa pridá 200 μΐ tritiovaného DPAT s koncentráciou l,5nM v 50mM tlmivom roztoku TRIS.HC1 s pH 7,7, obsahujúcom 4mM chlorid vápenatý, 0,01% kyselinu askorbovú a pargylín. K výslednému roztoku sa pridá 750 μΐ tkaniva a získaná suspenzia sa homogenizuje v zariadení vortex. Suspenzia sa 30 minút inkubuje v pretrepávanom vodnom kúpeli pri 37 °C. Potom sa roztok prefiltruje a premyje dvakrát 4 ml lOmM TRIS.HC1 s pH 7,5 obsahujúceho 154mM chlorid sodný. Pre každú koncentráciu zlúčeniny, kontroly a vehikula sa vypočíta percento inhibície. Z hodnôt percenta inhibície sa vypočítajú hodnoty IC50.
Skúškam na afinitu k 5-HT1A a 5-HT1D sa vyššie opísanými postupmi podrobia zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu z nasledovných príkladov uskutočnenia. Všetky tieto zlúčeniny pri skúške afinity k 5-HT1D vykázali hodnotu IC50 menšiu ako Ο,βΟμΜ a pri skúške afinity k 5-HT1A hodnotu IC50 menšiu ako Ι,ΟμΜ.
Agonistická a antagonistická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na receptory 5-HT1A a 5-HT1D sa môže stanoviť použitím jedinej saturačnej koncentrácie nasledovným postupom. Samce morčaťa Hartley sa dekapitujú a z hipokampu sa odrežú receptory 5-HT1A, zatiaľ čo receptory 5-HT1D sa získajú tak, že sa tkanivo nareže na 350mm rezy pomocou Mcllwainovho zariadenia na tkanivové rezy a z vhodných rezov sa vyreže h-ó substancia nigra. Jednotlivé tkanivá sa homogenizujú v 5mM tlmivom roztoku HEPES obsahujúcom lmM EGTA (pH 7,5) pomocou v ruke držaného skleného homogenizátora obloženého Teflo-nom (R> a 10 minút centrifugujú pri 35 000 g pri 4 °C. Pelety sa resuspendujú v lOOmM tlmivom roztoku HEPES obsahujúcom lmM EGTA (pH 7,5) do konečnej koncentrácie 20 mg (hippocam-pus) alebo 5 mg (substancia nigra) proteínu na skúmavku. K reakčnej zmesi v každej skúmavke sa pridajú nasledovné činidlá tak, že každá skúmavka obsahuje 2,0mM chlorid horečnatý, 0,5mM ATP, l,0mM cAMP, 0,5mM IBMX, lOmM fosfokreatín, 0,31 mg/ml kreatín fosfokinázy, 100μΜ GTP a 0,5 až 1 mCi [32P]ATP (30 Ci/mmol: NET-003 - New England Nuclear) . Pätnásťminútová inkubácia pri 30 °C sa začne prídavkom tkaniva do silikonizovaných skúmaviek Microfuge (trojmo). Každá skúmavka obsahuje 20 μΐ tkaniva, 10 μΐ liečiva alebo tlmivého roztoku (s desaťnásobnou výslednou koncentráciou), 10 μΐ 32nM
I agonistu alebo tlmivého roztoku (s desaťnásobnou výslednou koncentráciou) , 20 μΐ forskolínu (výsledná koncentrácia 3μΜ) a 40 μΕ vopred pripravenej reakčnej zmesi. Inkubácia sa ukončí prídavkom 100 μΐ 2% SDS, l,3mM cAMP, 45mM roztoku ATP obsahujúceho 40 000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mmol): NET-275 New England Nuclear), aby sa monitorovala regenerácia cAMP zo stĺpcov. [32P]-ÄTP a (32P]-cAMP sa rozdelia postupom opísaným v Salomon et al., Analyytical Biochemistry, 1974,
58, 541 - 548. Rádioaktivita sa kvantifikuje použitím kvapalinovej scintilácie. Maximálna inhibícia je pre receptory 5-HT1A definovaná pomocou 10μΜ (R)-8-OH-DPAT a pre receptory 5-HT1D pomocou 320nM 5-HT. Vypočíta sa percento inhibície skúšaných zlúčenín vzhladom na inhibičný účinok (R)-8-OH-DPAT na re-ceptory 5-HT1A alebo 5-HT na receptory 5HT1d. Reverzia ago-nistom indukovanej inhibície forskolínom stimulovanej účin-nosti adenylátcyklázy sa vypočíta vzhladom na účinok 32nM agonistu.
Ψγ
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu skúšať na in vivo antagonistickú účinnosť na 5-HT1D agonistom indukovanú hypotermiu morčiat použitím nasledovného postupu.
Ako subjekty sa pri skúške použijú samce morčaťa Hartley od firmy Charles River, ktoré mali pri dodaní hmotnosť 250 až 275 g a pri skúške 300 až 600 g. Morčatá sa aspoň 7 dní cez skúšku chovajú za štandardných laboratórnych podmienok s osvetľovaním od 7 do 19 hodín. Až do skúšky sa im ponechá voľný prístup k potrave a vode.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podať vo forme roztoku v množstve 1 ml/kg. V závislosti od rozpustnosti zlúčenín možno použiť rôzne vehikulá. Skúšané zlúčeniny sa zvyčajne podajú orálne (p.o.) 60 minút alebo subkutánne (s.c.) minút pred 5-HT1D agonistom. 5-HT1D agonista sa podá subI kutánne v dávke 5,6 mg/kg. Pred prvým zaznamenaním teploty sa každé morča umiestni do čírej plastovej škatule od topánok obsahujúcej drevené štiepky a kovovú roštovú podlahu a 30 minút sa nechajú aklimatizovať na okolité podmienky. Po každom zaznamenaní teploty sa zvieratá vrátia do tej istej škatule. Pred každým meraním sa každé zviera 30 minút pevne drží v jednej ruke. Na meranie teploty sa použije digitálny teplomer so sondou pre malé zvieratá. Sonda je vyrobená z polopružného nylonu a má epoxidovú špičku. Teplotná sonda sa zavedie 6 cm do rekta na 30 sekúnd alebo kým sa nezíska stála hodnota. Potom sa teplota zaznamená.
Pri screeningových skúškach s perorálnym podaním sa v čase -90 minút zaznamená základná teplota („pred podaním liečiva)/ v čase -60 minút sa podá skúšaná zlúčenina a v čase -30 minút sa znovu odčíta teplota. V čase 0 minút sa podá agonista 5-HT1D a merajú sa teploty 30, 60, 120 a 240 kS minút potom.
Pri screeningových skúškach so subkutánnym podaním sa v čase -30 minút zaznamená základná teplota („pred podaním liečiva), v čase 0 minút sa súčasne podá skúšaná zlúčenina a agonista 5-HT1D a merajú sa teploty 30, 60, 120 a 240 minút potom.
Údaje sa analyzujú dvojcestnou analýzou variancie s opakovanými meraniami v Newmanovej-Keulsovej analýze post hoc.
Účinné zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu skúšať ako protimigrénové činidlá sledovaním rozsahu, v akom simulujú sumatriptan pri kontrakcii pásika izolovanej safénovej vény psa [P. P. A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinok môže byť blokovaný metiotepínom, čo je známy antagonista sérotonínu. Je známe, že sumatriptan je užitočný pri liečbe migrény a poskytuje u anestetizovaného psa selektívne zvýšenie karotidovej vaskulárnej rezistencie. Farmakologické vysvetlenie účinnosti sumatriptanu je diskutované v publikácii W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol. 96, 83 (1989).
Afinita receptora 5-HTi k sérotonínu sa môže stanoviť in vitro väzbovou skúškou k receptoru, ktorá sa opisuje pre receptor 5-HT1A použitím potkanieho kortexu ako zdroja receptora a [3H]-8-OH-DPAT ako rádioligandu [D. Hoyer et al.,
Eur. J. Pharm., zv. 118, 13 (1985)] a pre receptor 5-HT1D použitím tkaniva hovädzieho chvosta ako zdroja receptora a [3H]-séro-tonínu ako rádioligandu [R. E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscience, zv. 7, 894 (1987)]. Všetky skúšané zlúčeniny vykazovali pri tomto stanovení hodnotu IC50 ké
ΙμΜ alebo nižšiu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu s výhodou podávať súčasne s jedným alebo viacerými terapeutickými činidlami. Ako príklady takých činidiel možno uviesť rôzne antidepresíva, ako tricyklické antidepresíva (napríklad amitriptylín, dotiepín, doxepín, trimipramín, butripylín, klomipramín, desipramín, imipramín, lofepramín, nortriptylín alebo protriptylín), inhibítory monoamínoxidázy (napríklad izokarboxazid, fenelzín alebo tranylcyklopramín) alebo inhibítory re-uptake 5-HT (napríklad fluvoxamín, sertralín, fluoxetín alebo paroxetín) a/alebo antiparkinsoniká, ako dopamínergické antiparkinsoniká (napríklad levodopa, prednostne v kombinácii s periférnymi inhibítormi dekarboxylázy, napríklad benzerazidom alebo carbidopa, alebo s agonistom dopamínu, napríklad bromokriptinom, lysuridom alebo pergolidom). Do rozsahu tohto vynálezu teda patrí aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky vhodných solí alebo solvátov v kombinácii s jedným alebo viacerými inými terapeutickými činidlami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutickyy vhodné soli sú v kombinácii s inhibítorom re-uptake 5-HT (napríklad fluvoxamínom, sertralínom, fluoxetínom alebo paroxetínom), prednostne sertralínom, alebo jeho farmaceutický vhodnou soľou alebo polymorfnou formou (kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca I s inhibítorom re-uptake 5-HT sa ďalej označuje ako „účinná kombinácia), užitočnými psychoterapeutickými činidlami, a možno ich teda používať na liečbu chorôb alebo stavov vyvolaných zvýšenou sérotonergickou neurotransmisiou, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie (napríklad agorafóbia, sociálne fóbie a izolované fóbie), syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k ^7 jedlu (napríklad anorexia nervosa a bulímia nervosa), obezita, závislosti od chemických látok (napríklad závislosť od alkoholu, kokaínu, heroínu, fenolbarbitolu, nikotínu a benzodiazepínov), histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívno-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti (napríklad demencia, amnézia a zhoršovanie pamäti spojené s vekom), Parkinsonské choroby (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikom a tardívna dyskinéza), endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), vazospazmus (najmä v cerebrálnej vaskulatúre), cerebrálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce zmeny v motilite a sekrécii a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy spojená s cievnymi poruchami.
Inhibítory sérotonínu (5-HT), prednostne sertralín, vykazujú pozitívnu účinnosť proti depresiám; závislosti od chemických látok; úzkostným poruchám, ako je panická porucha, generalizovaná úzkostná porucha, agorafóbia, sociálna fóbia, izolovaná fóbia a porucha z posttraumatického stresu; obsesívno-kompulzívne poruchy; úzkostná porucha osobnosti a predčasná ejakulácia, u cicavcov, ako ľudí, čiastočne vďaka svojej schopnosti blokovať synaptozomálny uptake sérotonínu.
Syntéza sertralínu, farmaceutické prostriedky na jeho báze a jeho použitie pri depresiách sa opisujú v US patente č. 4 536 518, ktorý sa tu cituje ako náhrada za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu.
Antidepresívna účinnosť účinnej kombinácie a súvisiace farmakologické vlastnosti sa môžu stanoviť ďalej uvedenými postupmi (1) až (4), ktoré sa opisujú v Koe B. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686 až 700 (1983). Konkrétne možno účinnosť účinnej kombinécie stanoviť (1) ako jej schopnosť ovplyvniť snahu myší uniknúť z plaveckej nádrže (Porsoltova skúška „správania v zúfalstve, „behavior despair na myšiach); (2) ako schopnosť potenciovať behaviorálne symptómy indukované 5-hydroxytryptofánom u myší in vivo; (3) ako schopnosť antagonizovať deplečnú účinnosť p-chlóramfetamínhydrochloridu na sérotonín v mozgu potkanov in vivo; a (4) ako schopnosť blokovať uptake sérotonínu, norepinefrínu a dopamínu synaptozomálnymi mozgovými bunkami potkana in vitro. Schopnosť účinnej kombinácie pôsobiť proti rezerpínovej hypotermii myší in vivo možno stanoviť spôsobom opísaným v US patente č. 4 029 731.
Kompozície podľa vynálezu sa môžu pripravovať zvyčajným spôsobom použitím jedného alebo viacerých farmaceutický vhodných nosičov. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu napríklad spracovávať na farmaceutické kompozície, ktoré sú vhodné na orálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podávanie alebo na prostriedky určené na podávanie inhaláciou alebo insufláciou.
Na orálne podávanie sú vhodné farmaceutické kompozície na príklad v podobe tabliet alebo toboliek. Pri ich výrobe, ktorá sa uskutočňuje konvenčnými spôsobmi, sa používajú farmaceutický vhodné excipienty, ako sú spojivá (napríklad predželatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); lubrikačné činidlá (napríklad stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý); rozvolňovadlá (napríklad zemiakový škrob alebo sodná sol glykolátu škrobu); alebo zmáčadlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety sa môžu poťahovať spôsobmi známymi v tomto odbore. Kvapalné kompozície na orálne podávanie môžu mať napríklad podobu roztokov, sirupov alebo suspenzií alebo podobu suchého produktu určeného na rekonštitúciu pred aplikáciou použitím vody alebo iných vhodných nosičov. Vyššie uvedené kvapalné kompzície sa môžu vyrábať obvyklými postupmi a pri tejto výrobe sa používajú také farmaceutický vhodné prísady, ako sú suspenzné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulgátory (napríklad lecitín alebo arabská guma); nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejovité estery alebo etanol); konzervačné činidlá (napríklad metyl- alebo propylp-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová).
Kompozície na bukálne podávanie môžu mať podobu tabliet alebo pastiliek, ktoré sa vyrábajú zvyčajnými postupmi.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu spracovávať aj na kompozície na parenterálne podávanie vo forme injekcií, »
vrátane katetrizačných techník alebo infúzií. Prostriedky na
I injekčné podávanie sa môžu vyrábať v jednotkovej dávkovacej forme, napríklad vo forme ampúl alebo fľaštičiek obsahujúcich väčší počet dávok; v tomto prípade sa pridávajú aj konzervačné činidlá. Také kompozície môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných nosičoch a môžu obsahovať aj prísady, ako sú suspenzné činidlá, stabilizátory a/alebo dispergátory. Alternatívne môže byť prísada v práškovej forme a také prostriedky sú určené na rekonštitúciu pomocou vhodného vehikulá, napríklad sterilnej apyrogénnej vody, ktorá sa uskutočňuje pred vlastným podávaním.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu spracovávať aj na rektálne kompozície, ako sú čapíky alebo retenčné črevné nálevy. Také kompozície obsahujú napríklad bežné čapíkové základy, ako je kakaový olej alebo iné glyceridy.
£0
Na intranazálne podávanie alebo na inhalačné podávanie sa účinné zlúčeniny podlá vynálezu účelne spracovávajú na roztoky alebo suspenzie, ktoré si pacient podáva tak, že uvedie do činnostti čerpadlo v rozprašovacej nádobe alebo ventil v aerosólovom tlakovom balení alebo rozprašovači. Ako vhodné hnacie plyny sa používajú napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iné vhodné plyny. V prípade tlakového balenia sa môže dávkovacia jednotka určiť spustením ventilu uvoľňujúceho určitú dávku prostriedku. Tlakové balenia alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Tobolky a patróny (ktoré sú vytvorené napríklad zo želatíny) na použitie v inhalačnom zariaadení alebo insuflátore môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu s vhodným práškovým základom, ako je laktóza alebo škrob.
Navrhovaná dávka účinných zlúčenín podľa vynálezu na orálne, parenterálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človeku v prípade liečby vyššie uvedených chorôb (napríklad migrény) je v rozmedzí od 0,1 do 200 mg účinnej prísady (vzhladom na jednotkovú dávku). Túto dávku možno podávať napríklad raz až štyrikrát denne.
Aerosólové prostriedky na liečbu vyššie uvedených chorôb (napríklad migrény) sú pre priemerného dospelého človeka prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventilu obsahovala 20 až 1 000 pg zlúčeniny podlá vynálezu. Celková denná dávka pri použití aerosólu by potom mala byť v rozmedzí od 100 pg do 10 mg. Podávanie sa môže uskutočňovať niekoľkokrát, napríklad 2, 3, 4 alebo 8 x denne, pričom zakaždým sa môže podávať 1, 2 alebo 3 dávky.
V súvislosti s podávaním účinnej zlúčeniny podlá vynálezu spolu s inhibítorom re-uptake 5-HT, prednostne sertra£1 línom, na liečbu subjektov postihnutých ktorýmkoľvek z vyššie uvedených stavov, je nutné poznamenať, že tieto zlúčeniny možno podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi, a to buď vo forme jednej alebo niekoľkých dávok. Konkrétne možno účinné kombinácie podávať v najrozličnejších dávkových formách. Môžu sa spracovávať spolu s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a pod. Ako príklady takých nosičov možno uviesť tuhé riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá, rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Okrem toho sa môžu také orálne farmaceutické kompozície účelne osladiť alebo aromatizovať použitím rôznych činidiel, ktoré sa na tieto účely obvykle používajú. Zlúčeniny všeobecného vzorca I v dávkovacích formách môžu byť prítomné v koncentrácii asi 0,5 až asi 90 % hmotnostných vzhladom na hmotnosť celej kompozície, t.j. v množstve, ktoré je dostatočné na poskytnutie požadovanej jednotkovej dávky. Inhibítor re-uptake 5-HT, prednostne sertralín, je v takých dávkových formách prítomný v koncentrácii od asi 0,5 do asi 90 % hmotnostných vzhľadom na hmotnosť celej kompozície, t.j. v množstve, ktoré je dostatočné na poskytnutie požadovanej jednotkovej dávky.
Navrhovaná denná dávka účinnej zlúčeniny podľa vynálezu v kombinačnom prostriedku (v prostriedku obsahujúcom účinnú zlúčeninu podľa vynálezu a inhibítor re-uptake 5-HT) na orálne, parenterálne, rektálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človeku v prípade liečby vyššie uvedených stavov je v rozmedzí od asi 0,01 do asi 2000 mg, prednostne od asi 0,1 do asi 200 mg účinnej prísady všeobecného vzorca I vzhľadom na jednotkovú dávku. Túto dávku možno podávať napríklad raz až štyrikrát denne.
Navrhovaná denná dávka inhibítora re-uptake 5-HT, prednostne sertralínu, v kombinačnom prostriedku na orálne, parenterálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človeku v prípade liečby vyššie uvedených stavov je v rozmedzí od asi 0,1 do asi 2000 mg, prednostne od asi 1 do asi 200 mg inhibítora re-uptake 5-HT vzhľadom na jednotkovú dávku. Túto dávku možno podávať napríklad raz až štyrikrát denne.
Dávkový pomer sertralínu a účinnej zlúčeniny podlá vynálezu v kombinačných prostriedkoch na orálne, parenterálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človeku v prípade liečby vyššie uvedených stavov je v rozmedzí od asi 0,00005 do asi 20 000, výhodnejšie od asi 0,25 do asi 2 000.
Aerosólové kombinačné prostriedky na liečbu vyššie uvedených chorôb sú pre priemerného dospelého človeka prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventilu obsahovala asi 0,01 až asi 1 000 pg, prednostne od asi 1 pg do asi 10 mg účinnej zlúčeniny podľa vynálezu. Podávanie sa môže uskutočňovať niekoľkokrát, napríklad 2, 3, 4 alebo 8 x denne, pričom zakaždým sa môže podávať 1, 2 alebo dávky.
Aerosólové prostriedky na liečbu vyššie uvedených chorôb sú pre priemerného dospelého človeka prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventilu obsahovala asi 0,01 až asi 2 000 pg inhibítora re-uptake 5-HT, s výhodou sertralínu, prednostne od 1 mg do 200 mg sertralínu. Podávanie sa môže uskutočňovať niekoľkokrát, napríklad 2, 3, alebo 8 x denne, pričom zakaždým sa môže podávať 1, 2 alebo 3 dávky.
Ako už bolo uvedené vyššie, inhibítor re-uptake 5-HT, s prednostne sertralín, v kombinácii so zlúčeninami všeobec53 ného vzorca I sa lahko prispôsobuje na terapeutické použitie ako antidepresívum. Zvyčajne sa tieto antidepresívne kompozície obsahujúce inhibítor re-uptake 5-HT, prednostne sertralín, a zlúčeninu všeobecného vzorca I podávajú v denných dávkach, ktoré zahŕňajú od asi 0,01 mg do asi 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti inhibítora re-uptake 5-HT, prednostne sertralínu, výhodnejšie od asi 0,1 mg do asi 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti sertralínu; a od asi 0,001 do asi 100, prednostne od asi 0,01 do asi 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti zlúčeniny všeobecného vzorca I. Celkom iste sa však budú vyskytovať odchýlky od vyššie uvedeného dávkovania, a to v závislosti od stavu liečeného subjektu a konkrétne zvoleného spôsobu podávania.
Vynález sa bližšie objasňuje v nasledovných príkladoch uskutočnenia, ktoré ilustrujú výrobu zlúčenín podľa vynálezu. Uvádzané teploty topenia nie sú korigované. Údaje NMR sa uvádzajú v ppm (δ) a vzťahujú sa na zaklúčovaný signál deutéria z rozpúšťadla vzorky (deutériochloroformu, ak nie je uvedené inakú. Špecifická rotácia sa merala pri teplote miestnosti použitím sodíkovej čiary D (589 nm). Obchodne dostupné reakčné činidlá sa použili bez ďalšieho čistenia. Pod skratkou THF sa rozumie tetrahydrofurán a pod skratkou DMF N, N-dimetylformamid. Pod označením „chromatografia sa rozumie stĺpcová chromatografia na silikagéli (32 až 63 gm), uskutočňovaná pod tlakom dusíka (blesková (okamžitá) chromatograf ia „flash). Pod označením „teplota miestnosti alebo „teolota okolia sa rozumie teplota v rozmedzí od 20 do 25 0 C. Všetky reakcie v nevodnom prostredí sa s výhodou uskutočňujú pod atmosférou dusíka s cieľom maximalizovať výťažky. Koncentračné postupy za zníženého tlaku sa uskutočňujú v rotačnej odparke. Ďalej uvedené príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-[2-(4-Metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1,3-dihydroindol2-ón
Do suchej reakčnej nádoby s guľatým dnom vybavenej spätným chladičom a magnetickou miešacou tyčinkou sa pod atmosférou dusíka umiestni 2-(4-metyl-l-piperazinyl)benzaldehyd (0,152 g, 0,75 mmol), oxindol (0,104 g, 0,78 mmol), pyrolidín (62 μΐ) a etanol (7,0 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sáranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa naadsorbuje na 437 mg sillikagélu. Po elúcii etylcetátom (125 ml), 1% metanolom v etylacetáte (100 ml), 2% metanolom v etylcetáte (100 ml) a 4% metanolom a 1% trietylamínom v etylacetáte (50 ml) sa získa 280 mg žltej tuhej látky. Po prekryštalizovaní z horúceho metanolu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 226 až 228 °C.
1H NMR (CDC13, 250 MHz): S 7,93 (1H, s), 7,84 (1H, brs),
7,79 (1H, dd), 7,66 (1H, d, J = 7,94 Hz), 7,42 (1H, dt),
7,12 - 7,03 (2H, m), 6,91 - 6,84 (2H, m), 3,06 (4H, t), 2,66 - 2,53 (4H, m), 2,35 (3H, s)
Elementárna analýza pre C20H21ClN30.0, 5H2O: vypočítané: C 73,15, H 6,75, N 12,79, nájdené: C 73,00, H 6,51, N 13,01.
Rovnakým postupom sa vyrobia zlúčeniny z príkladov 2 až
6.
Príklad
Dihydrát hydrochloridu 6-chlór-3-[2-(4-metylpiperazin-lyl)benzylidén]-1,3-dihydroindol-2-ónu teplota topenia 265 až 267 °C (CH2C12)
PBMS: 354 (M+l)
Elementárna analýza pre C20H20ClN3O. HC1.2H2O: vypočítané: C 56,34, H 5,91, N 9,86, nájdené: C 56,83, H 5,90, N 10,07.
Príklad 3
Hydrát hydrochloridu l-metyl-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl) benzylidén]-1,3-dihydroindol-2-ónu teplota topenia 120 °C (za rozkladu) (Et2O:CH2C12)
PBMS: 334 (M+1)
Elementárna analýza pre C21H23N3O.HC1.2,5H2O: vypočítané: C 60,79, H 7,04, N 10,13, nájdené: C 61,04, H 6,69, N 10,18.
Príklad 4
Hemihydrát 3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1-fenyl 1,3-dihydroindol-2-ónu teplota topenia 171 až 172 °C (EtOAc)
PBMS: 396 (M+1)
Elementárna analýza pre C25H25C1N30.0,5H2O: vypočítané: C 77,20, H 6,48, N 10,39, nájdené: C 77,31, H 6,43, N 10,39.
Príklad 5
1- (3, 4-Dichlórbenzyl) -3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl) benzylidén] -1,3-dihydroindol-2-ón •56 teplota topenia 120 až 124 °C (EtOAc, hexány)
PBMS: 478 (M+1)
Elementárna analýza pre C27H25C12N3O: vypočítané: C 67,78, H 5,25, N 8,78, nájdené: C 67,85, H 5,41, N 8,53.
Príklad 6
5-Chlór-3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl) benzylidén-1,3-dihydroindol-2-ón teplota topenia 235 až 237 °C (MeOH)
PBMS: 354 (M+1)
Elementárna analýza pre C2oH20C1N30: vypočítané: C 67,8 9, H 5,70, N 11,88, nájdené: C 67,39, H 5,67, N 11,81.
Príklad 7
Hemihydrát 1-(3,4-dichlórbenzyl) -3-[2-(4-metylpiperazin-lyl) benzylidén]pyrolidin-2-ónu
Do trojhrdlovej reakčnej nádoby vybavenej miešadlom, teplomerom a spätným chladičom sa pod atmosférou dusíka predloží 12,8 g (0,321 mol) hydridu sodného (60% olejová disperzia) a 2165 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa ochladí na 0 °C a za chladenia v ľadovom kúpeli sa k nej pridá roztok 48,8 g (0,212 mol) 1-(3,4-dichlórfenyl)pyrolidin-2-ónu a 42,7 g (0,209 mol) 2-(4-metyl-l-piperazinyl)benzaldehydu v 1300 ml tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa 7 hodín zohrieva pri spätnom toku a potom sa skoncentruje za zníženého tlaku. Tmavohnedý zvyšok sa trituruje s horúcim 10% etylacetátom v hexánoch, vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa vysuší na vzduchu. Získa sa 95,6 g zlatohnedej tuhej látky, ktorá sa prekryštalizuje zo 16 litrov metanolu. Výsledná špinavobiela tuhá látka (24,2 g) sa ďalej prekryštalizuje zo zmesi chloroformu a metanolu, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej tuhej látky (14,4 g) s teplotou topenia 224 až 225 °C.
PBMS: 416 (M+1). 418, 420 ΣΗ NMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,98 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,82 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,70 (1H, dd), 7,48 - 7,41 (2H, m), 7,34 (1H, dt), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,23 - 3,14 (2H, m), 3,00 (4H, sym m), 2,63 (4H, brs), 2,35 (3H, s)
Elementárna analýza pre C22H23N3OCI2.0, 5H2O: vypočítané: C 62,12, H 5,69, N 9,88, nájdené: C 62,06, H 5,39, N 9,69.
Z materského lúhu po rekryštalizáciách sa izoluje ďalšia frakcia titulného produktu.
Získaná voľná zásada sa premení na hydrochloridovú soľ tak, že sa rozpustí v metanole a k metanolovému roztoku sa pridá IM chlorovodík v dietyléteri. Vyzrážaná sol sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dietyléteru. Získa sa biela kryštalická tuhá látka s teplotou topenia 177 až 179 °C. Elementárna analýza pre C22H23N3OCI2. HCl. 1,5H2O: vypočítané: C 55,07, H 5,67, N 8,76, nájdené: C 55,22, H 5,61, N 8,73.
Rovnakým postupom sa vyrobia zlúčeniny z príkladov 8 až
28.
Príklad 8
1-(2,4-Dichlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] pyrolidin-2-ón teplota topenia 228 až 229 °C £S
PBMS: 416 (M+1)
Elementárna analýza pre C22H23N3OCI2: vypočítané: C 63, 47, H 5,57, N 10,09, nájdené: C 63,30, H 5,53, N 10,12.
Príklad 9
1- (3, 4-Difluórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón teplota topenia 228 až 229 °C
PBMS: 384 (M+1)
Elementárna analýza pre C22H23FN30.1/3H2O: vypočítané: C 67,85, H 6,13, N 10,79, nájdené: C 67,99, H 6,02, N 10,86.
Príklad 10
Hemihydrát 1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperidin-2-ónu teplota topenia 228 až 229 °C
PBMS: 434 (M+1)
Elementárna analýza pre C22H22FN3O.0,5H2O: vypočítané: C 59,60, H 5,23, N 9,48, nájdené: C 59,67, H 5,02, N 9,44.
Príklad 11
1-(4-Chlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] piperidin-2-ón teplota topenia 177 až 178 °C (EtOAc)
PBMS: 396 (M+1)
Príklad 12
1-(3,4-Dichlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperidin-2-ón teplota topenia 138 až 139,5 °C (EtOAc)
PBMS: 430 (M+1)
Príklad 13
1-(4-Chlórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzy lidén]piperidin-2-ón teplota topenia 158 až 159 °C (Et2O)
PBMS: 414 (M*1)
Príklad 14
1-(3,4-Dichlórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-lyl) benzylidén]piperidin-2-ón teplota topenia 161 až 162 °C (EtOAc)
PBMS: 448 (M+1)
Príklad 15
1-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1-fenylpyrolidin2-ón teplota topenia 178 až 179,5 °C
PBMS: 348 (M+1)
Elementárna analýza pre C22H25N3O: vypočítané: C 76,05, H 7,25, N 12,09, nájdené: C 76,36, H 6,90, N 12,18.
Príklad
3- [2- (4-Metylpiperazin-l-yl) benzylidén] -1- (4-trifluórmetyl fenyl)pyrolidin-2-ón teplota topenia 185 až 186,5 °C
PBMS: 416 (M+1)
Elementárna analýza pre C23H24F3N3O: vypočítané: C 66,49, H 5,82, N 10,11, nájdené: C 66,42, H 5,85, N 10,18.
Príklad 17
3- [2- (4-Metylpiperazin-l-yl) benzylidén] -1-p-tolylpyrolidin-2-ón teplota topenia 165 až 167 °C
PBMS: 362 (M+1)
Elementárna analýza pre C23H27N30.0,25H2O: vypočítané: C 75,48, H 7,57, N 11,48, nájdené: C 75,68, H 7,56, N 11,39.
Príklad 18
1- (4-Chlórfenyl) -3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] pyrolidin-2-ón teplota topenia 188 až 190 °C
PBMS: 382 (M+1)
Elementárna analýza pre C22H24CIN3O.0,25C4H8O2: vypočítané: ( 68,39, H 6,49, N 10,40, nájdené: C 68,24, H 6,62, N 10,18. (Zlúčenina obsahuje 0,25 mol etylacetátu).
Príklad 19
3-[4-Fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1-fenylpyrolidin-2-ón ď/ teplota topenia 199 až 200,5 °C
PBMS: 366 (M+1)
Príklad 20
1-(3, 4-Dichlórfenyl)-3-[2-fluór-6-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón teplota topenia 170 až 171 °C
PBMS: 434 (M+1)
Elementárna analýza pre C22H22C12FN3O: vypočítané: C 60,84, H 5,11, N 9,67, nájdené: C 60,77, H 5,07, N 9,62.
Príklad 21
1-(3, 4-Difluórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperidin-2-ón teplota topenia 168 až 170 °C (MeOH:Et2O)
PBMS: 416 (M+1)
Príklad 22
1-[2-(4-Chlórfenyl)etyl]-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-lyl) benzylidén] pieridin-2-ón teplota topenia 88 až 90 °C (Et2O)
PBMS: 422 (M+1)
Príklad 23
1-(4-Chlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón teplota topenia 129 až 130 °C
PBMS: 396 (M+1)
Príklad 2 4
1-(4-Chlórbenzyl)-3-[5-fluór-2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón teplota topenia 131 až 132 °C
PBMS: 414 (M+1)
Príklad 25
1-(3,4-Dichlórbenzyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón teplota topenia 118 až 119 °C
PBMS: 430 (M+1)
Elementárna analýza pre C23H25C12N30.0,25H2O: vypočítané: C 63,52, H 5,91, N 9,66, nájdené: C 63, 38, H 5,85, N 9,67.
Príklad 26
1-(3, 4-Dichlórbenzyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperidin-2-ón
PBMS: 444 (M+1)
Príklad 27
1-(3, 4-Dichlórfenyl)-3-[2-(2-dimetylaminoetoxy)benzylidén]pyrolidin-2-ón ¢3 teplota topenia 111 až 112 °C (volná zásada),
241 až 242 °C (HC1 sol)
PBMS: 405 (M+1)
Elementárna analýza pre C21H22Cl2N2O2: vypočítané: C 62,23, H 5,47, N 6,91, nájdené: C 62,42, H 5,46, N 6,86.
Príklad 28
1-(3,4-Dichlórfenyl)-3-[5-metyl-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón teplota topenia 149 až 150 °C
PBMS: 430 (M+1)
Príklad 2 9
I
1-(3,4-Difluórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzyl] pyrolidin-2-ón
Zmes 1-(3, 4-difluórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl) benzylidén]pyrolidin-2-ónu (125 mg, 0,326 mmol), mravčanu amónneho (411 mg, 6,53 mmol) a 10% paládia na uhlíku (40 mg) v 30 ml bezvodého metanolu sa pod atmosférou dusíka 18 hodín zohrieva pod spätným tokom a ochladí. Katalyzátor sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa zmieša s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridom. Organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje ďalším metylénchloridom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia a rozpúšťadlo sa znovu odstráni za zníženého tlaku. Získaný surový produkt vo forme bielej tuhej látky (111 mg) sa rozpustí v horúcom etylacetáte a vykryštalizuje prídavkom niekoľkých kvapiek hexánov. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 131 °C. Z filtrátu sa vyššie uvedeným postupom získa druhá frakcia titulného produktu (50 mg) s teplotou topenia 130 až 131 °C.
Hmotnostné spektrum: 386 (M+1) 1H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,75 (1H, m), 7,33 - 7,00 (6H, m), 3,71 - 3,60 (2H, m), 3,39 (1H, dd, J = 13,5, 4,2 Hz), 3,08 (1H, m), 2,93 (4H, dd, J = 8,8, 4,2 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 13,5, 10,2 Hz), 2,59 (4H, brs), 2,36 (3H, s), 2,17 2,01 (1H, m), 1,94 - 1,76 (1H, m)
Elementárna analýza pre C22H25F2N3O: vypočítané: C 68,55, H 6,54, N 10,90, nájdené: C 68,55, H 6,53, N 10,90.
Príklad 30
3-[2-(4-Metylpiperazin-l-yl)benzyl]-1-fenylpyrolidin-2-ón
Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 29, sa 3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-l-fenylpyrolidin-2ón premení na 3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzyl]-1-fenylpyrolidin-2-ón s teplotou topenia 104 až 105,5 °C.
Hmotnostné spektrum: 350 (M+1) 3 H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,68 (2H, dd, J = 8,7, 1,1 Hz), 7,39 (2H, t), 7,26 - 7,03 (5H, m), 3,76 - 3,69 (2H, m), 4,30 (1H, dd, J = 13,5, 3,9 Hz), 3,06 (lH m), 2,96 (4H, dd, J = 5,2, 3,5 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 13,5, 3,9 Hz), 2,59 (4H, brs), 2,36 (3H, s), 2,16 - 2,00 (1H, m), 1,94 - 1,76 (1H, m)
Príklad 31
Hemihydrát hydrochloridu 3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzyl]-1-(4-trifluórmetylfenyl)pyrolidin-2-ónu
3-[2-(4-Metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1-(4-trifluór65 metylfenyl)pyrolidin-2-ón sa premení na hemihydrát hydrochloridu 3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzyl]-1-(4-trifluórmetylfenyl)pyrolidin-2-ónu s teplotou topenia 181 až 183 °C. Hmotnostné spektrum: 418 (M+1) XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz): δ 10,61 (1H, brs), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 - 7,18 (2H, m), 7,18 - 7,03 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,50 - 3,33 (2H, m), 3,22 - 2,94 (8H, m), 2,78 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 13,7, 10,2 Hz), 2,03 (1H, m), 1,74 (1H, m)
Elementárna analýza pre C23H26N3OF3. HC1.0, 5H2O: vypočítané: C 59, 67, H 6,10, N 9,08, nájdené: C 59,4, H 6,06, N 8,96.
Príklad 32
Hydrochlorid 1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-lyl) benzyl] piperidin-2-ónu
Roztok 1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-lyl) benzylidén] piperidin-2-ónu (260 mg, 0,60 mmol) v 20 ml t metanolu sa spojí so 100 mg 10% paládia na uhlíku. Vzniknutá zmes sa hydrogenuje v Parrovom zariadení pri tlaku 343,5 kPa celkom 4 hodiny. Katalyzátor sa oddelí filtráciou cez infuzóriovú hlinku a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Žltý živičný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pomocou zmesi 5 % metanolu a 95 % metylénchloridu ako elučného činidla. Získaný čistý produkt (70 mg) vo forme čírej živice sa rozpustí v suchom dietyléteri. Dietyléterový roztok sa zmieša s nasýteným chlorovodíkom v dietyléteri, čím sa získa hydrochloridová sol (61 mg) s teplotou topenia 106 až 108 °C.
Hmotnostné spektrum: 432 (M+1) , 434
Príklad 33
Hydrochlorid 1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl) benzyl] piperidin-2-ónu
Podobným postupom, ako sa opisuje v príklade 32, sa ΙΟ, 4-dichlórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperidin-2-ón (270 mg, 0,6 mmol) v priebehu 18 hodín redukuje. Získaný produkt sa premení na hydrochloridovú sol, hydrochlorid 1-(3, 4-dichlórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4 metylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-ónu, vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 83 až 85 °C.
Hmotnostné spektrum: 450 (M+1) , 452

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzyl(idén)laktámové deriváty všeobecného vzorca I kde alebo G /
    (I)
    R6
    I
    K,
    R'
    R7 a Λ
    έβ kde
    E predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO alebo S02;
    R6 a R7 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej arylová časť predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, alebo skupinu heteroaryl-(CH2)q, kde heteroarylová časť predstavuje pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzoxazolylskupinu, benzotiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu alebo benzizotiazolylskupinu a q predstavuje číslo 0, 1, 2,
    3 alebo 4, pričom arylové a heteroarylové časti sú poprípade substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, kyanoskupiny a skupiny Sog_alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo
    R6 a R7 dohromady tvoria reťazec z 2 až 4 atómov uhlíka;
    x predstavuje číslo 0 až 8;
    R13 predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo metylénový mostík s 1 až 4 atómami uhlíka vedúci od jedného z kruhových uhlíkov piperazínového kruhu v skupine G1 alebo piperidínového kruhu v skupine G k tomu istému alebo inému kruhovému uhlíku alebo kruhovému dusíku piperazínového kruhu v skupine G1 alebo piperidínového kruhu v skupine G2, ktoré majú dostupné väzbové miesto, alebo kruhovému uhlíku v skupine R6, ktorý má dostupné väzbové miesto;
    R8 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
    R9 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
    R6 a R9 dohromady s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, tvoria päť- až sedemčlánkový kruh; a p predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
    R predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom uvedená fenylskupina alebo naftylskupina je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 1 až 3 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, kyanoskupiny a skupiny Sog-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    R1 predstavuje skupinu (CH2)mB, kde m predstavuje číslo 0,
    1, 2 alebo 3 a B predstavuje vodík, fenylskupinu, naftylskupinu alebo päť- alebo šesťčlánkovú heteroarylskupinu obsahujúcu 1 až 4 kruhové heteroatómy (napríklad teda furyl-, tienyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, tiazolyl-, pyrazolyl-, izotiazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, pyrolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, imidazolylskupinu
    7ο atď.), kde každá z vyššie uvedených arylskupín a heteroarylskupín je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 3 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyskupiny a skupiny Sog-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    Z predstavuje skupinu CR4R5, kde R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluormetylskupinu; alebo Z predstavuje jednu z arylskupín alebo heteroarylskupín uvedených v definícii B vyššie, pričom dva susedné kruhové členy skupiny Z sú zároveň členmi kruhu A;
    X predstavuje vodík, chlór, fluór, bróm, jód, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluormetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -SOg-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kde g predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, skupinu CO2R10 alebo CONRnR12;
    R10, R11 a R12 je každý nezávisle zvolený z množiny významov uvedených vyššie v definícii R2; alebo R11 a R12 dohromady s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, tvoria päť- až sedemčlánkový kruh, ktorý obsahuje 0 až 4 heteroatómy zvolené zo súboru pozostávajúceho z dusíka, síry a kyslíka;
    n predstavuje číslo 1, 2, 3 alebo 4; a prerušovaná čiara predstavuje prípadnú prídavnú väzbu;
    pričom keď Z predstavuje heteroarylskupinu, n musí byť číslo 1;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Benzyl(idén)laktámové deriváty podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje piperazinylskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Benzyl(idén)laktámové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu CH2, a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. Benzyl(idén)laktámové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde n predstavuje číslo 2 alebo 3, a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. Benzyl(idén)laktámové deriváty podlá nároku 1 • 3 všeobecného vzorca I, kde R predstavuje substituovanú fe, nylskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. Benzyl(idén)laktámové deriváty podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu CH2, a ich farmaceutický vhodné soli.
  7. 7. Benzyl(idén)laktámové deriváty podľa nároku 6 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje substituovanú fenylskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli.
  8. 8. Benzyl(idén)laktámové deriváty podía nároku 7 všeobecného vzorca I, kde n predstavuje číslo 2 alebo 3, a ich farmaceutický vhodné soli.
  9. 9. Benzyl(idén)laktámový derivát podía nároku 1, ktorým
    75.
    je
    3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1, 3-dihydroindol-2ón;
    6-chlór-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1,3-dihydro indol-2-ón;
    5-chlór-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1,3-dihydro indol-2-ón;
    l-metyl-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1,3-dihydro indol-2-ón;
    3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1-fenyl-l,3-dihydro indol-2-ón;
    1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] pyrolidin-2-ón;
    1-(3,4-dichlórbenzyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] -1,3-dihydroindol-2-ón;
    1-(4-chlórbenzyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón;
    1-(4-chlórbenzyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzy lidén]pyrolidin-2-ón;
    1-(3,4-difluórfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] pyrolidin-2-ón;
    1-(2,4-dichlórbenzyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] pyrolidin-2-ón;
    1- (3, 4-dichlórfenyl) -3- [5-fluór-2- (4-metylpiperazin-l-yl) benzylidén]pyrolidin-2-ón;
    1- (4-chlórbenzyl) -3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén] piperidin-2-ón;
    1- (3,4-dichlórbenzyl) -3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperidin-2-ón;
    1- (4-chlórfenyl) -3- [5-fluór-2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzy lidén]piperidin-2-ón;
    1- (3, 4-dichlórfenyl) -3- [5-fluór-2- (4-metylpiperazin-l-yl) benzylidén]piperidin-2-ón;
    3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl) benzylidén] -l-fenylpyrolidin-2 ón;
    3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl) benzylidén] -1- (4-trifluórmetyl fenyl)pyrolidin-2-ón;
    1- (3, 4-dif luórfenyl) -3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl) benzyl] pyrolidin-2-ón;
    3- [2 - (4-metylpiperazin-l-yl) benzylidén]pyrolidin-2-ón;
    3- [5-fluór-2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2 ón;
    3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperidin-2-ón;
    1- (3, 4-dichlórfenyl) -3- [2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzyl] piperidin-2-ón;
    7¼
    1-(4-metoxyfenyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]3,4-dihydro-lH-chinolin-2-ón;
    1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl) benzyl]piperidin-2-ón;
    3-[2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzyl]-l-fenylpyrolidin-2-ón;
    3-[2- (4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1-(p-tolyl)pyrolidin-2-ón;
    3- [4-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]-1-fenylpyrolidin-2-ón;
    1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-fluór-6-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]pyrolidin-2-ón;
    1-(3,4-difluórfenyl)-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzylidén]piperidin-2-ón;
    1-[2-(4-chlórfenyl)etyl]-3-[5-fluór-2-(4-metylpiperazin-lyl) benzylidén] piperidin-2-ón;
    1-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(2-dimetylaminoetoxy)benzylidén]pyrolidin-2-ón;
    3-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)benzyl]-1-(4-trifluórmetylfenyl)pyrolidin-2-ón;
    alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndróm posttraumatic kého stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, póru75 chy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívno-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cerebrálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce zmeny v motilite a sekrécii a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy spojená s cievnymi poruchami, u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v množstve účinnom na liečbu alebo prevenciu takej choroby alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neurotransmisie u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v množstve účinnom na liečbu alebo prevenciu takej choroby alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
  12. 12. Použitie benzyl(idén)laktámových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívno-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cerebrálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce zmeny v motilite a sekrécii a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy spojená s cievnymi poruchami, u cicavcov, pri ktorom sa cicavcovi.
  13. 13. Použitie benzyl(idén)laktámových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neurotransmisie u cicavcov.
  14. 14. Farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívno-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cerebrálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce zmeny v motilite a sekrécii a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy spojená s cievnymi poruchami, u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v množstve účinnom na antagonizáciu alebo agonizáciu receptora sérotonínu a farmaceutický vhodný nosič.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť liečené alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neurotransmisie u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v množstve účinnom na antagonizáciu alebo agonizáciu receptora sérotonínu a farmaceutický vhodný nosič.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neurotransmisie u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
    a) farmaceutický vhodný nosič;
    b) zlúčeninu podlá nároku 1; a
    c) inhibitor re-uptake 5-HT alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ;
    pričom množstvo účinných zlúčenín je také, že kombinácia je účinná na liečbu alebo prevenciu takých porúch alebo stavov.
  17. 17. Použitie benzyl(idén)laktámových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s inhibítorom reuptake 5-HT alebo jeho farmaceutický vhodnou solou na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neurotransmisie u cicavcov.
  18. 18. Použitie antagonistu 5-HTiA alebo jeho farmaceutický vhodnej soli a antagonistu 5-HTiD alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým možno predchádzať posilnením sérotonergickej neurotransmisie u cicavcov.
  19. 19. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 18, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom re-uptake 5-HT je sertralín alebo jeho farmaceutický vhodná sol.
  20. 20. Použitie podľa nároku 17, kde inhibítorom re-uptake 5-HT je sertralín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
  21. 21. Použitie benzyl(idén)laktámových derivátov všeobecného vzorca I podlá nároku 1 v kombinácii s inhibítorom re-uptake 5-HT alebo jeho farmaceutický vhodnou solou na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívno-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cerebrálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce zmeny v motilite a sekrécii a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy spojená s cievnymi poruchami, u cicavcov.
  22. 22. Použitie antagonistu 5-HTiA alebo jeho farmaceutický vhodnej soli a antagonistu 5-HT1d alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktorými sú hypertenzia, depresia, generalizovaná úzkostná porucha, fóbie, syndróm posttraumatického stresu, vyhýbavá osobnosť, predčasná ejakulácia, poruchy vzťahu k jedlu, obezita, závislosti od chemických látok, histamínová cefalalgia, migréna, bolesť, Alzheimerova choroba, obsesívno-kompulzívna porucha, panické poruchy, poruchy pamäti, Parkinsonské choroby, endokrinné poruchy, vazospazmus, cerebrálna ataxia, poruchy gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce zmeny v motilite a sekrécii a chronická paroxyzmálna hemikrania a bolesť hlavy spojená s cievnymi poruchami, u cicavcov.
SK1314-98A 1996-03-29 1997-02-03 BENZYL(IDENE)-LACTAM DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USEì (54) AS SELECTIVE (ANT)AGONISTS OF 5-HT1A- AND/OR 5-HT1D SK131498A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1513496P 1996-03-29 1996-03-29
PCT/IB1997/000076 WO1997036867A1 (en) 1996-03-29 1997-02-03 Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ant)agonists of 5-ht1a- and/or 5-ht1d receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK131498A3 true SK131498A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=21769713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1314-98A SK131498A3 (en) 1996-03-29 1997-02-03 BENZYL(IDENE)-LACTAM DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USEì (54) AS SELECTIVE (ANT)AGONISTS OF 5-HT1A- AND/OR 5-HT1D

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6462048B2 (sk)
EP (1) EP0894085B1 (sk)
JP (1) JP3118467B2 (sk)
KR (1) KR100305071B1 (sk)
CN (1) CN1128788C (sk)
AP (1) AP824A (sk)
AR (1) AR006390A1 (sk)
AT (1) ATE302182T1 (sk)
AU (1) AU706839B2 (sk)
BG (1) BG64176B1 (sk)
BR (1) BR9708581A (sk)
CA (1) CA2249603A1 (sk)
CO (1) CO4650033A1 (sk)
CZ (1) CZ293628B6 (sk)
DE (1) DE69733996T2 (sk)
DZ (1) DZ2198A1 (sk)
EA (1) EA001485B1 (sk)
ES (1) ES2246058T3 (sk)
HK (1) HK1019446A1 (sk)
HN (1) HN1997000023A (sk)
HR (1) HRP970175A2 (sk)
HU (1) HUP9902160A3 (sk)
ID (1) ID17781A (sk)
IL (1) IL125377A (sk)
IS (1) IS4813A (sk)
MA (1) MA26425A1 (sk)
MY (1) MY118498A (sk)
NO (1) NO312957B1 (sk)
NZ (1) NZ325914A (sk)
OA (1) OA10879A (sk)
PL (1) PL329170A1 (sk)
SK (1) SK131498A3 (sk)
TN (1) TNSN97056A1 (sk)
TR (1) TR199801929T2 (sk)
TW (1) TW413679B (sk)
UA (1) UA70284C2 (sk)
UY (1) UY24498A1 (sk)
WO (1) WO1997036867A1 (sk)
YU (1) YU11997A (sk)
ZA (1) ZA972690B (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH041367U (sk) * 1990-04-13 1992-01-08
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
WO2000006162A1 (de) * 1998-07-27 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Mittel mit antidepressiver wirkung, mit pramipexol und einem weiteren antidepressivum
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6492398B1 (en) 1999-03-04 2002-12-10 Smithkline Beechman Corporation Thiazoloindolinone compounds
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
ES2225031T3 (es) * 1999-12-29 2005-03-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de 3-((2-piperazinil-fenil)metil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-pirrolidinona opticamente activos como antagonistas selectivos del receptor de 5-ht1d.
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
BR0213185A (pt) 2001-10-10 2004-09-14 Sugen Inc Derivados de 3-[4-(heterociclila substituìda)-pirrol-2-ilmetilideno]2-indolinona como inibidores de cinase
US8575169B2 (en) 2001-10-29 2013-11-05 Versi Group, Llc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
TWI263497B (en) * 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
WO2005082372A1 (en) * 2004-01-29 2005-09-09 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF γ-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT 1B RECEPTOR ANTAGONISTS
ATE533745T1 (de) * 2004-03-17 2011-12-15 Pfizer Prod Inc Neue benzyl(iden)-lactam-derivate
MXPA06013163A (es) * 2004-05-11 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b.
JP2008500381A (ja) * 2004-05-21 2008-01-10 ファイザー・プロダクツ・インク ピラジニルメチルラクタム誘導体
CA2571443A1 (en) * 2004-06-25 2006-01-05 Pfizer Products Inc. Pyridyl piperazines for the treatment of cns disorders
ES2371927T3 (es) * 2005-01-13 2012-01-11 Ge Healthcare Limited Compuestos de bencil-lactama marcados con 11c y su uso como agentes de obtención de imágenes.
WO2006106416A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. PYRIDIL-LACTAMS AND THEIR USE 5 -HTl RECEPTORS LIGAN
JP2008543829A (ja) * 2005-06-17 2008-12-04 ファイザー・プロダクツ・インク セロトニン受容体アンタゴニストとしての１−［６−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オンの代謝産物
WO2007012964A1 (en) * 2005-07-25 2007-02-01 Pfizer Products Inc. Preparation of alkylpiperazinylphenyl compounds by classical resolution
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
WO2007026224A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. 5-ht1b antagonist composition for depression, anxiety and cognition
US20070096411A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Rempe Gary L Ii Device for retaining a kneeling rider on a gliding board
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
SI3344248T1 (sl) 2015-09-02 2022-07-29 Trevena, Inc. 6-členske aza-heterociklične spojine za modulacijo, ki vsebujejo delta-opioidne receptorje, metode uporabe in izdelave
EP3582779B1 (en) 2017-02-17 2024-04-17 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
JP7185633B2 (ja) 2017-02-17 2022-12-07 トレベナ・インコーポレイテッド ７員アザ複素環を含有するデルタ－オピオイド受容体調節化合物、その使用方法及び製造方法
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4078062A (en) * 1976-10-28 1978-03-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-ones
JPS62116557A (ja) * 1985-11-15 1987-05-28 Takeda Chem Ind Ltd 置換ベンジルラクタム類
US5189179A (en) 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
ES2162792T3 (es) 1991-09-18 2002-01-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d.
JP3208140B2 (ja) * 1991-10-11 2001-09-10 デュポン・ファーマシュウティカルズ・カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用な置換された環状カルボニルおよびその誘導体
US5436246A (en) 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
GB9410512D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6467084B1 (en) * 1999-12-16 2002-10-15 Emware, Inc. Systems and methods for reprogramming an embedded device with program code using relocatable program code

Also Published As

Publication number Publication date
HN1997000023A (es) 1997-06-05
NO984513D0 (no) 1998-09-28
DE69733996D1 (de) 2005-09-22
BG64176B1 (bg) 2004-03-31
JP3118467B2 (ja) 2000-12-18
TNSN97056A1 (fr) 2005-03-15
NO984513L (no) 1998-09-28
OA10879A (en) 2001-10-05
CN1128788C (zh) 2003-11-26
CO4650033A1 (es) 1998-09-03
ATE302182T1 (de) 2005-09-15
MY118498A (en) 2004-11-30
CN1214043A (zh) 1999-04-14
ID17781A (id) 1998-01-29
US6924289B2 (en) 2005-08-02
MA26425A1 (fr) 2004-12-20
IL125377A0 (en) 1999-03-12
HK1019446A1 (en) 2000-02-11
EA199800771A1 (ru) 1999-06-24
ZA972690B (en) 1998-09-28
NO312957B1 (no) 2002-07-22
BR9708581A (pt) 1999-08-03
TW413679B (en) 2000-12-01
BG102791A (en) 1999-11-30
WO1997036867A1 (en) 1997-10-09
EP0894085B1 (en) 2005-08-17
UA70284C2 (en) 2004-10-15
ES2246058T3 (es) 2006-02-01
AP9700955A0 (en) 1997-04-30
AU706839B2 (en) 1999-06-24
IS4813A (is) 1998-07-29
UY24498A1 (es) 2000-09-29
TR199801929T2 (xx) 1998-12-21
IL125377A (en) 2005-07-25
EA001485B1 (ru) 2001-04-23
US20030027812A1 (en) 2003-02-06
US20020028821A1 (en) 2002-03-07
KR100305071B1 (ko) 2001-12-12
AR006390A1 (es) 1999-08-25
AU1317097A (en) 1997-10-22
YU11997A (sh) 1999-09-27
CA2249603A1 (en) 1997-10-09
EP0894085A1 (en) 1999-02-03
PL329170A1 (en) 1999-03-15
CZ305298A3 (cs) 1999-07-14
NZ325914A (en) 1999-09-29
HRP970175A2 (en) 1998-12-31
AP824A (en) 2000-04-28
DZ2198A1 (fr) 2002-12-02
HUP9902160A2 (hu) 1999-11-29
US6462048B2 (en) 2002-10-08
DE69733996T2 (de) 2006-07-20
JPH11506472A (ja) 1999-06-08
KR20000005083A (ko) 2000-01-25
CZ293628B6 (cs) 2004-06-16
HUP9902160A3 (en) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK131498A3 (en) BENZYL(IDENE)-LACTAM DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USEì (54) AS SELECTIVE (ANT)AGONISTS OF 5-HT1A- AND/OR 5-HT1D
JP3121355B2 (ja) アラルキルおよびアラルキリデン複素環式ラクタムおよびイミド
JP3026948B2 (ja) アリールアクリルアミド誘導体
JP2004517085A (ja) ベンジル（ベンジリデン）−ラクタム類及び５ｈｔ１−受容体リガンドとしてのそれらの使用
US6992085B2 (en) Octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine compounds
JP3566175B2 (ja) 環式チオアミド類の製造法
US20050227981A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides
US20050227980A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides