HU228512B1 - Triphenylalkenes and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Triphenylalkenes and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU228512B1
HU228512B1 HU0204029A HUP0204029A HU228512B1 HU 228512 B1 HU228512 B1 HU 228512B1 HU 0204029 A HU0204029 A HU 0204029A HU P0204029 A HUP0204029 A HU P0204029A HU 228512 B1 HU228512 B1 HU 228512B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloro
nmr
phenyl
compound
cdcl
Prior art date
Application number
HU0204029A
Other languages
English (en)
Inventor
Marja-Liisa Soedervall
Arja Kalapudas
Lauri Kangas
Risto Lammintausta
Pirkko Haerkoenen
Kalervo Vaeaenaenen
Original Assignee
Hormos Medical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hormos Medical Corp filed Critical Hormos Medical Corp
Publication of HUP0204029A2 publication Critical patent/HUP0204029A2/hu
Publication of HUP0204029A3 publication Critical patent/HUP0204029A3/hu
Publication of HU228512B1 publication Critical patent/HU228512B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C07C211/10—Diaminoethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/16—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

TRJFEHILALKÍLÉHEK ÉS AZ EZEKET TARTALMAZÓ
A találmány szelektív ösztrogén receptor modulátor trifeniíaíkiién-származékokra (SERM) és alkalmazásokra vonatkozik.
Úri *-<
o
«.7
A leírásban Idézett publikációk és más források a találmány hátterének megvilágítására szolgálnak, és különösen a gyakorlat vonatkozásában további részleteket nyújtó ügyeket hivatkozásként a leírásunkba foglaljuk.
Bizonyos trifeniletilén szerkezetű szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM) korábban is ismertek voltak. Az EP 0095875 sz. felhozott irodalomban trifenil-alkán és alkén származékokat írnak le, amelyek értékes ösztrogén és antiöszfrogén valamint prcgesztán szerek. A találmány szerinti vegyüietekhez legközelebb eső vegyulet a toremifen (4~ k lé r~ 1,2-difenll-l -/4-/2~(N<N-dlmetilamino)etoxiZfenii/-1 -botén Z izomerje). A Toremifen ösztrogén hatása azonban nagyobb, mint a találmány szerinti szerkezetileg közeleső vegyületek ösztrogén hatása.
. A WÖ-A-S6Ö7402 sz. közzétételi iratban leírják a dezaminohidroxi-toremifen vegyületet: (2-/4-(4-klór-1,2difenil-but~1-enil)fenoxl/etanolt, más néven FC- 1271akódszámü vegyületet és ennek két hidroxi-szubsztituálf származékát, mint az oszteoporozis megelőzésére és kezelésére alkalmas vegyü Ieteket.
A találmány szerinti legközelebb eső vegyületek sokkal kevésbé ösztrogének, mint a dezaminohidroxi-toremifen.
A WO 9835417 egy PKC modulátor és egy tamoxifen vagy más trífenüalkén vegyüiet kombinációjára vonatkozik
S» ' <
\s:>'
K .
96037-13457-KT ♦ 4 » * rákgyógyításra. Néhány frifeniialkén szerkezet található a 4,,
5. és 7. oldalon. Valamennyi szerkezet lényegesen eltér a találmány szerinti vegyüietek szerkezetétől.
A WO~A~9732574~ben a dezaminohidroxí-toremifen Z izomerőének alkalmazását írják le koleszterincsökkentő szerként.
A WO-A-9942427 a dezamínohídroxi-toremifen megfelelő E ázomerjét és alkalmazását írja le koleszterincsökkentő szerként.
Az ösztrogének női hormonokként váltak ismertté. Az utóbbi időben azonban az ösztrogének számos szövetspecifikus tulajdonságát ismertették olyan szervekben, amelyeket klasszikusan nem tartanak ősztrogénre érzékeny vagy ösztrogénre reagáló szerveknek. A menopauza során az ösztrogének kiválasztása drámai mértékben csökken. Ennek következtében az idősödő nőkben rendszerint klímakterikus tünetek alakulnak ki, többek között hőhullámok, izzadás, álmatlanság, depresszió, fejfájás, hüvelyszárazság., kardiovaszkuláris tünetek, vizelet inkontinencía, püffedfségérzet, emlő érzékenység és fáradtság. A hosszútávú ösztrogénhíány kardiovaszkuíáris betegségeket és csontritkulást indukál, ami növeli a csonttörések és a kórházba kerülés kockázatát, ami nagyon költséges a társadalom számára. Az ősztrogéneket egyre nagyobb arányban használják kiimakterikus tünetek kezelésére, de másrészt az ósztrogén használata fokozza a méh és az emlőrákok kockázatát (Lobo, 1995), Az ösztrogénekről kimutatták, hogy hasznosak Alzbelmer-kör megelőzésében Is (Henderson, 1997), és az LDL-koieszterin értékek csökkentésében is, ezáltal megelőzve a kardiovaszkuíáris betegségeket (Grodstein R Stampfer, 1998). Szükség vagy olyan új terápiákra, amelyek magukban foglalják az ösztrogének jótékony hatásait, de nem jelentenek karcinogén kockázatot, A szelektív « * ♦ ♦ * »« w * 4 » fi* « 0 * Μ > fiit* ♦ *♦ ösztrogén receptor modulátorokat (SERM-ek) azért fejlesztették ki, hogy ezeknek a követelményeknek megfeleljenek (Macgregos & Jordán, 1998). Azonban a jelenleg használt SERIM~ek olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek távol állnak az optimálistól. A raloxifen alkalmazását például korlátozza az erős anfiősztrogén hatása, ami kiváltja és súlyosbítja a kilmakteríkus tüneteket, bár a csontra gyakorolt hatásai jótékonyak (Khovídhunkit & Shohack. 1999). Kívánatos lenne olyan szövetspecifikus ösztrogéneket kifejleszteni, amelyek használhatóak lennének nőkben a kilmakteríkus tünetek, csontritkulás, Aízheimer-kór és/vagy kardiovaszkuláris betegségek kezelésére karcinogén kockázat nélkül. Legjobb esetben új SERIM-eket lehetne adni férfiaknak csontritkulás, kardiovaszkuláris betegségek és Álzheimer-kőr elleni védelem céljából az ösztrogén káros hatásai (gynaecomastia, csökkent libidó stb.) nélkül.
A találmány egyik célja új, szelektív ösztrogén receptor m o d u I á t o r o k k 1 f e j I e s ζ í é s e,
A találmány másik célja egy gyógyászati készítmény kifejlesztése, amely szövetspecifikus ösztrogén és/vagy anfiősztrogén hatás kiváltásához elegendő mennyiségben az említett új szelektív ösztrogén receptor modulátor vegyüietet vagy annak nem toxikus, gyógyászatnag elfogadható sóját, valamint gyogyászatllag összeférhető és elfogadható hordozó a n y a g o t tar t a I m a z.
A találmány további célja egy alanyban szovetspecífikus ösztrogén és/vagy antíösztrogén hatás kiváltására egy eljárás biztosítása, melynek érteimében az ilyen hatás kiváltására szoruló egyénnek az említett új szelektív ösztrogén receptor modulátor vegyületet vagy annak nem toxikus,, gyógyászatilag elfogadható sóját a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyiségben adjuk be.
Ennek megfelelően a találmány egyik megvalósítási módja (1) általános képletü új szelektív ösztrogén receptor motíolátor vegyületekre és ezek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóira és észtereire és ezek keverékeire vonatkozik, ahol a képletben
Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, ÖCH3, OH; és R2 jelentése
a) ~X~(GH2)n-CH2-iNIR4R5 képletü csoport, ahol X jelentése NH vagy kénatom; és n értéke 1 és 4 közötti egész szám; és
R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkiicsoport, hidrogénatom, -CHjCtóCH vagy -CH2CH2GH képletü csoport; vagy
R4 és R5 egy nitrogéntartalmú 5- vagy 8~tagű gyűrűt vagy heteroaromás gyűrűt alkot; vagy
X jelentése oxigénatom, és n értéke 1 és 4 közötti egész szám, és
R4 és R5 közül az egyik jelentése -CH2CsCH vagy -GH2GH2OH, és a másik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R4 és R5 imídazoígyűrűt képez, vagy egy nitrogéntartalmú 8~lagú gyűrűt vagy heteroaromás gyűrűt képez, vagy
b) -Y~(CH2:.)ftCH2-O-R6 képletü csoport, ahol l) Y jelentése oxigénatom, és n értéke 1 és 4 közötti egész szám; és RS jelentése -CH2CH2OH vagy -CH2CH2CI képletü csoport; vagy ii) Y jelentése HH vagy 5, és
«.·> 4 <
η érteke 1 és 4 közötti egész szám, és
R6 jelentése hidrogénatom, ~CH2CH2OH vagy ~CH2CH2C1, vagy
c) 2,3-dihldrcxiprcpoxi-, 2~meirltioetoxí~, 2-kióreíoxi-, 1etil~2~hidroxietoxí- vagy 2,,2-d ietii-2-hidroxi etoxi- csoport: és
R3 jelentése hidrogénatom,, halogénatom, OH vagy -ÖCH3 képletö csoport:
vagy nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható sói vagy észterei vagy ezek elegye.
A találmány egy másik megvalósítási módja gyógyászati készítményre vonatkozik, amely szővetspecifíkus ösztrogén és/vagy antiósztrogén hatás kiváltásához elegendő mennyiségű említett új szelektív ösztrogén receptor modulátor vegyületet vagy annak nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint gyógyászatilag összeférhető és elfogadható hordozóanyagot tartalmaz
A találmány egy további megvalósítási módja az új szelektív ösztrogén receptor modulátor vegyület vagy annak nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazására vonatkozik olyan gyógyászati készítmény előállítására, amely alkalmas szővetspecifíkus ösztrogén és/vagy antiösztrogén hatás kiváltására egy olyan egyénben, akiben egy ilyen hatás kívánatos.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást.
A találmány új szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM-ek) alkalmazására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik férfiakban és nőkben ösztrogénhiány miatt fellépő degenaratív betegségek és tünetek kezelésére. Az SERM-ek jellemzően ösztrogénként hatnak a csontban és a szív- és érrendszerben, miközben
X anfiöszírogénként hatnak az emlőszövetben. Az SERM-ek más szövetekben is rendelkezhetnek agonista vagy aníagonísta hatásokkal. A kémiai szerkezettől és a hormonális tulajdonságaiktól függően bizonyos vegyületek különösen alkalmasak lehetnek idősödő nőkben csontritkulás megelőzésére, mig mások (amelyek nem feminizáló osztrogének} férfiakban is használhatok csontritkulás, szív- és érrendszeri betegségek és Alzheimer-kőr megelőzésére. Bizonyos vegyületek különösen alkalmasak klimakterikus tünetek kezelésére klimaxos nőkben. Az ismertetett új vegyületek közös tulajdonsága, hogy antÍGsztrogénként viselkednek az emlőmirigyekben, és gátolják az emlőrák sejtek prohferáciőlát. Ezek továbbá gyenge osztrogének a méhben, és nem indukálnak méhrákof, ami a jól ismert SERM, a tamoxifen mellékhatása,
A találmány szerinti új SERM-ek tehát szövetspecifikus ösztrogén és/vagy antiősztrogén hatásokkal rendelkeznek in vitro és in vivő, és hasznosak csontritkulás, kardlovaszkuláris betegségek és Alzheimer-kőr megelőzésére és kezelésére férfiakban és nőkben, valamint klimakterikus tünetek és emlőrák kezelésére nőkben.
Az (I) általános képletű vegyüieteket előállíthatjuk olyan eljárásokkal, amelyekben egy (II) általános képletű vegyüietef - ahol a képletben
R7 jelentése megegyezik Rí vagy R2 fentiekben definiált jelentésével, vagy egy ilyen csoport védett származéka,
RT jelentése megegyezik a fentiekben megadott R3 jelentésével vagy védett OH csoport ******** · * * * φ yy * ♦ ♦ * * * Α φ β < X * * **♦*
ΑΧ «* ** ** *
R8 jelentése benzil- vagy feírahidropiranit-csoport egy (Hl) általános képietü organometallikus vegyülettel - ahol a képletben
R9 jelentése hidrogénatom,
Rí vagy R2 jelentése a fentiekben megadott vagy egy ilyen csoport védett származéka és
M jelentése -Mg-balogén vagy Li, reagáltatunk, így (IV) általános képietü vegyületet kapunk ahol a képletben
R3\ R7, R8 és R9 jelentése a fentiekben megadott,
R8 jelentése tetrahidropiranii-csoport, ha R7 és R9 jelentése -X-(CR;j)!-1CHj-OR8 képietü csoport, ahol X jelentése és n értéke az (I) általános képletnél megadott,
A (IV) általános képietü vegyületet megfelelő savkatalizátorral dehidratáljuk, előnyösen ecetsavanhidrid és aoetll-klorid eleggyel, Így (V) általános képietü trifeniletílén-származékot kapunk - ahol a képletben
Rs ! jelentése hidrogénatom vagy benzllcsoport,
R/ és Rg! jelentése megegyezik R1 és R2 ^jelentésével vagy henzil-védett OH csoport vagy benzll-védetl -XCH2CH2ÖR6 képietü csoport.
Á lehetséges védő tetrahidropiranil-csoportokat az R3,
R7, R8 és R9 helyettesítőbe! eltávolítjuk ebben az eljárásban, Így R3, R/, Rs f és R$’ csoportokat kapunk,
A lehetséges benzil R&' csoport eltávolítását végrehajthatjuk cinkkel és acetii-klonddai való kezeléssel toluolban, igy egy (Vi) általános képietü trifenlibuíenolt kapunk.
X >
φ «Φ χ ν
A (VI)- általános képletü hidroxivegyületet átalakíthatjuk egy megfelelő kloriddá tionii-kloriddal vagy trífeníi-foszfln-széntetrakloriddal való kezeléssel szerves oldószerben, Igv (VII) általános képletö vegyületet kapunk.
Az igényeit (1) általános képietű vegyületeket a (VII) általános képietű vegye letekből állítjuk elő - ahol R?1 és/vagy Rfo jelentése benzil-védett -XCHjCHsORS csoport cinkkel és acetií-kioriddal való kezeléssel szerves oldószerben vagy katalitikus hldrogénezéssel.
A (ÍV) általános képletö vegyületek előállítására egy másik eljárás egy (VI11) általános képletö “szilről* származék hidroaluminálási reakciója ~~ ahol a képletben
RIO jelentése -CHO, ~CH2OH vagy -COOH képietű csoport vagy egy megfelelő észter, és
R3 jelentése a fentiekben megadott (IX) általános képletö benzofenon-származékkal.
A találmány szerinti vegyületek előállítására egy Ismét másik eljárás magában foglalja az (V) általános képietű vegyület - ahol a képletben
R7 ! és/vagy Rs ! jelentése ÖH ö-alkiiezését egy (X) általános képietű alkllhaiogenld-szármszákkal ~~ ahol a képletben m értéke 1 és 5 közötti egész szám és
Rí1 jelentése halogénatom, -HR4R5 vagy -ÖRs’ csoport, ahol Rs jelentése megegyezik RS jelentésével vagy egy védett RS csoporttal, vagy -COOR képletö csoport így (XI) általános képletü vegyületet kapunk.
A (XI) általános képletű vegyűletet - ahol a képletben R11 jelentése haíogénatom egy -NR4R5 általános képletű amlnnal reagálhatjuk, így egy (XH) általános képletű vegyűletet kapunk.
A (VII) általános képletű vegyületek előállítására egy ismét másik eljárás magában foglalja egy (XHI) általános képletű benzofenon-származék - ahol a képletben
Rt’ és Rs' a korábban megadott ~
McMurry reakcióját egy (XIV) általános képletű 3-klórpropiofenon-származékkak ahol R3 jelentése a fentiekben megadott.
Azokat az igényeit (1) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R1 vagy R2 jelentése 2,2-dletil-2-hidroxletoxi-csoport, előállíthatjuk egy olyan (Xl) általános képletű vegyületből, ahol ra értéke 1 és R11 jelentése -CÖÖR, etllrn a gnézium-br óraiddal való reagált a t ássak
Azokat az igényelt (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R1 vagy R2 jelentése 1 -etii~2-hícfroxíetoxi-csoport, előállíthatjuk egy olyan (V) általános képletű vegyületből, ahol R-' vagy Rs ! jelentése OH, etil-a-brómbutiráttal való O-alkilezéssel és a képződött észter íítlum-aíumf níum-hidríddeí történő redukálásával.
Kísérleti rész
Eljárások
A vegyületek ösztrogén és anriöszfregén Ay/a/donsága/nak felmérése MC'F-7 sejt növekedési vizsgálatban in vitro
MCF-7 (McGrath cíone) ösztrogénre érzékeny humán *Φ*« ** ΧΦΦΧ *♦ * φ X ♦ ♦ Φ Φ Φ „ φφ * φφ * * * φ φ * * φ φ * φφ φ* φ* *« * emlőrák sejteket tartottunk fenn 10% magzati borjúszérummal 2, mM L-glufaminnal, 10 pg/ml inzulinnal és 10 pg/ml gentamicinnel kiegészített RPMI-1640 tápközegben. A sejteket egyrétegű tenyészetként tenyésztettük 75 cm2~es műanyag szövettenyésztő lombikban (Nunc, Roskiíde, Dánia) 25 ml közegben 37°C-on 95% levegőt és 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában, és hetente kétszer másodlagos tenyészeteket állítottunk elé.
A hormon vagy anfíhormon kezelést tartalmazó vizsgálatokhoz a sejteket az exponenciális növekedés fázisában egy napig előzetesen tenyésztettünk ősztradiot távollétében. A sejteket 3,5 χ 103 sejt/lyuk sűrűséggel 96-iyukú míkrotiter lemezekre (Nunclon, Roskiíde, Dánia) vittük fel, és 24 érán át inkubáltuk 37°C-on 95% levegőt és 5% szén-dioxidof tartalmazó atmoszférában RPMI-164Ö közegben (L-glutamin és gentamicin, mint fent) 5% szűrt magzati borjúszérummal (kétszer szűrjük dextránnal borított aktív szénnel a szteroldok elávolítása céljából) és fenolvörös nélkül. Az inkubációs periódus után a közeget eltávoiítcttuk. A vizsgálandó hatóanyagoknak való kitételt közvetlenül 5% szűrt szérumot tartalmazó friss közeg hozzáadása után kezdtük meg. A sejtek felét ösztradiolíal tenyésztettük, a felét ősztradiot nélkül. Hozzáadtuk a vizsgálandó vegyüieteket (etanolban oldva 0,01 M koncentrációban és megfelelő módon a tenyésztőközeggel hígítva). A vegyületek végkoncentfáeíői 1, 10 es 100 nM, illetve 1 és 10 μΜ voltak, A sejteket négy napig inkubáltuk.
Az élő sejtek mennyiségét 4 nap elteltével mértük meg luminométerrel a Kangas és munkatársai által (1984) ismer* * * χ XX Φ Φ * * *
0 Φ Φ χ χ Φ Φ ΦΧΧΦ χ ΦΦ φ * * * * tetett ΑΤΡ és luciíeráz reakció mennyisége alapján. Ez az eljárást lehetővé teszi az. ösztrogenicitás meghatározását a vegyületeknek azon képessége alapján, hogy stimulálják az ösztrogén-dependens sejtek növekedését ösztradiol távollétében. Az ösztrogenlcltást úgy számítottuk ki, hogy összehasonlítottuk a vizsgálandó vegyület maximális növekedési stimulusát (bármelyik koncentrációban), mint az ösztradiol növekedési stimulus (100% stimulus) százalékos értékét, A vizsgálatokban antagonizmust figyeltünk meg az 1 nmól/l koncentrációnál az elméleti teljes (100%) antagonizmus százalékaként, ami az ösztradiol-stimulus teljes gátlását jelentené. Nagy koncentrációban a molekulák toxíkusak is lehetnek. A toxícitást az elpusztult sejtek hányada alapján értékeltük (azaz 100% azt jelenti, hogy minden sejt elpusztult a kitétel során). Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.
/,c v/vo öszfrogee/cdás és anf/őszfrogen/c/fás értéke/ése
Az ösztrogén és antlcsztrogén hatás felmérésének klasszikus módszere az éretlen egér vagy patkány méh modell. (Terenias, 1371). Az állatokat 3 napig tettük ki a vizsgálandó vegyületek hatásának 18 napos korukban. A 4. napon az állatokat szén-dioxiddai megfuliasztoftuk, és feljegyeztük a testtömeget és a méh tömegét. Az ösztrogén növeli a méh méretét és tömegét (uterotróp hatás), míg az antlösztrogének gátolják ezt a hatást. A vegyületeket tehát beadtuk önmagukban és ösztradlöllat együtt abból e célból, hogy értékeljük mind az agonísta, mind az antagonista hatásokat. Az eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be az ösztrogén stimuláció a ♦♦♦ (100%) százalékaként és az ösztrogén .hatás (teljes gátlás 100%) gátlásaként egyaránt. Az értékeket két dózísszintnél adjuk meg, az alacsony dózisszintnél. azaz 3-5 mg/kg-nál és a magas dózisnál, azaz 10-50 mg/kg-nái Az ösztrogén aktivitást értékelhetjük petefészek-eltávolításon átesett és patkányok
4-hetes kezelése után is a méh mérete alapján. Ezt a vizsgálatot hajtottuk végre bizonyos molekulák esetén, ahogyan azt a 4. táblázatban bemutatjuk.
.4 ko/eszfermre és a csontra gyakoro// hatások Wzsgá/afa
A vegyüieteket szájon át adtuk be 4-5-hetes nőstény patkányoknak naponta. Végül vérmintákat vettünk. A szérumot centrifugálással elválasztottuk és fagyasztottuk, amíg a koleszterin ősszmennyiségére meg nem vizsgáltuk. Csontmintákat vettünk a gerincből és a sípcsontból. A csontok fizikai erősségét a Peng és munkatársai által (1994) ismertetett módon vizsgáltuk. A csont vizsgálata az alábbiakat foglalta magában:
A s/pcsonf ep/f/z/sének hamufömege
Az egyik sípcsont epofizisét óvatosan preparáltuk és elégettük. A mintákat a víz és a szerves anyagok eltávolítása céljából égettük. A hamu tömege utal a csont ásványi anyag tartalmára. Ezen kívül cscntmintákat vettünk a hisztomorfometria vizsgálatára. Bizonyos esetekben a csontképződést ügy vizsgáltuk, hogy tetrsclkliní (50 mg/kg I p. 10 nappal a boncolás előtt) és kaiceint (20 mg/kg i.p. 3 nappal a boncolás előtt) injektáltunk be. Az eljárás azon alapul, hogy a φ X
9> « • Φ tetraciklin tartósan kötődik a növekvő csontba, és ezt fluo reszcens módszerrel meghatározzuk (Peng és munkatársai ,4 csontok meeóamka/ vvzsgá/afa
Á csontok mechanikai vizsgálatát egy, az ouíui egyetemen (Oulu University, Tecbnical Services Department of the Medíoal Faculty) házilag épített anyagvizsgáló berendezés alkalmazásával végeztük. A vizsgáló berendezés az emeiókar elven alapul. Áz acél emelő rúd egyik vége rögzített. A nyomorod és a vezérlömotor 12,5 cm/50 cm ~ 1/4 nyomaték hányaddal kapcsolódik az emelőkarhoz. Vezérlömotorként egy lineáris működtető szervet (SEY íö Magnetic Elektromotorén AG, Svájc) használunk konstans függőleges mozgás elérése céljából (0,82 cm/s) A különböző vizsgálatokhoz kicserélhető kompressziós fejet szerelünk fel a nyomorodra, ami nyomóerőt ad át a vizsgálati mintára, és 0,155 mm/s állandó sebességgel mozog 1200 N maximális terhelhetőségig. A nyomorodat egy axíáiis golyóval vezetjük, hogy a mozgást függőlegesen tartsuk. A nyomóerőt egy hőmérséklet-kompenzáít erőérzékeíővei mérjük, amely a kompressziós állvány stacionárius részéhez van csatlakoztatva. A mérő elektronikák magukban foglalják az érzékelő kalibrációját és beállításokat.
comb nyak e rőssége
A combnyak maximális terhelhetőségét a konzolos meghajlás! vizsgálattal mértük. A csont támasztéka egy vastag pölimetíbmefakrilái lemez volt, amelybe több különböző méretü lyuk volt fúrva. Minden lyuk egyik oldalán egy csavart metszettünk be a Gomboson! harmadik tomporába. A combcsontot pontosan a szár középső és alsó harmada között vágtuk el. A csontot függőlegesen és szorosan a hordozón lévő egyik megfelelő lyukba helyeztük. Minden csont kisebbik tompora a lemez felületéhez ért. Ez az eljárás lehetővé tette a csont gyors és stabil rögzítését, anélkül, hogy további beágyazó anyagokat kellett volna használnunk, A 2,5 mm átmérőjű konkáv összenyomó fej alumíniumból készült. Á comb fejnyak komplexumot addig vizsgáltuk, amíg meg nem sérült, úgy, hogy a fejet a szárral párhuzamos erővel terheltük /n v/vo anbh/mor akbvbás v/zsgá/afa
Az antltumor aktivitást a DMBÁ (dimetiibenzjajantracén) modell alkalmazásával vizsgáltuk. A DMBÁ egyetlen szájon át beadott dózisa (12 mg) az emíömirigyek karcinogenezisét váltja ki. Az új vegyületeket 5 hétig adtuk be, amikor a tapintható daganatok megjelentek. A daganatok méretét és az új daganatok számát körültekintően felmértük hetente egyszer a befejezésig. A modellt részletesen ismertették Kangas és munkatársai (1986). A daganatok növekedését hetente egyszer mértük. Minden daganatot a növekedési tulajdonságaik szerint osztályoztuk növekvő (progresszív), stabil vagy visszafejlődő (regresszív) daganatként. Az eltűnt daganatokat külön számoltuk. A daganatokat növekvőnek Ítéltük, ha a daganat térfogata több, mint S-szcrosára nőtt az 5-hetes adagolási periódus alatt, és visszsfejlödönek tekintettük, ha a daganat térfogata a kezdeti egynegyedére vagy annál kisebb«»* Λ «Φ « ♦* » 4 * 4 4 ♦ Φ Φ # * «ΦΦΦ φφ ί* *Φ ΦΦ * re csökkent. Ha a daganat térfogata kevesebbet változott vagy változatlan maradt a daganatokat stabilnak tekintettük.
Eredmények
Összesen 64 vegyűletet vizsgáltunk a fentiekben Ismertetett eljárásokkal, mely vegyületek szerepelnek az 1. táblázatban felsorolt és beszámozott példa szerinti vegyületek között.
1. táblázat
A példaként felhozott vegyületek hivatkozási számai (No.) és nevei (E)-(2~{4-[4~klör-1-(4-floorfenli)-2-fenilbut-1-enB)·· fenoxl} e 111) - d 1 m e t i 1 - a m i n (Z)~(2-{4-(4-klór-1-(4~fiuoríenil)-2-fenllbut~1-enll|f e η ο x i} e 111) ~ d I m e t i I ~ a m I n (EH2~{4-M~klór»1-t4-klór?enH}~2-íenllbut~1~enii]fenoxi}etil)“dimetll-amin (E)-{2-(4-;í4-klór-1.2~blsz(4-klöríenB)hut-1 -eniljfenoxi}e 111) - d i m e t ί i - a m i n (Z)-(2-{4-[4-klór-1 ;2-bisz(4~kiórfenil)but~1 -eniljfenoxi}eti;)-dlmetii-smin (E)-4-klőr-1 f4-{2~klóretöxi)feniíj~1 ,2-bisz(4-klórfentl)but-· 1 -én (Z)-4-Klór-1 -(4-(2“kÍörefoxi Jfenüj-I ;2-bisz(4-klórfenil)“ bot-1 -én « X « « ♦« # (E)~2~{4-(4~Klór-2-fenn-1 -(4-fluorfeml)but-1 -enil]íen oxl}-etanol {£)-2-{4-[4-kíór~1,2-feis2(4~kförfeniF}but-1 -enií:]fenöxi}~ etanol
I 0 (£)~3~{4-[4~kIőr-1 -(4-Μ0Γί©ηΗ)~2-ί©η:Π~0ΐίΜ a η 11J fe η ο χ i} ~ ρ r ο p á η - ί, 2 ~ d I ο l
II (Z}-4~kíór~144-(2~metns2uííanU-etoxi}íenin~1,2-difenUout-1 -én (E}-(4-[4-kiór-1-(4-kíórfenil}-2-fenilbut-1-enil]fertoxí}ecetsav
3 (Z)-{4-[4-klőr-1 ~(4~kiórfen0}~2~fenílbut~1 -ertdjfenoxi}ecetsav íE?~1~(4-{2~n2-klóretoxíJetoxi}feníÍ}-4-klór-1 -(4-kiórte π H) ~2 -f eη i i -b u t -1 -é n (E)-1 -(4~{2-[(2-klóret oxí jeíoxi}fertd)~4~klór-1 -(4-fuorfenil)-2-feníl-but~1~ért
2-(4-{4-klór~1 -í4-(2-hidrox.ietoxi)r©nil}-2-fanil bot · 1 ©n i I}fen oxi)-1 -etanol (E)-2-{4-[4“klór-2-fenil-1 -{4~k!óríenH)bot-1 -eniíjfenoxl}etanol (Z) - 2 - í 3 - {4 - k I ó r --112 - d i f e η H - b u t -1 - e η i I} f e η ο .χ I j e t a η ο I
9 (Z)~2-{2-(4~(4-klőr-l ,2~difenslfeut~1 ~enH)íenoxi jetoxí}etanol (Z}-3-(4~(4-klor-1 Z-dlfend-but-l-enlí)fenoxl]propán~1,2diói (Z)-1 -{2-(4-(4~klór~1,2-difenil~but-1 -end)fenoxi]etíl)-1 Hi mid azo l (Z)~2~({244~(4~Klór-t ;2-dí?eni|-bui~1~enil)fenoxi}eíil}~
9fc »♦ *♦
9 * « 9 Μ χ* ♦* »»<* fc* · fc * β * fc fcfc 4 * * X 9 9 fc*** fcfc »« * met Uaoünojet anol (Z)-(2-{4-f4-kÍőr-2-(4-kiórfensl)~1 ~fenHbut~1 -enitjf e η ο x s} e t ü) - d i m e i Π - a m I π ('E)-(2-{4~[4-klór-2-(4-kiórfanö)-1-íennbut-1-enin· fenoxi Jetii )-di meti i-amin (Z)-(2-{4-(4-kiór~2~(4~fiiforfenii)~1-fendbut-1-enii]~ f e η ο x i > e t i I) - d i m e IΠ - a m i n (Z)-(2-{4“[4-:kíór-2-(4-klórfen:H)-1-(4-.metoxÍfenil)but-1 ~ δπϋ}<οηοχΊ}©Ιϋ)~άίηι©ύΙ~οπιίπ (E)-(2-{4-(4-klór-2-(4-klórferb;l)-1 -(4~metoxrfenii}but-1 endjfenoxi}efil)-dimetil-amin (Z)-1 -(2~{4-[4-klór~2-{3-metoxífenji)-1 -fenribof-1 -eniíjíenoxíJetlQpl parid in (E)-1 ~(2-{4~[4klőf-2-(3~meíöxifenn}~1 -fenllbot-l -eniSJf e η ο x I} el ί 1) ρ i p e π d s n (Z)-1-(2-{4-H-Klór-2-(2-metoxifenil)-1-fenilbut-1-enillf e η ö x i} e t Η) ρ I p e r i d i n {E)~1~{2~{4-[4~kióf-2-(2~meloxííenil)~1~fenilbut-1~enil)~ fenoxl}etll)pi peri din (Z)-1-[4~(2-DlmetiíaminoetiíszuSfanii)fenilj-1,2-difenH4~kíór-but~1~én (Z)~{2-{3~{4~klór-1:2~difenHbul~1 -enil)fenoxi jetil}-dimeti l-amin (E}-3-{4-kíór-1 -l4-(2-hidroxletoxi)fenilj-2-fenil-bot~1en 11}-fenol (Z)-3-í4-(4-klőr-1,2~difendbof~1-enil}fenoxi]propán~1~ol (Z)-2-14-(4-klőr-1 .S-difenibboi-l -enil)-fendszulfaníljetanol fcfcfcfc fcfc fc * ♦ κ «*
«. fcfc * »fc fc# fcfcfcfc fcfc fc fcfc fcfc « fcfc * » « fc* ♦ fcfcfc* fc» fc:
(Z)-2-{4-{4~kíőr-2-(4-klórfeniS)-1-(4-mefoxifenH)but-1 endjfenoxijetanol (Z)~1~(2-{4-[4-klőr-2-(2~kIórfeniO-1~fenHbut-1-enHlfenoxí}etlí) piperídin (E)~3~{4~klőr-í-(4~(2-imldazol-1 ~ii~etoxtjfenil]~2~fenilbut-1-end}-fenol (2}~3~{4~klár~1 -(4--(2 -lmidazoi-1-il -etoxllfeni l]~2~fenilbut-1-enil}-fenol (Z)-2-(4-(4-klőr-1 ;2-dífenH-büt-1 -end)fenüamínp]etanol (Z}~4~{1 -(2-kloretH )-2-(4-( 2-bldroxietoxi )fend}-2 -fen Πviniljfenol (E)-4-{1-(2-kióret5l)-2-i4~(2-bídroxieíoxí)fenni-2-fenilviniijfenol (Z)~{2-(4~(4-kíór-1:2-difenHbut-1 -enU)fenoxl jetil}-mettlprop-2~tnil-amin (Z)-3-[4-(4-k1ór-1 ; 2-d síén Uhut-1 ••enil)fenoxsrbetii]pentáo-3-of (2}-2-f4~(4-kíór~ 1,2~difenllbut~1 -ensl)fenoxi]botán~1 -ot
N-[4~(4-ktőr-1 (2-ditfeíniíbüt~1-enit}fenü]~N\N!-dimetil· efán-í ,2-dlamin
A példaként felhozott vegyületek szerkezetét az alábbiakban foglaljak össze:
Dlmetdaminoetoxi végződéssel rendelkező
NA) általános képletü vegyületek
Rl_R3_
4~F H
4~Q H
4-Cí 4-Q
H 4-Q
H 4-F
4-OCHj 4-Q
No.
I és 2 és 5 23 és 24 és 27 (32), (33) és (47) képletű vegyületek
Dlmetilamínoetoxi végződéssel rendelkező vegyületek (18) általános képletö vegyületek
Rl R3 R No.
22 és 29 30 és.31 és 40 44 ff ff ff ff ff
3--ÖH ff ff ff
Cff2Cff2midazolö
3- OCHj Cff2Qí2piperiíimU
4- ÖCff3 Cff2Cff2pipendmh
2-ei η
ff
Cff 2Cff2isddazol i i
Alkoholok (IC) általános képletö vegyületek
Rl R3 No.
4-F ff 8
4-Q 4-Q 9
4-OCff2Cff2OH ff 16
4-Q ff 17
3-Off ff 34
4~OCff3 4-Q 37
ff 4-Off 42 é s 43
(18) képietü vegyület (ID) általános képletű vegyületek
Rt R3 R No.
4-0
4-0
H
4-0
4-0
4-F és 7 10 n és 13
35 (38) és (41) képietü vegyületek
Számos találmány szerinti vegyület in vltro ösztrogén és antiösztrogán, valamint citotoxikus hatását a 2. táblázatban mutatjuk be. Látható, hogy a vegyületek hormonális aktivitásának spektruma változó, így lehetőséget ad arra, hogy a vegyületeket különböző klinikai állapotokban használjuk.
A gyenge hormonális aktivitással rendelkező vegyületek, amelyek a legnagyobb vizsgált koncentrációban (10 μΜ) hatékonyan megölik az MCF-7 sejteket (humán emlődaganat sejtek) előnyösen használhatók emlőrák kezelésére. Ilyen vegyületek többek között az 1., 3.. 16., 19., 26., 27.. 39. és 40. számú vegyületek (2. táblázat). Ezek a vegyületek és néhány más vegyület kevésbé hatékony ősztrogének és anti4-0
H
H fi
H
H
H
H
H ff
H
H í2a
CH2CH(Ofl)Cff2OH
CHaCffeSO-h
CM
ch2ch2ch2oh
CHCCOHXCHjCHjh «4 ösztrogének, mint a jól ismart emlőrák hatóanyagok, a tamoxifen ás a toremlfen (3. táblázat}. Különösen a 19. számú vegyület érdekes, mivel ez in vivő a DMBA-índukáit patkány emlődaganat modellben hatékonyabb rákellenes szer még nagyon alacsony dózisokban is, mint a kiinikaitag használt tamoxifen és toremlfen (8. táblázat).
A gyenge ősztrogén hatással rendelkező és antíösztrogén hatást nem mutató vegyüietek különösen alkalmasak csontritkulás és kllmakterikus tünetek megelőzésére és kezelésére. Ilyen vegyüietek (többek között) a 3.: 10., 11,, 18., 19., 20., 25,, 32., 38. és 44. számú vegyüietek (2., 3. és
4. táblázat).
Az olyan vegyüietek, amelyek csökkentik a koleszterinszintet, hasznosak lehetnek kardiovaszkuíáris hatóanyagokként, Nők esetén megengedhető az ilyen vegyüietek bizonyos fokú ösztrogenlcltása, de azok a vegyüietek, amelyek nem ösztrogének vagy nagyon gyenge ösztrogének, és csökkentik a koleszterinszintet, használhatók férfiakban is szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére és kezelésére. Az ilyen vegyüietek közé tartozik (többek között) a 3., 19. és 20. számú vegyüietek (férfiak számára ís) és a 33. számú vegyület (nők számára) (4, táblázat). Ugyanezektől a vegyületektől azt várjuk, hogy hasznosak Aizbeimer-kőr kezelésében vagy megelőzésében is. Az utóbbi esetben a vegyüietek eitotoxikus aktivitásának gyengének kell lennie, mint például az a 33, számú vegyidéinél megfigyelhető (2. táblázat). Meg kell jegyezni, hogy a 19. számú vegyület nem mutat semmilyen Ósztrogén hatást a prosztatamirigyek tömegére olyan dózí22 sokban, amelyek hatásosak a OMBA-indukáit emlődaganat modellben (6. és 7. táblázat). Ezért ez egy különleges előnyt jelent férfiakban, és hasznos lehet a fent említett állapotokon kívül prosztatarák kezelésére is,
A vegyületek hormonális profilja bizonyos esetekben különböző lehet ín vítro és In vivő, például az 1. számú vegyület nem mutat ösztrogén hatást ín vitro (2. táblázat), de gyenge ösztrogén ín vívó (3. táblázat).. Ezért a példákat úgy kell érteni, hogy azok a különböző körülmények közötti hasznosságra példák. Ezeket nem szabad korlátozásként értelmezni a lehetséges különböző klinikai indikációkban való alkalmazásokra.
2. táblázat
A vizsgálandó vegyületek ösztrogén, antíösztrogén és eitotoxikus hatásai MCF-7 sejtekben. A mérések részleteit a szövegben ismertetjük, Az. ösztradíol távoiíétében a maximális ösztrogén agonizmust az ösztradioí-stímuius (100%) százalékában számoltuk. Az antíösztrogén tulajdonságot 1 pmohl koncentrációban vizsgáitok, és az elméleti teljes anfagonizmust 100%-nak vettük. A 10 pmoi/l koncentrációnál vizsgált toxícítást az elpusztult sejteknek a kontrolihoz viszonyított hányadaként számítottuk (azaz 100 azt jelenti, hogy minden sejt elpusztul). Referenciaként ismert antlösztrogénekel használtunk.
« *
Vegyület Ösztradiol (E2) nélkül ŐszíradioHai (E2)
Szám Maximális antagonizmus (az E2%~a) Maximális sejtpusztulás (az elpusztult sejtek%~es hányada) Antagen izmus IpM-nél (a teljes eatagonizmus %-a) Maximális sejtpusztuíás (az elpusztult sejtek%>-os hányada)
1 1 100 8 .100
2 100 32 29 100
3 1 100 1 94
4 10 90 10 100
5 11 100 31 100
6 0 47 16 40
8 31 2 Q7 52
9 14 45 9 62
10 34 7 0 35
11 14 26 0 55
14 12 10 27 57
15 74 82 5 9
16 22 90 23 96
1? 0 44 17 38
18 30 10 1 40
19 14 14 21 50
20 8 5 25 60
21 5 80 0 91
22 1 15 12 41
23 14 89 5 93
24 46 89 4 98
2. táblázat (folytatás)
Vegyület Ősztradíol (E2) nélkül Öszlradíollai (£2)
Szám Maximális antagonlzmas (az £2%-a) Maximális setpusztulás (az elpusztult seí-t&k%~ox kányaás) Antagöniznws IpM-néí (á teljes aníagomzmü %~a) Maximális sejtpusztelás s (az elpusztult sejtek%-os hányada)
25 17 42 6 2?
26 0 97 11 98
27 6 99 5 100
28 3 86 18 92
36 5 91 4 92
32 11 86 0 90
33 20 6 58 80
34 0 0 0 0
35 45 50 14 50
36 8 17 13 37
37 4 39 6 41
38 6 99 68 100
39 6 68 17 78
46 6 63 3 46
41 54 0 10 47
42 9 23 13 54
43 78 80 6 22
44 24 78 8 95
45 15 6 3 19
46 18 15 23 51
Tamoxifen 31 100 43 100
Toremifm 37 106 44 100
FC-1271a 23 50 21 80
ICl 164,384 9 160 100 100
♦ φ
3. táblázat
A vizsgálandó vegyületek uterofrőp (azaz ösztrogén) és ösztrogén agonista hatása a 3~napos uterotrép vizsgálatban éretlen nőstény patkányokban. Az ösztrogén hatást a maximális őszírogén-indukált hatás százalékaként mérjük. Az anílösztrogén hatást az ösztrogén hatás elméleti teljes gátlásának (100%) százalékaként fejezzük ki.
Vegyület
Szám dózis:
Uterotrép hatás (sz ősztradso!%-a) Ösztradiöt rséiküt beadva
3-5 mg/kg 10-50 mg/kg
Őszt r e g én a m a g ο η I z tn υ s (az ösztradiof gátiás%-a) ÖsztrsdioHsl beadva 3-5 mg/kg IÖ~5€? mgácg
1 42 74 26 31
3 44 54 65 33
19 13 37 10 44
20 33 62 5 20
.20 43 72 26 39
21 26 39 10 20
35 43 66 35 32
36 14 29 0 5
38 73 72 0 12
39 9 19 50 70
40 13 9 45 54
44 55 75 n.4. 42
45 43 62 30 30
46 77 100 0 0
Tamoxifiso 44 51 51 58
Teremtfen 26 44 45 58
Ralöxifen H 13 90 92
3. táblázat (folytatás)
A méh mérete petefészek-eltávolításon átesett patkányok új vegyülettel való 4-hetes kezelése után (a szájon át beadott napi dózisokat mg/kg-ban jelezzük). Ál-operáción átesett. ösztradiollal és ralixofénnel kezelt, petefészek-eltávolításon átesett patkányok szolgáltak kontrollként.
Csoport A méh mérete
Áloperáh kontrol 0.497 ±0.103
Petefészek-eh. 0.099 ±0.016
No. 3 3.0 mg/kg 0.140 ±0.006
No. 19 1.0 mg/kg 0.19210.029
No. 19 5.0 mg/kg 0.22110.023
No. 20 1.0 mg/kg 0.13310.032
FC-127U
0.41110.042
4. táblázat
A 3,, 19. és 20. számú vegyület hatása a patkány szérum koieszterinszintjére petefészek-eltávolításon átesett (ÖVX) patkányokban 4 hetes beadás után. Az egyik csoportnak ösztradiolt adtunk be összehasonlítás céljából. Az eredmény azt mutatja, hogy a petefészek-eltávolítás a koleszterínszint növekedését okozza. Az ösztradlol, a 3., IS. és 20, számú vegyület megelőzheti ezt a növekedést, már nagyon alacsony dózisban Is, és a szintet az ál-operáción átesett patkányok szintje alá csökkenti. Minden csoportban 8 állat volt
Μ Φ φ φ φ V Φ ·> X Φ 9 Φ Φ X Φ * # 4 * Φ
X *Φ * ** * 4
Φ φ * » Φ Φ * ν ΚΦΦ»
ΦΦ »« *9 Φ* *
V* $
Csoport
Kölesztermsziei (mmot/l) a szérumban
Ál-operáit patkány 3.8 ±0.4
OVX ml 4.6 + 0.7
OVX patkány + ösztradiol 3 pg/kg 4.0+ 0.4
OVX + No. 3 3 mg/kg 3.1+0.4
OVX + No. 19 8.3 mg/kg 3.6 ±0.4
OVX + No. 19 lö mg/kg 3.9 ±0.6
OVX + No. 20 I mg/kg 3.3 ±0.6
OVX + No. 20 5 mg/kg 2,3+0.4
5. táblázat
A 3., 19. és 20. számú vegyületek hatása, a csontra petefészek-eltávolításon átesett patkányokban 4-hetes beadás után. A patkányok petefészkét eltávoiitottuk (a kontrollok ál-operáción estek át). A vegyüieteket 4 héten át adtuk be a jelzett dózisokban (mg/kg) szájon át a petefészekeltávolítás után egy héttel kezdődően. A csont epifíziseket és a combnyakat preparáltuk a csont minőségének megállapítása céljából.
Csoport és dózis (mq/kq) A sspcsoot epetmsek A comfosyak maximális hamutomege (mg) terhelhetősége (N)
Áloperált
OVX (®-22)
No. 19 No. 19 No. 20
3.0 mg/kg
R&loxifen 3.0 mg/kg <«F
34.0 + 2.9 322 ±2.8 36.0 ±3,4*
34.8 ± IJ*
34.9 ± 1.9* 35.0+3.2
34.9+3.5
86.7 ±10.4*
92.5 + 11.1*
81.6 + 7.9*
85.7 +17.0*
81.7 + 15.2*
84.2 ± 18.4* * A petefészek-eltávolításon átesett patkányokhoz képest statisztikailag szignifikáns eltérést jelez (p < 0,05)
6. táblázat
A 19. számú vegyület aníítumor hatása DMBA-índukált patkány emlömirígyrákra. A 19, számú vegyületet szájon át adtok be naponként 5 héten át a jelzett dózisokban. A daganatokat növekvő, stabil, visszafejlődő, valamint eltűnt daganatként osztályoztok, ahogyan azt a szövegben ismertettük. A daganatok számát minden csoportban az összes daganat számának százalékaként számoltok ki. Minden csoportban 7 állat volt, A 19. számú vegyület nem befolyásolta az állatok testtömegét a kontrolihoz viszonyítva.
Csoport Növekvő StaPH Visszafejlődő Eltűnt
kontroll §2% IS % 0% 0% -
No. 19 3 mg/kg 20 % 20% 40% 20%
No. 19 15 mg/kg 14% 14 % 57 % 14%
Tamoxifen 3 mg/kg 36 % 56% S% 0%
Toremifene 3 mg/kg 31 % 51 % 11 % 10%
7. táblázat
A 19. számú vegyület hatása a prosztatamirigy tömegére érintetlen és kasztrált hím patkányokban 4 héten át tartó napi kezelés után két különböző dózisban. A kasztráció jelentősen csökkenti a prosztata tömegét, és az ösztrogének ismerten ugyanezt teszik. A 19. vegyüietnek nincs ösztrogén hatása 0,5 mg/kg dózisban, és gyenge ösztrogén hatása van ff ** ♦ ♦ff5,0 mg/kg dózisban. Megjegyezzük, hogy ez a vegyület jelentős antitumor hatással rendelkezik a DMBA-rndukált emlőrák modellben 0,5 mg/kg dózisban (6. táblázat).
Csoport
A prosztatamihgy átlagos tömege (mg) és szórása kontroll 2.6010,77 kasztrált patíányok 0.59 ±0,07
No. 19 0.5 mg/kg 2.60 0,21
No. 19 5.0 mg/kg 1.58 ± 0,50
No. 19 0.5 mg/kg kasztrált patkányok 0.59 ± 0,0?
No.. 19 5.0 mg/kg kasztrált patkányok 0.62 ± 0,0?
A találmány céljára az új SERM~ek vagy ezek gyógyászatliag elfogadható sói beadhatók különféle utakon. Az alkalmas beadást formák közé tartoznak például az orális készítmények, a parenterális injekciók, ide értve az intravénás, íntramuszkuláris, intrsdermális és szubkután injekciókat; és a transzdermális vagy rektálís készítmények. Az alkalmas orális készítmények közé tartoznak például a szokásos vagy a lassú hatoanyagleadású tabletták és zselatinkapszulák.
Az új SERM-ek szükséges dózisa függ az adott kezelendő betegségtől, az állapot súlyosságától,, a kezelés időtartamától· a beadás ütjátói és a konkrét alkalmazott vegyülettel. A napi dózis jellemzően egy felnőtt esetén 5-200 mg, előnyösen 20-100 mg. Az SERM-eket beadhatjuk tablettaként vagy más készítményként, így zselatinkapszulákként egymagákban vagy elkeverhetjük bármely kllnikailag elfogadható nem aktív összetevővel· amelyeket a gyógyszeriparban használnak.
X ΦΦΧ ♦ ·χ·χ· φφ *
X ♦♦ ♦ »» * * φ ♦ Φ χ * Φ Φ Φ *♦»* ΦΦ Φφ *ν Φ* *
Példák
1. példa
a) 4-hidro:xlbenzofenon-származékok Q-alkiiezése
Fázis transzfer ka/aZ/zis (PTC) körülmények között (4-(2-01 ms t ί 1 a m i n oe t οχ 1Keni Π - (4 ~f I u o rf e η; I) m e f a η ο n
28,1 g (0,13 mól) 4~hídroxlbenzofenont feloldunk 140 mi toluolban. Hozzáadunk 2,1 g tetrabutílammönium-bromídof (TBABr). 59-55*0-00 hozzáadunk 140 ml 48%-os vizes nátríum-hidroxid-Gídatök Az elegyet 80cC-on melegítjük, és kis részletekben hozzáadunk összesen 20,0 g (0,14 mól) 2-klóretil-dlmetíl-amín-hidrokloridet, és a reakcíóelegyet 97100°C-on 3 órán át keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Hozam: 33,0 g, 88%. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
Ή NMR ÍCDCM: 2,30 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (f, 2H), 7,27-7,83 (m, 4H).
Ugyanezzel az eljárással az alábbi vegyüieteket állítottuk elő:
NMR (CDCU): 2,36 (s, OH), 2,77 <t, 2H), 4,15 (t, 2H). 6,98 (d, 2H), 7,45 (2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d. 2H).
í 4 - (2 - B e n z i 1 ο χ i e t ο χ i) f e ni 11 - {4 - f I u o r f e η i 1) m e t a η e n 1:H NMR (CDCb): 3,87 (díszt, t, 2H), 4,24 (díszt, t, 2H),
4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,32-7,39 (m, 5H), 7,76-7,83 (m, 4H).
♦*» ·φ φ φ
H-(2-Behzlioxietoxi)ienil1-(4-kiérfeninmetanon 'Η NMR (CDCbj: 3,86 íi, 2Hj, 4,24 ft, 2H), 4,65 (s,
2H), 8,99 (d, 2H), 7.,3-7,4 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Sa v-kafa//z/sse/ g (8,215 mot) 4-klór-4'-hldroxibenzofenont feloldunk 480 ml dlklérmeíánhan. Az oldathoz hozzáadunk 21,7 g (0,257 mól) 3,4~dihldro~2H~piránt és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat, Az oldatot 6 őrén át keverjük szobahőmérsékleten, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, A reakcióeíegyhez hozzáadunk 100 ml 1M vizes nátrium-hidroxidoldatot és 15 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer 1M vizes nátríum-hidroxid-oldattal és egyszer vízzel mossuk. A dikfórmetános oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk. Hozam: 68,5 g.
1H NMR (CDCb): 1,52-2,28 (m, 6H), 3,68-3,67 (m, 1 H), 3,8-3,94 (m, IH), 5,5-5,6 (m, ÍR), 7,10 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,72 (d, 2H ), 7,78 (d, 2H).
'anezzel az eljárással az alábbi vegyületet állítottuk lo:
h): 1,55-2,20 (m, 12H), 3,6-3,7 (m, 2H),
3,8-4,0 (m, 2H), 5,5-5,6 (m, 2H), 7,11 (d, 4H), 7,78 (d, 4H).
««♦« χφ *Χ*·φ ΦΦ Φ * φ Φ * X Φ ♦ ί> ΦΦ ♦ ·». * ♦' « φ Φ X X φ φ » ·♦♦* φφ «φ ·» «χ *
Métnamhidrid.. mint bázis í4-Klórfenfi)-í4-(2.2-dimetií-(1'31dioxolán-4-ilmetoxi)feníl-metanon
3,4 g (0,072 moh nátrium-hídridet olajban heptánnal mosunk és 120 ml dimetílformamiddaí elegyítjük. A reakcióoldathoz cseppenként hozzáadunk. 12 g <0,052 mól) 4~klor~4:hldroxibenzofenont DMF-ben, és a reakeiőelegyet szobahőmérsékleten 1. órán át keverjük. Ezután az oldathoz cseppenként hozzáadunk 17,7 g <0,0618 mól) toiuoM-szuifonsav-(2.2-dimetil-(1 ,3jdioxolán-4-íl-metíl)-észtert (előállítása S-1,2~O-?zopropil~gl leéri nböi és p-tol uo I szulfonii-ki orl dböl) OMF-ben egy óra leforgása alatt. Az eiegyet 60°C~ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük két napig. A reakcíőeiegyhez 200 ml 1M vizes nátnum-hidroxíd-oldafot adunk, és az oldatot háromszor extraháljuk 60 ml toluoííak A toíuolos fázisokat egyesítjük és kétszer 60 ml vízzel mossuk, ezt szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metanolból átkrisfályosítjuk. Hozam: 13,7 g, 76,7%.
rH NMR (CDCh): 1,42 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3,90-4,24 <m, 4H), 4,52 (kvintett, 1H), 8,99 (d, 2H), 7,.48 <ö, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
b) Benzofenon-származékok hidroalumínálása fahéjaldehiddel vagy metíi-cinnamáttel
1-í4-t2-N,N-dímetilaminoefoxí)fenili-1-f4-fjuorfenin-2 -fenilfeután-1,4-diol
120 ml száraz tetrahidrofuránha bemérünk 2,6 g (0,068
X * Φ ♦ fr φ φ *
Φ « X * <
ΧΦ » X mól) HÜum-aíuntímum-hidridel nitrogéngáz atmoszféra alatt, 24-28'‘‘C-on hozzáadunk 13,8 g (0,1 mól) fahéjaldehídet 30 ml száraz tetrahídrofuránban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. 50-55°C-on hozzáadunk 29,6 g (0, 103 mól) [4~(2-dimetilamínoefoxí)-fenílj-4-(fluorfenií)-metanemt 60 ml száraz tetrahidrofuránhan. A reakcióelegyet 8Ö°Con 3 órán át keverjük. A tetrahídrofurán nagy részét elpárologtatjuk. Hozzáadunk 300 ml toluolt, 118 ml 48%~os vizes nátrium-hídroxíd-oldatol és 30 ml vizet. Az elegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával forraljuk 10 percig, és a vizes fázist még melegen elkülönítjük. A náirium-hídroxídos kezelést megismételjük. A toiuolos fázist kétszer mossuk meleg vízzel. A terméket toluolből kristályosítjuk sztsreoizomerek keverékeként (26,4 g, 62%).
’H NMR (CDCh * MeOH-d4): 1,95-2,12 (m, 2H), 2,30 és 2,37 (2s, együtt 8H), 2f68 és 2,77 (2t, együtt 2H), 3,31-3,48 (m, 2H) amely alatt a másik díaszereomer CHCH? jele, 3,80 (dd, a másik diasztereoizomer CHCH?). 3,95 és 4,08 (2t, együtt 2H), 6,62 és 6,91 (2d, együtt 2H), 7,03 és 6,72 (2t. együtt 2H), 7,05-7,20 (m, 7H), 7,51 (m, 2H).
Ugyanezzel az eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
-(4-Klórfenil)-1-i4-i2-N.N-dlmstílamínoetoxí)fenil1-2--feníl-bután-1,4-díoi sztereoizomerek keveréke, !H NMR (CDCH + MeOH-dá): 1,85-2,10 (m, 2H), 2,27 és 2/33 (2s, együtt 6H), 2,68 és 2.75 (2t, együtt 2H), 3,25-3,50 (m, 2Ή), 3,82 és 3,84 (t és bd, együtt 1H), 3,93 és 4,04 (2t,
Χ44 ♦X * « 4 * > 44 * * » « 4 4»»4
JÍ4 *
X *4 X **
X 4- 4 ® 4 4 * 4 * * ♦ * «4 együtt 2H), 6,6-7,6 (13H)
-ί4-{2-ΒοηζίΙοχΙβΙοχΙΗθηίΙΜ -(4-fl uerfen i Π-2-fenii bután-'! ,4-dlel, sztereoízomerek keveréke.
Ή NMR (CDCb): 1,92-2,15 (ni,. 2H), 3,30-3,48 és 3,483,88 (2m, együtt 2H), 3,74 és 3,83 (2 díszt, t, együtt 2H), 4,02 és 4,16 (2 díszt, t, együtt 2H), a két utóbbi jelcsoport alatt CHCH?, 4,58 és 4,33 (2s, együtt 2H), 6,8-7,8 (18H).
1-ί4-(2-ΒβηζϋοχΙβ1οχΐ)ίβηϋ-1,2-biszí4~klórfsnü|bután1,4-diol sz t e re oi z o m e r e k k e v e r é ke
4~k1őrfahéjsav-metl1-észtert használunk fahéjaldehid helyett.
Ή NMR (CDChj; 1,80-2,15 (m, 2H), 3,2-3,4 és 3,4-3,6 (2m, együtt 2H), 3,75 és 3,82 (2 t, együtt ,2H), 3,95 (díszt. I, IH), 4,00 és 4,.14 (2 t, együtt 2H), 4,53 és 4,63 (2s, együtt 2H);. 6,80-7,55 (17 H).
2-Bísz(4~klőrtenií)1 -(4-(2-dl metí lám inoeto.xi)feni 11bufán-1,4-dío(, sztereoízomerek keveréke.
4-klórfahéjsav-metil-észtert használunk fahéjaldehid helyett.
’H NMR (CDCh + MeOH~d4): 1,85-2,20 (m, 2Ή), 2,35 és 2,37 (2s, együtt 6H), 2,77 és 2,82 (2t, együtt 2H), 3,20-3,45 (m, együtt 2H), 3,81 és 3,85 (2 díszt, t, együtt 1H), 4,10 és
4,21 (2 f, együtt 2H), 6,3-7,8 (m, 12 H).
1,1 -61szr4-{tetrahidfoplranilQXi)fenhl-2-fenühután~t ,4-dlol TH NMR (COCh): 1-5-2,1 (m, 14 H), 3,3-4,1 (m, 7H) jfr φ * κ X* ♦ ΦΧ »
«. « « ♦ » * >
» «« ♦ 9* * ' φ -φ Φ 9 X 9 fi fi *»«» «-«- *♦ fifi »»' *
5,25-5,28 (m, IH). 6,77 (d, 2H). 7,00 (d, 2H), 7,1-7,2 <m: 9H),
7,47 (d, 2H)
1-(4-kiórfenil)-2-fenib1-í4-(tefrahidropifanilpxi)feninbüfán~1 .,4-dioi f m.
!H NMR (CDCb): 1,5-2,1 (m, , 6,79 (d, 2 H), 6,9-7,32 (m, 9H),
3,2-4,0 (ro, 5H), 5,27 7,5 (d, 2H).
1-f4-klórfenil)-f4-í2<2-dimetH-í1 ,31dioxoián-4-ilmefoxí)fen sí 1-2-fenii bután-1,4-dioi
NMR (CDCb): 1-37 és 1,40 és 1,42 és 1,46 (4s, együtt 6H), 1,3-2,1 (m, 2H), 3,2-4,5 (m, 8H), 8,6-7,55 (m, 13H),
Ezt a vegyületet fenll-[3~(tetrahidropiraniioxl)fenil]~me“ táncéból és fahéjaldehidből állítjuk elő, A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
e) 1.1 .,.2-irianlbütán-l ,4-diol-származékok dehidratálá£> ’a
4-f4-(2-DimetiíamieoetQxbfenií1-4t,4-fÍuorfeniD~3-feeilbut-S-ée-l-ol
8,46 g (0,02 mól) 1-[4-12-N, N-dimetilaminoetoxitfenilj1-(4~fluorfenil)-2-fend-bután~1,4-diolt visszafolyató hütő alkalmazásával forralunk 80 ml ecelsavanhidridben 3 órán át. Az elegyet 8Ö*C~ra hűljük, és hozzáadunk 7,86 g (0,1 mól)
X- Φ » * ♦Φ 9 Φ *·* acetH-kioridof. Az elegyet 80-9ö°C-on keverjük 4 órán át. Az oldószereket elpárologtatjuk. Hozzáadunk 5% nátriumhldroxídöt tartalmazó 80%-os vizes metanolt, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt elpárologtatjuk. Vizet adunk hozzá, és a terméket etíl-acetátba extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és elpárologtatjuk. A 9,5 g maradék a termék E- és Z-lzomerjének keveréke. Az izomereket gyorskromatográfiás eljárással elválasztjuk (eiuens: toluol és triefíl-amin 3:1 térfogatarányú elegye).
E-izomer, 1H NMR (CDCh): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H),
2,74 (f, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,10-7,18 (m, 5H), 7,27 (dd, 2Hj.
Z-lzomer, rH NMR (CDCh): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H),
2,79 (t, 2H), 3,60 (t 2H), 4,05 (t, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,84 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,17 (m, 5Hj, 7,20 (d5 2H).
Ugyanennek az eljárásnak az alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
4-(4-klórfenij)-4-I4-(2-dimetllaminoetoxi)fenl l]-3-f en 1lbut-3-én-1-ol
E-izomer, 1H NMR (CDCh): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,10-7,34 (m, 9H).
4-í4-(2-Benzíiöxietexhfenlh~4-{4-fluörfenih~3-fennbut~
-3-én-1-ei
E-izomer. 'Ή NMR (CDCh): 2,74 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), ♦·♦' »·» » * *
* * * • X ί* χ»«« «χ * ❖ * β * « « « * Λ ♦ * *♦«·
Φ«> X* V
3,74 (díszt. t, 2Η), 4,01 (díszt, ί, 2Η), 4,58 (s, 2Η), 6,57 (d, 2H), 8,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (ro, 14H) amelyből a 7,03 (t, 2H) jel beazonosítható.
Z-izomer, !H NMR (COCÍ3): 2,79 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,84 (díszt, i, 2H), 4,17 (díszt, t, 2H), 4,85 (s, 2H), 8,89 (t, 2H), 8,83 (dd, 2H), 8,91 (d, 2H ), 7,00-7,45 (m, 14H) amelyből a 7,20 (d, 2H) jel beazonosítható.
4~(4-(2-8enzHoxietoxí)feniil-3,4~bísz{4-klórfenU)-bu:t-én-1-οί
E-izomer, *H NMR (CDCh): 2,70 (t, 2H), 3,50-3,85 (m, 2H), 3,75 (díszt, t, 2H), 4,03 (díszt, t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 8,73 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 13H).
-1-oi
Ezt a vegyületet az 1~(4-(2~benzííoxietoxi)feniij~1,2blsz(4-klórfenií)bután-1,4-dioí dehidratáiásl reakciójában melléktermékként állítjuk elő.
E-lzomer, rH NMR (CöCI3): 2,72 (t, 2H), 3,50-3,85 (m,
2-H)., 3,80-3,98 (m, 4H), 8,59 (d, 2H), 8,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 8H).
Z-ízomer, ?H NMR (COCA + MeöH-cb): 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,09 <t, 2H), 8,79 (d, 2H), 8,91 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
3,4“Bjszí4-klórfenn)4~í4-f2~dlmefnaminaeÍQxhferüí1~ but-3-én-1 -ol
E-izomer. !H NMR (CDCI3): 2,29 (s, 6H), 2,68 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 8,60 (d, 2H), 8,73 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,23 (d, 2R), 7,32 (d, 2H).
« « » « * * » « '<♦ $ ·*· * * β V » Λ 9 9 9 i 9 9 99 »9 »»' ** ♦
Z-ízomer, HCI-só, 'Η NMR (MeöH-d4): 2/77 (t, 2H).
3,03 (s, 6H ): 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,89 (d,
2Ή), 7,08 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2H),
7,31 (d, 2H).
4'4-Bísz(4-hidroxifend) - 3 -f e η i 1 b u t - 3 - é n -1 - ο 1
A védő tetrahídropiranU-csoportokat (THP) a debldratálási reakcióval távolítjuk ai.
•H NMR (CDCI3): 2,78 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 6,48 (d, 2Hj, 6,70 (d, 2H), 6,60 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 7H)
4-(4-klórfeníi)-4-(4-hi'droxtfenif-3-fenübut-3-én-1 -pl
A védő THP-csoportokat a dabidratálási reakcióval távolítjuk al.
E-lzomer !H NMR (CDCh}: 2,85 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 8,29 (d, 2H), 8,49 (d, 2H), 7,00-7,15 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).
Z-izomar NMR (CDCh): 2,79 (t, 2H), 3,58 (t 2H),
6,80 (d, 2H), 8,81 (d, 2H), 8,97 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 7H).
4-(4-klórfeniN-4-í4-(2,3-díhidroxípropnexi)fenin-3-fenllbut-3-én-l -pl
A 2,2~dlmeíll--[1,3]dicxöíán gyűrűt hasítjuk a reakcióban.
E-izomer !K NMR (CDCh): 2,73 (t 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80-3/77 (m, 2H), 3,87-4,05 (m, 3H), 6,56 (d, 2H), 8/78 (d, 2H), 7,1-7,35 (m, OH).
3-{4-Hldroxi~1.2- dl fa n f 1 b u t-1 - e η i Π f e η ο I
A védő THP-csoportokat a dabidratálási reakcióval távol ltjuk el.
Z-lzomer Ή NMR (CDCh): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H),
6,4-7,4 (m, 12H)
d) 3,3,4-trianlhut-3-én-1-olc-k hidroxiícsoportiának átalakítása klórrá
7/0 ad- k/o n dd a / ίΘηοχΠ8(ί1-άΐΓηοΙίί-3πι1η (1. számú vegyület)
0,8 g (2 mmoi) (E)-4-j4-(2-dímetííamínoetoxi)fenH]-4(4-fluorfenh)~3~fenilbut-3-én-1 -olt 30 ml toluolban oldunk és hozzáadunk 0,7 g <8 mmoi) íioníl-klorldot. Az ©legyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A toluolt részlegesen elpárologtatjuk. A termék kikristályosodott hidrokloridsóját szűrjük, és a csapadékot toluollal mossuk. A hozam 0, 79 g, 86%.
rH NMR (HCI só, MeöH-dú: 2,90 (t, 2H), 2,92 (s, 6H), 3,40 (t, 2H), 3,49 (díszt, t, 2H), 4,21 (díszt, t, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,11 (t, 2H), 7,12-7,22 (m, 5H), 7,32 (dd,
Ugyanezzel az eljárással az alábbi vegyületeket álh'tjuk elő;
4-fluorfenil)-2-tannbut-1 -enölfenoxí) etil-dlmetd-amin (2. számú vegyület) *H NMR (HCI só, MeöH-ch); 2,93 (!, 2.H),. 2,99 (s, 6H),
3,42 (t, 2H), 3,61 (diszt.t, 2H), 4,39 (diszt.t, 2H), 6,73 (t 2H), 6,88 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,12-7,22 (m, 5H), 7,29 (d, 2H).
(£)2-(4-í4“kÍQr-1 -(4-kiórfenil)-2-fenllb.ut-1-enillfenoxileül)dimetll~amin (3, számú vegyület} 'H NMR (COCh): 2,30 (s, 6H), 2,66 (t, 2B), 2,91 (t,
2Η), 3,40 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1
7,4 (m, 9H).
(2 -{4 -f 4 - ΚI ó r - 1,2 - b I s z 14 - ki ő rfe π ΐ I) bút-1 -en ί Π fe n ox i} etmóimetil-arnin (4. és 5, számú vegyület) ?H NMR (CDCb): 2,90 (s, 6H), 2,94 (t5 2H), 3,40 (t, 4H), 4,38 (t, 2H), 6,69 (d, 2H), 8,78 (d, 2H), 7,08 (d, 2H),
7,19 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,36 (d, 2H).
Z-ízomer (5, számú vegyület), HCI-só, ;H NMR (MeOH-d,,): 2,95 (t, 2Ή), 3,41 (s, 6H ), 3,41 (t, 2H), 3,48-3.58 (m, 2H) 4,56-4,65 (m, 2H), 6,70 (d, 2W), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2Ή), 7,06 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
<Έ)-1-í4-( 2-Benzllo.xí etoxí )fenöi-4-klór-i -{4-fiuorfeni 1-2-fenjD-but-1 -én
Ή NMR (COCI3):: 2,92 (t, 2Ή), 3,41 (t, 2:H), 3,74 (díszt, t, 2H), 4,01 (díszt, t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10-7,40 (m, 12H).
-klór-1,2-biszí4-klór~ fenill-but-i -én
IH NMR (CDCb); 2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2Hj, 3,76 (díszt, t, 2H), 4,04 (díszt, t, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2Ή), 7,23 (d, 2H) 7,25-7,4 (m, 7H).
- k I ó r -1 -14 - (2 - k I ó r e t ο χ í íren 11 - 7 2 - b i sz{ 4- k I ő r f e n í ö- b y t-1 én (8. és 7. számú vegyület)
Ezt a vegyűletet 3:4~bisz(4-klőrfend)~4~{4-(2-h1droxieíoxi)fenifjbut-3-én-l-ólból állítottuk elő.
E-Izomer (6, számú vegyület). 1H NMR (CDCI3: 2,90 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), '* * X δ,76 (d, 2Η), 7,10 (d, 2H), 7,17 (d, 2H)S 7,23 (d, 2H), 7,33 (d,
Z-lzomsr (7. számú vegyület; H NMR (CDCH): 2,94 (f. 2H), 3,40 (I, 2H), 3,33 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 {dl·, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
rr/fenr7foszf/n~szén-feffak/űr;Wa/ ~í 2.2-0 imeti l-F 1 .Sldioxolán-á-i Imetoxi )fenll~4~klór-í -Í4klór-feni I )~2~fenii-bot-1 -én
0,19 g (0,73 mmol) Irifenil-föszfint feloldunk 4 ml acetonitrilben. Az oldathoz hozzáadunk 0,237 g {1,3 mmol) szén-tetrakloridot és 0,043 g (0,43 mmol) íríetll-amint, és az eiegyet fél órán át keverjük szobahőmérsékleten. Acetonitrilben feloldunk 0,2 g (0,43 mmol) 4~(2,2~dlmetil· (1, 3jdioxolán~4~il metoxi )fenl l-4-(4-k lórfe Π )-3~fen i I-but-3-én-1 -olt (előállítása 4-(4-klórfenii)“4-[4~(2,3~dlhidroxipropiloxí)fenii]~3-fenllbut-3-én-1-ólból a diolosoport acetonidként való védésével), és ezt hozzáadjuk a reakcióeíegyhez és a keverést további 2 órán át folytatjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot metanol és víz 8.2 arányú elegyébői 20 miben oldjuk.. Az oldatot kétszer extraháljuk 20 ml petróleuméterrel forrásponton. A pefróleométeres fázisokat egyesítjük és még egyszer mossuk meleg metanol és víz eiegyévei. Hozam; 0,07 g.
E-Izomer 1 6H), 2,91 (t, 2H), tett, 1 H), 6,58 íd,
NMR (CDCb): 737 és 1,41 (2s. együtt 3,40 (t, 2H), 3,70-4,14 (m, 4H), 4,39 (kvin2H), 6,78 (d, 2H), 7,05-7,4 (m, OH),
e) A védöcsoportok eltávolítása (E )-2-(4-(4-Klőr-2-feni1-1 -(4-fluerfenilhut-1 -eniilfenoxi) etanoi (8. számú vegyület)
400 mg (0,8 mmol·} (E)-1~(4-(2~benziloxletoxi)fenll]-4“klór-1-(4-fluorfenlí)-2~fenílbut-1-ént feloldunk toluolban. Nitrogéngáz atmoszféra alatt hozzáadunk 106 mg (1,6 mmol) cinket és 128 mg (1,6 mól) aoeíil-kloridot, Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 órán át. Az elegyet szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 6% nátnum-hidrexidoí tartalmazó 80%-os vizes metanolban oldjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, és a metanolt elpárologtatjuk. Vizet adunk hozzá, és a terméket etil-aoetátban extraháljuk. Az elegyet szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (eluens toluol és metanol 9:1 arányú elegye), ’H NMR jCDCM' 2,92 (t, 2H, ). 3,41 fi, 2H), 3,87-3,95 (m, 4H), 6,67 (d, 2H), 6,78 (d, 2K>, 7,08 (t, 2H), 7,10-7,31 (m, 7H).
Ugyanezzel ez eljárással az alábbi találmány szerinti vegyületet állítjuk elő:
(£)-2-{4-((Z)-4-klór-1,2-bísz{4-klórfenij)buf-l-enillfenoxUetanoi (9, számú vegyület) TH NMR (CDCh): 2,30 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,85-4,05 (m, 4H), 6,81 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,1-7,26 (m, 4H). 7,35 (d. 2H), l-klór-l-(4-klőrfenil)-2-fenil-buf-1 -enihfenoxi)prooán-1.2-dlol (10. számú vegyület)
0,5 g (1,0 mmol) 1-(2,2-dmiehl-(1,3]dioxolán-4-ii»*φ * metoxí)fenil-4-klór~1 -(4~k I órí en i I )-2-fen ί I-but-1 -ént feloldunk etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 5 mi 2M vizes hldrogén-kíorid-oldaíot. Az elegyet 4ö*C~ra melegítjük és 1 órán át keverjük. Ezután az etanolt elpárologtatjuk és a terméket to~ luolial extraháljuk és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Hozam: 0,45 g, 'H NMR (CDCb): 2,81 (t, 2H), 3,41 (t, 2H). 3,60-4,15 (m, 5H), 8,56 (d, 2H), 6,7? (d,2Hj, 7,1-7,4 (m, 9H).
a) 4-f 1,2-Plarn-4-hidroxibut-1-eninfenol-származékok
0-alki le zése
4.4-Β1οζί4-/2-8οηζΗοχίο1οχ·ί)ίοη1Π-3-ίοηίΙ-όυΙ-3-όη-1 -ol
Ezt a vegyületet 4,4-bísz(4-hídroxifenil}~3~fenilbut“3én~1-ólból (le) példa] és benzil^-brómetibéterböl állítjuk elő PTC reakcióval az 1a példában ismertetett eljárás szerint.
’H NMR (CDCb): 2,78 (t, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,74, 3,84, 4,02 és 4,17 (4 díszt, t, együtt 6H), 4,59 (s, 2H), 4,65 (s, 2H),
6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,40 (m, 17H).
Ugyanezzel az eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
nll}-3~fenit·
-but-3-én-l -ol ’H NMR (CDCb): 2,74 (t, 2R), 3,56 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H).
(Z)-4-í3~(2-Senzi loxi etoxi )fenB-3,4-dlfenil-bnt-3-én-1 -ol *H NMR (CDCI3): 2J5 (L 2H), 3,58 (t, 2H), 3,63-3,66 (m. 2H)t 3,81-3,85 (m, 2H), 4,55 (s, 2H): 6.47-7,40 (m, 19H).
(2)-4-(4- í 2 -Mell! szu I fan i I e t ο x D f e η B -3,4 - d 1 f e η i í- b u t -3 én-1 - ol
Ezt a vegyűletet az 1a példában ismertetett eljárással állítjuk elő 4~(4-hidroxifenB)-3,4-dlfenB-büt~3~én-1-ölből (előállítása a 4 998 225 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban Ismertetett módon) és 2-klóretil-metit-szu Ifidből kiindulva.
NMR (COCU): 2,18 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2Ή), 3,59 (q, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 10H).
(Z )-4-(4-( 3-Senzi loxi propoxi (fenii (-3.4-difenii-bút-3-én1 -ol
Ezt a vegyűletet ugyanezzel az eljárással állítjuk elé 3-brömprepH-éler alkalmazásával reagensként.
'H NMR (CDCh): 2,00 (kvintett, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,59 (2x t, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 8,78 (d,
2.H). 7,11-7,40 (m, 1SH).
(E)-4-(4-kÍQrfenB)-3-fenil-4-(4-(2-í2-(tetrahidroplranBo χ I) e t ο χ B e t ο x i )f e η 11) b u t - 3 - é n ~ 1 ~ ο I
0,09 g (2,59 mmol) nátnum-hidridet elegyítünk 30 ml dlmetilformamíddai (DMF). Az oldatban feloldunk (E}~4~(4~ -klőrfeni!)-4~{4-hidroxBenB)-3~fenslbui-3~én-1~ölt, és az eiegyet 6ö'®C-ra melegítjük és fél őrén át keverjük. Az oldathoz hozzáadjuk 0,83 g (4,03 mmol) 2-((2-(tefrahidropiranlloxijetoxijetil-klorld 5 ml DMF-fel készült oldatát, és a melegííést 3 órán át folytatjuk. A hűtött reakoíóelegyhez hozzáadunk 30 ml telített vizes ammónium-klorid-oídatot és 30 mi toluolt. és a keverést 10 percig folytatjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 30 ml toluollal extraháíjuk. A toluolos fázisokat elegyítjük és 2 M vizes nátrium-hidroxídoldattal, valamint háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. Hozam: 1,4 g, 89%.
rH NMR (CDCb): 1,40-1,90 (m, 8H), 2,70 (t,2H), 3,43,94 (m, 18H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,55 (m, 1 H), 8,56 (d, 2H),
8,74 (d, 2H), 7,05-7,35 (m. 9H).
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a a következő vegy ü letet.
íZ)-3'4-Djfenií-4-í4-f2~h2-ítetrahidroplraniloxi)efoxll· etoxí}feníl)but-3-én-1-ol
Ezt a vegyüietet ugyanúgy állítottuk elő, mint az előző vegyüietet 4-(4-hldroxífenil)~3!4-difenii-but-3-én-1 -ólból (előállítása a 4 998 225 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetett eljárás szerint) és 2-{2- (t e tr a h i d ro ρ I r a η 11 ο χ I) etox i je t i I - k I o r i d b ő I k I í nd u I v a.
\H NMR (CDCh): 1,40-1,91 ím, 8H), 2,74 (í, 2H), 3,44,0 (m, 12H), 4,61 (m, IH), 6,55 (d. 2H), 8,77 (d, 2H), 7,057,35 (m, 10«),
4-H-Eluorfenij)-3-feni1-4-í4-{2-í2-Üetrahidrooiranílo x 1) e t ο χ Π e f ο χ i I f e n i 1) b u t - 3 - é π -1 - ο I
E-izomer 1H NMR (CDCh); 1,36-1,90 (m, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,32-4,03 (m, 10H), 4,00 (m, 2H), 4,82 (m, 1 H), 8,56 (d, 2H), 8,75 (d, 2H), 7,04 (t, 2H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,27 (dd, * ·»
2Η).
Z-ízomer Ή NMR (CDCI3): 1,40-1.90 (m, 6H), 2,79 (t, 2H), 3,43-4,03 (m, 10H), 4,15 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,69 (L 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,30 (d, 2H), 7,05-7,20 (m, 5H), 7,19 (d, 2H).
.3Í-dloxolán-4·
3,4-dlfenllbut-3-én-1-ol ‘H NMR (COCI3): 1-37 és 1,41 (2s, együtt 6H), 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,70-4,10 (m, 4H), 439 (kvintett, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H), (4-f 1-f4-klórfenh)-4-hrdroxi-2-feni lbut-1-en)t|fenoxi>ecetsav-etll-észter
Ezt a vegyületet 4~(4-klöríerhl}~4~(4-hldroxífenii)-3-fe~ nilbüt-3-én-1 -ólból (1c példa) és etU-brómacetátból állítjuk elő az la példában ismertetett eljárás szerint bázisként nátriuro-hídrid alkalmazásával.
E-izomer Ή NMR (CDCb): 1,25 (t, 3H), 2,74 (i, 2H),
3.57 (t 2H), 4,22 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Z-lzomer rH NMR (CDCb): 1,31 (i, 3H), 2,78 (t, 2H),
3.58 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,63 (s, 2H), 8,79 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H).
b) A hidroxilcsoport átalakítását klórrá
1.1-Bsszf4-í2-benziloxletexi)fenli|-4-kiór-2-fenU-but-1 -én
A hidroxilcsoport átalakítását klórrá iiornl-klorld reagens alkalmazásával hajtjuk végre az 1d példában ismertetett eljárás szerint.
NMR (CDCb): 2.94 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,73 és 3,83 (2 díszt, t, együtt 4H), 4,00 és 4,16 (2 díszt, t, együtt 4H), 4,58 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 5,78 (d, 2H), 8,92 (d, 2H), 7,10-7,40 (m. 17H).
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a kővetkező vegyieteket:
{E)-1 -í4-(2-8enzlloxletoxíKenil1-4-kier~1 ~(4~k1óffen0)-2fenil-fouf-í -én !H NMR CCDCh): 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2Ή), 4,80 (s, 2H), 6,57 (d, 2R), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H).
(CDCh): 2,18 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,92 (t, ), 3,42 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 6,55 <d, 2H), 6,78 (d, 2H), 05-7,45 (m, 10H).
-(2-Benzíloxietoxí )fenll]-4-klőr-1.2-difení l-but-l 'H NMR (GDCU}; 2,92 (t, 2Ή), 3,41 (t, 2H), 3,83-3,87 (rn, 2.Η), 3,81-3,85 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,47-7,40 (ni, 19R).
{Z)-1-í4-(3BenziÍexmropoxüfenin-4-klór-1,2-difenil-but-1 -én 'H NMR (CDCb): 2,0 (kvintett, 2Ή), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3.59 (1, 2H). 3,94 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 8,78 (d, 2H), 7.11-7,40 (m, 15H).
(4-[4-klér-1 -(4-klórfenih-2-feniibut-1~enínfenoxHecetsav-etil-észter és a megfelelő sav (12. és 13. számú vegyület)
E-lzomer, etil-észter ’H NMR (CDCM:: 1,25 (t, 3H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Az észtert a megfelelő savvá hidrolizáljük 5% nátriumhídroxidot tartalmazó 80%-os vizes metanollal· (CDCh):
2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,58 fd, 2H), 8,78 (d. 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Z-ízomer, etil-észter !H NMR (CDCh): 1,31 (t, 3H), 2,35 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H).
2,95
2H),
Z-izomer, sav (13. számú vegyület) 'H NMR (CDC-h): (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 8,94 (d, 6,98 (d, 2H), 7,10-7,30 (m, 7H).
-1<2-Difenil-4-klór-4-(4-f2-í2-(tetrahídropÍranlloxD etoxhetoxj:>fenll)bot-1 -én
A hidroxilcsoport klórrá való átalakítását reagensekként Rh3P és CCh alkalmazásával hajtjuk végre az Id példában ismertetett eljárás szerint.
’H NMR (CDCh): 1/30-1,90 (m, 6H)t 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,4-4,0 (m, 10H), 4,62-4,65 (m, 1H), 8,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 10H).
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a kővetkező vegyületeket;
;'Ζ )-4-(4-( 4-klór-1.2-difenii-bui-l -en ΠΚβηοχί met 111-2,2NMR (CDCh): 1,37 és 1,41 (2s, együtt 6H), 2,91 (t 2H), 3,41 (t, 2H), 3,7-4,1 (m, 4HÍ 4,39 (kvintett, IH), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 10H).
(E)~1-(4-(2-((2-klóretoxiletoxí Ken ΙΠ-4-kiór-l -(4-klőrfenil)-2-fend-byt-1-én (14, számú vegyület)
A tetrahidropiraniloxi-csoport is klórrá alakul át a reakció során.
’K NMR (CDCh): 2,94 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,65 (díszt, t, 2H), 3,8-3,85 (m, 4H), 4,0-4,06 (m, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, OH).
(E)-1 -(4-(2-í(2-klóretoxiletoxDfenih-4-klőr-1 -(4-fluorfenil)-2-feníi-faut-1-én (15 számú vegyület)
A tetrahidropiraniloxi-csoport Is klórrá alakul át a reakció során.
*H NMR (CDCh): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,62 (díszt, t, 2H), 3,74-3,85 (m, 4H), 4,01 (díszt, t, 2H ), 6,57 (d,
6,76 (d, 2H), 7.,06 (t, 2H), 7,09-7,22 (m, 6H), 7,27 (dd, 2H).
2-(4-(4-klor-1 -(4-(2--bidroxíetoxl)fenil-2-fenil-but-1 -eniQ -fenoxh-t-etanoi (16. számú veqvületl
A benzllcsoportokat reagensként cink és aeelil-kíond alkalmazásával távol ltjuk el az 1e példában ismertetett módon.
NMR (CDCh): 2,35 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,30-4,20 (m, 8H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,32 (d, 2H), 7,10-7,26 (m, 7 Η).
Ugyanezzel az eljárással az alábbi találmány szerinti vegyületeket állítjuk ele:
(Ei-2-<4-i4-kíór-2-fenH ~1-(4-kiórfenij)bu1-1-eniHtenoxHetaoel (17. számú vegyület) ’H NMR (CDCh): 2,92 (t, 2H). 3.41 (t, 2H), 3,80-4,00 (m, 4H), 6,57 (d, 2H), 8,77 <d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H).
(2)-2-f3-(4-kiér-1 '2-difenihbut-t-eninfenoxUefenol (18.
számú vegyület)
Ή NMR (CDCh): 2,93 (t 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 8,40-7,40 (m, 14H).
(Z) - 2 - { 2 - i 4 - í 4 - k I or -1,2 - d I f e η ί I b u t -1 - e η IU f e η ο χ U e t e χ I) etanoi (19. számú vegyület)
A tetrahídropiranil-éfert H*/EtÖH alkalmazásával hasítjuk az le példában ismertetett eljárás szerint.
\H NMR (CDCh): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,61, 3,68, 3.77 (3 díszt t, 6H), 4,00 (díszt, t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H).
Ugyanezzel az eljárással az alábbi találmány szerinti vegyületet állítjuk elő:
(Z)-3-(4~{4-kiőr-1 '2-difenil-but-1enií)fenoxílpropán-1,2-diol (201 számú vegyület 'H NMR (CDCh): 2,92 (1, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58-4,10 (m, 5H), 6,53 (d, 2H), 8,78 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 1ΌΗ).
a 4 ί Z) -4 - í 4 -(2 -1 m I d az ο I -1 - i I ~e f oxi)fenii!-3,4-difenil-buf51
3-én-1-ol
4,97 g (0,0117 mól) (Z)~4~[4-(2-brómefexi)feniíj~3!4~dífenilbuí~3~én~1-olt (előállítása a 4 996 225 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetett eljárás szerint) feloldunk 50 ml metil-ehl-ketonban, és az oldathoz hozzáadunk 4,8 g (0,035 mól) kálium-karbonátot és 2,11 g (0,0234 mól) imidazöí-nátnumsot Az elegyet öt órán át keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldatot szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk, A maradékot etil-acetátban feloldjuk és 2 M vizes nátrium-hidroxidoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot toluoi és acefonitril elegyéböl átkristályositjuk.
\H NMR (CDCh): 2,75 (t, 2H), 3,59 (díszt, t, 2H), 4,07 (díszt, t, 2H), 4,23 (díszt, t, 2H), 6,51 (d, 2H), 6,79 (d, 2H),
5.97 (s, IH), 7,03 (s, 1H), 7,05-7,40 (m, 1 OH),7,51 (s, IH).
0Í
2,0 g (0,0052 mól) (Z)~4~[4-(2~klóretoxi)feniS]-3,4~difenilbut-3-én-1 -olt (előállítása a (Z)~4~[4~(2-brómetoxi)faniij-3:4-dlfenltbuf-3~én~1 -ol előállítása szerint a 4 996 225 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat szerint) és 5 ml <0,085 mól) metil -amint 40 %-os vizes oldatban elegyítünk 8 ml dimetdformamiddal. Az elegye! lezárt csőben melegítjük 80*€~οη 8 órán át. Az elegyhez hozzáadunk 60 ml vizet és etil-acetáttal extraháljuk. Az etii-acetátos fázist vizes 2 M hidrogén-klorld-oldaftai mossuk. A vizes fázist 2 N nátríum-hidroxíd-oldat alkalmazásával lűgosítjuk és etil-acetáttal exíraháljuk. Az etii-acetátos fázist vízzel mossuk, megnézi* * um-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Hozam: 1,5 g. ’H NMR (CDCb); 2,39 (s, 3H), 2,70 (f, 2H), 2,84 (t
2H), 3,48 (t, 2H), 3,93 (t, 2H>, 8,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H) 7,10-7,40 (m, 10H).
b) (Z)-4-(4-f2-f(2-Benzliox1etH)metilaminOletoxi:lfenjD3,4-d if enil-but-3-én-1 -ol
Ennek a vegyületnek. az előállításához ugyanazt a PTC eljárást használjak, mint amit az la példában ismertettünk, benzil-2-brómetil-éter alkalmazásával reagensként.
’H NMR (CDCb): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,75, 2,79 (3 I, 6H>, 3,56 (t 2H), 3,60 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,.77 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,25-7,35 (m, 10H).
Ezt a vegyületet az 1d példa szerint állítjuk elő trifenilfoszfin és szén-tetraklorlő alkalmazásával reagensként. A termék tisztítását úgy hajtjuk végre, hogy az acetonitrilt elpárologtatjuk és a maradékot savas metanol-víz 8:2 arányú elegyben oldjuk és a trifenllfoszfint foíuoiíal extraháljuk (háromszor szobahőmérsékleten). A metanolcsvizes oldatot íúgositjuk, és a terméket íoluoílal extraháljnk. A toluoíos fázist kétszer mossuk vízzel és szárazra pároljuk. A terméket etil-aoetátből kristályosítjuk hidrokíoridsoként. Hozam: 46%.
’H NMR (HCl-só, MeOH-d4): 2,89 (t, 2H)., 3,30 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,107,40 (m, 10H )„ 7,54 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 8,98 (s, TH).
* * fZH2-BenzUoxietii)-f2-14-(4-ktér-l,2-difenH-but-l- e η IU f e no χ i e t II) · m e ti l-am l rs
Ezt a vegyületet az 1d példa szerint állítjuk elő, reagensként tlonli-kíoríd alkalmazásával.
5H NMR (CDCh): 2,35 (s, 3H), 2,70,2)79 (2 t, 4H), 2,92 <t 2H), 3,42 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,61 (s, 2H),
6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 15Η),
Ezt a vegyületet az 1e példa szerint állítjuk elő, reagensként cink és acetlhklorid alkalmazásával.
1H NMR (CDCh); 2,3.2 (s, 3H), 2,60 <t, 2H), 2,78 (f, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05-7,40 <m, 10H),
4. példa
a) 2-(4-klórfenil)-1 -(4-metoxifenihetanon
13,9 g (0,13 mól) anizolt hozzáadunk 20,0 g (0,12 mól)
4~klórfenileeetsav 16,5 ml (0,12 mól) trlfiuorecetsavanhídriddeí készült kevert oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. Jeges vizet adunk hozzá, és a kikristályosodott terméket zsugorított üvegszürön összegyűjtjük és vízzel mossuk. A terméket meleg etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 20,4 g, 67%.
'Ή NMR (CDCh): 3,86 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,98 (d, 2H).
Ugyanezzel az eljárással az alábbi vegyűleteket állítjuk elő:
2--(4-Fluorfen Η }~1 ~(4~m etoxi fen Hjetanon
Ή NMR CCÖOM: 3,87 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 6,94 (d,
2H). 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,99 (d, 2R)
-í4-Metoxifenii)-2-fenn-etenon ’H NMR (CDCM: 3,84 (s. 3H), 4,23 (s, 2Ή), 6,92 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,99 (d, 2 H) b I 2 - (4 - ΚI é r f e n i U -1 - (4 - h I d r ο x I fen ί I) e t a η ο n
19,4 g (0,074 mól) 2-(4~klórfenii)-1 -(4-metoxifeníl)-etanon 300 ml toluollal készült oldatához keverés közben kis adagokban hozzáadunk 29,8 g (0,223 mól) alumi'niumklorídot. Az elegyet 60sC-ra melegítjük, és a keverést 2 órán át folytatjuk. A lehűtött reakclóeiegyhez híg sösavoldatc-t adunk. Etil-acetátot adunk hozzá a termék feloldása céljából. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, és az oldószereket elpárologtatjuk. A terméket toiuolbol átkrístályositjuk. Hozam; 17 g, 93%.
5K NMR (CDCb + MeOH-cu): 4,19 (s, 2H); 6,85 (d, 2H),
7,19 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket;
2-(4-Fiuorfenih-1-(4-bidroxifenll)etanon ’H NMR (CDCh * MeOH-d4): 4,20 (s, 2H), 6,86 (d, 2.R),
7,00 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,91 (d, 2H).
*
CDCb + MsOH-ch): 4,20 (s, 2Η), 6,84 (d, 2R),
-7, (m, 5R ) 7,90 h * »«». ♦
X * φ * ♦ *»* «. Μ ♦
* Φ
Λ Φ >
* X * *« « * Φ X X X
c) 4-hMroxldezoxiben.2oin-sz.ájrma.zékok Q~alkllezése
PTC körá/mények között
2-f4-klórfenil)-1 -l4{2-dimefílamínoefoxj)feníílefanon
6,0 g (0,024 mól) 2-(4-klórfeníl)-1~(4~hidroxifentí)eta~ non és 0,9 g TBABr 60 ml toluoilai készült elegyéhez 60°C-on 10%~os vizes nátrlum-hidroxid-oldatot adónk. Az elegyet 30 percig keverjük. Hozzáadunk 3,6 g (0,025 mól) N,N-dimetllaminoefll-klcnd-hidroklorldot, ás a keverést 7Ö~75-°C~ on 3 órán át folytatjuk, A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos fázist bepároljuk, így a terméket kapjuk. Kitermelés; 1,85 g, 24%.
'H NMR (CÜCIs): 2,34 (s, 6R), 2,75 (i, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2R),
7,97 (d, 2H).
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő vegyületet;
1-f4-f2-öimehlaminöetoxi)fenin-2-j4-fluorfeníUefanon 'H NMR (CDCis); 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2R), 4,12 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,01 (t, 2R), 7,22 (dd, 2R),
7,98 íd, 2Ή).
K2 CO3-ma/ 2-őu? snonőan
1-|4-ί2-8βηζ1ίοχίβ1οχΙ)ΙοηΐΙ~2-ίβπΗ-οΐ8ηοη g (0,08 mól) 1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-etanönt felölfcfc X » fc «
♦ » X fc fcfc « X fcfc *»fc fc fc ♦ fc fcfc ♦ -S * fc fcfc fc JV *
* » fc fc fc S dunk 200 ml 2~butanonban, és az oldathoz hozzáadunk 33.1 g (0,24 mól) kálium-karbonátot és 25,3 g (0,12 mól) 2-benzHcxietlI-bromldot. Az elgyet keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 3 órán át. Ezután az oldatot szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, 2 M vizes nátrium-hldroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket etanolból kristályosítjuk. Hozam; 23,2 g, 84%.
!H NMR (CDCÍ;?)· 3,80-3,83 (m, 2H), 4,20-4,22 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,83 (s, 2Ή), 6,00 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 10H), 7,00 (0, 2H).
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a kővetkező vegyül eteket;
1- H-C2-Benzi loxietaxí)feml1-2~(4~kíérf enil jetanon 5H NMR (CDCIs): 3,84 (díszt, t, 2H), 4,20 (díszt, t, 2H),
4,20 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 8,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,30-7.45 (m, 5H 1, 7,96 (d, 2H).
2- t 3-Metoxifeni 11-1 ~(4-í2-piperidin-1 -iletoxilfeninetanon
Kiindulási anyagként 1 “(4-bidroxlfenil)“2~(3~metoxtfenlljefanonf és 1-(2-klóretil)pipendln-hldroklerldot használunk.
'H NMR (CDCh). 1,37-1,52 (m, 2H), 1,52-1,88 (m,4H),
2,50 (széles, t, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,14 (t, 2H>, 4,19 ts, 2H), 8,73-6,06 (m, 3H), 8,90 (d, 2H), 7,22 (t, ÍH), 7,96 (d. 2H).
2-t'2-Metoxlfenil-1 -f 4-t 2-plperldm-1-llefpxl)fenl Metánon
Kiindulási anyagként 1 -(4-hídröxlíenll}~2~(2-rnetoxi* * * V 4 «Γ i * *'* » «Λ Λ λ »· <* »» ·»»* *“·’
f.enil)etanont és 1 ~{2-kíöreíii)piperldin~hldröklorídot használunk.
'Η NMR (CDCI3): 1,40-1,53 (m, 2H), 1,53-1,70 (m, 4H),
2,51 (széles, t, 4H), 2.79 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,16 (t 2H),
4,22 (s, 2M), 6,34-7,00 (m, együtt 4H) amely alatt 6,92 (d, 2H), 7,14-7,30 (m, 2H), 8,00 (d, 2H).
ds Dezexlbenzoin-származékok C-alkilezése
4-6enziloxi-2-(4-klófenil)-1 -RAO-dímetllaminoefoxl)fenilbután-1 -on
6,3 g (0,020 mól) 2-{4~klörfentíj~1 ~[4-(2-dimetífamino-5-etoxíjfeniljetanon és 0,5 g TBABr 70 mi tóíuoUal készült ©legyét 70<!C-ra melegítjük és hozzáadunk 70 ml 48%-os vizes nátríum-hidroxid-oldatot. Az elegyet 30 percig keverjük és 85-30®C-on cseppenként hozzáadunk 5,5 g (0,0.25 mól) (2-forőmefoxlmetlíj-benzolt. A reakcióelegyet 95-10öc'C-on keverjük 3 őrén át. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist ioluoiiaí extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradt terméket (9,0 g) további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező lépésben.
SH NMR (CDCIs): 1,93-2.15 és 2,38-2,58 (2m, együtt 2R), 2,32 (s, 6H), 2,72 (t, 2Ή), 3,25-3,55 (m, 2H), 4,08 (t, 2R), 4,42 (s, 2H>, 4,82 (t, 1H), 8,88 (d, 2H), 7,15-7,40 (m, 9Hj, 7,92 (d, 2H).
Ugyanezzel az eljárással az alábbi vegyületeket állítluk elő;
« « «τ » > < < # » * V « «.
« « V Κ Κ φ φ
Λ ♦ » * * * * ♦ * ♦ * * · ♦ » ♦ Λ Μ*Φ»
Φ Φ * Φ » * * * V
4-Ββηζϋοχΐ-1-ί4-(2-€ΐίπιθΙίΐ3ΐηίηοβ1οχ1)ίθπϋ-2-(4-ίΙυοΓferüDhután-l ~en ;Η NMR (CDC13): 1,95-2,15 és 2,40-2,60 (2m, együtt 2Η), 2,31 (s, OH), 2,71 (t, 2H), 3,25-3,55 (m, 2H), 4/07 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 8,94 (t, 2H ),, 7JO-7..40 (m, 7H), 7,93 (ct, 2H)
4-Benzf jexí-2~{4~klórfenü)-1 -(4-metexifeniDbután-1 -on •H NMR(CDCh): 1,95-2,15 és 2,35-2,55 (2m, együtt 2H), 3,30-3,55 (m, 2H), 3,82 (s, 3H>, 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H), 7,93 (d, 2H).
~H-<2-BenzUöxbt.O:xiHenin-2-fenn~4-(tetfahidropira~ nit oxt )bu tán- 1-on ’H NMR (CDCh): 1,4-1,9 (m, SH), 2,0-2,2 (m, IH), 2,42,65 (m, IH), 3,2-4,05 (m, 8H), 4,1-4/2 (m, 2H), 4,45-4,5 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4/80 (t, 1H)f 6,88 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, TOH), 7,96 (d, 2H).
1-H-(2-Benzítoxietoxhfenin-2-(4-klórfend)-4-(tetreh idrop mán HoxO bután-1-on ’H NMR (CDC13 ): 1,30-1,90 (m, 6H), 1,95-2,15 és 2,38-2,58 (2m, együtt 2H), 3,20-4,05 (m, 6HJ, 4,16 (díszt, t, 2H), 4,75-4,85 (m, IH), 4,81 (s. 2H), 4,80 (t, IH), 8,88 (d, 2H), 7,13-7,40 (m, 9H ), 7,94 (d, 2H) SH NMR (CDCI3 ): 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, IH),
2,4-2,65 (m, IH), 3,2-3,9 (m, 4H>, 4,45-4,5 (m, IH), 4,85 (t, IH), 7,1-7,5 (m, SH), 8,00 (d, 2R)
2-{3-MetoxífensÍl-1 -H-psperidtn-l-jtetoxhfend-4-(tét ra h i d ro p i r a ni 1 ο x i) b u f á n -1 - ο n * ♦ > *
H NMR (CDCb); 1,40-1,90 (m, 1 3H). 1,95-2,2 (m, 1 H),
2,48 (széles, t, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,20-3,90 (m, 4H) amely alatt 3,78 (s, 3R), 4,11 (t, 2H), 4,49 (m, IH), 4,77 (m, 1H),
6,73 (dd, 2H), 6.80-6,95 (m, 4H), 7,21 0, IH), 7,96 (d, 2H).
- {t e t r a h 1 d r o p i r a η 11 ο χ I) bot á n -1 - on !HNMR(CDCI2); 1,30-1,90 (m, 13H), 1,95-2,15 <m, IH),
2,48 (m, 4H), 2,74 (t, 2H), 3,20-4,00 (m, 4H) amely alatt 3,88 (s. 3H), 4,09 (1, 2H), 4.45-4,55 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 6,736,90 (m, 4H) 7,14-7,30 (m, 2H), 7,97 (d, 2H) el Grlgnard-reakció dezoxíbenzoin-származékokkai
4-Benzl1oxi-2-(4-klórfeni1|-1-í4-(2-d1metHaminoetoxU9,4 g (0,021 mól) 4-benzdoxl-2-(4-kióríenil)-1 -(4-(2-dlmetliaminoetoxl)feninbután~l -ont hozzáadunk 13,1 g (0,083 mól) brombenzolhói és 2,0 g (0,083 mól) magnéziumforgácsból készített Grlgnard-reagenshez tefrahldrofuránban. Áz ©legyet 3 érán át visszafolyatö hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött reakcióeíegyhez telített ammőnium-klondoldatot adunk, a tetrahidrofurános fázist elválasztjuk és a vizes fázist toluolíal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk és az oldószereket elpárologtatjuk. A visszamaradó terméket (10,7 g ) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
Ugyanezzel az eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő;
4~6enz!ioxi-1 -í4-t2-dimeti lám lnoetoxilfenin-2-i 4-f iuorφ φ -φ φ' « φ
fenll)~1-feni (bután-t~ol
Ezt a vegyötefet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakeiólépésben.
4-B enziloxi-2-ί 4-klórf enil)-1-f 4-(2-dí meti lamínoetoxi)-feni) j-1 ~(4-metoxifeniDbután-í -oi
Ezt a vegyüietef további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakeiólépésben.
-4~ftefrahióropiranlloxl)befán-1 -ol
Ezt a vegyűletet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakeiólépésben.
iíl1-2-(4-klőrfeníi)-l -(4-metoxifen hl-íf etrah idropiraniíoxí) bút án-1-ol
Ezt a vegyűletet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
2-í 3-Metoxífeni II-1 -fenil-1 -Γ4-(2-ρί parid ín-1 -Hefoxi)fenin~4~{fefrahiöropiranlloxübufán-1-ot
Ezt a vegyűletet további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező reakeiólépésben.
- í 2 - M e t e x i f e n i II - Ί - f e η 11 -1 - í 4 -12 - ρ i p e r í d I η -1 ~ I le t oxí) f e Ezt a vegyűletet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióiéi
nil-4~{tefrahld~ re ρ I ran ί I oxi Ibut án-1 -ol
Ezt a vegyűletet további tisztítás nélkül használjuk fe a következő reakeiólépésben.
1-(4-(Í2-8enzlloxietilszuifanll)fenil1-1.2-0ίί6ηΙ1-4{t e t r a hidra piraniloxij b olá η -1 - ο I
Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjak fel a következő reakciólépésben.
-f 4-(2-D Imet llarn in oef i lszulfanil)feníl-1 ,2-difenil~4(t efrahidroplrani loxl) bután-1 -ol
Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fei a következő reakeiolépésben.
f) A trlarílbufándiol-származékok deblöratálása (2 - f 4 - (4 - 8 e n z. 1 f ox i -2 - < 4 - k I ó r f a η 1II -1 - f e n i I b u t -1 - e n i Π fenoxi l)etil)~dl met.U-amin
10,7 g 4-benzÍloxi~2-(4-klórfenil)-1 -|4-(2-dÍmefilammo~ etöxijfenilj-l-fenilbufán-1-olt feloldunk 70 mi metanolban, és tömény sósavat adunk hozzá az oldat savanyítása céljából. Az elegyet 4,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50°Οοη. Áz oldószert elpárologtatjuk és a terméket gyorskromstográfíás eljárással tisztítjuk (eiuensként toluol és trietílamin 24:1 arányú eiegyét használva). A hozam 5,6 g, az E- és Z-izomerek 1:2 arányú keverékeként.
*H NMR (Z- és E-izomerek elegye, CDCI3): 2,28 és
2,34 (2s, 6H), 2,64 és 2,73 (2t, 2H), 2,78 és 2,83 (21, 2H),
3,40 és 3,42 (21, 2H), 3,83 és 4,07 (2t, 2H), 4,36 és 4,38 (2s, 2H), 6,55-7,40 (m, 18H) amelyből 6,58 és 8,75 (2d, 4H) beazonosítható.
Ugyanezzel az eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
φ φ eniOfenoxij-etlD-dímebi-amln *H NMR (Z- és E-izomerek elegye., CDCh}: 2,28 és
2,34 (2s, 6H>, 2,65 és 2,74 (21, 2H), 2,78 és 2,83 <2:t, 2H),
3,41 és 3,43 <21, 2H), 3,93 és 4,07 <21, 2H), 4,37 és 4,39, (2s, 2H), 6,50-7,40 <m, 18 H) amelyből 6,58 és 6,75 (2d, 4H) beazonosítható.
ίΐοχί~2~£ srfeníü-1 ~(4-metoxifeníibuf)-1 en? Hfenox Ceti i-d; meti ham In !H NMR (Z- és E-izemerek elegye, CDCh.): 2.30 és
2,35 (2s, 6H), 2,67 és 2,76 (2t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,41 (t, 2H),
3,69 és 3,81 (2s, 3H), 4,38 (s, 2H), 8,56 és 6,66 (2d, 2H),
6,58 és 6,85 (2d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 11 H)
-14 - (2 - 8 e nz I 1 ο χ I e f ex i tí e n íi i-3-{4~klőrfen(l )-4-(4 - metoxíEzt a vegyüietet az l.c példa szerint? eljárással állítjuk eló. A. Z- és E-lzomereket gyorskromatográfiás eljárással választjuk el, eluenskénl toiuol és metanol 99:1 arányú elegyének a I k a 1 m az á s á v a I.
Z-izomer 1H NMR (CDCh): 2,76 (t, 2H), 3,57 (széles, t, 2H), 3,75 (díszt, t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03 (díszt, t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 8,67 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H).
E-izomer H NMR (CDCh): 2,76 (t, 2H), 3,58 (széles, 1, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (díszt, t, 2H), 4,17 (díszt, t, 2H), 4,65 (s, 2H), 8,57 (d, 2i~i), 6,77 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2Ή), 7,18 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H).
« *
Ugyanezzel az eljárással a következő vegyületeket ál Htjuk elő:
3-{3~MefexifendM-fen:B~444-(2-pipend»n-1~
Z-lzomer: 'H NMR (COCI3>: 1,33-1,50 (rn, 2H), 1,50
1,65 (m, 4H), 2,45 (széles, ί, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,73 (t, 2H,}
3,58 (t, 2H), 3,65 (s, 3H ), 3,96 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,63
6,77 (m, 3H), 8,79 (d. 2H), 7,10 (t, IH), 7,20-7,40 (m, 5H)
E-Izomer: 1H NMR (CÖCb): 1,40-1,55 <m, 2H), 1,55·
1,70 (m, 4H), 2,51 (széles, t, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,80 (t, 2Ή) 3,61 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,94 <t, 2H), 8,6-7,25 (m, 13H).
3-í2-Metexife.nH1-4-fer e tox í) f e η i U b u t - 3 - é n -1 - ο 1
Z-izomec *H NMR (CDCi3). 1-33-1,46 (m, 2H), 1,481,65 (m, 4H), 2,43 (széles, t, 4H), 2,20-2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,43-3,60 (t, 2H), 3,62 (s, 3H ), 3,93 (t, 2H), 8,52 (d, 2H), 8,70-8,90 (m, 2H) amely alatt 6,82 (d, 2H>, 7,05-7,43 (m, 7H)
E-ízomer: !H NMR (CBC13): 1,38-1,52 (m, 2H), 1,521,70 (m, 4H), 2,51 (széles, t, 4H); 2,38-2,58 (t: 2H), 2,77 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,45-3,65 (m. 2H), 4,10 (t, 2H), 6,8-7,35 (m, 13H).
-fsnll-but-3-én-l -el ’H NMR (CDCb): 2,73 (t, 2R), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,7-3,76 (m, 2H), 4,0-4,03 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 8,58 (d, 2H), 8,78 (d, 2H), 6,8-6,95 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 17H).
fZ)“4-í4~{2-Senz0oxietnszuÍfanllKenUl~3,4-dlfernj-but~
-3-én-l-ol 'Η NMR (CDCI3): 2,75 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,56 (t, 4H),
4,47 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 15H).
(2)-4-(4-( 2-D imet! iám ínoetilszuif arjii)fertíil~3,4~difenil~ but-3-én-1 -ol : El, m/e 403 (ME 1%), 332 (1%), 72 (12%), (100%).
- f e η i I b u t - 3 - é n -1 - ο I
1,1 g (2,1 mmol) (2-{4~j4-benziloxi-2~(4-kiórfenil)-1 -fend but-1 ~enil)ísnöxl}eiH)-dimeíB-andrrt feloldunk toluol ben, hozzáadunk 0,4 g (6,1 mmol) cinkport és 0,8 g (7,6 mmol) acetit-kioridöt, és ez eiegyet 40®C~on 3 órán át keverjük. További 0,5 g cinket és 0,6 g acetri-klondot adunk hozzá, és a keverést további 5 órán át folytatjuk. Etii-aeetátot adunk hozzá, és a csapadékot szűrjük. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a maradékot metanolban oldjuk. A termék acefát-észferét hidrohzáljuk úgy, hogy az elegye! 48%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal lúgosltjuk és az elegye! szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A metanolt elpárologtatjuk, a maradékot tolóéiban oldjuk és vízzel mossuk. A toluolt elpárologtatjuk és a termék izomereit gyorskromatográfiás eljárással elválasztjuk. A Z-ízomer hozama 0,25 g és az E-izomer hozama 0,15 g.
2-izomer: !H NMR (CDCb): 2,28 (s, 8H), 2,85 (t 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 8,76 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
Ε-izomer: 5Η (CDCI3); 2,34 (s, 6Η), 2,74 (t, 2Η)
2,78 (t, 2Η), 3,59 (t 2H), 4,07 (t 2H), 6,80-7,30 (m, 13H)
Ugyanezzel ez eljárással a kővetkező vegyületeket ál· elő:
4-f 4-(2-0 írnél Ham ínoetoxilfeni lh3-{4-fluorfen li)-4-fenllbut-3-én-1 -ol
Z-izomer: ’H NMR (CDCh): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,56 (t, 2Ή), 3,93 :(t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,86 (t, 2H), 7,00-7,40 (m, 7H).
E-izomer: ’H NMR (E-lzomer, CDCI3): 2,35 (s, 6H),
2,75 (t 2H), 2,78 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,75-7,40 (m, 13H).
I) ~4~(4-(2-dí metí lám ínoetoxhfení 11-4-(4-
Z-izomer: ’H NMR (CDCh) 2,28 (s, 6H), 2,85 (t; 2H),
2.75 (t, 2R), 3,57 ( t, 2H), 3,81 (s , 3H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d,
2H), 6,75 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H),
7.19 (d, 2H).
E-izomer: ’H NMR (CDCh) : 2,33 (s, 6H), 2,74 (t, 2H),
2,75 (t, 2H), 3,56 ( t, 2H), 3,69 (s , 3H), 4,07 (t, 2Ή), 6,56 (d,
2H), 6,76 (d, 2H), 6,88 (d, 2Hi. 7,06 (d, 2Ή), 7,13 (d. 2H),
717 (Z)-(2~(4~f4-k.lór-2-(4-klérfsnil)-fenilbut~Í -enillfenexpetll-dímetíl-emln (23. számú vegyület)
0,22 g (0,5 mmoi) (Z)-3-(4~kíórfeníl)-4-[4-(2-dimetilaml· noetoxl)fenil1-4-fenUbut-3-én-1 -olt feloldunk toluolban. Hoz*««» χχ * * záadunk 0,2 g (1,7 mmol) tícnil-kíoridot, és az elegyet 45 percig visszafolyatő hűtő alkalmazásával forraljuk. A toluolt részlegesen elpárologtatjuk és a termék kicsapódott bidíoklöridsőját szűrjük. A hozam 0,2 g.
1M NMR (HCI só, CDCU): 2,88 és 2,90 (s, együtt 8H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (m, 4H), 4,40 (m, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,07 <d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,20-7,50 (m, 5H).
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a kővetkező vegyületeket:
{Et-(2~f4~H-kl6r-2-(4-klórfenii)-t -fenil but-1 -enillfencxjlefiU-dlmetll-amín (24. számú vegyület) ’HNMR (HCI só, CDCU): 2,35-3,02 (m, 2H), 2,95 (s, 5Ή), 3,35-3,55 (m, 4H|, 4,48-4,60 (m, 2H), 6,75-7,30 (m, 13H).
(Z)-2~(4~(4-kl6r-2-(4-flaorfeni 0-1 -fenil but~1 -eniUfenexpetil-dlrnetll-amin (25. számú vegyület) SH NMR (HCI só, CDCI3). 2,88 (s, 6H), 2,94 (t, 2H,),
3,41 (m, 4H), 4,39 (m, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,91 (t, 2H), 7,10 (dd, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H).
2-(4-I4-kiór-2-(4-kiórfeniU-'1-(4-metexsfeníQbut-1 -eninfenoxi|efil)-dimetil-amin (26. és 27. számú vegyület)
Z-izomer (28. számú vegyület): *H NMR (HCI só, CDC13 ♦ MeOH-d4): 2,89 (s, 8B), 2,94 (t, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,84 (s,
3.H), 4,34 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,90 (d, 2Ή), 7,08 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
E-ízomer (27. számú vegyület): *H NMR (HCI só, COCl3 + MeOH-cM): 2,91 (t, 2H), 2,98 (s, 6Hj, 3,41 (f,
3,54 (m, φ Χ»«« *» χ
X « * * * * « « «X Λ ** * > · ♦ * * * * Α «β ♦ * «♦ *♦ **
2Η), 3,71 (s, 3Η), 4,45 (m, 2Η). 6,59 (d, 2Η), 6,77 (d, 2Ή) 8,94 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17-7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2R).
- (2 -{4 ~ (4 - k I ó r -2 - í 3 - m e t ο xif e η ί I) -1 -fe η í i but -1 ennifenGxíl-etíHpiperídín (28. és 29. számú vegyület)
Z-lzomer (28 számú vegyület): ’H NMR (HCÍ só.
MeOH-eb): 1,45-2,10 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,08 (dt, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47-3,68 (m, 4H), 3,68 is, 3H), 4,27 (díszt, t, 2H), 6,70-8,85 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 7,15 (dt, IH), 7,30-7,50 (m, 5H).
E-ízemer, (29. számú vegyület): 5H NMR (HCÍ só, MeÖH-d4): 1,45-2,15 (m, SH), 2,96 (t, 2H), 3,12 (dt, 2Ή),
3,47 (t, 2H), 3.58-3,75 ím, 4H), 3,62 (s, 3H), 4,44 (díszt, t, 2H, 6,65-6,83 (m, 3H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,01-7,18 (m, 6.H), 7,31 (d, 2H).
1-(2-f4-í4-kíór-2-(2-metexifen0)-1-fenilbüt-1 -eniilfenexilefíCpipendin (30. és 31. számú vegyület)
Z-ízomer (30. számú vegyidet}; NMR (HCÍ só, MeOH-< 1,50-2,05 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,05 (dl 2H), 3,41 (t, 2H), 3,45-3,85 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,25 (díszt, t, 2H), 6,65-6,79 ím, 3H), 6,38-7,00 <m, 4H ), 7,20 (dt, 1H), 7,30-7,50 im, SH)
MeOH-d4): 1,55-2,20 (m, 6H), 2,92 (1, 2H), 3,13 (dt, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,58-8,75 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,45 (díszt, t, 2H), 8,73 (dt, 1 H), 8,89-7,30 (m, 7H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (dt, 1H), 20 732(d, 2H).
ÍZ)-1 -Í4-Í 2-Benzil exlefdszuífenslfendt-1,2-dífend-4-ki ór-but-1 - én
b): 2,92 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,41 (t, φφ
Φ Φ X * * Φφ φ Α * * Φ φ φ ΑΧ φ φφ «
2Η), 3,56 (Ι} 2Η), 4,47 (s, 2Η), 6,78 (d, 2Η), 6,98 (d, 2Ή) 7,10-7,40 (m, 15H).
(Z)~1 -(4-(2-01 metíia ml noetliszulfaníBfen íi 1-1,2-dIfenH4-klór-but-l-én (32. számú vegyidet) ’H NMR (CDCb): 2,28 (s, 6H), 2,46 (díszt, t, 2H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,41 (díszt. I, 2H), 8,79 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 10R).
1-í4-(2~8enzllox le toxi) fenlB-4-klőr-2-(4-klőrf eníl)-1 -(4metexlfenlDbet-1 -én
Z-lzomer. !H
3í: 2, (t, 2H), 3,41 (t, 2H),
3,83 (s, 2H), 3,78 (díszt, t, 2R), 4,04 (díszt, t, 2H), 4,59 (s, 2H), 8,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2Ή), 6,37 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H).
E-izomer NMR (CDCb): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (díszt. 1, 2H), 4,18 (díszt, t, 2H). 4,85 (s, 2H), 6,57 (d, 2H ), 6,79 (d, 2H), 6,92 (2H), 7,06 (tí, 2H>, 7,16 (d, 2H), 7,18 <d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H).
(E)-1-(3-8enzii oxlfen 11)-1-(4-(2-benzi loxietoxílf eníl 1-4-klór-3~feníl-but-1 -én
Ezt a vegyületet az 1d példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő reagensként Ph3P és CCU alkalmazásával.
Uf NMR (CDCb): 2,93 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,98,4,05 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,60 (d, 2H>, 6,78 (d, 2H). 6,85-7,50 (m, 19H).
dl meti l-amín (33. számú vegyület)
0,93 g (1,9 mmol) 1-[3~(2-dímetIlaminoetexí)fenílJ~1,2~difend-4~(te(rahídropirandoxí)bután~1~öíl feloldunk 10 mi <β X* *.
* · * # « β χ « « toluolban. Az oldathoz hozzáadunk 1,9 mmól trietil-ammt, és az elegyet -10 °C-ra hűtjük. Az elegyhez -10 - +0 aC-on hozzáadunk 5,8 mmól tíonil-kloridot. Az elegyet 1 órán át keverjük 0-5 °C-on, majd 80 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 3 órán át. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot toluolban oldjuk, 2 M nátrium-hidroxidoldattal és vízzel mossuk. A termék Z-izomerjét etil-acetátből kristályosítjuk hidrokíondsoként. Hozam: 0,15 g.
1H NMR (HCI só, CDCb): 2,70 (s, 6H), 2,94 (t, 2H)„ 3,20-3,29 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,12-4,20 (m, 2H), 8,40 (s, IH), 6,51-8,62 (m, 2H), 8,98 (t. 1 H), 7,10-7,45 (m, 10H) (E)-3-{4-klór-1-í4-{2-hidroxletoxj)fenni-2-feníl-but-11,95 g (3,39 mmol) (E)-4-(3-benziloxifenli}-4-j4-(2~ -henziioxieíoxíjfennj-A-klór-S-fenií-but-l -ént hidrogénezünk
3,4 mmól trietil-amlnt és 0,195 g 10% fémtartalmú szénhordozős palládlumkatallzátort tartalmazó, 5 ml etanolból és 20 ml etil-acetátből készült eiegyöen. A katalizátort szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk és toluol és metanol 9:1 arányú elegyéből kristályosítjuk. Hozam: 0,23 g.
5H NMR (CDCh * MeOH»d<0: 2,95 (f, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,8-4,0 (m, 4H), 8,56 (d, 2H), 6,75-6,82 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 7H).
Ugyanezzel az eljárással az alábbi találmány szerinti vegyületet állítjuk elő;
χ ** *Χ X κ * ♦ * * * 6
X· «« « «* * * ♦ ♦ XX * * ♦ * 4 ** ♦* χ* (Z)~3~l4~(4-kiór~1,2-difemlfeut~1 -eníhfenoxUpropán-1 -ο (35. sz
Ή NMR (CDCb): 1 -96 (kvintett, 2H), 2,92 (t, 2H),
3,42 (t, 2H), 3,80 (q, 2H)r 3,98 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,78 (d, 2H). 7.1 1-7,40 (m, 10H ) íZ)-2-H-(4-klór-1,2~difeníbbut-1 -enih-fenílszoifanin~ etanol (36. számú vegyület)
Ezt a vegyületet a 2g példa szerinti eljárással állítjuk (CDCb): 2,93 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,41 (t,
j. 3,64 (i. 2H), 6,81 (d, 2H), 7 , 7,10-7,40 (m.
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő találmány szerinti vegyületet:
{2b-2-{4-í4-klór-2-l4-ktőrfenll )-1 ~(4~metoxifenihbut~1 enlllfenexPetanol (37. számú vegyület) (CDCb): 2,94 (t, 2H), 3,41 (!, 2H), 3,83 (s,
3H), 3,85-4,00 (m, 4H), 6,59 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,90 2H), 7,08 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, a ) 1 - í 4 - {2 - k ló re te xi)fenil1-2-(2-klórfenil)etanon
Az 1-j4-{2~klóreiöxi)fenllj~2~(2-klórfenll)eianont a 4 a példában ismertetett eljárás szerint állítjuk ele kiindulási anyagként 2-kióretoxlbenzoi és 2-klórfeniiecetsav alkalmazásává ♦ X * * φ *
χ φ Φ ♦ * * Φ φ Χ« Φ. *Φ Φ X φ φ φ φ « « « φ φφφ* »λ φφ φφ «φ φ
Η NMR (CDCb):
2Η); 6,98 (ά, 2R) '3,85 (ί, 2Η), 4,30 (ί, ,26 <m, 3Η), 7,39-7,58
2Η), 4,39 (s, (m, 1Η), 8,04 (d,
Η).
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő vegyület:
144~(2-kiőretoxüfenil i-2-feniieianon $H NMR (CDCb): 3,83 (t, 2H), 4,24 (s, 2R), 4,28 íí, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,00 (d, 2H).
b) 2-(2~klőrfenli)-1 - j'4-( 2-piperldinjletoxl)fenil1efanon g (13 mmoi) 1 :-{4-(2-klórefoxi)fenh]-2-(2-klórfeníl)etanon és 5,8 g (68 mmoi) piperidin 50 ml 80%~os vizes acetonnal készült elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk Áz elegyhez 4 órás Időközönként háromszor hozzáadunk további 0,3 g piperídint. Áz oldószereket elpárologtatjuk. Dieííl-étert adunk hozzá, és a kicsapódott piperídin-hidroklorídot szűrjük. A dieiil-étert elpárologtatjuk és a visszamaradt terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (eluens toiuoi és trietil-amin 9:1 arányú elegye). A hozam 4,1 g, 89%.
1R NMR (CDCb): 1-38-1,56 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 4H), 2,45-2,82 (m, 4H), 2,79 (t, 2R), 4,17 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,98 (d, 2H), 7,19-7,25 és 3,37-7,44 (2m, együtt 4R), 8,01 (d, 2H)
Ezt a vegyületet 1~[4~(2~kióretGxi}feníl}~2~feniletanon~ böl és imidazolból állítjuk elő DMF-ben, bázisként nátriumhidrid alkalmazásával az la példában ismertetett eljárás szerint
X *Φ Φ««Φ ΦΧ Φ * Φ Φ * * # Φ
Φ φ * <* * *
Φ Φ · X Μ » Φ * * ♦ Φ Φ ΦΦ Κ Φ · » * * Φ 1Η NMR (CDCí3); 4,22 (s, 2Η), 4.20-4,37 (m, 4Η), 6,88 (d, 2H), 7,03 (s, IH), 7,07 (s, IH), 7,20-7,37 (m, 5H), 7,60 (s, 1 H), 7,97 (d, 2H).
c) 2-í2~klórfenii-1 -(4-l2Plperídlnnstoxüfenin~4-(fetraA 2-(2-klórf'enll-1 -[4-{2-p iperidínlletoxi )feniij-4~( tetrahldrppiranlloxl)bután~1~onf PTC reakcióval állítjuk elő a 4d példában ismertetett eljárás szerint, kiindulási anyagként 1,5 g (4,2 mmol) 2-(2-klórfenil)-1 -[4~(2~pipendinítetoxi)fenHjetanont és 1,3 g (5,1 mmol) 2-tetrahidröpiraniloxi~1~jödetánt használva, A terméket (1,6 g) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben, *H NMR (CDCb): a komplex spektrumból azonosítható 2,40-2,60 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H)f 4,50-4,62 (m, IH), 5,24-5,36 (m, 1 H), 6,87 (d, 2H), 7,10-7,25 és 3,37-7,44 (2m, együtt 4H), 7,98 td, 2H).
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő vegyület.
-ί4-(2-ΙφΙ03Ζθί-1-ί1-βΙοχυίβηίΠ-2-ίβπί:Ι-4-(ΙβίΓ3Ηί0Γθp ir a η ί l ο χ l) b uf á n -1 - ο n 1H NMR (CDCb); 1,4-1,9 (m, 6H), 1,95-2,2 (m, IH),
2,4-2,60 (m, TH), 3,2-3,9 (m, 4Hj, 4,2-4,37 (m, 4H), 4,454,55 (m, 1 H), 4,79 (dt, IH), 6,80 (dd, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,3 ( m, 5H), 7,55 (s, TH), 7,95 (d, 2H).
d) 2 - í 2 - k I ó rf e η 11 -1 -f e η ί I -1 -14 - (2 - p I p e r i d I η 11 e t ο x 1) f e η 1U - 4 (tetfahidropiranllOxUbután-t-ol
Ezt a vegyületet a 4e példában Ismertetett eljárással ϊβΜ ®Φ Φ«Κ« ΦΦ φ φ Φ * *9 » Φ φ φ φ Φ *» » Φ
Φ φ Φ * « « * Φ 9 Φ Φ X
ΦΦ φφ &» Φ* Φ állítjuk elő. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező reakcíólépésben.
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
-H-(2-lmidazoi-1-ii-efoxUfeni^-2-fenil·4-ftetrabidroplranlloxj)-1-í3-(tetrahidro-p;raniioxl)fenij l-bután-1 -ol
A vegyüietet további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező reakcíólépésben.
ej 4^é2^hHh(2-klórfen i 1) -4 -fen í 1-4 - j 4 -{2 - ρ I p e r i ö i n -1 -1 I2-(2-Klórfenil-1-feníl-1-(4~(2-piperidinlletoxi)feníij-4(teírabldfopirsnliöxijhuián-l-olt dehidratálunk ez 1c példában Ismertetett eljárás szerint. A termék Z-izomerjét gyorskromatográfiés eljárással tisztítjuk (eluens toluol és trietil-amin 13:1 arányú elegye).
Z-lzomer: 'H NMR (CDCh): 1,35-1,48 1,48-
1,88 (m, 4H), 2,38-2,48 (m, 4H) 2,86 (t, 2H), 2,58-2,87 (m,
2H), 3,47-3,67 (m, 2H), 3,94 (t, 2Ή), 6,54 (d, 2H), 6,84 (d.
2H), 7,07-7,41 (m, 9H).
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő ve-
gyület.
344-HjdrpxM 44-(2~imídazoí-1-íl-etdxUfeníli2-fenil· but~1~enil}~fenol
E-lzomer: '!H NMR (CDCh+MeOH-dl): 2,83 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,11 (díszt, t, 2H), 4,20 (t, 2H), 8,48 (d, 2Ή),
6,76 (d, 2H), 6,86-6,9 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,08-7,32 (m, 5H), 7,38 (s, IH).
♦,«·»*. φφ «·».♦* φ* * « « φ * » « « * * ** * ¥·
Φ φ Φ φ φ « * « ΦΦ8* ♦ » *« Φφ #* Φ
Ζ-Izomer; Η (CDCh+MeOH2,73
3,54 fi, .2 Η)., 4,23-4,4 (m, 4Η), 6,35-7,23 (m, (ί: 2Η), 7,55 (s,
f) (2)-1-(2 - {4 -14 · k I ó r-2 -(2-klór f e n h)~1~fenilbnt-1-enn1~ fenoxiletlhniperidin (38. számú vegyület)
Ezt a vegyületet az Id példában ismertetett etjs szerint állítjuk elő.
*H NMR (COCR): 1,33-1,49 (m, 2H), 1,49-1,68 (m, 4R), 2,40-2,50 (m, 4R), 2,67 (t, 2H), 2,80-3,50 (m, 2H); 3,253,56 (m, 2H), 3,95 (t, 2Ή), 6,54 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,087,43 (m, 9H).
:zel az eljárással állítjuk elő a következő találmány szerinti vegyületet;
3-<4~kiór~1-f4~{2~ím1dazoi-1 ~il~eioxi)fernl1~2~fenil-bul-1 enlll-fenol (39. és 40. számú vegyület)
E-izomer (39. számú vegyület): !K NMR (CDCI3); 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,07 (díszt t, 2R), 4,25 (t, 2H), 6,50 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6,70-6,81 im, 2H ), 8,98 (s, 2H), 7,10-7,24 (m, 7H), 7,51 (s, IH).
Z-ízomer (40. számú vegyület): Ή NMR (CDCb+MeOHÖ4, HCI-só): 2,90 (diszt. t, 2H), 15 3,40 (díszt, t, 2H), 4,33 (díszt. 1, 2H), 4,65 (díszt, t, 2R). 6,35-7,25 (m, 13H), 7,36 (s, IH), 7,48 (s, 1H), 9,20 (s, 1R).
a) {4-Amino-feninfenil-metanon
5,0 g (0,022 mól) 4-nifrebenzofenortt feloldunk 40 ml ” *’ “ * etanol és 30 mi diklórmetán eisgyében. és szobahőmérsékleten hidrogénezzük katalizátorként 0,5 g 10% széntartalmú szénhordozés palládiumon. A katalizátort szűrjük és a szűríetet szárazra pároljuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Hozam; 5,2 g.
’H NMR (CDCIs): 6,67 (d, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,7-7,6 (m, 4H).
bt MoMurry-reakció
4-{4-k iór-1,2-difenil-but-1 -enii Kend-amin
10,0 g (0,154 mól) cinket és 120 ml tetrahidrofuránt (THF) mérünk be a reakcióedénybe és -10 °C-ra hötjük. Az elegyhez mintegy -10 cC-on cseppenként hozzáadunk 14,4 g (0,076 mól) titán-tetrakíoridot. Miután a hozzáadást befejeztük, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 2 órán át. Ezután 40 öC-ra hűljük és 5,1 g (0,0258 mól) (4-amino-fenilj-fenil-metanont és 4,38 g (0,0256 mól) 3-klórpropiofenont feloldunk 50 mi THF-ben és hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A forralást további 3,5 órán át folytatjuk. A hűtött reakcióelegyet vizes káilum-karbonát-oldatba öntjük (14 g K2COs + 140 ml víz) és egy éjjelen át állni hagyjuk. Áz elegyet szűrjük, és a csapadékot háromszor mossuk THF-fel. A szűrietet szárazra pároljuk. A maradékot etíí-acetáfban oldjuk és vízzel mossuk. A hozam 9,6 g és a Z-izomer az egyetlen izomer.
Z-izomer: 1H NMR (CGCH): 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2:H), 6,32 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H).
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő találmány szerinti vegyület.
♦ * « »»
N-í4-(4-klór~1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil1-N!N!-dimetiletán-1,2-diamfn (47. számú vegyület)
Ezt a vegyületet [4-(2-dímetílamínoetílamíno)fenHjfe~ níl-metanonból (előállításé az 5 693 674 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi Iratban ismertetett eljárás szerint) és 3-klórpropiofenonbőí kiindulva állítjuk elő.
Z-lzomer: 1H NMR (HCI-sóként, MeöH-d4); 2,95 (s, 6H), 2,99 (t, 2H), 3,44 5 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,68 (t, 2H),
6,90-7,10 (m. 4H), 7,15-7,40 (m, 10H).
o) {Z)-Í4~( 4-kiór-1,2-difenil-but~1-eníDfenílamínoleoetsav-etií-észter
A reakoióedénybe bemérünk 2,0 g (5,99 mmolj (Z)-4(A-klór-l^-difenil-but-l-eniljfenil-amínt, 30 ml etanolt, 2,5 g (15 mmol) etil-brómacetátot és 2,4 g (17,9 mmol) nátriumacetátot, és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 3 órán át. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vízben és etil-acéléiban oldjuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. Hozam: 2,3 g.
’H NMR (CDCh): 1,26 (t, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,41 ít, 2H), 4,20 (q, 2H), 8,25 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H).
d) (Z)-2-f4(4-kjór-1,2-dltenil-but-l-enlDfenilaminoletanol (41, számú vegyület)
2,9 g (8,9 mmol) (Z)-|4-(4~klór-1,2-d ifeníl-but-1 eniíjfeoiíamínojecetsav-ettl-észtarf feloldunk tetrahidrofuránban és kis adagokban 50 perc leforgása alatt hozzáadunk 0,34 g (8,97 mmol) lítium-aluminlum-hidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert szárazra pároljuk és a maradékot ebí-acetátban oldjuk és vízzel mossuk. Az etii-acetátos fázist szárazra pároljuk és a terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eiuensként toluol, metanol és trietil-amin 10.0,3:0,3 arányú oldatával. Hozam. 0,47 g, 'H NMR (CDCb): 2,89 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 6,29 (d, 2H>, 8,67 (d; 2H); 7,10-7,40 (m, 10H).
7. példa
a) 4-f2-f4-{2-Benzilexietoxüfeníi1-1 -f 2-klórét IB-2-feni IEzt a vegyületet a 6 b példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként ((4-benzUoxietoxí)fe~ ndjfenllmetanon és 3~kIóF-1-(4~hidroxifernl)pröpán-1-on alkalmazásával. A termék a Z- és E-izomerek keveréke.
rH NMR (CDCIs); 2,88 és 2,93 (2t, 2H), 3,42 és 3,43 (2t, 2H), 3,74 és 3,84 (2 díszt, t, 2H), 4,01 és 4,16 (2 díszt, t, 2H), 4,68 és 4,65 (2s, 2Η), 6,55-7,40 (m, 18H).
b) 4-<1-(2-kíóretii)-2-|4-f2-bidroxietoxi)fenlR-2-fenilvínílKenel (42. és 43. számú vegyület)
Ezt a vegyületet az le példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Az izomereket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (eluens díklórmetán, metanol és ífieíil-amín 98:2:1 arányú elegye).
Z-ízemer 142. számú vegyület;: 'H NMR (CDCb): 2,87 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,83-3,90 (m, 2H), 3,90-3,97 (m, 2H),
6,56 (d, 2H), 6,66 (d, 2Ή), 6,80 (d, 2H), 8,96 (d, 2H), 7,207,40 (m, 5 Η).
E-ízemer (43. számú vegyület): !H NMR (CDCb)- 2,92 (t, 2H), 3,38 <t 2H), 3,90-4,02 (m, 2H), 4,03-4,14 (m, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,857,17 (m, 5H).
8, példa {2-f4-í4-klór-1,2-dífenilbut-1-enji)fenoxi1etiHmetiiprop2-lnd-amin (44. számú vegyület)
Ezt a vegyűletet az la példa szerint állítjuk elő Z-4-klór-1,2-difenil-1 (4~(2-(N-meti iám In ojetoxij-fen 11)-1 -botén bői (előállítása az 5 491 173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetett eljárás szerint) és propargíl-bromidbói kiindulva.
’H NMR (cítrátső, MeOH-d4): 2,74 (s, 3H), 2,82 és
2.86 (2s? 4H), 2,93 (t, 2H), 3,06 (t, 1H), 3,29 (díszt, t, 2H ),
3,44 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,16 (díszt, i, 2H), 6,68 (d, 2Ή),
6.86 (d, 2H), 7,15-7,47 (m, 10H).
8. példa
a) (Z) - í 4 - (4 - H i d r e χ í -1,2 - d i f e n i 1 b u t -1 -e η 11) f e η 11 ο χ i 1 e c e f sav-efil-észfer
Ezt a vegyűletet (Z)-(4-bídroxl-1 (2~difenílbut~1 -enlt)~ fenolból (előállítása a 4 996 225 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetett eljárás szerint) és eíil-brómaeetátböl kiindulva állítjuk elő az 1a példában ismertetett eljárás szerint, bázisként nátrium-hidríd alkatmazá79
ΧΦ s á ν a I.
5Η NMR (COCig): 1,25 (f, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (f,
2H}, 4,23 (q, 2Hj, 4,47 (s, 2H), 8,56 (d, 2H), 5,79 (d, 2H);
7,10-7,45 (m, 10H).
ί Z )-2-(4 -(4- Hídr ο χ i -1,2 - d í fen i i bu t-1 -ení I )f e η ο χ i 11 va i s a v éti I-észter
Ezt a vegyűletet ugyanezzel az eljárással állítjuk ele alkil ezerszer ként éti l-2-brómbuí írét alkalmazásával.
H NMR (MeOH-d4): 0,98 (t, 3Η), 1,17 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,50 (dd, IH), 6,50 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (rn, 10H).
b) {Z H 4 - {4 - k I ó r -1,2 - d I f e η 11 b u f -1 - ení Hf e η ο χ i) e ce f s evet íl -észter
Ezt a vegyűletet az 1d példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, reagensként Ph3Ö és CCU alkalmazásával.
1H NMR (CDCb): 1-25 (ί, 3H), 2,92 (t, 2H). 3,41 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,55 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H).
Ugyanezzel az eljárássa l ál l ifjúk elő a következő ve(Z)-2-í 4-{4-klór-1 '2-dlfenilbut-l-snlitfenoxs jvaisav-etll· észter !H NMR (MeOH-d4); 1,01 (t, 3Ή), 1,18 (t, 3H), 1,89 (m, 2H>, 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,40 (dd, IH),
6,52 (d, 2H), 6,76 (d, 2H>, 7,0-7,4 (m. 10H).
c) {Z )-3-14-(4-klór-1,2-dífenllbut-l-enlUfeneximetdlpentán-3-ol (45, számú öngnard-reagenst álHtunk elő 0,29 g (12 mmol) magnéziumforgácsból és 1,25 g (12 mmol) brómetánből 4 ml tetrahldrofuránban. Szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,0 g (23 mmol) Sb példa szerinti (Z)-[4-(4-klór-1,2~difeniibu!~1 eniljfenoxi)eoetsav-etil-észtert 11 ml tetrahldrofuránban, és a reakeióelegyet 2 érán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Telíttett ammónium-kiond-aidaiot adunk hozzá, és a tetrahídrofuránt elpárologtatjuk. A terméket etil-acetátba extraháíjuk. A szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk, A hozam 1,0 g.
'H NMR (CDCh): 0,87 (t, 6H), 1,58 (q, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2Hj, 3,68 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H).
10. példa iZ)-2-f4-(4-kiór-1,2-difeníibut-1-enH)fenoxi1bután-1 -ol
0.98 g (2,2 mmol) Z-2-(4-(4-klór-1,2~őifenílbuf~1 -enil)fenoxijbutánsav-etil-észtert redukálunk 0,041 g (1,1 mmol) iíhum-alumlnum-hidrid alkalmazásával tetrahldrofuránban Jeges vizet adunk hozzá, és a tetrahídrofuránt elpárologtatjuk, A terméket etil-acetátba extraháíjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A hozam 0,55 g.
NMR (CDCh)'. 0,89 (t, 3H), 1,54-1,70 <m. 2H), 2,91 (t, 2H), 3,58-3,76 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 6,57 (d, 2Ή), » fc « « * «♦ » ♦ « « h ♦«
E~3~(4~kjóf-1 -f4~í2~(2hidroxlstQXÍietoxl but-1-eníDfenol
a) 1 -f 4-12-(2-Benzlloxiefoxi)eföxí)fenin2fenil-etanon
Ezt a vegyületet a 4c példa szerint áiii'fjuk elő 10,0 g (47,1 mmol) í~(4~hidröxi'fenil}~2~fenil~etanQn (előállítása a 4a~b példák szerint) és 11,0 g (51,8 rámol) 2-(2-benzitoxietoxij-eiil-kiondból kiindulva. A terméket háromszor eldörzsöljük meleg beptánnal, a melléktermékek eltávolítása céljából. Hozam: 9,6 g, 52%.
rH NMR (COCb): 3,80-3,79 (m, 4H), 3,85 (díszt, t, 2H), 4,18 (díszt, t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,92 (d, ), 7,20-7,41 (m, í OH), 7,96 (d, 2H).
rán~2~i loxi n~1 -on
Ezt a vegyületet a 4d példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 8,4 g (21,5 mmol) 1 -{4-(2~(2-benzilPxl~ eíoxlletoxijíenli}-2-íerníeíanonhő! és 6,8 g (25,8 mmol) 2-(tetrahidroplrán-2-i loxi jeti 1-jodidbói ki indulva. A 11,7 g terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező reakciólépésben.
NMR (CDCis): 1,40-1,95 (m, 6H), 2,00-2,20 és 2,40-2,80 (2m, együtt 2H), 3,60-3,80 (m, 8H), 3,83 (díszt, t, 2H), 4,13 (díszt, t, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,14-7,39 (m, 10H), 7,98 (d, 2H).
c) 1-{4-r2-(2-BenzdPXietQxi)etoxllfenil)-2-feníl hidropírán-2-lioxi)1-í3-(tetrehidroplrán-2-iioxl)fenilibutén~1-o1
Ezt a vegyületet a 4e példában ismertetett eljárás sze♦ ♦ ríni állítjuk elő 10 g (19,2 mmol) 1~{4~[2-(2~benzil~ Gxieioxi}etoxíJfenü}~2~fenii~4-(teirabldröpirán~2~Hoxs)bután~1 -ónból és 9,8 g (38 mmol) 3~(tefrahidropirán~2~iioxi)fenil· bromidból kiindulva, A terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eiuensként toluol és metanol 50:1 arányú ©legyének alkalmazásával Hozam: 5 7 g, 43% *H NMR (CDCI3): 1,40-2,20 (m, 10H), 3,5-4,1 (m,
14H), 4,30-4,50 (2m, IH), 4,52 (s, IH), 4,53 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,90-7,40 (rn, 16H).
dl Z>£-3-ri-H42-(2-8en:2iloxietox.hetoxnfenin-4-htdr ο χ i - 2 -f e ni I b u t -1 - e η II) f e η ο I
Ezt a vegyületet 5,7 g (8,2 mmol) 1-{4-í2~(2~ben~ zHoxietoxi'}etö.xi]fe'nH}-2:-feny-4~(fefcrafofdfopirán-2“iÍGxi)-1 -(3-(tetrabidropírán-2-ilGxí)fenil]bután-1-olból állítjuk elő az 1c példában Ismertetett eljárás szerint, azzal a különbséggel, hogy toluolt használunk ecetsavanhídríd helyett (30 ml), és hozzáadunk 0,91 g (0,8 mmol) triefil-amint, A 3,8 g terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következe reakolőlépésben, 1H NMR (CDCI3): 2,78 (t, 2H), 3,55-4,20 (m, 10H), 4,55 és 4,58 (2s, 2H), 6,56 (d, 2Ή), 8,73-6,93 (rn, 3H), 7,17,4 (m, 13H).
ej Z,E~3-(1 -f4-l2~(2-Benziloxietoxl)etoxilfenil)-4~klór-2fenílbuf-1 -enlQfenol
Ezt a vegyületet 3,8 g (7,4 mmol) Z,E-3-(1 -(4-(2-(2b e nz i l ο χ i e t ο χ i) e t ο x 1 ] f e η i I} -4 - h i d r ο x i - 2 ~f e η i I b u t -1 - e η I i) f e η ο I b ő 1 állítjuk elő a 4h példában ismertetett eljárás szerint, azzal a különbséggel, hogy 1,64 g (16,2 mmol) trleíil-amint adunk a reakcióelegyhez. A terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Hozam. 2,5 g.
*H NMR (CDCh): 2,92 (k 2H), 3,40 (t, 2H), 3,58-4,17 (rn, 8H) 4,53 és 4,57 (2s, 2H), 8,53 (d, 2H), 6,71-6,9 (m, 8H),
7,1-7,4 (m, 10H).
f) E-3-(4-klór-1 -f4í2-(2-hidroxietoxi)efoxílfenill-2-feniibut-1 -enihfenol
2,0 g (3,78 mmol) Z,E~3~(1-(4-(2-(2benzÍloxietGxi)etoxi}fenii)“4-tdór-2-fenilbut-1 -eníi)fenoít feloldunk 30 ml etil-aoetátban. Nitrogéngáz atmoszféra alatt hozzáadunk 0,062 g (0,95 mmol) cinket és 0,74 g (9,5 mmol) acetil-kloridot. Az elegyet 50 °C-on keverjük 3 árán át. Az elegyet szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 3% nátrlum-hidroxidot tartalmazó 80%-os vizes metanolban oldjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és a metanolt elpárologtatjuk. 5 ml vizet adunk hozzá, és a terméket 10 ml etil-aeetátba extraháljuk. Az elegyet szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A terméket először gyorskromaíográíiás eljárással tisztítjuk (eluens toluol és metanol 9.1 arányú elegye), majd toluolből kristályosítjuk és toluol és aceton elegyéből átkristályostíjuk. A hozam 0,15 g.
NMR (CDCh): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H). 3,87-3,72 (m, 2H), 3,78 (díszt, 1, 2H), 4,01 (díszt, t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70-6,90 (m, 3H), 7,1-7,3 (m, 6H).
Referenciák:
Grodsfeín F,, Stampfer M.J.: Estregen fór women et varying risk of coronary disease. Maturifas, 30, 19-26 (1998).
Henderson V.W.: Estrogen, cognítion and a woman’s risk of Alzheimer's disease. Am. J. Med. , 103Í3A). 11S-18S (1997).
Kangas L., Grönroos M., Nieminen A-t; Bioiuminescence of ceüolar ATP: A new method fór evaluatíng cytotoxic agents in vitro. Medinai Bioi., 65, 338-343 (1984).
Kangas L, Nieminen A-L,, Bfanco G„, Grönroos M.s Kailio S., Karjaíaínen A., Periiá M., Sodervatl M.f Toivoia R.; A new tríphenylethyiene compound, Fc-1157a. IL Antítumor effect Cancer Chemoiher, Pharmacol,, 17,. 109-113 (1986).
KhovidhunkU W., Shoback D.M.: Clinlcal effects of raloxifene hydrnchloride in women. Ann. Intern. Med., 130(5), 431-439 (1399).
Lobé R.A.: Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am. J. Obstet. GynecoL, 173, 932-990 (1995).
Macgregor J.I., Jordán V.C.: Basic hűidé to the mechanism of antiesfrogen action. Pharmacol. Rév. 50, 151-198 (1998).
Peng Z., Tuukkanen 3., Zhang H., Jámsá 7., Váánánen K.; The mechanical strength of boné in different rat models of experimental osteoporosís. Boné 15, 523-532 (1994).
Terenius K.: Structure-activity relationship of anti-oestrogens with regard to ínteraction with 17p-oestradici in the mouse oteros and vagina. Acta Endocrinoi., 66, 431-447 (1971).

Claims (14)

1, (!) általános képletü vegyüietek és nem toxikus gyógyászatilag elfogadható sóik,észtereik és ezek keverékei, ahol a képletben
Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, OCH3, OH; és R2 jelentése
a) ~X~(CH2)n~CH2~NR4R5: képletü csoport, ahol X jelentése NH vagy kénatom; és n értéke 1 és 4 közötti egész szám; és
R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkiicsoport, hidrogénatom, -CH2CsCH vagy -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ képletű csoport: vagy
R4 és R5 egy nitrogéntartalmú 5- vagy 6-tagú gyűrűt vagy heteroaromás gyűrűt alkot; vagy
X jelentése oxigénatom, és n értéke 1 és 4 közötti egész szám, és
R4 és R5 közöl az egyik jelentése -CHsCsCH vagy -CH2CH2ÖH,, és a másik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkllcsoport, vagy
R4 és R5 imídazoígyűrüt képez, vagy egy nitrogéntartalmú 6-tagú gyűrűt vagy heteroaromás gyűrűt képez, vagy
b) -Y-(CH2)f5CH2-O-R6 képletű csoport, ahol i) Y jelentése oxigénatom, és η értéke 1 és 4 közötti egész szám; és
R6 jelentése -CH3CH2OH vagy -CH2CH3CI képletü csoport; vagy ii) Y jelentése NH vagy S, és n értéke 1 és 4 közötti egész szám, és RS jelentése hidrogénatom, -CH2CH2QH vagy
-CH2CH2€I, vagy
c) 2,3-díhidroxipropöxi-·. 2-mefiitioeloxí-, 2-klőreto.xi-, 1 -etíl-2-hidroxíetoxi- vagy 2,2-dí etil-2-hidr oxi etoxi - csoport; és
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, OH vagy -ÖCHj képletü csoport;
vagy nem-toxrkus gyógyászaíííag elfogadható sói vagy észterei vagy ezek elegye,
2. Az 1, igénypont szerinti trifeniletilén, ahol a képletben
R2 jelentése -X-(CH2)f1“CH3~NR4R5 képletü csoport, ahol X, n, R4 és R-5 jelentése az 1, igénypont szerinti.
3. A 2. igénypont szerinti frífenlletiléns ahol a képletben X jelentése oxigénatom.
4. A 3. igénypont szerinti tnfensleíilén, ahol a képletben n értéke 1 és R4 és RS jelentése közül az egyik -GH2ssCH vagy -CHsCM^OH, és a másik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt, piperidin- vagy imidazolgyűröt alkotnak.
5. A 2. igénypont szerinti tnfenheiilén, ahol a képletφ ♦♦ * X * φ φ φ φ ' * χ 9 φφ* * χ φ »'
X * * Φ * * 9 > * X * * Φ Φ » ..
ben X jelentése kénatom.
6. A 2. igénypont szerinti trifeniletilén, ahol a képletben X jelentése NH csoport.
7. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak:
1 2 - [ 4 - (4- k I ő r-1,2 - d I fen i I - b u t -1 - e η 11) f e η ο x ile ti I} -1 H - Imi d a z ο I, {2-[4-(4~kíőr~4 ,2-difenilbut-1 -eni Ijfenexi jetii j-met II prop-2-inilamin,
2 - ( {2 - [ 4 - (4 - k 1 ó r -1.2 - d I f e η 11 - b u t -1 - e η I I )f e η ο x i} e t i I} metiiamino)etanol,
3-{4-kiór~1 ~(4-(2-4midazol-1 ~ΙΑβΙοχί)ίοηΙΠ-2-ίοη1Ι-£>ιΗ-1-οηίΙ}~ fenol,
1 - (2 ~ {4- [ 4 - k I ó r - 2 - (2 - k I ó rf e n i I) -1 - f e π 11 b u í -1 ~ e η I í j íenoxl}etil)plperldln,
1-(2-(4-í4-klőr-2-(3-metoxlfenil}-1-fenUbut-1-en'nj~ f e η ο χ I} e 111) ρ I p er i d ín és
1 ~(2~{444-klóF~2~(2~mefoxifenil}~1 -fen ilhuí-1-enil] ~ f e η ο x i) eti I)ρ i p e r 1 d i η,
8. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az 1-(4-(2dl met ílamí noetiltl ,2-difenil-4-klór~hui-í -én.
9. A 8, igénypont szerinti vegyületek közül az N-[4-(4klór-1,2-diíenílbut-l -eni I )fen lí]~N‘, Ν' -dimetil etán-1,2-diám in.
10. Az 1, igénypont szerinti trif-eniletilén,. ahol a képletben
R2 jelentése -Y-(€H2>nCH2-Ö-R6 képletű csoport,
ahol Y, n és RS jelentése az 1 . igénypont szerinti. 11. A 10. igénypont szerinti trifenileiilén, ahol a kép·· leiben Y jelentése oxigénatom. 12. A 10. igénypont szerinti triíeniletilén, ahol a kép- leiben Y jelentése kénatom. 13. A 10. igénypont szerinti trifenileiilén, ahol a kép-
leiben Y jelentése IMH csoport.
14. A 11. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak:
2-{2~[4~(4-kiór-1,2-difenilbut-4-en1i}íenoxi]etoxi}etanöi,
1 -(4~{2-[(2-kiőretoxyetoxi}fenil)-4-klór~1 -(4-klórfenil }-2-fenllbut-1-én és
1 - (4 ~ {2~[f2~kloret ο x i ] a t o xi }f e η I í) -4 ~k I ő r -1 - (4 - fu o r í e η í i) - 2 ~í e η i I bot-1 -én.
15. A 12. Igénypont szerinti vegyületek közül a 2-(4-(4-kíör-l ,2-dífenil-but~1-endj-íeniltíojelanok
18. A 13. igénypont szerinti vegyületek közül a km * «Μ
0 0 « » 0 · *«« 0* KM * ♦
Κ 0 0
K ♦ *
0 V K ••(4-kJór-1,2~dífen'U-bui~'i-enUjfeniiaminojetanol.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyűletek közül az alábbiak;
344-(4-kiér-1 , 2-d ife n i 1b ut~1-en ii jfenoxi metil Jpentán-S-ol,
2- [4-(4-kiőr-1,2-difennbut-l ~enii)fenoxíjbután-1 -oi,
3_[4.(4_kiór-1,2-difentl~fout-1 -enii)fenoxi|propán~1,2-díoí,
3- (4-[4-kíőr-1 -(4-klórfenií)-2-feníi~but-1 -οηΙΠΤοηοχΟ-ρίορ^ηΙ, 2-d lói,
4- klór-1 -F4-(2-met'Htio-efoxi}feniij-1,2-difeníl~but-1 -én, és 4~klór~1 ~(4-(2-kióretox!)feníll-1)2-bisz(4-klórfen{i)-búf-1-én,
18. Gyógyászati készítmény, amely szövetspecifikus öszfrogén és/vagy antiösztrogén hatás kiváltásához hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti új szelektív ősztrogén receptor modulátor vegyűletet tartalmaz, győgyászafilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
HU0204029A 1999-11-16 2000-11-01 Triphenylalkenes and pharmaceutical compositions containing them HU228512B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16582899P 1999-11-16 1999-11-16
PCT/FI2000/000946 WO2001036360A1 (en) 1999-11-16 2000-11-01 Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0204029A2 HUP0204029A2 (hu) 2003-03-28
HUP0204029A3 HUP0204029A3 (en) 2005-04-28
HU228512B1 true HU228512B1 (en) 2013-03-28

Family

ID=22600649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204029A HU228512B1 (en) 1999-11-16 2000-11-01 Triphenylalkenes and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6576645B1 (hu)
EP (1) EP1235776B1 (hu)
JP (1) JP4202647B2 (hu)
KR (2) KR100877487B1 (hu)
CN (2) CN100441556C (hu)
AT (1) ATE317378T1 (hu)
AU (1) AU778296B2 (hu)
BG (1) BG65853B1 (hu)
BR (1) BRPI0014901B8 (hu)
CA (1) CA2390116C (hu)
CZ (1) CZ304738B6 (hu)
DE (1) DE60025938T2 (hu)
DK (1) DK1235776T3 (hu)
EE (1) EE05126B1 (hu)
ES (1) ES2253268T3 (hu)
HK (1) HK1051850A1 (hu)
HR (1) HRP20020223C1 (hu)
HU (1) HU228512B1 (hu)
IL (2) IL148198A0 (hu)
MX (1) MXPA02002154A (hu)
NO (2) NO328010B1 (hu)
NZ (1) NZ518542A (hu)
PL (1) PL201512B1 (hu)
PT (1) PT1235776E (hu)
RU (1) RU2247715C2 (hu)
SK (1) SK287752B6 (hu)
TW (1) TW593256B (hu)
UA (1) UA76409C2 (hu)
WO (1) WO2001036360A1 (hu)
ZA (1) ZA200201433B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
FI111710B (fi) 2001-05-04 2003-09-15 Hormos Medical Oy Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
CN1856461A (zh) 2003-07-28 2006-11-01 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为雌激素受体调节剂的亚环烷基化合物
US7196119B2 (en) * 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
AU2005279178A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Hormos Medical Ltd Use of a selective estrogen receptor modulator for the manufacture of a pharmaceutical preparation for use in a method for the treatment or prevention of androgen deficiency
CN101304738A (zh) * 2005-11-09 2008-11-12 霍尔莫斯医疗有限公司 非培米芬的制剂
JP2009516694A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2007062151A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20080234199A1 (en) * 2005-11-22 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
EP1951043A2 (en) * 2005-11-22 2008-08-06 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2652783C (en) 2006-05-22 2015-07-14 Hormos Medical Ltd. Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis
WO2008099060A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
KR101510646B1 (ko) 2007-02-14 2015-04-10 호르모스 메디칼 리미티드 치료적으로 유용한 트리페닐부텐 유도체의 제조 방법
WO2008157335A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Quatrx Pharmaceuticals Company Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene
UA96076C2 (en) 2007-10-16 2011-09-26 Репрос Терапьютикс Инк. Use of trans-clomiphene
WO2009120999A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Olema Pharmaceuticals, Inc. Use of an endoxifen prodrug for treatment of breast cancer
US8318667B2 (en) 2009-02-25 2012-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
BR112012017845A2 (pt) * 2010-01-19 2016-03-29 Cambrex Karlskoga Ab novo processo para produção de derivados de benzofenona
EP2571923B1 (de) * 2010-05-20 2014-12-17 Basf Se Derivate von tris(2-hydroxyphenyl)methan, deren herstellung und verwendung
DE102010027016A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Universitätsklinikum Jena Steroid-Styrylfarbstoff-Konjugate zur Simulation und direkten lichtoptischen Detektion des Verhaltens von Steroiden im lebenden biologischen Gewebe und in Gegenwart von steroidbindenden Proteinen
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR101308258B1 (ko) * 2010-10-15 2013-09-13 씨제이제일제당 (주) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
CN105658628A (zh) * 2011-12-30 2016-06-08 北京赛林泰医药技术有限公司 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用
CN102584687A (zh) * 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
CN102532073A (zh) * 2011-12-30 2012-07-04 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
JP2015508825A (ja) 2012-02-29 2015-03-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド アンドロゲン欠乏症を治療するための併用療法
US9499538B2 (en) 2012-03-20 2016-11-22 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
US20150321983A1 (en) 2012-10-19 2015-11-12 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
US9321712B2 (en) 2012-10-19 2016-04-26 Fermion Oy Process for the preparation of ospemifene
IN2013MU00646A (hu) * 2013-03-04 2015-06-26 Intas Pharmaceuticals Ltd
US9744177B2 (en) * 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
CA2962186A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing triphenylbutene derivative
WO2016106146A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 The Regents Of The University Of California Methods for immunomodulation of cancer and infectious disease therapy
US11633382B2 (en) 2015-11-10 2023-04-25 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and anti-estrogen
JPWO2017159669A1 (ja) 2016-03-15 2019-01-24 塩野義製薬株式会社 フェノキシエタノール誘導体の製造方法
CN109563054B (zh) * 2016-06-27 2022-08-05 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 新型芳基乙烯衍生物以及以该新型芳基乙烯为有效成分的药物组合物
KR101819639B1 (ko) * 2016-06-27 2018-01-17 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
KR102052133B1 (ko) * 2017-08-10 2019-12-05 고려대학교 산학협력단 당 부가된 오스페미펜, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2019103989A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel functionalized n,n-dialkylamino phenyl ethers and their method of use
SG11202105256QA (en) * 2018-11-21 2021-06-29 Accutar Biotechnology Inc Novel compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof
WO2021133886A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Accutar Biotechnology Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer
US11413270B2 (en) * 2020-06-22 2022-08-16 Novmetapharma Co., Ltd. Method for the treatment of pancreatitis
WO2022029657A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Novmetahealth Co., Ltd. Method for treatment of cytokine release syndrome

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (hu) 1962-09-13
GB2042519B (en) * 1979-01-17 1983-03-23 Biorex Laboratories Ltd 1,1,2-triphenylethane and -ehylene derivatives
US4656187A (en) 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
FI67538C (fi) * 1982-05-27 1985-04-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US5491173A (en) 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
US4729999A (en) 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
EP0260066B1 (en) 1986-09-11 1990-05-09 National Research Development Corporation Tamoxifen derivatives
US5189212A (en) 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
US5219548A (en) 1990-10-01 1993-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof
JPH06504522A (ja) 1990-10-01 1994-05-26 ボード　オブ　リージェンツ，　ザ　ユニバーシティ　オブ　テキサス　システム 高親和性タモキシフェン誘導体とその使用
US6096874A (en) 1990-10-01 2000-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives
US5118667A (en) 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
US5196435A (en) 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
GB9207437D0 (en) 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
US5446203A (en) 1992-08-25 1995-08-29 New York University Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes
DE4335876A1 (de) 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
US5650425A (en) 1994-04-04 1997-07-22 Pharmos Corporation Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5604248A (en) 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5470883A (en) 1994-05-23 1995-11-28 Stromberg; Brent V. Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
US5441986A (en) 1994-07-19 1995-08-15 Pfizer Inc. Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases
GB9418067D0 (en) * 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
US5658931A (en) 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
EP0794771A1 (en) 1994-11-29 1997-09-17 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
US5821254A (en) 1995-02-17 1998-10-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer
GB9509572D0 (en) * 1995-05-11 1995-07-05 Cancer Res Campaign Tech Cancer therapy
DE19526146A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB9604577D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
GB9803521D0 (en) * 1998-02-19 1998-04-15 Orion Yhtymo Oy New compounds and pharmaceutical compositions thereof
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
DK1235776T3 (da) 2006-04-10
CA2390116C (en) 2009-04-07
NO20022317L (no) 2002-05-15
JP2003514786A (ja) 2003-04-22
PL355708A1 (en) 2004-05-17
MXPA02002154A (es) 2002-09-18
NO332328B1 (no) 2012-08-27
HRPK20020223B3 (en) 2006-11-30
AU1150301A (en) 2001-05-30
HK1051850A1 (en) 2003-08-22
TW593256B (en) 2004-06-21
NO20022317D0 (no) 2002-05-15
NO328010B1 (no) 2009-11-09
PL201512B1 (pl) 2009-04-30
CN1263720C (zh) 2006-07-12
BRPI0014901B8 (pt) 2021-05-25
EE200200190A (et) 2003-06-16
BR0014901A (pt) 2002-06-11
DE60025938T2 (de) 2006-08-10
HUP0204029A3 (en) 2005-04-28
KR20080015924A (ko) 2008-02-20
BG106413A (bg) 2002-11-29
EP1235776A1 (en) 2002-09-04
WO2001036360A1 (en) 2001-05-25
PT1235776E (pt) 2006-05-31
KR20020072278A (ko) 2002-09-14
CN1399622A (zh) 2003-02-26
KR100877487B1 (ko) 2009-01-12
US6875775B2 (en) 2005-04-05
CA2390116A1 (en) 2001-05-25
IL148198A (en) 2009-05-04
ES2253268T3 (es) 2006-06-01
EE05126B1 (et) 2009-02-16
NO20093175L (no) 2002-05-15
ZA200201433B (en) 2003-04-30
SK287752B6 (sk) 2011-08-04
SK6712002A3 (en) 2002-09-10
CZ304738B6 (cs) 2014-09-17
US6576645B1 (en) 2003-06-10
EP1235776B1 (en) 2006-02-08
UA76409C2 (uk) 2006-08-15
NZ518542A (en) 2003-06-30
HRP20020223A2 (en) 2005-02-28
JP4202647B2 (ja) 2008-12-24
CZ20021623A3 (cs) 2002-08-14
DE60025938D1 (de) 2006-04-20
HUP0204029A2 (hu) 2003-03-28
RU2247715C2 (ru) 2005-03-10
AU778296B2 (en) 2004-11-25
IL148198A0 (en) 2002-09-12
HRP20020223C1 (en) 2012-12-31
ATE317378T1 (de) 2006-02-15
BG65853B1 (bg) 2010-03-31
US20030225130A1 (en) 2003-12-04
CN100441556C (zh) 2008-12-10
BRPI0014901B1 (pt) 2016-08-02
CN1861555A (zh) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228512B1 (en) Triphenylalkenes and pharmaceutical compositions containing them
JP5363344B2 (ja) 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法
CA2443784C (en) A new method for the preparation of 2-{2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethoxy}ethanol and its isomers
EP1705169A2 (en) Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
IE20020127A1 (en) Non-steroidal Modulators of Estrogen Receptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees