CN1263720C - 三苯基烯烃衍生物和它们作为选择性雌激素受体调制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供通式(I)的新的选择性雌激素受体调制剂化合物，其中R1和R2，相同或不同，是a)H、卤素、OCH3、OH；或b)(II)，其中X是O、NH或S；n是1-4的整数；及R4和R5，相同或不同，是1-4个碳的烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或R4和R5形成含有氮的5-或6-元环或杂芳族环；或c)-Y-(CH2)nCH2-O-R6，其中Y是O、NH或S和n是1-4的整数；和R6是H、-CH2CH2OH或-CH2CH2Cl；或d)2，3-二羟基丙氧基、2-甲基氨磺酰乙氧基、2-氯代乙氧基、1-乙基-2-羟基乙氧基、2，2-二乙基-2-羟基乙氧基或羧基甲氧基；和R3是H、卤素、OH或-OCH3；和它们非毒性的药学上可接受的盐和酯及其混合物，所述化合物显示出重要的药理学特性。
Description
发明领域
本发明涉及三苯基烯烃衍生物和它们作为选择性雌激素受体调制剂(SERMs)的用途。
发明背景
在此所用的说明本发明背景的出版物及其它材料，特别是提供更多关于其实施的其它细节的文件结合在本文中作为参考。
已知雌激素为女性性激素。然而，最近有许多关于雌激素在器官中的组织特异性的报道，所述性质传统上不被认为是雌激素-敏感的或雌激素-反应的。在绝经期雌激素的分泌显著地下降。其后，年长的妇女通常出现更年期症状包括热潮红、出汗、失眠、抑郁、头疼、阴道干燥、心血管症状、尿失禁、肿胀感、乳房触痛和疲劳。长期雌激素缺乏可以导致心血管疾病和骨质疏松症，骨质疏松症增加了骨折和住院的风险，它们给社会造成非常昂贵的开支。雌激素越来越多地用于治疗更年期症状，但是另一方面雌激素的使用增加了子宫和乳腺癌症的危险(Lobo，1995)。雌激素也显示出有益于预防早老性痴呆(Henderson，1997)和有益于减少LDL-胆固醇值并因此可以预防心血管疾病(Grodstein & Stampfer，1998)。需要既具有雌激素的益处而又没有致癌危险的新疗法。一直在开发选择性的雌激素受体调制剂(SERMs)以便满足这些需要(Macgregor & Jordan，1998)。然而，目前使用的SERMs所具有的性质远不是最佳的。例如雷洛昔芬的使用由于其强的抗雌激素特性而受到限制，所述特性可以引起并且使更年期症状加重，尽管其对骨骼的效应是有益的(Khovidhunkit & Shoback，1999)。最需要开发组织-特异性雌激素，其可以用于妇女治疗更年期症状、骨质疏松症、早老性痴呆和/或心血管疾病，而没有致癌危险。最好，新的SERMs可以用于男性以预防骨质疏松症、心血管疾病和早老性痴呆而且没有雌激素的副作用(男子女性型乳房、性欲减退等)。
本发明的目的和概述
本发明的一个目的是提供新的选择性雌激素受体调制剂。
本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的产生组织特异性雌激素和/或抗雌激素效应的所述新的选择性雌激素受体调制剂化合物或其非毒性的药学上可接受的盐及其药学上配伍可接受的载体。
本发明的另外一个目的是提供一种在需要所述效应的受治疗者体内产生组织特异性雌激素和/或抗雌激素效应的方法，该方法包括给予所述受治疗者足以产生所述效应量的、所述新的选择性雌激素受体调制剂化合物或其非毒性的药学上可接受的盐。
因此，一个方面，本发明涉及以下通式的新的选择性雌激素受体调制剂化合物：
其中R1和R2，相同或不同，是
a)H、卤素、OCH3、OH；或
其中X是O、NH或S；和n是1-4的整数；和
R4和R5，相同或不同，是1-4个碳的烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或
R4和R5形成含有氮的5-或6-元环或杂芳族环；或
c)-Y-(CH2)nCH2-O-R6
其中Y是O、NH或S和n是1-4的整数；和
R6是H、-CH2CH2OH或-CH2CH2Cl；或
d)2，3-二羟基丙氧基、2-甲基氨磺酰乙氧基、2-氯代乙氧基、1-乙基-2-羟基乙氧基、2，2-二乙基-2-羟基乙氧基或羧基甲氧基；和
R3是H、卤素、OH或-OCH3；和
它们的非毒性的药学上可接受的盐和酯及其混合物，条件是
a)当R2在苯基的4-位中是
时
其中R4和R5
i)相同，是甲基或乙基；或
ii)形成含有氮的5-元环；
则R1和R3不能同时是H；和
b)当R2在苯基的4-位中是
时
其中R4和R5，相同或不同，是甲基或H；或
当R2在苯基的4-位中是-O-CH2CH2-OH或-O-CH2COOH时，
则R1和R3，在苯基的4-位中不能同时是H或OH；和
如果R1在苯基的4-位中是OH，则R3不能是H。
本发明优选涉及以下通式的化合物：
其中R1是H、卤素、OCH3、OH；和
R2是
其中i)X是NH或S；和n是1-4的整数；及
R4和R5，相同或不同，是1-4个碳的烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或
R4和R5形成咪唑环或哌啶环；或
ii)X是O；和n是1-4的整数；及
R4和R5之一是-CH2C≡CH或-CH2CH2OH，另一个是H或1-4个碳的烷基；或
R4和R5形成咪唑环或哌啶环；或R2是
b)-Y-(CH2)nCH2-O-R6
其中i)Y是O和n是1-4的整数；和
R6是-CH2CH2OH或-CH2CH2Cl；或
ii)Y是NH或S和n是1-4的整数；和
R6是H、-CH2CH2OH或-CH2CH2Cl；或R2是
c)2，3-二羟基丙氧基、2-甲基氨磺酰乙氧基、2-氯代乙氧基、1-乙基-2-羟基乙氧基或2，2-二乙基-2-羟基乙氧基；和
R3是H、卤素、OH或-OCH3；或
它们非毒性的药学上可接受的盐或其混合物。
另一方面，本发明涉及药用组合物，该组合物含有有效量的产生组织特异性的雌激素和/或抗雌激素效应的所述新的选择性雌激素受体调制剂化合物或其非毒性的药学上可接受的盐，及其药学上配伍可接受的载体。
又一方面，本发明涉及在需要所述效应的受治疗者体内产生组织特异性雌激素和/或抗雌激素效应的方法，该方法包括给予所述受治疗者足以产生所述效应量的所述新的选择性雌激素受体调制剂化合物或其非毒性的药学上可接受的盐。
本发明详细说明
本发明涉及新的选择性雌激素受体调制剂(SERMs)及其药用制剂在治疗男性和女性由于雌激素缺乏引起的退化性疾病和症状的用途。SERMs在骨骼和心血管系统中一般起雌激素效应，而在乳腺组织中起抗雌激素效应。SERMs在其它组织中也可以具有激动和拮抗效应。根据它们的化学结构和激素特性，一些化合物可能特别适合年长妇女用于预防骨质疏松症，而另一些化合物(不是女性化雌激素)也可以用于男性预防骨质疏松症、心血管疾病和早老性痴呆。一些化合物特别适合用于治疗绝经期妇女的更年期症状。所述新化合物的一般特性是它们在乳腺中是抗雌激素的并且抑制乳腺癌细胞的增殖。它们在子宫中也是弱的雌激素并且不诱发子宫癌症，即众所周知的SERM他莫昔芬的付作用。
因此，本发明新的SERMs在体外和体内具有组织特异性雌激素和/或抗雌激素效应并且用于预防和治疗男性和女性骨质疏松症、心血管疾病和早老性痴呆以及治疗妇女更年期症状和乳腺癌。
式(I)的化合物可以通过以下方法制备，该方法包括使下式的化合物
其中R7如以上对R1或R2所定义或是保护的该基团，R3’是如前所定义的R3或是保护的
OH，R8是苄基或四氢吡喃基，与下式的有机金属化合物反应
其中R9是H，R1或R2如前所定义或是保护的该基团，M是-Mg-卤素或Li，得到下式的化合物
其中R3’、R7、R8和R9如以上所定义。当R7或R9是-X-(CH2)nCH2-OR6时，其中X和n如在(I)中所定义，R8是四氢吡喃基。
化合物(IV)通过合适的酸性催化剂、优选用乙酐/乙酰氯脱水，得到下式的三苯基乙烯衍生物
其中R8’是H或苄基，R7’和R9’是R1和R2或苄基保护的OH或苄基保护的-XCH2CH2OR6。以这种方法除去在R3、R7、R8和R9中可能存在的保护的四氢吡喃基团，得到基团R3、R7’、R8’和R9’。
通过用Zn和乙酰氯的甲苯溶液处理，可以完成除去可能的苄型的R8’，得到下式的三苯基丁烯醇
在有机溶剂中通过用亚硫酰氯或用三苯基膦-四氯化碳处理，可以将羟基化合物(VI)转变为相应的氯化物，得到下式的化合物
通过用Zn和乙酰氯在有机溶剂中或通过催化氢化处理，从其中R7’和/或R9’是苄基保护的-XCH2CH2OR6的式(VII)的化合物制备所要求的化合物(I)。
另一个制备式(IV)化合物的方法是下式的“苯乙烯”衍生物
其中R10是-CHO、-CH2OH、-COOH或相应的酯和R3如前所定义，与下式的二苯酮衍生物的氢铝化(hydroalumination)反应
还有另一种制备本发明化合物的方法，该方法包括将其中R7’和/或R9’是OH的式(V)的化合物用下式的烷基卤衍生物O-烷基化
R11-(CH2)m-卤素 (X)
其中m是1-5的整数和R11是卤素、
或-OR6’
其中R6’是R6或保护的R6或-COOR，得到下式的化合物
使其中R11是卤素的式(XI)的化合物与式
的胺反应，得到下式的化合物
还有另外一种制备式(VII)化合物的方法，该方法包括下式的二苯酮的衍生物
其中R7’和R9’如前所定义，与下式的3-氯代苯基乙基酮衍生物的McMurry反应
其中R3如前所定义。
所要求的式(I)化合物，其中R1或R2是2，2-二乙基-2-羟基乙氧基，可以通过其中m是1和R11是-COOR的式(XI)的化合物与溴化乙基镁反应制备。
所要求的式(I)化合物，其中R1或R2是1-乙基-2-羟基乙氧基，可以通过将其中R7’或R9’是OH的式(V)的化合物用α-溴代丁酸乙酯O-烷基化并通过氢化锂铝还原所形成的酯制备。
实验部分
方法
在体外MCF-7细胞生长实验中，化合物的雌激素和抗雌激素特性的评估
将对雌激素敏感的人乳腺癌细胞MCF-7(McGrath克隆)保持在补充有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、10μg/ml胰岛素和10μg/ml庆大霉素的RPMI-1640培养基中。在37℃，在95％空气、5％CO2气氛中，使所述细胞在75cm2塑料组织培养瓶(Numc，Roskilde，Denmark)中的25ml培养基中生长成单层细胞培养物并且一周传代培养两次。
对于涉及激素或抗激素处理的实验而言，将指数生长期的细胞在缺乏雌二醇下预培养一天。将细胞以3.5×103细胞/孔的密度接种在96-孔微量滴定板(Nunclon，Roskilde，Denmark)中并在37℃下，在95％空气、5％CO2气氛中，在含有5％剥离的胎牛血清(用葡聚糖包被的活性碳剥离两次以除去类固醇)并且没有酚红的RPMI-1640培养基(如上所述的L-谷氨酰胺和庆大霉素)中温育24小时。温育期后移去培养基。通过加入含有5％剥离血清的新鲜培养基立即开始暴露于研究药物。一半细胞与雌二醇一起生长，另一半没有雌二醇。加入研究化合物(以0.01M的浓度溶于乙醇中并用所述生长培养基适当稀释)。所述化合物的最终浓度是1、10和100nM，以及1和10μM。将所述细胞温育4天。
4天后，如Kangas等(1984)所述，根据ATP的量和萤光素酶反应用发光计测量活细胞的数量。该方法可以根据所述化合物在没有雌二醇存在下刺激依赖雌激素细胞生长的能力评估动情性(estrogenicity)。通过比较研究化合物作为雌二醇刺激生长(100％刺激)百分比的最大生长刺激(以任何浓度)来评估动情性。在本研究中，评估了在1μmol/l浓度下以理论完全(100％)拮抗作用(其意味对雌二醇刺激的完全抑制作用)的百分比表示的拮抗作用。在高浓度下，分子也可以显示毒性。以死亡细胞百分率(即100％指所有的细胞已经在暴露期间死亡)评估毒性。该结果列在表2中。
体内动情性和抗动情性的评价
评价动情和抗动情作用的传统方法是未成熟小鼠或大鼠的子宫(Terenius，1971)。使18天龄的动物接受所述试验化合物3天。第4天，用CO2使该动物窒息并计录其体重和子宫的重量。雌激素可以增加子宫的体积和重量(亲子宫效应)而抗雌激素则抑制该作用。因此，单独和与雌二醇一起给予所述化合物以便评价激动和拮抗效应。在表3中列出的结果为雌激素刺激作用(100％)百分比和抑制雌激素作用(完全抑制是100％)百分比。在两个剂量水平给出数值，低剂量即3-5mg/kg和高剂量即10-50mg/kg。也可以在大鼠卵巢切除术处理4周后依据子宫的大小评估雌激素的活性。如表4中所示对选择的分子进行该测定。
对胆固醇和骨效应的评价
每天给雌性大鼠口服化合物4或5周。在结束时采取血样。经离心分离血清并冷冻直至分析胆固醇的总量。从椎骨和胫骨取骨样。如Peng等(1994)所述方法研究骨的物理强度。骨的评估包括如下内容：胫骨骨骺的灰分重量
仔细制备一段胫骨的骨骺并烧焦。将样品烧焦以除去水分和有机物质。灰分重量与骨中矿物含量有关。另外，取骨样品以便进行组织形态测量学研究。在一些情况下，通过注射四环素(50mg/kg腹膜内，尸体解剖前10天)和钙黄绿素(20mg/kg腹膜内，尸体解剖前3天)研究骨的形成。该方法以四环素永久结合进生长的骨骼中为根据并通过荧光将其检出(Peng等，1994)。
骨骼的机械试验
通过材料试验机进行骨骼的机械试验，该装置由Oulu大学(医学院的技术设备室)建造。该试验机以杠杆臂原理为依据。将钢制杠杆的一端固定。将加压杠和驱动马达以12.5cm/50cm＝1/4的力矩比连接到杠杆臂上。使用线性致动器(SEY 10 Magnetic Elektromotoren AG，Switzerland)作为驱动马达以便得到恒定垂直的运动(0.62cm/s)。将可拆卸的压力头安装在压力杠上为不同的试验将压力输送到样品上，并且以最高可达1200N最大负荷载量的0.155mm/s恒定速度运动。通过轴向滚珠轴承控制压力杠以保持运动垂直。用温度补偿的压力传感器测量压力，所述传感器连接到压力平台的固定部分上。测量电子仪包括传感器校对和调节。
股骨颈的强度
用悬臂弯曲试验测定股骨颈的最大负荷。用于骨的支撑物是厚的有机玻璃板，在该板上钻出几个不同大小的孔。在每一个孔的一侧为股骨的第三转子刻一个槽。正好在股骨体的中和下之间三分之一处将其切开。将该骨骼垂直并紧紧地插入支撑物合适的孔中。使每块骨骼的小转子接触到板的表面。所述操作可以不用任何附加嵌入物而将骨骼快速并稳定地固定。用铝制成直径为2.5mm的凹面压力头。进行股骨头颈复合体试验直到通过平行股骨体的压力负荷到头部使其断裂。
体内抗肿瘤活性的评价
使用DMBA(二甲基苯并[a]蒽)模型评价抗肿瘤活性。一次单一口服剂量的DMBA(12mg)可以起到乳腺致癌作用。当可触摸到的肿瘤出现时，给予新的化合物5周。每周一次仔细检查肿瘤的大小和新的肿瘤的数目直到试验结束。该模型由Kangas等(1986)详细叙述。每周测量一次肿瘤的生长情况。根据肿瘤扩散、稳定和消退的生长特性将所有肿瘤分类。另外计数消散的肿瘤。如果在5周服药期间肿瘤的体积生长大于8倍则认为是肿瘤扩散，如果肿瘤的体积缩小到四分之一或比开始时的体积小则认为是消退。如果肿瘤的体积变化很小或维持不变，则认为肿瘤为稳定。
结果
经以上所述方法一共评估了46种化合物，其包括表1中编号并列出的实施例化合物。
表1实施例化合物的参考编号(No.)和名称
| No. | 化合物 |
| 1.2.3.4.5.6. | (E)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(Z)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(E)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(E)-(2-{4-[4-氯代-1，2-双(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(Z)-(2-{4-[4-氯代-1，2-双(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(E)-4-氯代-1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-1，2-双(4-氯代苯基)-丁-1-烯 |
| 7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.25. | (Z)-4-氯代-1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-1，2-双(4-氯代苯基)-丁-1-烯(E)-2-{4-[4-氯代-2-苯基-1-(4-氟代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇(E)-2-{4-[4-氯代-1，2-双(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇(E)-3-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯基]苯氧基}-丙-1，2-二醇(Z)-4-氯代-1-[4-(2-甲基硫基(sulfanyl)-乙氧基)苯基]-1，2-二苯基-丁-1-烯(E)-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙酸(Z)-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙酸(E)-1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯(E)-1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基-丁-1-烯2-(4-{4-氯代-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}苯氧基)-1-乙醇(E)-2-{4-[4-氯代-2-苯基-1-(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇(Z)-2-[3-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基]苯氧基}乙醇(Z)-2-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙氧基}乙醇(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]丙-1，2-二醇(Z)-1-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}-1H-咪唑(Z)-2-({2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}甲基氨基)乙醇(Z)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(E)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(Z)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氟代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺 |
| 26.27.28.29.30.31.32.33.34.35.36.37.38.39.40.41.42. | (Z)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(E)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(Z)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)哌啶(E)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)哌啶(Z)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)哌啶(E)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)哌啶(Z)-1-[4-(2-二甲基氨基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-氯代-丁-1-烯(Z)-{2-[3-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}二甲胺(E)-3-{4-氯代-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丙-1-醇(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基硫基]乙醇(Z)-2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]-苯氧基}乙醇(Z)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}-乙基)哌啶(E)-3-{4-氯代-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚(Z)-3-{4-氯代-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯基氨基]乙醇(Z)-4-{1-(2-氯代乙基)-2-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-苯基乙烯基} |
| 43.44.45.46.47. | 苯酚(E)-4-{1-(2-氯代乙基)-2-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-苯基乙烯基}苯酚(Z)-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}-甲基丙-2-炔基胺(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基甲基]戊-3-醇(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丁-1-醇N-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基]-N’，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺 |
所述实施例化合物的结构归纳如下：
具有二甲基氨基乙氧基尾部的化合物
| R1 | R3 | No. |
| 4-F4-Cl4-ClHH4-OCH3 | HH4-Cl4-Cl4-F4-Cl | 1和234和523和242526和27 |
No.33
具有二甲基氨基乙氧基尾部的化合物
| R1 | R3 | R | No. |
| HHHHH3-OHH | HH3-OCH34-OCH32-ClHH | CH2CH2咪唑基CH2CH2N(CH3)CH2CH2OHCH2CH2哌啶基CH2CH2哌啶基CH2CH2哌啶基CH2CH2咪唑基CH2CH2N(CH3)CH2C≡CH | 212228和2930和313839和4044 |
醇
| R1 | R3 | No. |
| 4-F4-Cl4-OCH2CH2OH4-Cl3-OH4-OCH3H | H4-ClHHH4-Cl4-OH | 891617343742和43 |
| R1 | R3 | R | No. |
| 4-Cl4-ClH4-Cl4-Cl4-FHHHHH | 4-ClHHHHHHHHHH | CH2CH2ClCH2CH(OH)CH2OHCH2CH2SCH3CH2COOHCH2CH2OCH2CH2ClCH2CH2OCH2CH2ClCH2CH2OCH2CH2OHCH2CH(OH)CH2OHCH2CH2CH2OHCHC(OH)(CH2CH3)2CH(CH2CH3)CH2OH | 6和7101112和1314151920354546 |
在表2中列出了一些化合物在体内的雌激素和抗雌激素以及细胞毒效应。可以看出化合物的激素活性谱变化，因此使所述化合物能够用于不同的临床症状。
具有弱的激素活性的化合物，其在最高试验浓度(10μM)可以有效地杀伤MCF-7细胞(人乳腺癌细胞)，优选用于治疗乳腺癌。这样的化合物是No.1、3、16、19、26、27、39和40化合物(表2)。这些化合物和一些其它化合物是与众所周知的治疗乳腺癌药物他莫昔芬和托瑞米芬相比低效的雌激素和抗雌激素(表3)。特别令人感兴趣的是No.19化合物，因为它是在体内、在DMBA-诱导的大鼠乳房肿瘤模型中，甚至以非常低的剂量比临床使用的他莫昔芬和托瑞米芬更有效的抗癌药物(表6)。
具有弱的雌激素和非抗雌激素作用的化合物特别适合用于预防和治疗骨质疏松症和更年期症状。这样的化合物是(包括其它化合物)No.3、10、11、18、19、20、25、32、36和44化合物(表2、3和4)。
能降低胆固醇的化合物也可用作心血管药物。对于妇女而言，这些化合物可以具有一定的动情性，但不是雌激素或是非常弱的雌激素并可以降低胆固醇的化合物也可以用于男性以预防和治疗心血管疾病。这样的化合物包括(包括其它化合物)No.3、19、20(也用于男性)和No.33化合物(用于妇女)(表4)。希望同样的化合物在治疗或预防早老性痴呆症中也有效。对于后一种情况，所述化合物的细胞毒作用应该是弱的，例如No.33化合物(表2)。应该注意到以在DMBA-诱导的乳房肿瘤模型中为活性剂量的No.19化合物在前列腺重量方面没有显示出任何雌激素的作用(表6和表7)。因此该化合物特别有利于男性并且除以上所述症状外对前列腺癌的治疗也是有利的。
化合物的激素分布在体外和体内有时候可能不同，例如No.1化合物在体外没有雌激素作用(表2)，但是在体内是弱的雌激素(表3)。因此以上样品在不同情况下是无效的样品是可以理解的，并且不应理解为是对它们可能用于不同临床适应症的限制。
表2在MCF-7细胞中研究化合物的雌激素、抗雌激素和细胞毒效应。本文给出了评估的细节。在不存在雌二醇的情况下，以雌二醇-刺激(100％)百分比计算最大雌激素激动作用。以理论完全拮抗作用作为100％，评估在1μmol/l浓度下的抗雌激素性质。以与对照组相比死亡细胞的百分率评估在10μmol/l浓度下的毒性(即100意味着所有细胞死亡)。已知的抗雌激素作为参照物。
| 化合物 | 不存在雌二醇(E2) | 存在雌二醇(E2) | ||
| No. | 最大激动作用(E2的％) | 最大细胞杀伤(死亡细胞的百分率％) | 在1μM下的拮抗作用(完全拮抗作用的％) | 最大细胞杀伤(死亡细胞的百分率％) |
| 123456891011141516171819202122 | 11001101103114341412742203014851 | 10032100901004724572610829044101458015 | 829110311692900275231712125012 | 10010094100100405262355557996384050609141 |
| 23242526272830323334353637383940414243444546 | 144617003511200458400054978241518 | 8989429799869186005017399968630238078615 | 54611518405801413068173101368323 | 939827981009292908005037411007846475422951951 |
| 他莫昔芬托瑞米芬FC-1271aICI 164，384 | 313723 | 10010050100 | 434421100 | 10010080100 |
表3在未成熟雌性大鼠体内3天亲子宫试验中研究化合物的亲子宫(如雌激素)和雌激素拮抗效应。以最大雌激素诱导作用的百分数评估雌激素的效应。抗雌激素效应以理论上完全抑制雌激素作用(100％)的百分数表示。
| 化合物No.剂量： | 亲子宫效应(雌二醇的％)没有给予雌二醇 | 雌激素拮抗作用(抑制雌二醇％)给予雌二醇 | ||
| 3-5mg/kg | 10-50mg/kg | 3-5mg/kg | 10-50mg/kg | |
| 13192020213536383940444546 | 424413334826431473913554377 | 7454376272396629721997562100 | 2665105261035005045n.d300 | 31384420392032512705442300 |
| 他莫昔芬托瑞米芬雷洛昔芬 | 442611 | 514413 | 514590 | 585892 |
表3(续)
用新化合物治疗(口服指定的日剂量以mg/kg为单位)卵巢切除术后大鼠4周后子宫的大小。以假手术、雌二醇治疗和雷洛昔芬治疗的卵巢切除术后的大鼠作为对照组
| 组 | 子宫大小(g) |
| 假手术对照组卵巢切除术组No.3 3.0mg/kgNo.19 1.0mg/kgNo.19 5.0mg/kgNo.20 1.0mg/kg | 0.497±0.1030.099±0.0160.140±0.0060.192±0.0290.221±0.0230.133±0.032 |
| 雷洛昔芬 3.0mg.kgFC-1271a 5mg/kg | 0.141±0.0210.411±0.042 |
表4给药4周后，No.3、19和20化合物对卵巢切除术(OVX)大鼠体内大鼠血清胆固醇水平的影响。一组给予雌二醇作为对照组。结果显示卵巢切除导致胆固醇水平增加。雌二醇、No.3、19和20化合物甚至在非常低的剂量下也可以防止胆固醇水平增加并可降低该水平到假手术的胆固醇水平之下。每组动物为8只。
| 组 | 血清中胆固醇水平(mmol/l) |
| 假手术大鼠OVX大鼠OVX大鼠+雌二醇3μg/kgOVX大鼠+No.3化合物3mg/kgOVX大鼠+No.19化合物0.3mg/kgOVX大鼠+No.19化合物10mg/kgOVX大鼠+No.20化合物1mg/kgOVX大鼠+No.20化合物5mg/kg | 3.8±0.44.6±0.74.0±0.43.1±0.43.6±0.43.9±0.63.3±0.62.3±0.4 |
表5给药4周后，No.3、19和20化合物对卵巢切除术大鼠体内骨骼的影响。大鼠实施卵巢切除术(对照假手术)。在卵巢切除术后一周，开始以指定剂量(mg/kg)口服给予化合物4周。制备胫骨骺和股骨颈以便用于骨质量的评估。
| 组和剂量(mg/kg) | 胫骨骨骺的灰分重量(mg) | 股骨颈的最大负荷(N) |
| 假手术对照组(n＝10)OVX (n＝10)No.3 3.0mg/kg (n＝22)No.19 1.0mg/kg (n＝10)No.19 5.0mg/kg (n＝10)No.20 3.0mg/kg (n＝20) | 34.0±2.932.2±2.836.0±3.4*34.8±1.3*34.9±1.9*35.0±3.2 | 86.7±10.4*68.4±8.592.5±11.1*81.6±7.9*85.7±17.0*81.7±15.2* |
| 雷洛昔芬3.0mg/kg(n＝10) | 34.9±3.5 | 84.2±18.4* |
*表示与卵巢切除术后动物在统计学上有显著性差异(p＜0.05)
表6 No.19化合物对DMBA-诱导的大鼠乳腺癌的抗肿瘤效应。以指定剂量每天口服给予No.19化合物5周。如在本文中所述将肿瘤分类为生长、稳定、退化和消失。记录每一组的肿瘤数量并计算作为全部肿瘤数量的百分数。每组有7只动物。与对照组相比，No.19化合物不影响动物的体重。
| 组 | 生长 | 稳定 | 退化 | 消失 |
| 对照组No.19 3mg/kgNo.19 15mg/kg | 82％20％14％ | 18％20％14％ | 0％40％57％ | 0％20％14％ |
| 他莫昔芬3mg/kg托瑞米芬3mg/kg | 36％31％ | 56％51％ | 8％11％ | 0％10％ |
表7在每日用两个不同的剂量处理4周后，No.19化合物对完整的和阉割的雄性大鼠体内前列腺重量的影响。阉割显著降低前列腺的重量并且已知雌激素同样可以做到这一点。No.19化合物在0.5mg/kg剂量下没有雌激素效应并且在5.0mg/kg剂量下有弱的雌激素效应。注意，该化合物在0.5mg/kg剂量下具有在DMBA-诱导的大鼠乳腺癌模型中显著的抗肿瘤作用(表6)。
| 组 | 前列腺重量(mg)平均值和sd |
| 对照组阉割大鼠No.19 0.5mg/kgNo.19 5.0mg/kgNo.19 0.5mg/kg给予阉割大鼠No.19 5.0mg/kg给予阉割大鼠 | 2.6±0.770.59±0.072.66±0.211.58±0.500.59±0.070.62±0.07 |
对于本发明的目的而言，所述新的SERMs或它们的药学上可接受的盐可以通过各种途径给药。合适的给药形式包括如口服制剂、胃肠外注射液(包括静脉内、肌内、皮内和皮下注射液)；和经皮或直肠制剂。合适的口服制剂包括如常规的或缓释的片剂和明胶胶囊。
新的SERMs所需的剂量根据所治疗的具体病症、症状的严重性、治疗的持续时间、给药途径和所使用的特定化合物而变化。一般用于成人的日剂量是5-200mg，优选20-100mg。SERMs可以片剂或其它制剂如明胶胶囊单独或与任何临床上可接受的用于制药工业的非活性成分混合给药。
实施例
实施例1
a)4-羟基二苯酮衍生物的O-烷基化
在相转移催化(PTC)条件下
[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-(4-氟代苯基)甲酮
将4-羟基二苯酮(28.1g，0.13mol)溶于甲苯(140ml)中。加入溴化四丁基铵(TBABr)(2.1g)。在50-55℃下加入48％氢氧化钠水溶液(140ml)。将该混合物加热至80℃并分小批量加入2-氯代乙基二甲基胺盐酸盐(总量20.0g，0.14mol)，将该反应混合物在97-100℃下搅拌3小时。将不同层分离并用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并蒸发至干。得到33.0g，88％。该产物没有进一步纯化而用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3)：2.36(s，6H)，2.77(t，2H)，4.15(t，2H)，6.99(d，2H)，7.15(t，2H)，7.27-7.83(m，4H)。
用同样的方法制备以下化合物：
(4-氯代苯基)-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]甲酮
1H NMR(CDCl3)：2.36(s，6H)，2.77(t，2H)，4.15(t，2H)，6.98(d，2H)，7.45(2H)，7.71(d，2H)，7.79(d，2H)。
[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-(4-氟代苯基)甲酮
1H NMR(CDCl3)：3.87(dist.t，2H)，4.24(dist.t，2H)，4.65(s，2H)，6.99(d，2H)，7.15(t，2H)，7.32-7.39(m，5H)，7.76-7.83(m，4H)。
[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-(4-氯代苯基)甲酮
1H NMR(CDCl3)：3.86(t，2H)，4.24(t，2H)，4.65(s，2H)，6.99(d，2H)，7.3-7.4(m，5H)，7.45(d，2H)，7.70(d，2H)，7.78(d，2H)。
通过酸催化
(4-氯代苯基)-[4-(四氢吡喃基氧基)苯基]甲酮
将4-氯代-4’-羟基二苯酮(50g，0.215mol)溶于二氯甲烷(400ml)中。将3，4-二氢-2H-吡喃(21.7g，0.257mol)和催化量的对-甲苯磺酸加入到上述溶液中。将该溶液在室温下搅拌6小时，然后放置过夜。将1N氢氧化钠水溶液(100ml)加入到该反应混合物中并搅拌15分钟。分离有机层并用1N氢氧化钠水溶液洗涤两次并用水洗涤一次。干燥二氯甲烷溶液并蒸发至干。得到68.6g。
1H NMR(CDCl3)：1.52-2.20(m，6H)，3.60-3.67(m，1H)，3.8-3.94(m，1H)，5.5-5.6(m，1H)，7.10(d，2H)，7.45(d，2H)，7.72(d，2H)，7.78(d，2H)。
用同样的方法制备以下化合物：
双[4-(四氢吡喃基氧基)苯基]甲酮
1H NMR(CDCl3)：1.55-2.20(m，12H)，3.6-3.7(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，5.5-5.6(m，2H)，7.11(d，4H)，7.78(d，4H)。
NaH作为碱
(4-氯代苯基)-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-甲酮
将溶于油中的氢化钠(3.4g，0.072mol)用庚烷洗涤并与二甲基甲酰胺(DMF)(120ml)混合。将4-氯代-4’-羟基二苯酮(12g，0.052mol)的DMF溶液滴加入到该溶液中并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用1小时将甲苯-4-磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯(17.7g，0.0618mol，由S-1，2-O-异丙基甘油和对-甲苯磺酰氯制备)的DMF溶液滴加入到该溶液中。将该混合物加热至60℃并在该温度下搅拌2天。将1N氢氧化钠水溶液(200ml)加入到反应混合物中并将该溶液用甲苯(60ml)萃取三次。合并甲苯层并用水(60ml)洗涤二次，干燥并蒸发至干。将残余物从甲醇中结晶。得到13.7g，76.7％。
1H NMR(CDCl3)：1.42(s，3H)，1.48(s，3H)，3.90-4.24(m，4H)，4.2(五重峰，1H)，6.99(d，2H)，7.46(d，2H)，7.71(d，2H)，7.79(d，2H)。
b)二苯酮衍生物与肉桂醛或肉桂酸甲酯的氢铝化反应
1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1，4-二醇
在氮气氛下，将氢化锂铝(2.6g，0.068mol)加入到干燥的四氢呋喃(120ml)中。在24-28℃下加入肉桂醛(13.8g，0.1mol)的干燥的四氢呋喃(30ml)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。在50-55℃下加入[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-(4-氟代苯基)-甲酮(29.6g，0.103mol)的干燥的四氢呋喃(60ml)溶液。将该反应混合物在60℃下搅拌3小时。将大部四氢呋喃蒸发。加入甲苯(300ml)、48％氢氧化钠水溶液(118ml)和水(30ml)。将该混合物回流10分钟并在温热下分离含水层。重复NaOH处理。将甲苯层用热水洗涤两次。将产物从甲苯中结晶，为立体异构体的混合物(26.4g，62％)。
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)：1.95-2.12(m，2H)，2.30和2.37(2s，共6H)，2.68和2.77(2t，共2H)，3.31-3.48(m，2H)在其下面有另一个非对映异构体的CHCH2的信号，3.80(dd，CHCH2另一个非对映异构体)，3.95和4.08(2t，共2H)，6.62和6.91(2d，共2H)，7.03和6.72(2t，共2H)，7.05-7.20(m，7H)，7.51(m，2H)。
用同样的方法制备以下化合物：
1-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1，4-二醇，立体异构体的混合物
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)：1.85-2.10(m，2H)，2.27和2.33(2s，共6H)，2.66和2.75(2t，共2H)，3.25-3.50(m，2H)，3.62和3.84(t和dd，共1H)，3.93和4.04(2t，共2H)，6.6-7.6(13H)。
1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1，4-二醇，立体异构体的混合物
1H NMR(CDCl3)：1.92-2.15(m，2H)，3.30-3.48和3.48-3.66(2m，共2H)，3.74和3.83(2个dist.t，共2H)，4.02和4.15(2个dist.t，共2H)，在两个最后的信号基团CHCH2下面，4.58和4.63(2s，共2H)，6.6-7.6(18H)。1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-1，2-双(4-氯代苯基)丁-1，4-二醇，立体异构体的混合物
用4-氯代肉桂酸甲酯代替肉桂醛
1H NMR(CDCl3)：1.80-2.15(m，2H)，3.2-3.4和3.4-3.6(2m，共2H)，3.75和3.82(2t，共2H)，3.95(dist.t，1H)，4.00和4.14(2t，共2H)，4.59和4.63(2s，共2H)，6.80-7.55(17H)。
1，2-双(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丁-1，4-二醇，立体异构体的混合物。
用4-氯肉桂酸甲酯代替肉桂醛
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)：1.85-2.20(m，2H)，2.35和2.37(2s，共6H)，2.77和2.82(2t，共2H)，3.20-3.45(m，共2H)，3.81和3.85(2个dist.t，共1H)，4.10和4.21(2t，共2H)，6.9-7.8(m，12H)。
1，1-双[4-(四氢比喃基氧基)苯基]-2-苯基丁-1，4-二醇
1H NMR(CDCl3)：1.5-2.1(m，14H)，3.3-4.1(m，7H)，5.25-5.28(m，1H)，6.77(d，2H)，7.00(d，2H)，7.1-7.2(m，9H)，7.47(d，2H)。
1-(4-氯代苯基)-2-苯基-1-[4-(四氢吡喃基氧基)苯基]-丁-1，4-二醇
1H NMR(CDCl3)：1.5-2.1(m，8H)，3.2-4.0(m，5H)，5.27(m，1H)，6.79(d，2H)，6.9-7.32(m，9H)，7.5(d，2H)。
1-(4-氯代苯基)-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-2-苯基丁-1，4-二醇
1H NMR(CDCl3)：1.37和1.40及1.42和1.46(4s，共6H)，1.9-2.1(m，2H)，3.2-4.5(m，8H)，6.6-7.55(m，13H)。
1，2-二苯基-1-[3-(四氢吡喃基氧基)苯基]-丁-1，4-二醇
从苯基-[3-(四氢吡喃基氧基)苯基]-甲酮和肉桂醛开始制备。该化合物没有进一步纯化而用于下一反应步骤中。
c)1，1，2-三芳基丁烷-1，4-二醇衍生物的脱水
4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇
将1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(4-氟代苯基)-2-苯基-丁-1，4-二醇(8.46g，0.02mol)在80ml乙酐中回流3小时。将该混合物冷却至60℃并加入乙酰氯(7.85g，0.1mol)。将混合物在80-90℃下搅拌4小时。蒸发溶剂。加入含有5％的氢氧化钠的80％甲醇水溶液并将该混合物在室温下搅拌2小时。将甲醇蒸发。加入水并将产物萃取到乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，干燥并蒸发。残余物(9.5g)是产物的E-和Z-异构体的混合物。将该异构体经快速层析(洗脱液∶甲苯∶三乙胺9∶1)分离。
E-异构体，1H NMR(CDCl3)：2.27(s，6H)，2.64(t，2H)，2.74(t，2H)，3.57(t，2H)，3.92(t，2H)，6.57(d，2H)，6.75(d，2H)，7.03(t，2H)，7.10-7.18(m，5H)，7.27(dd，2H)。
Z-异构体，1H NMR(CDCl3)：2.34(s，6H)，2.74(t，2H)，2.79(t，2H)，3.60(t，2H)，4.05(t，2H)，6.69(t，2H)，6.84(dd，2H)，6.91(d，2H)，7.09-7.17(m，5H)，7.20(d，2H)。
用同样的方法制备以下化合物：
4-(4-氯代苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3-苯基丁-3-烯-1-醇E-异构体，1H NMR(CDCl3)：2.27(s，6H)，2.64(t，2H)，2.73(t，2H)，3.56(t，2H)，3.91(t，2H)，6.56(d，2H)，6.74(d，2H)，7.10-7.34(m，9H)。
4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇E-异构体，1H NMR(CDCl3)：2.74(t，2H)，3.57(m，2H)，3.74(dist.t，2H)，4.01(dist.t，2H)，4.58(s，2H)，6.57(d，2H)，6.75(d，2H)，7.00-7.40(m，14H)从其中可以识别出信号7.03(t，2H)。
Z-异构体，1H NMR(CDCl3)：2.79(t，2H)，3.60(m，2H)，3.84(dist.t，2H)，4.17(dist.t，2H)，4.65(s，2H)，6.69(t，2H)，6.83(dd，2H)，6.91(d，2H)，7.00-7.45(m，14H)从其中可以识别出信号7.20(d，2H)。
4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3，4-双(4-氯代苯基)-丁-3-烯-1-醇
E-异构体，1H NMR(CDCl3)：2.70(t，2H)，3.50-3.65(m，2H)，3.75(dist.t，2H)，4.03(dist.t，2H)，4.59(s，2H)，6.59(d，2H)，6.73(d，2H)，7.00-7.40(m，13H)。
3，4-双(4-氯代苯基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇
在1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-1，2-双(4-氯代苯基)丁-1，4-二醇的脱水反应中作为副产物制备。
E-异构体，1H NMR(CDCl3)：2.72(t，2H)，3.50-3.65(m，2H)，3.80-3.96(m，4H)，6.59(d，2H)，6.75(d，2H)，7.00-7.40(m，8H)。
Z-异构体，1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)：2.75(t，2H)，3.56(t，2H)，3.95(t，2H)，4.09(t，2H)，6.79(d，2H)，6.91(d，2H)，7.01(d，2H)，7.05(d，2H)，7.16(d，2H)，7.19(d，2H)。
3，4-双(4-氯代苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇E-异构体，1H NMR(CDCl3)：2.29(s，6H)，2.66(t，2H)，2.72(t，2H)，3.57(t，2H)，3.94(t，2H)，6.60(d，2H)，6.73(d，2H)，7.06(d，2H)，7.15(d，2H)，7.23(d，2H)，7.32(d，2H)。
Z-异构体，HCl-盐，1H NMR(MeOH-d4)：2.77(t，2H)，3.03(s，6H)，3.53(t，2H)，3.65(t，2H)，4.42(t，2H)，6.89(d，2H)，7.08(d，2H)，7.10(d，2H)，7.16(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(d，2H)。
4，4-双(4-羟基苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇
在脱水反应中将保护的四氢吡喃基(THP)除去。
1H NMR(CDCl3)：2.76(t，2H)，3.54(m，2H)，6.46(d，2H)，6.70(d，2H)，6.80(d，2H)，7.0-7.2(m，7H)。
4-(4-氯代苯基)-4-(4-羟基苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇
在脱水反应中将保护的THP-基团除去。
E-异构体1H NMR(CDCl3)：2.65(t，2H)，3.45(t，2H)，6.29(d，2H)，6.49(d，2H)，7.00-7.15(m，5H)，7.24(d，2H)，7.33(d，2H)。
Z-异构体1H NMR(CDCl3)：2.79(t，2H)，3.58(t，2H)，6.80(d，2H)，6.81(d，2H)，6.97(d，2H)，7.1-7.2(m，7H)。
4-(4-氯代苯基)-4-[4-(2，3-二羟基丙基氧基)苯基]-3-苯基丁-3-烯-1-醇
在该反应中将2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环的环裂开。
E-异构体1H NMR(CDCl3)：2.73(t，2H)，3.55(t，2H)，3.60-3.77(m，2H)，3.87-4.05(m，3H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，7.1-7.35(m，9H)。
3-(4-羟基-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯酚
在脱水反应中除去保护的THP-基团。
Z-异构体1H NMR(CDCl3)：2.73(t，2H)，3.55(t，2H)，6.4-7.4(m，12H)。
d)将3，3，4-三芳基丁-3-烯-1-醇的羟基转变为氯
通过亚硫酰氯
(E)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺(No.1)
将(E)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-(4-氟代苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇(0.8g，2mmol)溶于甲苯(30ml)中并加入亚硫酰氯(0.7g，6mmol)。将该混合物回流1小时。将甲苯部分蒸发。将该产物的结晶化的盐酸盐滤出并用甲苯洗涤沉淀物。得到0.79g，86％。
1H NMR(HCl盐，MeOH-d4)：2.90(t，2H)，2.92(s，6H)，3.40(t，2H)，3.49(dist.t，2H)，4.21(dist.t，2H)，6.70(d，2H)，6.85(d，2H)，7.11(t，2H)，7.12-7.22(m，5H)，7.32(dd，2H)。
用同样的方法制备以下化合物：
(Z)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺(No.2)
1H NMR(HCl盐，MeOH-d4)：2.93(t，2H)，2.99(s，6H)，3.42(t，2H)，3.61(dist.t，2H)，4.39(dist.t，2H)，6.73(t，2H)，6.88(dd，2H)，7.07(d，2H)，7.12-7.22(m，5H)，7.29(d，2H)。
(E)-(2-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲基胺(No.3)
1H NMR(CDCl3)：2.30(s，6H)，2.66(t，2H)，2.91(t，2H)，3.40(t，2H)，3.94(t，2H)，6.57(d，2H)，6.75(d，2H)，7.1-7.4(m，9H)。
(2-{4-[4-氯代-1，2-双(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲基胺(No.4和5)
E-异构体(No.4)HCl-盐，1H NMR(CDCl3)：2.90(s，6H)，2.94(t，2H)，3.40(t，4H)，4.38(t，2H)，6.59(d，2H)，6.78(d，2H)，7.06(d，2H)，7.19(d，2H)，7.23(d，2H)，7.35(d，2H)。
Z-异构体(No.5)HCl-盐，1H NMR(MeOH-d4)：2.95(t，2H)，3.41(s，6H)，3.41(t，2H)，3.48-3.58(m，2H)，4.56-4.65(m，2H)，6.79(d，2H)，6.92(d，2H)，7.02(d，2H)，7.05(d，2H)，7.19(d，2H)，7.22(d，2H)。
(E)-1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基-丁-1-烯
1H MR(CDCl3)：2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.74(dist.t，2H)，4.01(dist.t，2H)，4.59(s，2H)，6.58(d，2H)，6.76(d，2H)，7.06(t，2H)，7.10-7.40(m，12H)。
(E)-1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-1，2-双(4-氯代苯基)-丁-1-烯1H NMR(CDCl3)：2.90(t，2H)，3.39(t，2H)，3.76(dist.t，2H)，4.04(dist.t，2H)，4.60(s，2H)，6.60(d，2H)，6.74(d，2H)，7.06(d，2H)，7.17(d，2H)，7.23(d，2H)，7.25-7.4(m，7H)。
4-氯代-1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-1，2-双(4-氯代苯基)-丁-1-烯(No.6和7)
由3，4-双(4-氯代苯基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇制备。
E-异构体(No.6)1H NMR(CDCl3)：2.90(t，2H)，3.39(m，2H)，3.73(t，2H)，4.10(t，2H)，6.59(d，2H)，6.76(d，2H)，7.10(d，2H)，7.17(d，2H)，7.23(d，2H)，7.33(d，2H)。
Z-异构体(No.7)1H NMR(CDCl3)：2.94(t，2H)，3.40(t，2H)，3.83(t，2H)，4.25(t，2H)，6.79(d，2H)，6.92(d，2H)，7.02(d，2H)，7.05(d，2H)，7.18(d，2H)，7.20(d，2H)。
经三苯基膦-四氯化碳
1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)苯基-4-氯代-1-(4-氯代-苯基)-2-苯基-丁-1-烯
将三苯膦(0.19g，0.73mmol)溶于乙腈(4ml)中。将四氯化碳(0.237g，1.3mmol)和三乙胺(0.043g，0.43mmol)加入到该溶液中并将混合物在室温下搅拌半小时。将4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)苯基-4-(4-氯代苯基)-3-苯基-丁-3-烯-1-醇(0.2g，0.43mmol，由4-(4-氯代苯基)-4-[4-(2，3-二羟基丙基氧基)苯基]-3-苯基丁-3-烯-1-醇制备，通过保护二醇基团作为丙酮化合物)溶于乙腈中，加入到反应混合物中并再继续搅拌2小时。然后蒸发溶剂并将残余物溶于20ml甲醇-水溶液(8∶2)中。该溶液在沸点用石油醚(20ml)萃取两次。合并石油醚层并用热的甲醇-水溶液再洗涤一次。得到0.07g。
E-异构体1H NMR(CDCl3)：1.37和1.41(2s，共6H)，2.91(t，2H)，3.40(t，2H)，3.70-4.14(m，4H)，4.39(五重峰，1H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，7.05-7.4(m，9H)。
e)除去保护基团
(E)-2-{4-[4-氯代-2-苯基-1-(4-氟代苯基)丁-1-烯基]-苯氧基}乙醇(No.8)
将(E)-1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基丁-1-烯(400mg，0.8mmol)溶于甲苯中。在氮气氛下加入锌(106mg，1.6mmol)和乙酰氯(126mg，1.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌6小时。将混合物过滤并蒸发溶剂。将残余物溶于含有5％氢氧化钠的80％甲醇水溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时并蒸发甲醇。加入一些水并将产物萃取到乙酸乙酯中。将该混合物干燥并蒸发溶剂。将产物经快速层析(洗脱剂∶甲苯∶甲醇9∶1)纯化。
1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.87-3.95(m，4H)，6.57(d，2H)，6.78(d，2H)，7.06(t，2H)，7.10-7-31(m，7H)。
用相同的方法制备以下包括在本发明内的化合物：
(E)-2-{4-[(Z)-4-氯代-1，2-双(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇(No.9)1H NMR(CDCl3)：2.90(t，2H)，3.39(t，2H)，3.85-4.05(m，4H)，6.61(d，2H)，6.77(d，2H)，7.07(d，2H)，7.1-7.26(m，4H)，7.35(d，2H)。
(E)-3-{4-[(Z)-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯基]苯氧基}-丙-1，2-二醇(No.10)
将1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)苯基-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯(0.5g，1.0mmol)溶于乙醇中并将2N氯化氢水溶液(5ml)加入到该溶液中。将混合物加热至40℃并继续搅拌1小时。然后将乙醇蒸发并将产物萃取进甲苯中，将其用水洗涤，干燥并蒸发至干。得到0.45g。
1H NMR(CDCl3)：2.91(t，2H)，3.41(t，2H)，3.60-4.15(m，5H)，6.56(d，2H)，6.77(d，2H)，7.1-7.4(m，9H)。
实施例2
a)4-(1，2-二芳基-4-羟基丁-1-烯基)苯酚衍生物的O-烷基化
4，4-双[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3-苯基丁-3-烯-1-醇
根据实施例1a中所述的方法，通过PTC反应由4，4-双(4-羟基苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇(实施例1c)和苄基2-溴代乙基醚制备。
1H NMR(CDCl3)：2.78(t，2H)，3.59(q，2H)，3.74，3.84，4.02和4.17(4个dist.t，共8H)，4.59(s，2H)，4.65(s，2H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，6.91(d，2H)，7.09-7.40(m，17H)。
用相同的方法制备以下化合物：
(E)-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-(4-氯代苯基)-3-苯基-丁-3-烯-1-醇1H NMR(CDCl3)：2.74(t，2H)，3.56(t，2H)，3.71-3.76(m，2H)，3.98-4.03(m，2H)，4.60(s，2H)，6.57(d，2H)，6.75(d，2H)，7.10-7.40(m，14H)。
(Z)-4-[3-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇
1H NMR(CDCl3)：2.75(t，2H)，3.58(t，2H)，3.63-3.66(m，2H)，3.81-3.85(m，2H)，4.55(s，2H)，6.47-7.40(m，19H)。
(Z)-4-[4-(2-甲基硫基乙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇
通过用实施例1a中所述的方法，由4-(4-羟基苯基)-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇(按美国专利第4,996,225号中所述制备)和2-氯代乙基甲基硫醚制备。
1H NMR(CDCl3)：2.16(s，3H)，2.75(t，2H)，2.79(t，2H)，3.59(q，2H)，4.02(t，2H)，6.55(d，2H)，6.79(d，2H)，7.05-7.40(m，10H)。
(Z)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇
通过相同的方法，用苄基3-溴代丙基醚作为试剂制备。
1H NMR(CDCl3)：2.00(五重峰，2H)，2.75(t，2H)，3.59(2xt，4H)，3.95(t，2H)，4.48(s，2H)，6.54(d，2H)，6.78(d，2H)，7.11-7.40(m，15H)。
(E)-4-(4-氯代苯基)-3-苯基-4-(4-{2-[2-(四氢吡喃基氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丁-3-烯-1-醇
将NaH(0.09g，2.69mmol)与二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)混合。将(E)-4-(4-氯代苯基)-4-(4-羟基苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇溶于该溶液中并将该混合物加热至60℃，搅拌半小时。将溶于DMF(5ml)中的2-[(2-(四氢吡喃基氧基)乙氧基]乙基氯(0.83g，4.03mmol)加入到该溶液中并继续加热3小时。将饱和氯化铵水溶液(30ml)和甲苯(30ml)加入到冷却的反应混合物中并继续搅拌10分钟。分离各层并用甲苯(30ml)萃取含水层。合并甲苯层并用2N氢氧化钠水溶液洗涤并用水洗涤三次。干燥有机层并蒸发至干。得到1.4g，99％。
1H NMR(CDCl3)：1.40-1.90(m，6H)，2.70(t，2H)，3.4-3.94(m，10H)，3.95-4.05(m，2H)，4.55(m，1H)，6.56(d，2H)，6.74(d，2H)，7.05-7.35(m，9H)。
用同样方法制备以下化合物：
(Z)-3，4-二苯基-4-(4-{2-[(2-(四氢吡喃基氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丁-3-烯-1-醇
用与以上化合物相同的方法，由4-(4-羟基苯基)-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇(按美国专利第4,996,225号中所述制备)和2-[2-(四氢吡喃基氧基)乙氧基]乙基氯开始制备。
1H NMR(CDCl3)：1.40-1.91(m，6H)，2.74(t，2H)，3.4-4.0(m，12H)，4.61(m，1H)，6.55(d，2H)，6.77(d，2H)，7.05-7.35(m，10H)。
4-(4-氟代苯基)-3-苯基-4-(4-{2-[2-(四氢吡喃基氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丁-3-烯-1-醇
E-异构体1H NMR(CDCl3)：1.38-1.90(m，6H)，2.75(t，2H)，3.32-4.03(m，10H)，4.00(m，2H)，4.62(m，1H)，6.56(d，2H)，6.75(d，2H)，7.04(t，2H)，7.00-7.20(m，5H)，7.27(dd，2H)。
Z-异构体1H NMR(CDCl3)：1.40-1.90(m，6H)，2.79(t，2H)，3.43-4.03(m，10H)，4.15(m，2H)，4.65(m，1H)，6.69(t，2H)，6.83(dd，2H)，6.90(d 2H)，7.05-7.20(m，5H)，7.19(d，2H)。
(Z)-4-[4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基甲氧基)苯基]-3，4-二苯基丁-3-烯-1-醇
1H NMR(CDCl3)：1.37和1.41(2s，共6H)，2.75(t，2H)，3.58(t，2H)，3.70-4.10(m，4H)，4.39(五重峰，1H)，6.56(d，2H)，6.78(d，2H)，7.10-7.40(m，10H)。
{4-[1-(4-氯代苯基)-4-羟基-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙酸乙酯
根据实施例1a中所述的方法，用NaH作为碱，由4-(4-氯代苯基)-4-(4-羟基苯基)-3-苯基丁-3-烯-1-醇(实施例1c)和溴代乙酸乙酯制备。
E-异构体1H NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，2.74(t，2H)，3.57(t，2H)，4.22(q，2H)，4.48(s，2H)，6.56(d，2H)，6.77(d，2H)，7.0-7.4(m，9H)。Z-异构体1H NMR(CDCl3)：1.31(t，3H)，2.78(t，2H)，3.58(t，2H)，4.29(q，2H)，4.63(s，2H)，6.79(d，2H)，6.89(d，2H)，6.98(d，2H)，7.15-7.30(m，7H)。
b)将羟基转变为氯
1，1-双[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-2-苯基-丁-1-烯
根据实施例1d中所述的方法，用亚硫酰氯作为试剂将羟基转变为氯。
1H NMR(CDCl3)：2.94(t，2H)，3.42(t，2H)，3.73和3.83(2个dist.t，共4H)，4.00和4.16(2个dist.t，共4H)，4.58(s，2H)，4.65(s，2H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，6.92(d，2H)，7.10-7.40(m，17H)。
用同样的方法制备以下化合物：
(E)-1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯1H NMR(CDCl3)：2.91(t，2H)，3.40(t，2H)，3.71-3.76(m，2H)，3.98-4.03(m，2H)，4.60(s，2H)，6.57(d，2H)，6.75(d，2H)，7.10-7.40(m，14H)。(Z)-4-氯代-1-[4-(2-甲基硫基乙氧基)苯基]-1，2-二苯基-丁-1-烯(No.11)
1H NMR(CDCl3)：2.16(s，3H)，2.79(t，2H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，4.01(t，2H)，6.55(d，2H)，6.78(d，2H)，7.05-7.45(m，10H)。
(Z)-1-[3-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯
1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.63-3.67(m，2H)，3.81-3.85(m，2H)，4.55(s，2H)，6.47-7.40(m，19H)。
(Z)-1-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯
1H NMR(CDCl3)：2.0(五重峰，2H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，3.59(t，2H)，3.94(t，2H)，4.48(s，2H)，6.54(d，2H)，6.78(d，2H)，7.11-7.40(m，15H)。{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙酸乙酯和相应的酸(No.12和13)
E-异构体，乙酯1H NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，2.91(t，2H)，3.41(t，2H)，4.21(q，2H)，4.49(s，2H)，6.57(d，2H)，6.77(d，2H)，7.0-7.4(m，9H)。
将该酯在含有5％氢氧化钠的80％甲醇水溶液中水解为相应的酸。
E-异构体，酸(No.12)1H NMR(CDCl3)：2.91(t，2H)，3.41(t，2H)，4.47(s，2H)，6.58(d，2H)，6.78(d，2H)，7.0-7.4(m，9H)。
Z-异构体，乙酯1H NMR(CDCl3)：1.31(t，3H)，2.95(t，2H)，3.42(t，2H)，4.30(q，2H)，4.65(s，2H)，6.79(d，2H)，6.91(d，2H)，6.98(d，2H)，7.15-7.30(m，7H)。
E-异构体，酸(No.13)1H NMR(CDCl3)：2.95(t，2H)，3.41(t，2H)，4.65(s，2H)，6.79(d，2H)，6.94(d，2H)，6.98(d，2H)，7.10-7.30(m，7H)。
(Z)-1，2-二苯基-4-氯代-4-(4-{2-[2-(四氢吡喃基氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-丁-1-烯
根据在实施例1d中所述的方法，用Ph3P和CCl4作为试剂将羟基转变为氯。
1H NMR(CDCl3)：1.30-1.90(m，6H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，3.4-4.0(m，10H)，4.62-4.65(m，1H)，6.55(d，2H)，6.77(d，2H)，7.05-7.35(m，10H)。
用同样的方法制备以下化合物：
(Z)-4-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环
1H NMR(CDCl3)：1.37和1.41(2s，共6H)，2.91(t，2H)，3.41(t，2H)，3.7-4.1(m，4H)，4.39(五重峰，1H)，6.55(d，2H)，6.77(d，2H)，7.10-7.41(m，10H)
(E)-1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯(No.14)
在该反应中四氢吡喃基氧基也被转变为氯。
1H NMR(CDCl3)：2.94(t，2H)，3.43(t，2H)，3.65(dist.t，2H)，3.8-3.85(m，4H)，4.0-4.06(m，2H)，6.60(d，2H)，6.78(d，2H)，7.10-7.40(m，9H)。
(E)-1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基-丁-1-烯(No.15)
在该反应中四氢吡喃基氧基也被转变为氯。
1H NMR(CDCl3)：2.91(t，2H)，3.41(t，2H)，3.62(dist.t，2H)，3.74-3.85(m，4H)，4.01(dist.t，2H)，6.57(d，2H)，6.76(d，2H)，7.06(t，2H)，7.09-7.22(m，5H)，7.27(dd，2H)。
c)除去保护基团
2-(4-{4-氯代-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯氧基)-1-乙醇(No.16)
根据在实施例1e中所述的方法，用Zn和AcCl作为试剂除去苄基。
1H NMR(CDCl3)：2.95(t，2H)，3.42(t，2H)，3.80-4.20(m，8H)，6.56(d，2H)，6.78(d，2H)，6.92(d，2H)，7.10-7.26(m，7H)。
用同样的方法制备以下包括在本发明中的化合物：
(E)-2-{4-[4-氯代-2-苯基-1-(4-氯代苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙醇(No.17)1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.80-4.00(m，4H)，6.57(d，2H)，6.77(d，2H)，7.10-7.40(m，9H)。
(Z)-2-[3-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇(No.18)1H MR(CDCl3)：2.93(t，2H)，3.41(t，2H)，3.70-3.80(m，4H)，6.40-7.40(m，14H)。
(Z)-2-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙氧基}乙醇(No.19)用实施例1e中所述的方法将四氢比喃基醚用H+/EtOH开裂。
1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.61，3.68，3.77(3个dist.t，6H)，4.00(dist.t，2H)，6.56(d，2H)，6.78(d，2H)，7.1-7.4(m，10H)。
用同样的方法制备以下包括在本发明内的化合物：
(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]丙-1，2-二醇(No.20)1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，3.58-4.10(m，5H)，6.53(d，2H)，6.78(d，2H)，7.10-7.41(m，10H)。
实施例3
a)(Z)-4-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇
将(Z)-4-[4-(2-溴代乙氧基)苯基]-3，4-二苯基丁-3-烯-1-醇(如美国专利第4，996，225号中所述制备)(4.97g，0.0117mol)溶于甲基乙基酮(50ml)和碳酸钾(4.8g，0.035mol)中并将咪唑钠盐(2.11g，0.0234mol)加入到该溶液中。将混合物搅拌并回流5小时。然后将该溶液过滤并将滤液蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，用2N氢氧化钠水溶液和水洗涤，干燥并蒸发至干。将残余物从甲苯和乙腈的混合物中重结晶。
1H NMR(CDCl3)：2.75(t，2H)，3.59(dist.t，2H)，4.07(dist.t，2H)，4.23(dist.t，2H)，6.51(d，2H)，6.79(d，2H)，6.97(s，1H)，7.03(s，1H)，7.05-7.40(m，10H)，7.51(s，1H)。
(Z)-4-[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]-3，4-二苯基丁-3-烯-1-醇
将(Z)-4-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-3，4-二苯基丁-3-烯-1-醇(如美国专利第4,996,225号中所述制备(Z)-4-[4-(2-溴代乙氧基)苯基]-3，4-二苯基丁-3-烯-1-醇的方法制备)(2.0g，0.0052mol)和甲基胺的40％水溶液(5ml，0.065mol)与二甲基甲酰胺(8ml)混合。在60℃下将该混合物在密封管中加热8小时。向该混合物中加入60ml水并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用2N氯化氢水溶液洗涤。用2N氢氧化钠溶液使水层碱化并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并蒸发至干。得到1.5g。
1H NMR(CDCl3)：2.39(s，3H)，2.70(t，2H)，2.84(t，2H)，3.48(t，2H)，3.93(t，2H)，6.59(d，2H)，6.77(d，2H)，7.10-7.40(m，10H)。
b)(Z)-4-(4-{2-[(2-苄氧基乙基)甲基氨基]乙氧基}苯基)-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇
用与实施例1a中相同的PTC方法，用苄基2-溴代乙醚作为试剂制备。
1H NMR(CDCl3)：2.35(s，3H)，2.70，2.75，2.79(3t，6H)，3.56(t，2H)，3.60(t，2H)，3.94(t，2H)，4.50(s，2H)，6.54(d，2H)，6.77(d，2H)，7.10-7.20(m，5H)，7.25-7.35(m，10H)。
c)(Z)-1-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}-1H-咪唑(No.21)
根据实施例1d，用三苯基膦和四氯化碳作为试剂制备。通过蒸发乙腈并将残余物溶于酸性的甲醇-水(8∶2)溶液中并用甲苯萃取三苯基膦(三次，在室温下)将产物纯化。将甲醇-水溶液碱化并用甲苯萃取该产物。将甲苯层用水洗涤两次并蒸发至干。将产物从乙酸乙酯中结晶，为HCl-盐。收率46％。
1H NMR(HCl-盐，MeOH-d4)：2.89(t，2H)，3.39(t，2H)，4.23(t，2H)，4.60(t，2H)，6.60(d，2H)，6.80(d，2H)，7.10-7.40(m，10H)，7.54(s，1H)，7.67(s，1H)，8.98(s，1H)。
(Z)-(2-苄氧基乙基)-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]-乙基}甲基胺
根据实施例1d，用亚硫酰氯作为试剂制备。
1H NMR(CDCl3)：2.35(s，3H)，2.70，2.79(2t，4H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，3.56(t，2H)，3.93(t，2H)，4.51(s，2H)，6.54(d，2H)，6.77(d，2H)，7.10-7.40(m，15H)。
d)(Z)-2-({2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}-甲基氨基)乙醇(No.22)
根据如1e中相同的方法，用Zn和乙酰氯作为试剂制备。
1H NMR(CDCl3)：2.32(s，3H)，2.60(t，2H)，2.78(t，2H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，3.57(t，2H)，3.91(t，2H)，6.54(d，2H)，6.78(d，2H)，7.05-7.40(m，10H)。
实施例4
a)2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮
将苯甲醚(13.9g，0.13mol)加入到搅拌的4-氯代苯基乙酸(20.0g，0.12mol)的三氟乙酸酐(16.5ml，0.12mol)溶液中。将该混合物在室温下搅拌24小时。加入冰水并在烧结玻璃滤器上收集结晶的产物，用水洗涤。将该产物从乙醇中重结晶。得到20.4g，67％。
1H NMR(CDCl3)：3.86(s，3H)，4.20(s，2H)，6.93(d，2H)，7.20(d，2H)，7.28(d，2H)，7.98(d，2H)。
用同样的方法制备以下化合物：
2-(4-氟代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮
1H NMR(CDCl3)：3.87(s，3H)，4.21(s，2H)，6.94(d，2H)，7.01(t，2H)，7.22(dd，2H)，7.99(d，2H)。
1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙酮
1H NMR(CDCl3)：3.84(s，3H)，4.23(s，2H)，6.92(d，2H)，7.20-7.40(m，5H)，7.99(d，2H)。
b)2-(4-氯代苯基)-1-(4-羟基苯基)乙酮
将氯化铝(29.8g，0.223mol)以小批量加入到搅拌的2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(19.4g，0.074mol)的甲苯(300ml)溶液中。将该混合物加热至60℃并继续搅拌2小时。将稀盐酸加入到冷却的混合物中。加入乙酸乙酯以便使产物溶解。分离各层并用乙酸乙酯萃取含水层。干燥合并的有机层并蒸发溶剂。将产物从甲苯中重结晶。得到17g，93％。
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)：4.19(s，2H)，6.85(d，2H)，7.19(d，2H)，7.28(d，2H)，7.90(d，2H)。
用相同的方法制备以下化合物：
2-(4-氟代苯基)-1-(4-羟基苯基)乙酮
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)：4.20(s，2H)，6.86(d，2H)，7.00(t，2H)，7.22(dd，2H)，7.91(d，2H)。
1-(4-羟基苯基)-2-苯基乙酮
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)：4.20(s，2H)，6.84(d，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.90(d，2H)。
c)4-羟基脱氧苯偶姻衍生物的O-烷基化
在PTC条件下
2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]乙酮
在60℃下，将10％氢氧化钠水溶液加入到含有2-(4-氯代苯基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(6.0g，0.024mol)、TBABr(0.9g)的甲苯(60ml)混合物中。将该混合物搅拌30分钟。加入N，N-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(3.6g，0.025mol)并在70-75℃下继续搅拌3小时。分层并用甲苯萃取含水层。将合并的甲苯层蒸发得到产物(1.85g，24％)。
1H NMR(CDCl3)：2.34(s，6H)，2.75(t，2H)，4.12(t，2H)，4.20(s，2H)，6.95(d，2H)，7.19(d，2H)，7.29(d，2H)，7.97(d，2H)。
用同样的方法制备以下化合物：
1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2-(4-氟代苯基)乙酮
1H NMR(CDCl3)：2.34(s，6H)，2.75(t，2H)，4.12(t，2H)，4.21(s，2H)，6.96(d，2H)，7.01(t，2H)，7.22(dd，2H)，7.98(d，2H)。
使用溶于2-丁酮中的K2CO3
1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-2-苯基乙酮
将1-(4-羟基苯基)-2-苯基乙酮(17g，0.08mol)溶于2-丁酮(200ml)中并将碳酸钾(33.1g，0.24mol)和2-苄氧基乙基溴(25.8g，0.12mol)加入到该溶液中。将混合物搅拌并回流3小时。然后将该溶液过滤并蒸发滤液至干。将残余物溶于甲苯中，用2N氢氧化钠水熔液和水洗涤，干燥并蒸发至干。将产物从乙醇中结晶。得到23.2g，84％。
1H NMR(CDCl3)：3.80-3.86(m，2H)，4.20-4.22(m，2H)，4.23(s，2H)，4.63(s，2H)，6.90(d，2H)，7.20-7.40(m，10H)，7.90(d，2H)。
用同样的方法制备以下化合物：
1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-2-(4-氯代苯基)乙酮
1H NMR(CDCl3)：3.84(dist.t，2H)，4.20(dist.t，2H)，4.20(s，2H)，4.63(s，2H)，6.95(d，2H)，7.19(d，2H)，7.29(d，2H)，7.30-7.45(m，5H)，7.96(d，2H)。
2-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]乙酮
用1-(4-羟基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮和1-(2-氯代乙基)哌啶盐酸盐作为原料。
1H NMR(CDCl3)：1.37-1.52(m，2H)，1.52-1.68(m，4H)，2.50(br t，4H)，2.78(t，2H)，3.77(s，3H)，4.14(t，2H)，4.19(s，2H)，6.73-6.90(m，3H)，6.90(d，2H)，7.22(t，1H)，7.96(d，2H)。
2-(2-甲氧基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]乙酮
用1-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酮和1-(2-氯代乙基)哌啶盐酸盐作为原料。
1H NMR(CDCl3)：1.40-1.53(m，2H)，1.53-1.70(m，4H)，2.51(br t，4H)，2.79(t，2H)，3.79(s，3H)，4.16(t，2H)，4.22(s，2H)，6.84-7.00(m，共4H)，在其下6.92(d，2H)，7.14-7.30(m，2H)，8.00(d，2H)。
d)脱氧苯偶姻衍生物的C-烷基化
4-苄氧基-2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丁-1-酮
将含有2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]乙酮(6.3g，0.020mol)和TBABr(0.5g)的甲苯(70ml)中的混合物加热至70℃并加入48％氢氧化钠水溶液(70ml)。将该混合物搅拌30分钟并在85-90℃下滴加入(2-溴代乙氧基甲基)苯(5.5g，0.025mol)。于95-100℃，将该反应混合物搅拌3小时。分层并用甲苯萃取含水层。用水洗涤合并的有机层并蒸发溶剂。残余产物(9.0g)没有进一步纯化而用于下一反应步骤中。
1H NMR(CDCl3)：1.93-2.15和2.38-2.58(2m，共2H)，2.32(s，6H)，2.72(t，2H)，3.25-3.55(m，2H)，4.08(t，2H)，4.42(s，2H)，4.82(t，1H)，6.88(d，2H)，7.15-7.40(m，9H)，7.92(d，2H)。
用同样的方法制备以下化合物：
4-苄氧基-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2-(4-氟代苯基)丁-1-酮
1H NMR(CDCl3)：1.95-2.15和2.40-2.60(2m，共2H)，2.31(s，6H)，2.71(t，2H)，3.25-3.55(m，2H)，4.07(t，2H)，4.42(s，2H)，4.83(t，1H)，6.88(d，2H)，6.94(t，2H)，7.10-7.40(m，7H)，7.93(d，2H)。
4-苄氧基-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-酮
1H NMR(CDCl3)：1.95-2.15和2.35-2.55(2m，共2H)，3.30-3.55(m，2H)，3.82(s，3H)，4.42(s，2H)，4.82(t，1H)，6.85(d，2H)，7.10-7.40(m，9H)，7.93(d，2H)。
1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-2-苯基-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-酮
1H NMR(CDCl3)：1.4-1.9(m，6H)，2.0-2.2(m，1H)，2.4-2.65(m，1H)，3.2-4.05(m，6H)，4.1-4.2(m，2H)，4.45-4.5(m，1H)，4.60(s，2H)，4.80(t，1H)，6.88(d，2H)，7.1-7.4(m，10H)，7.96(d，2H)。
1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-2-(4-氯代苯基)-4-(四氢比喃基氧基)丁-1-酮
1H NMR(CDCl3)：1.30-1.90(m，6H)，1.95-2.15和2.38-2.58(2m，共2H)，3.20-4.05(m，6H)，4.16(dist.t，2H)，4.75-4.85(m，1H)，4.61(s，2H)，4.80(t，1H)，6.88(d，2H)，7.13-7.40(m，9H)，7.94(d，2H)。
1，2-双苯基-4-(四氯吡喃基氧基)丁-1-酮
1H NMR(CDCl3)：1.4-1.9(m，6H)，2.0-2.2(m，1H)，2.4-2.65(m，1H)，3.2-3.9(m，4H)，4.45-4.5(m，1H)，4.85(t，1H)，7.1-7.5(m，8H)，8.00(d，2H)。
2-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-酮
1H NMR(CDCl3)：1.40-1.90(m，13H)，1.95-2.2(m，1H)，2.48(br t，4H)，2.75(t，2H)，3.20-3.90(m，4H)在其下面3.76(s，3H)，4.11(t，2H)，4.49(m，1H)，4.77(m，1H)，6.73(dd，2H)，6.80-6.95(m，4H)，7.21(t，1H)，7.96(d，2H)。
2-(2-甲氧基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-酮
1H NMR(CDCl3)：1.30-1.90(m，13H)，1.95-2.15(m，1H)，2.48(m，4H)，2.74(t，2H)，3.20-4.00(m，4H)在其下面3.88(s，3H)，4.09(t，2H)，4.45-4.55(m，1H)，5.22(m，1H)，6.73-6.90(m，4H)，7.14-7.30(m，2H)，7.97(d，2H)。
e)脱氧苯偶姻衍生物的格利雅反应
4-苄氧基-2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基]-1-苯基丁-1-醇
将4-苄氧基-2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]丁-1-酮(9.4g，0.021mol)加入到由溴苯(13.1g，0.083mol)和Mg屑(2.0g，0.083mol)在干燥四氢呋喃中制备的格利雅试剂中。将该混合物回流3小时。将饱和氯化铵溶液加入到冷却的反应混合物中，分离THF层并用甲苯萃取含水层。用水洗涤合并的有机层并蒸发溶剂。残余产物(10.7g)没有进一步纯化而用于下一步骤中。
用同样的方法制备以下化合物：
4-苄氧基-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2-(4-氟代苯基)-1-苯基丁-1-醇
没有进-步纯化而用于下一个反应步骤中。
4-苄氧基-2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-醇
没有进一步纯化而用于下一个反应步骤中。
1-(3-苄氧基苯基)-1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-2-苯基-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-醇
没有进一步纯化而用于下一个反应步骤中。
l-[4-(苄氧基乙氧基)苯基]-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-醇
没有进一步纯化而用于下一个反应步骤中。
2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-醇
没有进一步纯化而用于下一个反应步骤中。
2-(2-甲氧基苯基)-1-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-醇
没有进一步纯化而用于下一个反应步骤中。
1-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1，2-二苯基-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-醇
没有进一步纯化而用于下一个反应步骤中。
1-[4-(2-苄氧基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-(四氢比喃基氧基)丁-1-醇
没有进一步纯化而用于下一个反应步骤中。
1-[4-(2-二甲基氨基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-醇
没有进一步纯化而用于下一个反应步骤中。
f)三芳基丁二醇衍生物的脱水
(2-{4-[4-苄氧基-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺
将4-苄氧基-2-(4-氯代苯基)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-苯基丁-1-醇(10.7g)溶于甲醇(70ml)中并加入浓盐酸使该溶液成酸性。将该混合物在室温下搅拌4.5小时，然后在50℃下搅拌1小时。蒸发溶剂并将产物经快速层析(洗脱剂甲苯∶三乙胺24∶1)纯化。得到5.6g，是E-和Z-异构体的混合物(1∶2)。
1H NMR(E-和Z-异构体的混合物，CDCl3)：2.28和2.34(2s，6H)，2.64和2.73(2t，2H)，2.78和2.83(2t，2H)，3.40和3.42(2t，2H)，3.93和4.07(2t，2H)，4.36和4.38(2s，2H)，6.55-7.40(m，18H)从其中可以辨认6.58和6.75(2d，4H)。
用同样的方法制备以下化合物：
(2-{4-[4-苄氧基-2-(4-氟代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺1H NMR(E-和Z-异构体的混合物，CDCl3)：2.28和2.34(2s，6H)，2.65和2.74(2t，2H)，2.78和2.83(2t，2H)，3.41和3.43(2t，2H)，3.93和4.07(2t，2H)，4.37和4.39(2s，2H)，6.50-7.40(m，18H)从其中可以辨认6.58和6.75(2d，4H)。
(2-{4-[4-苄氧基-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺
1H NMR(Z-和E-异构体的混合物，CDCl3)：2.30和2.35(2s，6H)，2.67和2.76(2t，2H)，2.81(t，2H)，3.4l(t，2H)，3.69和3.81(2s，3H)，4.38(s，2H)，6.56和6.86(2d，2H)，6.58和6.85(2d，2H)，6.75(d，2H)，6.76(d，2H)，7.0-7.4(m，11H)。
4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3-(4-氯代苯基)-4-(4-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-醇
根据实施例1c的方法制备。通过快速层析，洗脱剂甲苯∶甲醇99∶1将Z-和E-异构体分离。
Z-异构体1H NMR(CDCl3)：2.76(t，2H)，3.57(br t，2H)，3.75(dist.t，2H)，3.81(s，3H)，4.03(dist.t，2H)，4.59(s，2H)，6.59(d，2H)，6.76(d，2H)，6.87(d，2H)，7.05(d，2H)，7.13(d，2H)，7.19(d，2H)，7.27-7.40(m，5H)。
E-异构体1H NMR(CDCl3)：2.76(t，2H)，3.58(br t，2H)，3.70(s，3H)，3.84(dist.t，2H)，4.17(dist.t，2H)，4.65(s，2H)，6.57(d，2H)，6.77(d，2H)，6.90(d，2H)，7.06(d，2H)，7.15(d，2H)，7.18(d，2H)，7.27-7.40(m，5H)。
用同样的方法制备以下化合物：
3-(3-甲氧基苯基)-4-苯基-4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇
Z-异构体1H NMR(CDCl3)：1.33-1.50(m，2H)，1.50-1.65(m，4H)，2.45(br.t，4H)，2.67(t，2H)，2.73(t，2H)，3.58(t，2H)，3.65(s，3H)，3.96(t，2H)，6.55(d，2H)，6.63-6.77(m，3H)，6.79(d，2H)，7.10(t，1H)，7.20-7.40(m，5H)。
E-异构体1H NMR(CDCl3)：1.40-1.55(m，2H)，1.55-1.70(m，4H)，2.51(br.t，4H)，2.77(t，2H)，2.80(t，2H)，3.61(s，3H)，3.62(t，2H)，3.94(t，2H)，6.6-7.25(m，13H)。
3-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇
Z-异构体1H NMR(CDCl3)：1.33-1.48(m，2H)，1.48-1.65(m，4H)，2.43(br.t，4H)，2.20-2.50(t，2H)，2.65(t，2H)，3.43-3.60(t，2H)，3.62(s，3H)，3.93(t，2H)，6.52(d，2H)，6.70-6.90(m，2H)在其下6.82(d，2H)，7.05-7.43(m，7H)。
E-异构体1H NMR(CDCl3)：1.38-1.52(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，2.51(br.t，4H)，2.38-2.58(t，2H)，2.77(t，2H)，3.59(s，3H)，3.45-3.65(m，2H)，4.10(t，2H)，6.6-7.35(m，13H)。
(E)-4-(3-苄氧基苯基)-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3-苯基-丁-3-烯-1-醇1H NMR(CDCl3)：2.73(t，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7-3.76(m，2H)，4.0-4.03(m，2H)，4.60(s，2H)，5.05(s，2H)，6.56(d，2H)，6.78(d，2H)，6.8-6.95(m，2H)，7.05-7.35(m，17H)。
(Z)-4-[4-(2-苄氧基乙基硫基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇1H NMR(CDCl3)：2.75(t，2H)，3.02(t，2H)，3.56(t，4H)，4.47(s，2H)，6.78(d，2H)，6.96(d，2H)，7.1-7.4(m，15H)。
(Z)-4-[4-(2-二甲基氨基乙基硫基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇MS：EI，m/e 403(M+，1％)，332(1％)，72(12％)，58(100％)。
g)除去保护的苄基
3-(4-氯代苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-苯基丁-3-烯-1-醇
将(2-{4-[4-苄氧基-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺(1.1g，2.1mmol)溶于甲苯中并加入Zn粉(0.4g，6.1mmol)和乙酰氯(0.6g，7.6mmol)，将该混合物在40℃下搅拌3小时。加入附加量的Zn(0.5g)和乙酰氯(0.6g)并再继续搅拌5小时。加入乙酸乙酯并将沉淀物滤出。蒸发溶剂并将残余物溶于甲醇中。通过用48％氢氧化钠水溶液使混合物碱化并将该混合物在室温下搅拌2小时以便将产物的乙酸酯水解。蒸发甲醇，将残余物溶于甲苯中并用水洗涤。蒸发甲苯并经快速层析将产物的异构体分离。得到Z-异构体0.25g，得到E-异构体0.15g。
Z-异构体1H NMR(CDCl3)：2.28(s，6H)，2.65(t，2H)，2.72(t，2H)，3.57(t，2H)，3.94(t，2H)，6.58(d，2H)，6.76(d，2H)，7.07(d，2H)，7.15(d，2H)，7.20-7.40(m，5H)。
E-异构体1H NMR(CDCl3)：2.34(s，6H)，2.74(t，2H)，2.78(t，2H)，3.59(t，2H)，4.07(t，2H)，6.80-7.30(m，13H)。
用同样的方法制备以下化合物：
4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-氟代苯基)-4-苯基丁-3-烯-1-醇Z-异构体1H NMR(CDCl3)：2.27(s，6H)，2.64(t，2H)，2.72(t，2H)，3.56(t，2H)，3.93(t，2H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，6.86(t，2H)，7.00-7.40(m，7H)。
E-异构体1H NMR(E-异构体，CDCl3)：2.35(s，6H)，2.75(t，2H)，2.78(t，2H)，3.60(t，2H)，4.08(t，2H)，6.75-7.40(m，13H)。
3-(4-氯代苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-(4-甲氧基-苯基)丁-3-烯-1-醇
Z-异构体1H NMR(CDCl3)：2.28(s，6H)，2.65(t，2H)，2.75(t，2H)，3.57(t，2H)，3.81(s，3H)，3.94(t，2H)，6.58(d，2H)，6.75(d，2H)，6.87(d，2H)，7.05(d，2H)，7.13(d，2H)，7.19(d，2H)。
E-异构体1H NMR(CDCl3)：2.33(s，6H)，2.74(t，2H)，2.75(t，2H)，3.56(t，2H)，3.69(s，3H)，4.07(t，2H)，6.56(d，2H)，6.76(d，2H)，6.88(d，2H)，7.06(d，2H)，7.13(d，2H)，7.17(d，2H)。
h)将羟基转变为氯
(Z)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺(No.23)
将(Z)-3-(4-氯代苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-苯基丁-3-烯-1-醇(0.22g，0.5mmol)溶于甲苯中。加入亚硫酰氯(0.2g，1.7mmol)并将该混合物回流45分钟。将甲苯部分蒸发并将沉淀的产物盐酸盐滤出。得到0.2g。
1H NMR(HCl盐，CDCl3)：2.88和2.90(s，共6H)，2.91(t，2H)，3.40(m，4H)，4.40(m，2H)，6.58(d，2H)，6.81(d，2H)，7.07(d，2H)，7.19(d，2H)，7.20-7.50(m，5H)。
用同样的方法制备以下化合物：
(E)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(No.24)
1H NMR(HCl盐，CDCl3)：2.35-3.02(m，2H)，2.95(s，6H)，3.35-3.55(m，4H)，4.46-4.60(m，2H)，6.75-7.30(m，13H)。
(Z)-(2-{4-[4-氯代-2-(4-氟代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-二甲胺(No.25)
1H NMR(HCl盐，CDCl3)：2.88(s，6H)，2.94(t，2H)，3.41(m，4H)，4.39(m，2H)，6.56(d，2H)，6.80(d，2H)，6.91(t，2H)，7.10(dd，2H)，7.20-7.40(m，5H)。
2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}乙基)二甲胺(No.26和27)
Z-异构体(No.26)：1H NMR(HCl盐，CDCl3+MeOH-d4)：2.89(s，6H)，2.94(t，2H)，3.41(m，4H)，3.84(s，3H)，4.34(m，2H)，6.59(d，2H)，6.81(d，2H)，6.90(d，2H)，7.06(d，2H)，7.18(d，2H)，7.19(d，2H)。
E-异构体(No.27)：1H NMR(HCl盐，CDCl3+MeOH-d4)：2.91(t，2H)，2.98(s，6H)，3.41(t，H)，3.54(m，2H)，3.71(s，3H)，4.45(m，2H)，6.59(d，2H)，6.77(d，2H)，6.94(d，2H)，7.06(d，2H)，7.17-7.18(d，2H)，7.23(d，2H)。
1-(2-{4-[4-氯代-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}-乙基)哌啶(No.28和29)
Z-异构体(No.28)：1HNMR(HCl盐，MeOH-d4)：1.45-2.10(m，6H)，2.92(t，2H)，3.06(dt，2H)，3.44(t，2H)，3.47-3.66(m，4H)，3.68(s，3H)，4.27(dist.t，2H)，6.70-6.85(m，5H)，6.92(d，2H)，7.15(dt，1H)，7.30-7.50(m，5H)。
E-异构体(No.29)：1H NMR(HCl盐，MeOH-d4)：1.45-2.15(m，6H)，2.96(t，2H)，3.12(dt，2H)，3.47(t，2H)，3.58-3.75(m，4H)，3.62(s，3H)，4.44(dist.t，2H)，6.65-6.83(m，3H)，6.90-6.97(m，2H)，7.01-7.18(m，6H)，7.31(d，2H)。
1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}-乙基)哌啶(No.30和31)
Z-异构体(No.30)：1H NMR(HCl盐，MeOH-d4)：1.50-2.05(m，6H)，2.88(t，2H)，3.05(dt，2H)，3.41(t，2H)，3.45-3.65(m，4H)，3.86(s，3H)，4.25(dist.t，2H)，6.65-6.79(m，3H)，6.88-7.00(m，4H)，7.20(dt，1H)，7.30-7.50(m，5H)。
E-异构体(No.31)：1HNMR(HCl盐，MeOH-d4)：1.55-2.20(m，6H)，2.92(t，2H)，3.13(dt，2H)，3.43(t，2H)，3.58-3.75(m，4H)，3.84(s，3H)，4.45(dist.t，2H)，6.73(dt，1H)，6.89-7.30(m，7H)，7.08(d，2H)，7.18(dt，1H)， 7.32(d，2H)。
(Z)-1-[4-(2-苄氧基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-氯代-丁-1-烯1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H)，3.02(t，2H)，3.41(t，2H)，3.56(t，2H)，4.47(s，2H)，6.78(d，2H)，6.96(d，2H)，7.10-7.40(m，15H)。
(Z)-1-[4-(2-二甲基氨基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-氯代-丁-1-烯(No.32)
1H NMR(CDCl3)：2.28(s，6H)，2.46(dist.t，2H)，2.85-2.95(m，4H)，3.41(dist.t，2H)，6.79(d，2H)，6.96(d，2H)，7.00-7.40(m，10H)。
1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯
Z-异构体1H NMR(CDCl3)：2.93(t，2H)，3.41(t，2H)，3.83(s，2H)，3.76(dist.t，2H)，4.04(dist.t，2H)，4.59(s，2H)，6.59(d，2H)，6.77(d，2H)，6.87(d，2H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.27-7.40(m，5H)。
E-异构体1H NMR(CDCl3)：2.93(t，2H)，3.41(t，2H)，3.70(s，3H)，3.85(dist.t，2H)，4.18(dist.t，2H)，4.65(s，2H)，6.57(d，2H)，6.79(d，2H)，6.92(2H)，7.06(d，2H)，7.16(d，2H)，7.18(d，2H)，7.27-7.40(m，5H)。
(E)-1-(3-苄氧基苯基)-1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-2-苯基-丁-1-烯
通过实施例1d中所述的方法，用Ph3P和CCl4作为试剂制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)：2.93(t，2H)，3.40(t，2H)，3.71-3.76(m，2H)，3.98-4.05(m，2H)，4.58(s，2H)，5.06(s，2H)，6.60(d，2H)，6.78(d，2H)，6.85-7.50(m，19H)。
(Z)-{2-[3-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}二甲胺(No.33)
将1-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1，2-二苯基-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-醇(0.93g，1.9mmol)溶于甲苯(10ml)中。将三乙胺(1.9mmol)加入到该溶液中并将混合物冷却至-10℃。在-10到±0℃下，将亚硫酰氯(5.8mmol)加入到该混合物中。在0-5℃下将该混合物搅拌1小时，加热至80℃并在该温度下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物溶于甲苯中，用2N NaOH和水洗涤。将产物的Z-异构体从乙酸乙酯中结晶，为HCl盐。得到0.15g。
1H NMR(HCl盐，CDCl3)：2.79(s，6H)，2.94(t，2H)，3.20-3.29(m，2H)，3.42(t，2H)，4.12-4.20(m，2H)，6.40(s，1H)，6.51-6.62(m，2H)，6.98(t，1H)，7.10-7.45(m，10H)。
i)除去保护基团
(E)-3-{4-氯代-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚(No.34)
将(E)-4-(3-苄氧基苯基)-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-氯代-3-苯基-丁-1-烯(1.95g，3.39mmol)在含有三乙胺(3.4mmol)和作为催化剂的10％铍钯碳(0.195g)的乙醇-乙酸乙酯(5ml∶20ml)的溶液中氢化。将该催化剂滤除并蒸发溶剂。将产物经快速层析纯化并从甲苯-甲醇(9∶1)中结晶。得到0.23g。
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)：2.95(t，2H)，3.42(t，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.56(d，2H)，6.75-6.82(m，4H)，7.10-7.25(m，7H)。
用同样的方法制备以下包括在本发明中的化合物：
(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丙-1-醇(No.35)1H NMR(CDCl3)：1.96(五重峰，2H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，3.80(q，2H)，3.98(t，2H)，6.55(d，2H)，6.78(d，2H)，7.11-7.40(m，10H)。
(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基硫基]乙醇(No.36)
根据实施例2g的方法制备。
1H NMR(CDCl3)：2.93(t，2H)，3.00(t，2H)，3.41(t，2H)，3.64(t，2H)，6.81(d，2H)，7.01(d，2H)，7.10-7.40(m，10H)。
用同样的方法制备以下包括在本发明中的化合物：
(Z)-2-{4-[4-氯代-2-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]-苯氧基}乙醇(No.37)
1H NMR(CDCl3)：2.94(t，2H)，3.4l(t，2H)，3.83(s，3H)，3.85-4.00(m，4H)，6.59(d，2H)，6.78(d，2H)，6.90(d，2H)，7.06(d，2H)，7.16(d，2H)，7.19(d，2H)。
实施例5
a)1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-2-(2-氯代苯基)乙酮
根据在实施例4a中所述的方法，用2-氯代乙氧基苯和2-氯代苯基乙酸作为原料制备1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-2-(2-氯代苯基)乙酮。
1H NMR(CDCl3)：3.85(t，2H)，4.30(t，2H)，4.39(s，2H)，6.98(d，2H)，7.22-7.26(m，3H)，7.39-7.50(m，1H)，8.04(d，2H)。
用同样的方法制备以下化合物：
1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-2-苯基乙酮
1H NMR(CDCl3)：3.83(t，2H)，4.24(s，2H)，4.28(t，2H)，6.94(d，2H)，7.2-7.4(m，5H)，8.00(d，2H)。
b)2-(2-氯代苯基)-1-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯基]乙酮
将1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-2-(2-氯代苯基)乙酮(4g，13mmol)和哌啶(5.8g，68mmol)的80％丙酮水溶液(50ml)中的混合物回流12小时。分三次、每次间隔4小时将附加的每份0.3g的哌啶加入到该混合物中。蒸发溶剂。加入乙醚并将沉淀的哌啶盐酸盐滤出。蒸发乙醚并将残余物经快速层析(洗脱剂甲苯∶三乙胺9∶1)纯化。得到4.1g，89％。
1H NMR(CDCl3)：1.38-1.56(m，2H)，1.56-1.68(m，4H)，2.45-2.62(m，4H)，2.79(t，2H)，4.17(t，2H)，4.38(s，2H)，6.96(d，2H)，7.19-7.25和3.37-7.44(2m，共4H)，8.01(d，2H)。
1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基乙酮
用氢化钠作为碱，根据实施例1a中所述的方法从1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-2-苯基乙酮和咪唑的DMF溶液制备。
1H NMR(CDCl3)：4.22(s，2H)，4.20-4.37(m，4H)，6.88(d，2H)，7.03(s，1H)，7.07(s，1H)，7.20-7.37(m，5H)，7.60(s，1H)，7.97(d，2H)。
c)2-(2-氯代苯基)-1-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯基]-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-酮
根据在实施例4d中所述的方法，用2-(2-氯代苯基)-1-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯基]-乙酮(1.5g，4.2mmol)和2-四氢吡喃基氧基-1-碘代乙烷(1.3g，5.1mmol)作为原料，通过PTC反应制备2-(2-氯代苯基)-1-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯基]-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-酮。所述产物(1.6g)没有进一步纯化而用于随后的反应步骤中。
1H NMR(CDCl3)：从复杂的光谱中可以辨认2.40-2.60(m，4H)，2.75(t，2H)，4.12(t，2H)，4.50-4.62(m，1H)，5.24-5.36(m，1H)，6.87(d，2H)，7.10-7.25和3.37-7.44(2m，共4H)，7.98(d，2H)。
用同样的方法制备以下化合物：
1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-酮
1H NMR(CDCl3)：1.4-1.9(m，6H)，1.95-2.2(m，1H)，2.4-2.60(m，1H)，3.2-3.9(m，4H)，4.2-4.37(m，4H)，4.45-4.55(m，1H)，4.79(dt，1H)，6.80(dd，2H)，6.99(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.3(m，5H)，7.55(s，1H)，7.95(d，2H)。
d)2-(2-氯代苯基)-1-苯基-1-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯基]-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-醇
根据在实施例4e中所述的方法制备。所述产物没有进一步纯化而用于随后的反应步骤中。
用同样的方法制备以下化合物：
1-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]-2-苯基-4-(四氢-吡喃基氧基)-1-[3-(四氢-吡喃基氧基)苯基]-丁-1-醇
该化合物没有进一步纯化而用于下一个反应步骤中。
e)3-(2-氯代苯基)-4-苯基-4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]丁-3-烯-1-醇
根据在实施例1c中所述的方法，将2-(2-氯代苯基-1-苯基-1-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯基]-4-(四氢吡喃基氧基)丁-1-醇脱水。将该产物的Z-异构体经快速层析(洗脱剂甲苯-三乙胺13∶1)纯化。
Z-异构体：1H NMR(CDCl3)：1.35-1.48(m，2H)，1.48-1.68(m，4H)，2.38-2.48(m，4H)，2.66(t，2H)，2.58-2.87(m，2H)，3.47-3.67(m，2H)，3.94(t，2H)，6.54(d，2H)，6.84(d，2H)，7.07-7.41(m，9H)。
用同样的方法制备以下化合物：
3-{4-羟基-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚
E-异构体：1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)：2.83(t，2H)，3.60(t，2H)，4.11(dist.t，2H)，4.20(t，2H)，6.48(d，2H)，6.76(d，2H)，6.66-6.9(m，4H)，6.92(s，1H)，6.98(s，1H)，7.08-7.32(m，5H)，7.36(s，1H)。
Z-异构体：1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)：2.73(t，2H)，3.54(t，2H)，4.23-4.4(m，4H)，6.35-7.23(m，15H)，7.55(s，1H)。
f)(Z)-1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}-乙基)哌啶(No.38)
根据实施例1d中所述的方法制备。
1H NMR(CDCl3)：1.33-1.49(m，2H)，1.49-1.68(m，4H)，2.40-2.50(m，4H)，2.67(t，2H)，2.80-3.50(m，2H)，3.25-3.56(m，2H)，3.95(t，2H)，6.54(d，2H)，6.85(d，2H)，7.06-7.43(m，9H)。
用同样的方法制备以下包括在本发明内的化合物。
用同样的方法制备以下包括在本发明内的化合物。
3-{4-氯代-1-[4-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚(No.39和40)
E-异构体(No.39)：1H NMR(CDCl3)：2.94(t，2H)，3.41(t，2H)，4.07(dist.t，2H)，4.25(t，2H)，6.50(d，2H)，6.79(d，2H)，6.70-6.81(m，2H)，6.98(s，2H)，7.10-7.24(m，7H)，7.51(s，1H)。
Z-异构体(No.40)：1H NMR(CDCl3+MeOH-d4，HCl-盐)：2.90(distt，2H)，3.40(dist.t，2H)，4.33(dist.t，2H)，4.65(dist.t，2H)，6.35-7.25(m，13H)，7.38(s，1H)，7.48(s，1H)，9.20(s，1H)。
实施例6
a)(4-氨基-苯基)苯基-甲酮
将4-硝基二苯酮(5.0g，0.022mol)溶于乙醇-二氯甲烷(40ml：30ml)中并在室温下用10％铍钯碳(0.5g)作为催化剂氢化。将该催化剂滤出并将滤液蒸发至干。该产物没有进一步纯化而用于下一步反应步骤中。得到5.2g。
1H NMR(CDCl3)：6.67(d，2H)，7.4-7.6(m，3H)，7.7-7.6(m，4H)。
b)McMurry反应
4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯胺
将锌(10.0g，0.154mol)和四氢呋喃(THF)(120ml)加入到反应容器中并冷却至-10℃。在大约-10℃下向该混合物中滴加入四氯化钛(14.4g，0.076mol)。加入完成后，将该混合物回流2小时。然后将其冷却至40℃，将(4-氨基-苯基)苯基-甲酮(5.1g，0.0258mol)和3-氯代苯基乙基酮(4.36g，0.0258mol)溶于THF(50ml)中并加入到以上混合物中。再继续回流3.5小时。将冷的反应混合物倒入碳酸钾水溶液(14g K2CO3+140ml水)中并放置过夜。将混合物过滤并将沉淀物用THF洗涤三次。蒸发滤液至干。将残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。得到9.6g，Z-异构体是唯一的异构体。
Z-异构体：1H NMR(CDCl3)：2.90(t，2H)，3.41(t，2H)，6.32(d，2H)，6.64(d，2H)，7.0-7.4(m，10H)。
用同样的方法制备以下包括在本发明中的化合物。
N-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基]-N’，N’-二甲基乙-1，2-二胺(No.47)
从[4-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯基]苯基甲酮(按美国专利5,693,674中所述制备)和3-氯代苯基乙基酮开始制备。
Z-异构体：1H NMR(为HCl-盐，MeOH-d4)：2.95(s，6H)，2.99(t，2H)，3.44(t，2H)，3.47(t，2H)，3.68(t，2H)，6.90-7.10(m，4H)，7.15-7.40(m，10H)。
c)(Z)-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯基氨基]乙酸乙酯
将(Z)-4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯胺(2.0g，5.99mmol)、乙醇(30ml)、溴代乙酸乙酯(2.5g，15mmol)和乙酸钠(2.4g，17.9mmol)加入到反应容器中并回流3小时。然后蒸发溶剂并将残余物溶于水和乙酸乙酯中。干燥乙酸乙酯层并蒸发至干。得到为2.9g。
1H NMR(CDCl3)：1.26(t，3H)，2.90(t，2H)，3.41(t，2H)，4.20(q，2H)，6.25(d，2H)，6.68(d，2H)，7.10-7.40(m，10H)。
d)(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯基氨基]乙醇(No.41)
将(Z)-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯基氨基]乙酸乙酯(2.9g，6.9mmol)溶于四氢呋喃中并在15分钟内以小批量加入氢化锂铝(0.34g，8.97mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。然后蒸发溶剂至干并将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。蒸发乙酸乙酯层至干并将产物经快速层析纯化，用甲苯∶甲醇∶三乙胺溶液(10∶0.3∶0.3)为洗脱剂。得到0.47g。
1H NMR(CDCl3)：2.89(t，2H)，3.17(t，2H)，3.41(t，2H)，3.73(t，2H)，6.29(d，2H)，6.67(d，2H)，7.10-7.40(m，10H)。
实施例7
a)4-{2-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-1-(2-氯代乙基)-2-苯基乙烯基}苯酚
根据实施例6b的方法，用[(4-苄氧基乙氧基)苯基]苯基甲酮和3-氯代-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮作为原料制备。该产物是Z-和E-异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)∶2.88和2.93(2t，2H)，3.42和3.43(2t，2H)，3.74和3.84(2个dist.t，2H)，4.01和4.16(2个dist.t，2H)，4.58和4.65(2s，2H)，6.55-7.40(m，18H)。
b)4-{1-(2-氯代乙基)-2-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-苯基乙烯基}苯酚(No.42和43)
根据实施例1e的方法制备。将异构体经快速层析(洗脱剂二氯甲烷-甲醇-三乙胺98∶2∶1)纯化。
Z-异构体(No.42)：1H NMR(CDCl3)：2.87(t，2H)，3.43(t，2H)，3.83-3.90(m，2H)，3.90-3.97(m，2H)，6.56(d，2H)，6.66(d，2H)，6.80(d，2H)，6.96(d，2H)，7.20-7.40(m，5H)。
E-异构体(No.43)：1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H)，3.38(t，2H)，3.90-4.02(m，2H)，4.03-4.14(m，2H)，6.63(d，2H)，6.89(d，2H)，6.95(d，2H)，7.20(d，2H)，6.85-7.17(m，5H)。
实施例8
{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}甲基丙-2-炔基胺(No.44)
根据实施例1a从Z-4-氯代-1，2-二苯基-1-{4-[2-(N-甲基氨基)乙氧基]苯基}-1-丁烯(按美国专利第5,491173号中所述制备)和炔丙基溴开始制备。
1H NMR(柠檬酸盐，MeOH-d4)：2.74(s，3H)，2.82和2.86(2s，4H)，2.93(t，2H)，3.06(t，1H)，3.29(dist.t，2H)，3.44(t，2H)，3.85(d，2H)，4.16(dist.t，2H)，6.68(d，2H)，6.86(d，2H)，7.15-7.47(m，10H)。
实施例9
a)(Z)-[4-(4-羟基-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基氧基]乙酸乙酯
根据在实施例1a中所述的方法，用NaH作为碱，由(Z)-(4-羟基-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯酚(按美国专利4,996,225号中所述制备)和溴代乙酸乙酯制备。
1H NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，2.74(t，2H)，3.57(t，2H)，4.23(q，2H)，4.47(s，2H)，6.56(d，2H)，6.79(d，2H)，7.10-7.45(m，10H)。
(Z)-2-[4-(4-羟基-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丁酸乙酯
根据同样的方法用2-溴代丁酸乙酯作为烷基化试剂制备。
1H NMR(MeOH-d4)：0.98(t，3H)，1.17(t，3H)，1.86(m，2H)，2.70(t，2H)，3.47(t，2H)，4.12(m，2H)，4.50(dd，1H)，6.50(d，2H)，6.76(d，2H)，7.0-7.4(m，10H)。
b)(Z)-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙酸乙酯
根据实施例1d中所述的方法，用Ph3P和CCl4作为试剂制备。
1H NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，2.92(t，2H)，3.41(t，2H)，4.23(q，2H)，4.50(s，2H)，6.55(d，2H)，6.80(d，2H)，7.10-7.45(m，10H)。
用同样的方法制备以下化合物：
(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丁酸乙酯
1H NMR(MeOH-d4)：1.01(t，3H)，1.16(t，3H)，1.89(m，2H)，2.91(t，2H)，3.40(t，2H)，4.15(m，2H)，4.40(dd，1H)，6.52(d，2H)，6.76(d，2H)，7.0-7.4(m，10H)。
c)(Z)-3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基甲基]戊-3-醇(No.45)
由Mg屑(0.29g，12mmol)和溴乙烷(1.25g，12mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液制备格氏试剂。在室温下加入(Z)-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙酸乙酯(1.0g，23mmol，来自实施例9b)的四氢呋喃(11ml)溶液并将该反应混合物回流2小时。加入饱和氯化铵并蒸发四氢呋喃。将该产物萃取到乙酸乙酯中。干燥有机层并蒸发至干。得到1.0g。1H NMR(CDCl3)：0.87(t，6H)，1.58(q，4H)，2.92(t，2H)，3.42(t，2H)，3.68(s，2H)，6.56(d，2H)，6.78(d，2H)，7.10-7.45(m，10H)。
实施例10
(Z)-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丁-1-醇(No.46)
用氢化锂铝(0.041g，1.1mmol)的四氢呋喃溶液将Z-2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丁酸乙酯还原。加入冰水并蒸发四氢呋喃。将产物萃取到乙酸乙酯中，干燥并蒸发溶剂。得到0.55g。
1H NMR(CDCl3)：0.89(t，3H)，1.54-1.70(m，2H)，2.91(t，2H)，3.58-3.76(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，6.57(d，2H)，6.77(d，2H)，7.10-7.40(m，10H)。
实施例11
E-3-(4-氯代-1-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
a)1-{4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-苯基乙酮
根据实施例4c，从1-(4-羟基苯基)-2-苯基乙酮(根据实施例4a-b制备)(10.0g，47.1mmol)和2-(2-苄氧基乙氧基)乙基氯(11.0g，51.8mmol)开始制备。将产物用温热的庚烷研磨三次以除去副产物。得到9.6g，52％。
1H NMR(CDCl3)：3.60-3.79(m，4H)，3.85(dist.t，2H)，4.16(dist.t，2H)，4.20(s，2H)，4.56(s，2H)，6.92(d，2H)，7.20-7.41(m，10H)，7.96(d，2H)。b)1-{4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-苯基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁-1-酮
通过使用实施例4d中所述的方法，从1-{4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-苯基乙酮(8.4g，21.5mmol)和2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基碘(6.6g，25.8mmol)开始制备。该产物(11.7g)没有进一步纯化而用于下一个反应步骤中。
1H NMR(CDCl3)：1.40-1.95(m，6H)，2.00-2.20和2.40-2.60(2m，共2H)，3.60-3.80(m，8H)，3.83(dist.t，2H)，4.13(dist.t，2H)，4.45-4.55(m，1H)，4.55(s，2H)，4.80(t，1H)，6.86(d，2H)，7.14-7.39(m，10H)，7.96(d，2H)。
c)1-{4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-苯基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)-1-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]丁-1-醇
用实施例4e中所述的方法，从1-{4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-苯基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁-1-酮(10g，19.2mmol)和3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基溴(9.8g，38mmol)开始制备。该产物经快速层析纯化，用甲苯-甲醇(50∶1)作为洗脱剂。得到5.7g，43％。
1H NMR(CDCl3)：1.40-2.20(m，10H)，3.5-4.1(m，14H)，4.30-4.50(2m，1H)，4.52(s，1H)，4.53(s，1H)，6.60(d，2H)，6.90-7.40(m，16H)。
d)Z，E-3-(1-{4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-4-羟基-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
除了用甲苯代替乙酐(30ml)并加入三乙胺(0.91g，0.9mmol)外，通过实施例1c中所述的方法，由1-{4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-苯基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)-1-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]丁-1-醇(5.7g，8.2mmol)制备。该产物(3.8g)没有进一步纯化而用于下一反应步骤中。
1H NMR(CDCl3)：2.78(t，2H)，3.55-4.20(m，10H)，4.55和4.58(2s，2H)，6.56(d，2H)，6.73-6.93(m，3H)，7.1-7.4(m，13H)。
e)Z，E-3-(1-{4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-4-氯代-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
除了将三乙胺(1.64g，16.2mmol)加入到反应混合物中外，用实施例4h中所述的方法，由Z，E-3-(1-{4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-4-羟基-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(3.8g，7.4mmol)制备。该产物经快速层析纯化。得到2.5g。
1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H)，3.40(t，2H)，3.58-4.17(m，8H)，4.53和4.57(2s，2H)，6.53(d，2H)，6.71-6.9(m，6H)，7.1-7.4(m，10H)。
f)E-3-(4-氯代-1-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
将Z，E-3-(1-{4-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-4-氯代-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(2.0g，3.78mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)中。在氮气氛下加入Zn(0.062g，0.95mmol)和乙酰氯(0.74g，9.5mmol)。将该混合物在50℃下搅拌3小时。将该混合物过滤并蒸发溶剂。将残余物溶于含有3％氢氧化钠的80％甲醇水溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时并将甲醇蒸发。加入水(5ml)并将产物萃取到乙酸乙酯(10ml)中。将混合物干燥并蒸发溶剂。将产物先经快速层析(洗脱剂甲苯∶甲醇9∶1)纯化，然后从甲苯中结晶并从甲苯-丙酮中重结晶。得到0.15g。
1H NMR(CDCl3)：2.94(t，2H)，3.41(t，2H)，3.59-3.63(m，2H)，3.67-3.72(m，2H)，3.78(dist.t，2H)，4.01(dist.t，2H)，6.56(d，2H)，6.78(d，2H)，6.70-6.90(m，3H)，7.1-7.3(m，6H)。
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Claims (20)
1.一种下式的化合物：
其中R1是H、卤素、OCH3、OH；和
R2是
其中i)X是NH或S；和n是1-4的整数；及
R4和R5，相同或不同，是1-4个碳的烷基、H、-CH2C≡CH
或-CH2CH2OH；或
R4和R5形成咪唑环或哌啶环；或
ii)X是O；和n是1-4的整数；及
R4和R5之一是-CH2C≡CH或-CH2CH2OH，另一个是H或
1-4个碳的烷基；或
R4和R5形成咪唑环或哌啶环；或R2是
b)-Y-(CH2)nCH2-O-R6
其中i)Y是O和n是1-4的整数；和
R6是-CH2CH2OH或-CH2CH2Cl；或
ii)Y是NH或S和n是1-4的整数；和
R6是H、-CH2CH2OH或-CH2CH2Cl；或R2是
c)2，3-二羟基丙氧基、2-甲基氨磺酰乙氧基、2-氯代乙氧基、1-乙基-2-羟基乙氧基或2，2-二乙基-2-羟基乙氧基；和
R3是H、卤素、OH或-OCH3；或
它们非毒性的药学上可接受的盐或其混合物。
2.一种权利要求1的三苯基乙烯，其中R2是
其中X、n、R4、R5如权利要求1所定义。
3.一种权利要求2的三苯基乙烯，其中X是O。
4.一种权利要求3的三苯基乙烯，其中n是1，R4和R5之一是-CH2C≡CH或-CH2CH2OH，另一个是H或1-4个碳的烷基；或R4和R5形成哌啶或咪唑环。
5.一种权利要求2的三苯基乙烯，其中X是S。
6.一种权利要求2的三苯基乙烯，其中X是NH。
7.一种权利要求4的化合物，它选自
1-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}-1H-咪唑，
{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}甲基丙-2-炔基胺，
2-({2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}甲基氨基)乙醇，
3-{4-氯代-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚，
1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-氯代苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-哌啶，
1-(2-{4-[4-氯代-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-哌啶，和
1-(2-{4-[4-氯代-2-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丁-1-烯基]苯氧基}乙基)-哌啶。
8.一种权利要求5的化合物，它是
1-[4-(2-二甲基氨基乙基硫基)苯基]-1，2-二苯基-4-氯代-丁-1-烯。
9.一种权利要求6的化合物，它是
N-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基]-N’，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺。
10.一种权利要求1的三苯基乙烯，其中R2是
-Y-(CH2)nCH2-O-R6
其中Y、n和R6如权利要求1所定义。
11.一种权利要求10的三苯基乙烯，其中Y是O。
12.一种权利要求10的三苯基乙烯，其中Y是S。
13.一种权利要求10的三苯基乙烯，其中Y是NH。
14.一种权利要求11的化合物，它选自
2-{2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙氧基}乙醇，1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯，和
1-(4-{2-[(2-氯代乙氧基]乙氧基}苯基)-4-氯代-1-(4-氟代苯基)-2-苯基-丁-1-烯。
15.一种权利要求12的化合物，它是
2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基硫基]乙醇。
16.一种权利要求13的化合物，它是
2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基氨基]乙醇。
17.一种权利要求1的化合物，它选自
2-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]丁-1-醇，
3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]丙-1，2-二醇，
3-{4-[4-氯代-1-(4-氯代苯基)-2-苯基-丁-1-烯基]苯氧基}丙-1，2-二醇，
4-氯代-1-[4-(2-甲基硫基-乙氧基)苯基]-1，2-二苯基-丁-1-烯，和
4-氯代-1-[4-(2-氯代乙氧基)苯基]-1，2-双(4-氯代苯基)-丁-1-烯。
18.一种产生组织特异性雌激素和/或抗雌激素效应的药用组合物，该组合物含有有效量的权利要求1的选择性雌激素受体调制剂化合物或其非毒性的药学上可接受的盐，及其药学上配伍可接受的载体。
19.权利要求1的选择性雌激素受体调制剂化合物或其非毒性的药学上可接受的盐在制备用于在受治疗者中产生组织特异性雌激素和/或抗雌激素效应的药用组合物的用途。
20.化合物3-[4-(4-氯代-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基甲基]戊-3-醇。
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Correction item: Fifth, sixth inventor Correct: M.-L. Sidwald|A. Carapindas|L.. Cangas|R. Lahmingta|P. Haier Corning|K. Weinening False: M.-L. Sidwald|A. Carapindas|L.. Cangas|K. Wernerin Number: 9 Page: 137 Volume: 19 |
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| CI02 | Correction of invention patent application |
Correction item: Fifth, sixth inventor Correct: M.-L. Sidwald|A. Carapindas|L.. Cangas|R. Lahmingta|P. Haier Corning|K. Weinening False: M.-L. Sidwald|A. Carapindas|L.. Cangas|K. Wernerin Number: 9 Page: The title page Volume: 19 |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: THE FIFTH, THE SIXTH INVENTOR; FROM: M.-L.THEDELVA A.CARAPUDAS L.CANGAS K. NING VENERAND TO: M.-L.THEDELVA A.CARAPUDAS L.CANGAS R.LAMINE TAO STAFFAN P.HAIR CONING K. NING VENERAND |
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| ERR | Gazette correction |
Free format text: CORRECT: THE FIFTH, THE SIXTH INVENTOR; FROM: M.-L.THEDELVA A.CARAPUDAS L.CANGAS K. NING VENERAND TO: M.-L.THEDELVA A.CARAPUDAS L.CANGAS R.LAMINE TAO STAFFAN P.HAIR CONING K. NING VENERAND |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20161228 Address after: Turku Patentee after: Valorum multi Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: Turku Patentee before: Hormos Medical Ltd. |
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| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060712 |
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| CX01 | Expiry of patent term |