BRPI0014901B1 - composto derivado de trifenil-alquenos e composição farmacêutica para uso como moduladores de receptores seletivos de estrogênios - Google Patents

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Kalervo VÄÄNÄNEN
Lauri Kangas
Marja-Liisa Södervall
Pirkko Härkönen
Risto Lammintausta
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Abstract

"derivados de trifenil-alquenos e seu uso como moduladores de receptores seletivos de estrogênios". a invenção fornece compostos moduladores de receptores seletivos de estrogênios, inovadores, da fórmula genérica: onde r1 and r2, que são iguais ou diferentes, são a) h, halogênio, och3, oh; ou b) onde x é o, nh ou s; e n é um número inteiro entre 1 e 4; e r4 e r5, que são iguais ou diferentes, são uma alquila com 1 a 4 carbonos, h, -ch2c<154>ch ou -ch2ch2oh; ou r4 e r5 formam um anel com cinco ou seis membros contendo n ou um anel heteroaromático; ou c) -y-(ch2)nch2-o-r6 onde y é o, nh ou s e n é um número inteiro entre 1 e 4; e r6 é h, -ch2ch2oh, ou -ch2ch2c1; ou d) 2,3-diidróxi-propóxi, 2-metil-sulfamil-etóxi, 2-cloro-etóxy, 1-etil-2-hidróxi-etóxi, 2,2-dietil-2-hidróxi-etóxi ou carbóxi-metóxi; e em que r1 e r2, sendo os mesmos ou diferentes são r3 é h, halogênio, oh ou -och3; e seus sais e ésteres atóxicos de uso farmacêutico, e suas misturas, compostos estes que apresentam propriedades farmacológicas valiosas.

Description

"COMPOSTO DERIVADO DE TRIFENIL-ALQUENOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO COMO MODULADORES DE RECEPTORES SELETIVOS DE ESTROGÊNIOS" CAMPO DA INVENÇÃO. A presente invenção refere-se a derivados de trifenil-alquenos e seu uso como moduladores de receptores seletivos de estrogênios (SERMs).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As publicações e outros materiais aqui utilizados para esclarecer os antecedentes da invenção, e particularmente, os casos para fornecer detalhes adicionais com relação à prática, são aqui incorporados como referência. Os estrogênios têm sido conhecidos como hormônios sexuais femininos. Entretanto, ultimamente muitas propriedades especificas de tecidos dos estrogênios foram descritas em órgãos, os quais não são classicamente considerados como sendo sensíveis a estrogênios ou responsivos a estrogênios. Durante a menopausa, a secreção de estrogênios é dramaticamente diminuída. Subseqüentemente, as mulheres idosas desenvolvem sintomas climatéricos que incluem rubor quente, suor, insônia, depressão, cefaléia, secura vaginal, sintomas cardiovasculares, incontinência urinária, sensação de tumefação, sensibilidade das mamas e fadiga. A deficiência de estrogênios a longo prazo induz distúrbios cardiovasculares e osteoporose que aumenta o risco de fraturas ósseas e hospitalizações, que são muito onerosas para a sociedade. Os estrogênios são cada vez mais usados para o tratamento de sintomas climatéricos, mas por outro lado, o uso de estrogênios aumenta o risco de cânceres uterino e mamário (Lobo, 1995). Os estrogênios demonstram ser benéficos também para prevenção da doença de Alzheimer (Henderson, 1997) e na diminuição dos valores de colesterol LDL e prevenindo dessa forma doenças cardiovasculares (Grodstein e Stampfer, 1998). São necessárias novas terapias que tivessem os benefícios dos estrogênios mas não os riscos carcinogênicos. Foram desenvolvidos moduladores de receptores seletivos de estrogênios {SERMs) para preencher esses requisitos (MacGregor e Jordan, 1998) . Entretanto, os SERMs usados atualmente têm propriedades que estão longe das ideais. Por exemplo, o uso de raloxifeno é limitado por suas propriedades intensamente antiestrogênicas que causam e pioram os sintomas climatéricos, embora os efeitos sobre os ossos sejam benéficos (Khovidhunkit e Shoback, 1999). Seria muito desejável desenvolver estrogênios específicos de tecidos, que pudessem ser usados em mulheres no tratamento de sintomas climatéricos, osteoporose, doença de Alzheimer e/ou doenças cardiovasculares, sem risco carcinogênico. Pelo menos novos SERMs poderíam ser dados a homens para proteger contra osteoporose, doenças cardiovasculares e doença de Alzheimer, sem os efeitos estrogênicos adversos (ginecomastia, diminuição da libido, etc.).
OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objeto da presente invenção é fornecer moduladores de receptores seletivos de estrogênios.
Outro objeto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz para produzir um efeito estrogênico e/ou antiestrogênico específico de tecidos do dito composto inovador modulador de receptores seletivos de estrogênios ou um seu sal atóxico de uso farmacêutico, e um veículo de uso farmacêutico compatível para ele.
Um objeto adicional da presente invenção é fornecer um método para produzir um efeito estrogênico e/ou antiestrogênico específico de tecido em um indivíduo no qual esse efeito é desejado, que compreende administrar ao dito indivíduo o dito composto inovador modulador de receptores de estrogênio seletivo ou um seu sal atóxico de uso farmacêutico, em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado.
Assim sendo, de acordo com um aspecto, esta invenção refere-se a compostos inovadores moduladores de receptores de estrogênio seletivos da fórmula genérica: ( I ) onde RI e R2, que são iguais ou diferentes, são a) H, halogênio, OCH3, OH; ou b) onde X é 0, NH ou S; e n é um número inteiro entre 1 e 4; e R4 e R5, que são iguais ou diferentes, são uma alquila com 1 a 4 carbonos, H, -CH2C=CH ou -CH2CH2OH; ou R4 e R5 formam um anel com cinco ou seis membros contendo N ou um anel heteroaromático; ou c) -Y-(CH2)nCH2-0-R6 onde Y é 0, NH ou S e n é um número inteiro entre 1 e 4; e R6 é H, -CHzCHzOH, ou -CH2CH2C1; ou d) 2,3-diidróxi-propóxi, 2-metil-sulfanil -etóxi, 2-cloro-etóxi, l-etil-2-hidróxi-etóxi, 2,2-dietil-2-hidróxi-etóxi ou carbóxi-metóxi; e R3 é H, halogênio, OH ou -OCH3; e seus sais e ésteres atóxicos de uso farmacêutico, e suas misturas, desde que a) quando R2 é na posição 4 do fenil onde R4 e R5 i) são iguais, seja metila ou etila; ou ii) formam um anel com cinco membros contendo N; então RI e R3 não podem ser simultaneamente H; e b) quando R2 é na posição 4 da fenila onde R4 e R5, que são iguais ou diferentes, são metila ou H; ou quando R2 é -0-CH2CH2-0H ou -0-CH2C00H na posição 4 da fenila, então RI e R3, não podem ser simultâneamente H, ou OH na posição 4 da fenila; e se RI é OH na posição 4 da fenila, R3 não pode ser H.
De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz para produzir um efeito estrogênico e/ou antiestrogênico especifico de tecido do dito composto inovador modulador de receptores de estrogênio seletivos ou um seu sal atóxico de uso farmacêutico, e um veiculo de uso farmacêutico compatível para ele.
De acordo com um aspecto adicional, a invenção refere-se a um método para produzir um efeito estrogênico e/ou antiestrogênico especifico de tecidos em um indivíduo no qual esse efeito é desejado, que compreende administrar ao dito indivíduo o dito composto inovador modulador de receptores de estrogênio seletivos, ou um seu sal atóxico de uso farmacêutico, em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se ao uso de moduladores de receptores de estrogênio seletivos (SERMs) e suas preparações farmacêuticas em homens e mulheres para o tratamento de doenças degenerativas e sintomas devido à deficiência de estrogênios. Tipicamente, os SERMs atuam como estrogênios nos ossos e no sistema cardiovascular enquanto que eles são antiestrogênicos no tecido das mamas. Os SERMs podem ter efeitos agonistas e antagonistas em outros tecidos também. Dependendo da sua estrutura química e das propriedades hormonais alguns compostos podem ser especialmente apropriados para mulheres idosas para a prevenção de osteoporose enquanto que outros (que não são estrogênios feminilizadores) podem ser usados também em homens na prevenção de osteoporose, doenças cardiovasculares e doença de Alzheimer. Alguns compostos são especificamente apropriados para o tratamento de sintomas climatéricos em mulheres menopáusicas. A propriedade comum dos compostos inovadores descritos é que eles são antiestrogênicos na glândula mamária e inibem a proliferação de células de câncer de mama. Eles são também estrogênios fracos no útero e não induzem cânceres uterinos, o efeito colateral do SERM bem conhecido, tamoxifeno.
Os novos SERMs da presente invenção têm assim efeitos estrogênicos e/ou antiestrogênicos específicos de tecidos in vitro e in vivo e são úteis na prevenção e tratamento of osteoporose, doenças cardiovasculares e doença de Alzheimer em homens e mulheres, bem como no tratamento de sintomas climatéricos e câncer de mama em mulheres.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por um processo que compreende a reação de um composto da fórmula ( II ) onde R7 é igual a RI ou R2 como definido acima ou é um grupo desses protegido, R3' é R3 como definido anteriormente ou uma OH protegida, R8 é benzila ou tetraidropiranila, com um composto organometálico da fórmula { III ) onde R9 é H , RI ou R2 como definido anteriormente ou é um grupo desses protegido e M é -Mg-halogênio ou Li, para dar um composto da fórmula ( IV ) onde R3', R7, R8, e R9 são como definido acima. R8 é tetraidropiranila quando R7 ou R9 é -X-(CH2) nCH2~OR6 onde X e n são como definido em (I). 0 composto (IV) é desidratado por um catalisador ácido apropriado, de preferência com anidrido acético/cloreto de acetila, para dar um derivado trifenil-etileno da fórmula ( V ) onde R8' é H ou benzila, R7' e R9' são RI e R2 ou OH protegida com benzila ou -XCH2CH2OR6 protegido com benzila. Os grupos tetraidropiranila protetores possíveis em R3, R7, R8 e R9 são removidos neste processo, para dar os radicais R3, R7', R8' e Rg'. A remoção do Rg' benzílico possível pode ser conduzida pelo tratamento com Zn e cloreto de acetila em tolueno, para dar o trifenil-butenol da fórmula ( VI ) 0 composto hidroxílico (VI) pode ser convertido no cloreto correspondente pelo tratamento com cloreto de tionila ou com trifenil-fosfina/tetracloreto de carbono em um solvente orgânico, para dar o composto da fórmula ( VII ) Os compostos reivindicados (I) são preparados a partir dos compostos da fórmula (VII) onde R7' e/ou R9' são -XCH2CH2OR6 protegido com benzila pelo tratamento com Zn e cloreto de acetila em um solvente orgânico ou por hidrogenação catalítica.
Outro processo para preparar os compostos da fórmula (IV) é a reação de hidroaluminação do derivado de "estireno" da fórmula ( VIII ) onde RIO é -CHO, -CH2OH, -COOH ou um éster correspondente e R3 é como definido anteriormente com um derivado de benzofenona da fórmula ( IX ) Ainda outro processo para a preparação dos compostos da invenção compreende a O-alquilação do composto da fórmula (V) onde R7' e/ou Rg' é OH com um derivado halogeneto de alquila da fórmula Rll-(CH2)ra-halogênio ( X ) onde m é um número inteiro entre 1 e 5 e Rll é halogênio, ou -ORõ' onde Rê' é R6 ou R6 protegido, ou -COOR, para dar um composto da fórmula ( XI ) 0 composto da fórmula (XI) onde Rllé halogênio é reagido com a amina da fórmula resultando em um composto da fórmula ( XII ) Ainda outro processo para a preparação dos compostos da fórmula (VII) compreende a reação de McMurry de um derivado de benzofenona da fórmula ( XIII ) onde R7' e R91 são como definidos anteriormente, com um derivado de 3-cloro-propiofenona da fórmula ( XIV ) onde R3 é com definido anteriormente. 0 composto reivindicado da fórmula (I) onde RI ou R2 é 2,2-dietil-2-hidróxi-etóxi pode ser preparado pela reação do composto da fórmula (XI), onde m é 1 e Rll é -COOR, com brometo de etil-magnésio. 0 composto reivindicado da fórmula (I) onde Rl ou R2 é l-etil-2-hidróxi-etóxi pode ser preparado por 0-alquilação do composto da fórmula (V), onde R7' ou R9' é OH com etil α-bromobutirato e pela redução do transformado em éster por hidreto de alumínio e lítio. Seção Experimental Métodos Avaliação das propriedades estrogênicas e antiestrogênicas de compostos em experimentos de crescimento de células MCF-7 in vitro Células de câncer de mama humano sensíveis a estrogênios, MCF-7 (clone McGrath), foram mantidas em meio RPMI-1640 suplementado com 10 % de soro fetal vitelínico, L-glutamina 2mM, 10 μg/ml de insulina e 10 pg/ml de gentamicina. As células foram propagadas como culturas em monocamadas em frasco plástico para cultura de tecidos de 75 cm2 (Nunc, Roskilde, Dinamarca) em 25 ml de meio a 37 °C em uma atmosfera de 95% de ar, 5% de CO2, e subcultivadas duas vezes por semana.
No caso de experimentos que envolvem tratamento hormonal ou anti-hormonal, as células em fase de crescimento exponencial foram pré-cultivadas na ausência de estradiol por um dia. As células foram distribuídas em placas a uma densidade de 3,5 x 103 células/furo em placas de microtitulação de 96 furos (Nunclon, Roskilde, Dinamarca) e incubadas por 24 horas a 37 °C, 95% de ar, 5% de CO2, meio RPMI-1640 (L- glutamina e gentamicina como acima) com 5% de soro fetal vitelínico extraído (extraído duas vezes com carvão ativo revestido com dextrano, para remover os esteróides) e sem vermelho de fenol. Depois do período de incubação, o meio foi removido. A exposição aos fármacos do estudo foi iniciada imediatamente adicionando meio fresco com 5% de soro extraído. Metade das células foram desenvolvidas com estradiol, metade sem estradiol. Os compostos do estudo (dissolvidos em etanol a uma concentração 0,01 M e diluídos com o meio de crescimento conforme apropriado) foram adicionados. As concentrações finais dos compostos foram 1, 10, e 100 nM, e 1 e 10 μΜ. As células foram incubadas por quatro dias. A quantidade de células vivas foi medida depois de 4 dias por luminomêtro baseado na quantidade de ATP e reação de luciferases, como descrito por Kangas et al., 1984. Este método permite a avaliação da estrogenicidade baseado na capacidade de os compostos estimularem o crescimento das células dependentes de estrogênios na ausência de estradiol. A estrogenicidade foi estimada comparando o estímulo ao crescimento máximo (em qualquer concentração) do composto do estudo como porcentagem do estímulo do crescimento por estradiol (100% de estímulo). Nos presentes estudos, o antagonismo foi estimado na concentração de 1 μπιοΐ/ΐ como porcentagem do antagonismo teórico pleno (100%), o que significaria inibição completa do estímulo com estradiol. Em concentrações elevadas, as moléculas podem apresentar também toxicidade. A toxicidade foi estimada como a fração de células mortas (isto é, 100% significa que todas as células morreram durante a exposição). Os resultados estão apresentados na Tabela 2.
Estimativa da estrogenicidade e antiestrogenicidade in vivo 0 método clássico para avaliar o efeito estrogênico e antiestrogênico é do útero imaturo de camundongos ou ratos (Terenius, 1971) . Os animais foram expostos por 3 dias aos compostos a serem investigados na idade de 18 dias. No quarto dia, os animais foram asfixiados com C02 e o peso corpóreo e o peso uterino foram registrados. Os estrogênios aumentam o tamanho e o peso do útero (efeito uterotrópico), enquanto que os antiestrogênios inibem esta ação. Os compostos são portanto dados sozinhos e com estradiol, para avaliar os efeitos agonistico e antagonistico. Os resultados foram apresentados na Tabela 3 como porcentagem de estimulação de estrogênios (100%), e também como inibição da ação de estrogênios (inibição total é 100%). Os valores são dados em dois níveis de dose, baixo, isto é, 3-5 mg/kg e alto, isto é, 10-50 mg/kg. A atividade estrogênica pode ser estimada também depois de um tratamento de 4 semanas de ratos ovariectomizados, baseado no tamanho uterino. Este ensaio foi conduzido em moléculas selecionadas, como indicado na Tabela 4.
Estimativa dos efeitos sobre o colesterol e os ossos Os compostos foram dados por via oral a ratas por 4 ou 5 semanas diariamente. No final, uma amostra de sangue foi retirada. O soro foi separado por centrifugação e congelado até ser analisado quanto à quantidade total of colesterol. As amostras de ossos foram retiradas da vértebra e tíbia. A resistência física dos ossos foi estudada como descrito por Peng et al., 1994. As avaliações dos ossos incluiram: Peso de cinzas da epífese tibial A epífese de uma tíbia foi cuidadosamente preparada e queimada. As amostras foram queimadas para remover a água e material orgânico. 0 peso de cinzas refere-se ao teor mineral do osso. Além disso, foram retiradas amostras de ossos para estudo da histomorfometria. Em alguns casos a formação óssea foi estudada injetando tetraciclina (50 mg/kg, por via intraperitoneal, 10 dias antes da autópsia) e calceína (20 mg/kg, via intrapeitoneal, 3 dias antes da autópsia). 0 método baseia-se na ligação permanente da tetraciclina ao osso em desenvolvimento e sua detecção por fluorescência (Peng et al., 1994).
Teste mecânico dos ossos O teste mecânico dos ossos foi conduzido por um aparelho de teste de materiais, construído internamente na Universidade Oulu (Departamento de Assistência Técnica da Faculdade de Medicina). 0 aparelho de teste baseia-se no principio do braço de alavanca. Uma extremidade de uma alavanca de aço fica fixa. A haste de compressão e o motor de transmissão são conectados ao braço de alavanca com um coeficiente de momento de 12.5 cm/50 cm = H. Como motor de transmissão, usa-se um atuador linear (SEY 10 Magnetic Elektromotoren AG, Suiça) para obter movimento vertical constante (0.62 cm/s). O cabeçote de compressão intercambiável é montado na haste de compressão para testes diferentes que transmitem força de compressão para o espécime, e mover em uma velocidade constante de 0.155 mm/s até uma capacidade de carga máxima de 1.200 N. A haste de compressão é guiada por intermédio de um rolamento de esferas axial, para manter o movimento vertical. A força de compressão é medida por um sensor de forças compensado por temperatura, que está afixado à partes estacionária do estágio de compressão. A eletrônica das medições incluem calibração do sensor e ajustes.
Resistência do colo femoral A carga máxima sobre o colo do fêmur foi medida pelo teste de empenamento em cantiléver. O suporte para o osso foi uma placa espessa de poli(metacrilato de metila), na qual vários furos de diferentes tamanhos foram perfurados. Em um lado de cada placa foi entalhado um sulco para o terceiro trocânter do fêmur. O fêmur foi cortado exatamente entre o meio e o terço inferior da diáfise do fêmur. 0 osso foi inserido perpendicularmente e firmemente em um furo apropriado no suporte. 0 trocânter menor de cada osso tocava na superfície da placa. Este procedimento permitiu a fixação rápida e estável do osso, sem usar quaisquer materiais de embutimento adicionais. O cabeçote côncavo de compressão, com 2,5 mm de diâmetro, era feito de alumínio. O complexo cabeça/colo femoral foi testado até quebrar, carregando o cabeçote com uma força paralela à diáfise.
Estimativa da atividade antitumoral in vivo A atividade antitumoral foi estimada usando o modelo de DMBA (dimetil-benz[a]antraceno) . Uma única dose peroral de DMBA (12 mg) inicia a carcinogênese da glândula mamária. Novos compostos foram administrados por 5 semanas quando tumores palpáveis apareceram. 0 tamanho dos tumores e o número de tumores e o número de novos tumores foram cuidadosamente estimados uma vez por semana até o término. 0 modelo foi descrito detalhadamente por Kangas et al., 1986. 0 crescimento dos tumores foi medido uma vez por semana. Todos tumores foram classificados de acordo com suas propriedades de crescimento em progressão, os estáveis e os em regressão. Os tumores desaparecidos foram calculados separadamente. Os tumores foram considerados como estando em progressão se o volume do tumor cresceu mais do que 8 vezes durante as 5 semanas do período de dosagem, e em e regressão se o volume do tumor diminuiu para um quarto ou menos do volume inicial. Se o volume do tumor mudou menos ou permaneceu inalterado, os tumores foram considerados como sendo estáveis.
Resultados Ao todo, 46 compostos foram avaliados pelos métodos descritos acima, os quais estão incluídos na lista de compostos exemplificativos numerados e listados na Tabela 1. TABELA 1 Números (N-) de Referência e nomes de compostos exemplificativos.
As estruturas dos compostos exemplificativos são resumidas como se segue: Compostos com uma cauda de dimetil-amino-etóxi 15 Compostos com uma cauda de dimetil-amino-etóxi RI R3 R No Η H CH2CH2imidazolil 21 Η H CH2CH2N(CH3)CH2CH20H 22 H 3-OCH3 CH2CH2piperidinil 28 e 29 H 4-OCH3 CH2CH2piperidinil 30 e 31 H 2-C1 CH2CH2piperidinil 38 3-OH H CH2CH2imidazolil 39 e 40 _______H_______CH2CH2N(CH3)CH2OCH________££_______ Álcoois Ίλϊ R3 ίΡ 4-F Η 8 4-C1 4-C1 9 4-OCH2CH2OH H 16 4-C1 H 17 3- OH H 34 4- OCH3 4-Cl 37 _H_____________4-OH 42 e 43 N- 18 RI______R3______R_______________________No________ 4-C1 4-C1 CH2CH2C1 6 e 7 4-C1 H CH2CH(OH)CH20H 10 Η H CH2CH2SCH3 11 4-C1 H CH2CHOOH 12 e 13 4-C1 H CH2CH20CH2CH2C1 14 4-F H CH2CH20CH2CH2C1 15 Η H CH2CH20CH2CH20H 19 Η H CH2CH(OH)CH20H 20 Η H CH2CH2CH20H 35 Η H CHC(OH)(CH2CH3)2 45 JH_______H_______CH (CH2CH3) CH2QH_______46________ Ns 36 N- 41 Os efeitos estrogênicos e antiestrogênicos, bem como os efeitos citotóxicos de vários compostos in vitro estão apresentados na Tabela 2. Pode-se observar que o espectro da atividade hormonal dos compostos varia e assim sendo dá a possibilidade de usar os compostos em condições clinicas diferentes.
Os compostos com fraca atividade hormonal, que matam as células MCF-7 (células de câncer de mama humano) eficazmente na concentração mais alta investigada (10 μΜ), poderíam ser usados, de preferência no tratamento de câncer de mama. Esses compostos são, entre outros os compostos Nos 1, 3, 16, 19, 26, 27, 39 e 40 (Tabela 2). Esses compostos e vários outros são estrogênios e antiestrogênios menos eficazes do que os fármacos para câncer de mama bem conhecidos, tamoxifeno etoremifeno (Tabela 3) . Especialmente o composto N- 19 é de interesse porque ele é um fármaco anticâncer mais eficaz in vivo no modelo de tumor mamário induzido com DMBA em ratos, mesmo em doses muito baixas do que o tamoxifeno e o toremifeno usados clinicamente (Tabela 6} .
Os compostos com fraca ação estrogênica e nenhuma ação antiestrogênica poderíam ser especialmente apropriados para a prevenção e tratamento de osteoporose e sintomas climatéricos. Esses compostos são (entre outros) os compostos Nos 3, 10, 11, 18, 19, 20, 25, 32, 36 e 44 (Tabelas 2, 3 e 4).
Os compostos redutores de colesterol poderíam ser úteis como medicamentos cardiovasculares. No caso de mulheres, alguma estrogenicidade para esses compostos pode ser permitida, mas os compostos que não são estrogênios ou são estrogênios muito fracos e reduzem colesterol, poderíam ser usados também em homens para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares. Esses compostos incluem (entre outros) os compostos Nos 3, 19, 20 (também para homens) e 33 (para mulheres) (Tabela 4) . Presume-se que os mesmos compostos sejam úteis também no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer. Neste último caso, a ação citotóxica dos compostos deve ser fraca, como por exemplo com o composto No 33 (Tabela 2) . Deve-se assinalar que o composto No 19 não apresenta qualquer ação estrogênica sobre o peso da glândula prostática em doses que são altivas no modelo de tumor mamário induzido por DMBA (Tabelas 6 e 7). Portanto, ele podería ser de especial beneficio em homens e poderia ser de benefício além das condições mencionadas acima no tratamento de câncer de próstata. O perfil hormonal dos compostos pode ser em alguns casos diferente in vitro e in vivo, como por exemplo, o composto No 1 não tem qualquer ação estrogênica in vitro (Tabela 2), mas é um estrogênio fraco in vivo (Tabela 3) . Portanto, os exemplos acima poderíam ser entendidos como exemplos da utilidade em condições diferentes. Eles não devem ser entendidos como limitações para seu possível uso em condições de indicações clínicas diferentes. ■ TABELA 2 Efeitos estrogênico, antiestrogênico, e citotóxicc dos compostos do estudo em células MCF-7. Os detalhes da£ estimativas são fornecidos no texto. 0 agonismo estrogênicc máximo na ausência de estradiol foi calculado em porcentagen do estimulo com estradiol (100%). A propriedade antiestrogênica foi avaliada na concentração de 1 μπιοί/] considerando o antagonismo teórico pleno como 100 por cento. I toxicidade na concentraçãotion de 10 μπιοί/l foi avaliada comc uma fração de células mortas quando comparado com o controle (isto é, 100 significa que todas as células estão mortas).
Foram usados antiestrogênios conhecidos como referências._________ Composto Sem estradiol (E2)___________(gom estradiol (E2)_________ Agonismo Máxima Antagonismo Máxima Máximo Exterminação a 1 μΜ Exterminaçãc (% de E2) de Células (% d0 de Células (fração antagonismo (fração percentual de pleno) percentual células de células ______________________mortas)________________________mortas)______ 1 1 100 8 100 2 100 32 29 100 3 1 100 1 94 4 10 90 10 100 5 11 100 31 100 6 0 47 16 40 8 31 2 92 52 9 14 45 9 62 10 ._ 34______ 7..................._Q_.__.... 3.5 11 14" ' ~ 26 0 55 —.... 12 .. TCT ........ ' ' 27_ _ 57 ' _JL5“..... 74 ~ " _ _82.”2 Z .......~5....... ' 9 16 ......22 ... * ~ 9C..... 23.... ' 96 17 0 44 17 38 —L8._____—_____________10 _________—L—_________AQ_______ , 19______14___________JL4_____ __ 21 50____ 20 8 5" ”” ‘ 25 "60 21 5 80 0 91 22 1 15 12 41 23 14 89 5 93 24 46 89 4 98 25 17 42 6 27 26 0 97 11 98 27 0 99 5 100 28 3 86 18 92 30 5 91 4 92 32 11 86 0 90 33 20 0 58 80 34 0 0 0 0 35 45 50 14 50 36 8 17 13 37 37 4 39 0 41 38 Ο 99 68 100 39 0 68 17 78 40 0 63 3 46 41 54 0 10 47 42 9 23 13 54 43 78 80 6 22 4.4 ...„24_______„—28__—_____________..............9J5 45 15 6_______________3______________19 46 ...... 18. 15_____________23______________51 Tamoxife 31 100 43 100 no Toremife 37 100 44 100 FC-1271a 23 50 21 80 "iCl T ' 100 ~ 100 ~ ' 100 164,384____________________________________________________________ TABELA 3 Efeito uterotrópico (como por exemplo, estrogênico) e antagonístico de estrogênio dos compostos do estudo no ensaio uterotrópico de 3 dias em ratas imaturas. O efeito estrogênico é estimado como porcentagem da ação máxima induzida por estrogênio. 0 efeito antiestrogênico está apresentado como porcentagem da ação inibitória teórica completa de estrogênio (100%) .____________________________________ Composto Efeito uterotrópico Antagonosmo de N- (% de estradiol) estrogênio Dado sem estradiol (% da inibição de estradiol) ____________________________Dado com estradiol________ dose: 3-5 mg/kg 10-50 mg/kg 3-5 mg/kg 10-50 mg/kg 1 42 74 26 31 3_________ _44^_____________54 ___ 65............38_________ 19 4?f'· ~ ΏΓ7 το .....— ... 62........----------------------το----------- 20 48 72 26 39 21 26 39 10 20 35 43 66 35 32 36 14 29 0 5 38 73 72 0 12 39 9 19 50 70 40 13 9 45 54 . 44 __________5.5 ...........„„75. n.d. 42 . 45__________ „43-.......... (6¾ '3'0'v."..... 30 46___________(773___________100.......Tn............ ΠΓ;
Tamoxifeno Ύζ βχ ρϊ" 58 (Torémlfênd^,(l è\ (''"44\ í|5j ; 5¾ Raloxifeno Π________________T5f_________90____________^2___________ TABELA 3_____(continuação)_________________________ Tamanho do útero depois de um tratamento de 4 semanas de ratas ovariectomizadas com os novos compostos (dose perorais diárias indicadas in mg/kg). Ratas operadas simuladamente, ratas ovariectomizadas tratadas com estradiol e tratadas com raloxifene serviram como controles.____________________________ Grupo Tamanho uterino _________________________(g)_________________ Controle Simulado 0.497 ± 0.103 Ovariectomizadas 0.099 ± 0.016 No 3 3.0 mg/kg 0.140 ± 0.006 No 19________1.0 mg/kg 0.192 ± 0.029 |NcT 19 57Õ~mg/kg~ CL221 ± 0.023~~~ j ~~Νο-2-θ------ 1.0 mg/kg Ò"71l3~±~ÕTÕ32'_____ Raloxifeno 3.0 mg/kg 0.141 ± 0.021 FC-1271a 5 mg/kg 0.41110.042 - TABELA 4 Efeito dos compostos Nos 3, 19 e 20 sobre o nivel sérico de colesterol em ratas ovariectomizadas (OVX) depois de 4 semanas de dosagem. O estradiol foi dado para um grupo para comparação. O resultado indica que a ovariectomia causa aumento do nivel de colesterol. O estradiol, o composto No 3, 19 e 20 podem impedir este aumento, mesmo em dose muito baixa e diminuem o nivel abaixo do nivel no caso da operação simulada. 0 número de animais foi de 8 em cada grupo._______________________________ Grupo Nivel sérico de colesterol _________________________________(mmol/1)_____________________ Rata operada simuladamente 3.8 + 0.4 Rata OVX 45 + g.7 Rata OVX + estradiol 3 μg/kg 4.0 ± 0.4 OVX + No 3 3 mg/kg 3.1 + o.4 OVX + No 19 0.3 mg/kg 3.5 + 0.4 OVX + No 19 10 mg/kg 3.9 + 0.6 OVX + No 20 1 mg/kg 3_ 3 + q.6 OVX + No 20 5 mg/kg 2.3 ± 0.4 TABELA 5 Efeito dos compostos Nos 3, 19 e 20 sobre ossos em ratas ovariectomizadas depois de 4 semanas de dosagem. As ratas foram ovariectomizadas (controles operatadas simuladamente). Os compostos foram dados por 4 semanas nas doses indicadas (mg/kg) peroral começando uma semana depois da ovariectomia. As epifises tibiais e o colo femoral foram preparados para a estimativa da qualidade do osso._____________ Grupo e dose (mg/kg) Peso de Cinzas Carga máxima (mg) (N) de epifises do colo femoral ___________________________tibiais_____________________________ Controle Simulado 34.0 ± 2.9 86.7 ± 10.4* (n=10) OVX 32.2 ± 2.8 68.4 ± 8.5 (n=10) No. 3 3.0 mg/kg 36.0 ± 3.4* 92.5 ± 11.1* (n=22) No. 19 1.0 mg/kg 34.3 ± 1.3* 81.6 ± 7.9* (n=10) No. 19 5.0 mg/kg 34,9 + 1.9* 85.7 ± 17.0* (n=10) No. 20 3.0 mg/kg 35,0 ± 3.2 81.7 ± 15.2* (n=20)_________________________________________________________ Raloxifene 3.0 mg/kg 34 9 ± 3 5 84 2 í 18 4* (n=10?______________________' ______________’ ________ * indica diferença estatisticamente significante (p < 0.05) para animais ovariectomizados TABELA 6 Efeito antitumoral do composto No 19 sobre câncer da glândula mamária de ratas induzido por DMBA. 0 composto No 19 foi dado peroral diariamente por 5 semanas nas doses indicadas. Os tumores foram classificados como crescentes, estáveis, regressivos e desaparecidos como descrito no texto. 0 número de tumores em cada grupo foi contado e calculado como porcentagem do número total de tumores. O número de animais em cada grupo foi 7. O composto No 19 não influenciou o peso corpóreo dos animais quando comparado com os controles._____________________________ Grupo Crescentes Estáveis Regressi Desapare ____________________________________________-vos______-cidos Control 82 % 18 % 0^% &..% No 19 3 mg/kg/2θΓ% (201% <40>è (.20) % No 19________15 mg/kg ΎΆ %______drj %_____57 %______lj, % Tamoxifeno 3 mg/kg (36) % ;56)% (8 % ÍO,^ Toremifeno 3 mg/kg 31 %______5Í %_____lí %______10 %_______ TABELA 7: Efeito do composto No 19 sobre o peso da glândula prostática em ratos machos intactos e castrados depois de 4 semanas de tratamento diário com duas doses diferentes. A castração diminui marcadamente o peso da próstata e os estrogênios reconhecidamente fazem o mesmo. 0 composto No 19 não tem qualquer efeito estrogênico na dose de 0.5 mg/kg e é fracamente estrogênico na dose de 5.0 mg/kg. Note-se que este composto tem ação antitumoral significativa no modelo de câncer mamário induzido por DMBA na dosagem de 0.5 mg/kg (Tabela 6).______________________________________ Grupo Peso da glândula prostática ______________________________(mg) média e desvio padrão________ Controle 2.60 ± 0,77 Ratos castrados 0.59 ± 0,07 No 19 0.5 mg/kg 2.66 ± 0,21 No 19 5.0 mg/kg 1.53 + o,50 No 19 0.5 mg/kg para ratos 0.59 ± 0,07 castrados No 19 5.0 mg/kg para ratos 0.62 ± 0,07 castrados_______________________________________________________ Para o propósito desta invenção, os SERMs inovadores ou seus sais de uso farmacêutico podem ser administrados por várias vias de administração. As formas de administração apropriadas incluem, por exemplo, formulações orais, injeções parenterais, inclusive injeções intravenosas, intramusculares, intradérmicas e subcutâneas; e formulações transdérmicas ou retais. As formulações orais apropriadas incluem, por exemplo, comprimidos e cápsulas de gelatina convencionais ou de liberação lenta. A dosagem requerida dos SERMs inovadores variará com a condição especifica que está sendo tratada, gravidade da condição, duração do tratamento, via de administração e compostos específicos que estão sendo empregados. Tipicamente, a dose diária para uma pessoa adulta é de 5-200 mg, de preferência 20-100 mg.
Os SERMs podem ser dados como comprimidos ou outras formulações como cápsulas de gelatina, sozinhos ou misturados em quaisquer ingredientes inativos clinicamente aceitáveis que são usados na indústria farmacêutica.
Exemplos Exemplo 1 a) O-alquilação de derivados de 4-hidróxi-benzofenona Condições da catálise de transferência em fase (PTC) [4-(2-Dimetil-amino-etóxi)fenil]-(4-fluoro-fenil)metanona 4-Hidróxi-benzofenona (28,1 g, 0,13 mol) é dissolvida em tolueno (140 ml). Adiciona-se brometo de tetrabutil-amônio (TBABr) (2,1 g) . Adiciona-se solução aquosa de hidróxido de sódio a 48% (140 ml) a 50-55 °C. A mistura é aquecida até 80 °C e adiciona-se cloridrato de 2-cloro-etil-dimetil-amina (total de 20,0 g, 0,14 mol) em parcelas pequenas, e a mistura da reação é agitada a 97-100 °C por 3 h. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e evaporada até secar. Rendimento 33,0 g, 88%. 0 produto é usado para a próxima etapa sem purificação adicional. XH NMR (CDC13) : 2.36 (s, 6H) , 2.77 (t, 2H) , 4.15 (t, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.27-7.83 (m, 4H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: (4-Cloro-fenil)-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]-metanona ΧΗ NMR (CDC13) : 2.36 (s, 6H) , 2.77 (t, 2H ), 4.15 (t, 2H) , 6.98 (d, 2H) , 7.45 (2H) , 7.71 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H) [4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-(4-fluoro-fenil)metanona NMR (CDC13) : 3.87 (dist.t, 2H), 4.24 (dist.t, 2H) , 4.65 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.15 (t, 2H) , 7.32-7.39 (m, 5H), 7.76-7.83 {m, 4H) [4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-(4-cloro-fenil)metanona ΧΗ NMR (CDC13): 3.86 (t, 2H) , 4.24 (t, 2H) , 4.65 (s, 2H), 6.99 (d, 2H) , 7.3-7.4 (m, 5H), 7.45 (d, 2H) , 7.70 (d, 2H), 7.78 (d, 2H ) Por ca tá li se ácida (4-Cloro-fenil)- [4-(tetraidropiranilóxi)fenil]metanona 4-Cloro-4'-hidróxi-benzofenona (50 g, 0,215 mol) é dissolvida em dicloro-metano (400 ml). Adiciona-se 3,4-diidro-2H-pirano (21,7 g, 0,257 mol) e uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfônico à solução. A solução é agitada por 6 horas à temperatura ambiente e depois deixada descansar por toda a noite. Adiciona-se solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (100 ml) à mistura da reação e agita-se por 15 minutos. A camada orgânica é separada e lavada duas vezes com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e com água. A solução de dicloro-metano é secada e evaporada até secar. Rendimento 68,6 g. 1H NMR (CDC13) : 1.52-2.20 (m, 6H) , 3.60-3.67 (rti, 1H) , 3.8-3.94 (m, 1H) , 5.5-5.6 (m, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 7.45 {d, 2H), 7.72 (d, 2H ), 7.78 (d, 2H) Usando o mesmo método, o seguinte composto é preparado: Bis[4-(tetraidropiranilóxi)fenil]metanona 1H NMR (CDC13): 1.55-2.20 (m, 12H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 2H), 5.5-5.6 (m, 2H), 7.11 (d, 4H), 7.78 (d, 4H) NaH como base (4-Cloro-fenil)-[4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4- il-metóxi)-fenil]-metanona Hidreto de sódio (3,4 g, 0,072 mol) em óleo é lavado com heptano e misturado com dimetil-formamida (DMF) (120 ml). Adiciona-se 4-cloro-4'-hidróxi- benzofenona (12 g, 0,052 mol) em DMF em gotas à solução e a mistura da reação é agitada por uma hora à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se o éster 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metílico do ácido tolueno-4-sulfônico (17,7 g, 0,0618 mol, preparado a partir de 5- l,2-0-isopropil-glicerol e cloreto de p-tolueno-sulfonila) em DMF em gotas à solução durante uma hora. A mistura é aquecida até 60 °C e agitada à temperatura ambiente por dois dias. Adiciona-se solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (200 ml) à mistura da reação e a solução é extraída três vezes com tolueno (60 ml) . As camadas de tolueno são combinadas e lavadas duas vezes com água (60 ml), secadas e evaporadas até secar. O resíduo é cristalizado em metanol. Rendimento 13,7 g, 76.7%. 1H NMR (CDC13) : 1.42 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 3.90-4.24 (m, 4H) , 4.52 (quinteto, 1H) , 6.99 (d, 2H) , 7.46 (d, 2H ), 7.71 (d, 2H), 7.79 (d, 2H) b) Reação de hidroaluminação de derivados de benzofenona com cinamaldeído ou um cinamato de metila 1- [4 - (2-N,N-dimetil-amino-etóxi)fenil]-1-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-butano-l,4-diol Adiciona-se hidreto de alumínio e lítio (2,6 g, 0,068 mol) a tetraidrofurano seco (120 ml) sob atmosfera de nitrogênio. Adiciona-se cinamaldeído (13,8 g, 0,1 mol) em tetraidrofurano seco (30 ml) a 24-28 °C. A mistura da reação é agitada à temperatura ambiente por 1 h. Adiciona-se [4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]-(4-fluoro-fenil)-metanona (29,6 g, 0,103 mol) em tetraidrofurano seco (60 ml) a 50-55 °C. A mistura da reação é agitada a 60 °C por 3 h. A maior parte do tetraidrofurano é evaporada. Adiciona-se tolueno (300 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 48% (118 ml) e água (30 ml) . A mistura é refluxada por 10 min e a camada aquosa é separada enquanto quente. 0 tratamento com NaOH é repetido. A camada de tolueno é lavada duas vezes com água quente. O produto é cristalizado em tolueno como uma mistura de estereoisômeros (26,4 g, 62%) . 1H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 1.95-2.12 (m, 2H) , 2.30 e 2.37 (2s, junto 6H), 2.68 e 2.77 (21, junto 2H), 3.31-3.48 (m, 2H) sob o qual o sinal of CHCH2 do outro diastereoisômero, 3.80 (dd, CHCH2 o outro diastereoisômero) , 3.95 e 4.08 (2t, junto 2H) , 6.62 e 6.91 (2d, junto 2H), 7.03 e 6.72 (2t, junto 2H), 7.05-7.20 (m, 7H), 7.51 (m, 2H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: 1-(4-Cloro-fenil)-1-[4-(2-N,N-dimetil-amino-etóxi)fenil]-2-fenil-butan-l,4-diol , mistura de estereoisômeros. 1H NMR (CDC13 + MeOH-d4) : 1.85-2.10 (m, 2H) , 2.27 e 2.33 (2s, junto 6H), 2.66 e 2.75 (2t, junto 2H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.62 e 3.84 (t e dd, junto 1H), 3.93 e 4.04 (2t, junto 2H), 6.6-7.6 (13H) 1-[4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-1-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-butano-l,4-diol, mistura de estereoisômeros. 1H NMR (CDC13): 1.92-2.15 (m, 2H), 3.30-3.48 e 3.48-3.66 (2m, junto 2H) , 3.74 e 3.83 (2 dist.t, junto 2H) , 4.02 e 4.15 (2 dist.t, junto 2H) , sob os dois últimos grupos de sinais CHCH2, 4.58 e 4.63 (2s, junto 2H), 6.6-7.6 (18H) 1-[4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-1,2-bis(4-clorofenil)butano-1,4-diol, mistura de estereoisômeros. O éster metilico do ácido 4-cloro-cinâmico é usado ao invés de cinamaldeido. 1H NMR (CDC13): 1.80-2.15 (m, 2H) , 3.2-3.4 e 3.4-3.6 (2m, junto 2H) , 3.75 e 3.82 (2 t, junto 2H) , 3.95 (dist.t, 1H) , 4.00 e 4.14 (2 t, junto 2H), 4.59 e 4.63 (2s, junto 2H), 6.80-7.55 (17 H} 1,2-Bis(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]butano-1,4-diol, mistura de estereoisômeros. 0 éster metílico do ácido 4-cloro-cinâmico é usado ao invés de cinamaldeido. 1H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 1.85-2.20 (m, 2H) , 2.35 e 2.37 (2s, junto 6H) , 2.77 e 2.82 (2t, junto 2H), 3.20-3.45 (m, junto 2H) , 3.81 e 3.85 (2 dist. t, junto 1H), 4.10 e 4.21 (2 t, junto 2H), 6.9-7.8 (m, 12 H) 1.1- Bis[4- (tetraidropiranilóxi)fenil]-2-fenil-butano-1,4-diol 1H NMR (CDC13): 1.5-2.1 (m, 14 H), 3.3-4.1 (m, 7H), 5.25-5.28 (m, 1H)f 6.77 (d, 2H) , 7.00 (d, 2H), 7.1-7.2 (m, 9H), 7.47 (d, 2H) 1-(4-Clorofenil)-2-fenil-l-[4-(tetraidropiranilóxi)fenil]-butano-1, 4-diol 1H NMR (CDC13 ): 1.5-2.1 (m, 8H), 3.2-4.0 (m, 5H) , 5.27 (m, 1H), 6.79 (d, 2 H), 6.9-7.32 (m, 9H), 7.5 (d, 2H) 1-(4-Clorofenil))-[4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-2-fenil-butano-l,4-diol 1H NMR (CDC13 ): 1.37 e 1.40 e 1.42 e 1.46 (4s, junto 6H), 1.9-2.1 (m, 2H), 3.2-4.5 (m, 8H) , 6.6-7.55 (m, 13H) 1.2- Difenil-l-[3-(tetraidropiranilóxi)fenil]-butano-1,4-diol é preparado partindo de fenil-[3-(tetraidropiranilóxi)fenil]metanona e cinamaldeido. 0 composto é usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional. c) Desidratação de derivados de 1,1,2-triaril-butano-1,4-diol 4- [4- (2-Dimetil-amino-etóxi)fenil]-4-(4-fluoro-fenil)-3-fenil-but-3-en-l-ol 1-[4-(2-N,N-Dimetil-amino-etóxi)fenil]-1-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-butano-l,4-diol (8,46 g, 0,02 mol) é refluxado era 80 ml de anidrido acético por 3 h. A mistura é resfriada até 60 °C e adiciona-se cloreto de acetila (7,85 g, 0,1 mol). A mistura é agitada a 0-90 °C por 4 h. Os solventes são evaporados. Adiciona-se solução contendo 5% de hidróxido de sódio em solução aquosa de metanol a 80%, e a mistura é agitada por 2 h à temperatura ambiente. O metanol é evaporado. Adiciona-se água e o produto é extraído em acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água, secada e evaporada. O resíduo (9,5 g) é uma mistura dos isômeros E e Z do produto. Os isômeros são separados por cromatografia de coluna (eluente: tolueno:trietil-amina 9:1).
Isômero E, 1H NMR (CDC13) : 2.27 (s, 6H) , 2.64 (t, 2H), 2.74 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.57 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.10-7.18 (m, 5H) , 7.27 (dd, 2H) Isômero Z, 1H NMR (CDC13) : 2.34 (s, 6H), 2.74 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.69 (t, 2H), 6.84 (dd, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.09-7.17 (m, 5H), 7.20 (d, 2H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: 4-(4-Cloro-fenil)-4-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]-3-fenil-but-3-en-l-ol Isômero E, 1H NMR (CDC13) : 2.27 (s, 6H) , 2.64 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.10-7.34 (m, 9H) 4- [4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-4-(4-fluoro-fenil)-3-fenil-but-3-en-l-ol Isômero E, 1H NMR (CDC13) : 2.74 (t, 2H) , 3.57 (m, 2H), 3.74 (dist.t, 2H) , 4.01 (dist.t, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.57 (d, 2H ), 6.75 (d, 2H), 7.00-7.40 (m, 14H) a partir do qual o sinal 7.03 (t, 2H) pode ser identificado.
Isômero Z, 1H NMR (CDC13) : 2.79 (t, 2H), 3.60 (m, 2H) , 3.84 (dist.t, 2H), 4.17 (dist.t, 2H) , 4.65 (s, 2 H) , 6.69 (t, 2H) , 6.83 (dd, 2H) , 6.91 (d, 2H ), 7.00-7.45 (m, 14H) a partir do qual o sinal 7.20 (d, 2H) pode ser identificado. 4- [4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-3,4-bis(4-cloro-fenil)-but-3-en-l-ol Isômero E, 1H NMR (CDC13): 2.70 (t, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.75 (dist.t, 2H), 4.03 (dist.t, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.73 (d, 2H) , 7.00-7.40 (m, 13H) 3,4-Bis(4-cloro-fenil)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)fenil]but-3-en-l-ol é produzido como um subproduto na reação de desidratação de 1-[4-(2-benzilóxi-etóxi)fenil]-1,2-bis(4-cloro-fenil)butano-1, 4-diol.
Isômero E, 1H NMR (CDC13): 2.72 (t, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.80-3.96 (m, 4H), 6.59 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.00-7.40 (m, 8H) Isômero Z, 1H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 2.75 (t, 2H) , 3.56 (t, 2H), 3.95 (t, 2H) , 4.09 (t, 2H) , 6.79 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.19 (d, 2H) , 3.4- Bis(4-Cloro-fenil)-4-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]but-3-en-l-ol Isômero E, 1H NMR (CDC13): 2.29 (s, 6H), 2.66 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.32 (d, 2H) Isômero Z, sal de HC1, 1H NMR (MeOH-d4):), 2.77 (t, 2H), 3.03 (s, 6H ), 3.53 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.42 (t, 2H) , 6.89 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.10 (d, 2H) , 7.16 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.31 (d, 2H) 4.4- Bis(4-hidróxi-fenil)-3-fenil-but-3-en-l-ol Os grupos protetores tetraidropiranila (THP) são removidos na reação de desidratação. 1H NMR (CDC13) : 2.76 (t, 2H) , 3.54 (m, 2H) ; 6.46 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 6.80 (d, 2H) , 7.0-7.2 (m, 7H) 4- (4-Cloro-fenil)-4-(4-hidróxi-fenil)-3-fenil-but-3-en-l-ol 0 grupo proteotr THP é removido na reação de desidratação.
Isômero E, 1H NMR (CDC13) : 2.65 (t, 2H) , 3.45 (t, 2H), 6.29 (d, 2 H), 6.49 (d, 2H), 7.00-7.15 (m, 5H), 7.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H) Isômero Z, 1H NMR (CDC13) : 2.79 (t, 2H) , 3.58 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.1- 7.2 (m, 7H) 4- (4-Cloro-fenil)-4-[4-(2,3-diidróxi-propilóxi}fenil]-3-fenil-but-3-en-l-ol O anel de 2,2-dimetil-[1,3]dioxolano é clivado na reação.
Isômero E, 1H NMR (CDC13) : 2.73 (t, 2H) , 3.55 (t, 2H), 3.60-3.77 (m, 2H), 3.87-4.05 (m, 3H), 6.56 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.1-7.35 (m, 9H) 3-(4-Hidróxi-l,2-difenil-but-l-enil)fenol O grupo protetor de THP é removido na reação de desidratação.
Isômero Z, 1H NMR (CDC13) : 2.73 (t, 2H) , 3.55 (t, 2H), 6.4-7.4 (m, 12H) d) Conversão do grupo hidróxi de 3,3,4-triaril-but-3-en-l-óis em cloro Por cloreto de tionila (E)—(2—{4—[4-Cloro-1-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-but-l-enil]fenóxi}etil-dimetíl-amina (No 1) (E)-4-[4-(2-Dimetil-amino-etóxi)fenil]-4-(4-fluoro-fenil)-3-fenil-but-3-en-l-ol (0,8 g, 2 mmol) é dissolvido em tolueno (30 ml) e adiciona-se cloreto de tionila (0,7 g, 6 mmol) . Δ mistura é refluxada por uma hora. O tolueno é parcialmente evaporado. O sal cloridrato cristalizado do produto é removido por filtração e o precipitado é lavado com tolueno. O rendimento é 0,79 g, 86%. 1H NMR (sal de HC1, MeOH-d4): 2.90 (t, 2H) , 2.92 (s, 6H) , 3.40 (t, 2H) , 3.49 (dist.t, 2H) , 4.21 (dist.t, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.85 (d, 2H) , 7.11 (t, 2H), 7.12- 7.22 (m, 5H), 7.32 (dd, 2H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: (Z)- (2 — {4—[4-Cloro-l-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-but-l-enil]fenóxi}etil-dimetil-amina (No 2) 1H NMR (sal de HC1, MeOH-d4): 2.93 (t, 2H) , 2.99 (s, 6H), 3.42 (t, 2H) , 3.61 (dist.t, 2H), 4.39 (dist.t, 2H), 6.73 (t, 2H), 6.88 (dd, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.12- 7.22 (m, 5H), 7.29 (d, 2H) (E)- (2—{4—[4-Cloro-l-(4-cloro-fenil)-2-fenil-but-l-enil]fenóxi}etil)dimetil-amina (No 3) 1H NMR (CDC13): 2.30 (s, 6H) , 2.66 (t, 2H) , 2.91 (t, 2H) , 3.40 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.57 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.1-7.4 (m, 9H) (2—{4— [4-Cloro-l,2-bis(4-cloro-fenil)but-1-enil]fenóxijetil)dimetil-amina (Nos 4 e 5) Isômero E (No 4), HCl-salt, 1H NMR (CDC13) : 2.90 (s, 6H), 2.94 (t, 2H), 3.40 (t, 4H), 4.38 (t, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.35 (d, 2H) Isômero Z (No 5) , sal de HC1, 1H NMR (MeOH- d4):), 2.95 (t, 2H) , 3.41 (s, 6H ), 3.41 (t, 2H), 3.48- 3.58 (m, 2H) 4.56-4.65 (m, 2H) , 6.79 (d, 2H) , 6.92 (d, 2H) , 7.02 (d, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) (E)-1-[4-(2-Benzilóxi-etóxi) fenil]-4-cloro-l-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-but-l-ene 1H NMR (CDC13) : 2.92 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.74 (dist.t, 2H), 4.01 (dist.t, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.58 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.06 (t, 2H) , 7.10-7.40 (m, 12H) (E)-1-[4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-4-cloro-1,2-bis(4-cloro-fenil)-but-l-ene 1H NMR (CDC13) : 2.90 (tf 2H) , 3.39 (t, 2H) , 3.76 (dist.t, 2H), 4.04 (dist.t, 2H) , 4.60 (s, 2H), 6.60 (d, 2H) , 6.74 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.23 (d, 2H) 7.25-7.4 (m, 7H) 4-Cloro-l-[4-(2-cloro-etóxi)fenil]-1,2-bis(4-cloro-fenil)-but-l-ene (Nos 6 e 7) é preparado a partir de 3,4-bis(4-cloro-fenil) -4-[4-(2-hidróxi-etóxi)fenil]but-3-en-l-ol.
Isômero E (No 6), 1H NMR (CDC13) : 2.90 (t, 2H) , 3.39 (m, 2H), 3.73 (t, 2H) , 4.10 (t, 2H) , 6.59 (d, 2H) , 6.76 (d, 2H), 7.10 (d, 2H) , 7.17 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.33 (d, 2H) Isômero Z (No 7), 1H NMR (CDC13) : 2.94 (t, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 6.79 (d, 2H) , 6.92 (d, 2H), 7.02 (d, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H), 7.20 (d, 2H) Por trifenilfosfinâ/tetracloreto de carbono 1-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metóxi)fenil-4-cloro-l-(4-cloro-fenil)-2-fenil-but-l-ene Trifenil-fosfina (0,19 g, 0,73 mmol) é dissolvida em acetonitrila (4 ml). Adiciona-se tetracloreto de carbono (0,237 g, 1,3 mmol) e trietil-amina (0,043 g, 0,43 mmol) à solução e a mistura é agitada por meia hora à temperatura ambiente. 4-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metóxi)fenil-4-(4-cloro-fenil) -3-fenil-but-3-en-l-ol (0,2 g, 0,43 mmol, preparado a partir de 4-(4-cloro-fenil)-4-[4- (2,3-diidróxi-propilóxi)fenil]-3-fenil-but-3-n-l-ol protegendo o grupo diol como acetonida) é dissolvido em acetonitrila, adiconado à mistura da reação, e continua-se a agitação por mais 2 horas. Depois, o solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido em 20 ml de solução metanol:água (8:2). A solução é extraída duas vezes com éter de petróleo (20 ml) no ponto de ebulição. As fases de éter de petróleo são combinadas e lavadas mais uma vez com solução quente de metanol/água. Rendimento 0,07 g.
Isômero E, 1H NMR (CDC13) : 1.37 e 1.41 (2s, junto 6H), 2.91 (t, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 3.70-4.14 (m, 4H) , 4.39 (quinteto, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.76 (d, 2H) , 7.05-7.4 (m, 9H) e) Remoção dos grupos protetores (E)—2—{4 — [4-Cloro-2-fenil-l-(4-fluoro-fenil)but-l-enil]fenóxi}etanol (No 8) (E)-1-[4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-4-cloro-l-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-but-l-ene (400 mg, 0,8 mmol) é dissolvido em tolueno. Adiciona-se Zn (106 mg, 1,6 mmol) e cloreto de acetila (126 mg, 1,6 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 6 h. A mistura é filtrada e o solvente é evaporado. O residuo é dissolvido em solução aquosa de metanol a 80% contendo 5% de hidróxido de sódio. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 h e o metanol é evaporado. Alguma água é adicionada e o produto é extraído em acetato de etila. A mistura é secada e o solvente é evaporado. O produto é purificado por cromatografia de coluna (eluente tolueno:metanol 9:1) . 1H NMR (CDC13): 2.92 (t, 2H, ), 3.41 (t, 2H), 3.87-3.95 (m, 4H), 6.57 (d, 2H), 6.78 (d, 2H) , 7.06 (t, 2H) , 7.10-7.31 (m, 7H) Usando o mesmo método, o seguinte composto incluído na invenção é preparado: (E)—2—{4—[(Z)-4-Cloro-1,2-bis(4-cloro-fenil) but-l-enil ] fenóxi } etanol (No 9) 1H NMR (CDC13) : 2.90 (t, 2H) , 3.39 (t, 2H) , 3.85-4.05 (m, 4H), 6.61 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.1-7.26 (m, 4H), 7.35 (d, 2H) (E)—3—{4—[(Z)-4-Cloro-l-(4-cloro-fenil)-2-fenil-but-l-enil]fenóxi}propano-l,2-diol (No 10) 1-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metóxi)fenil-4-cloro-l-(4-cloro-fenil)-2-fenil-but-l-eno (0,5 g, 1,0 mmol) é dissolvido em etanol e adiciona-se solução aquosa 2 N de ácido clorídrico (5 ml) à solução. A mistura é aquecida até 40 °C e continua-se a agitação por uma hora. Depois, o etanol é evaporado e o produto é extraído em tolueno, que é lavado com água, secado e evaporado até secar. Rendimento 0,45 g. 1H NMR (CDC13): 2.91 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.60-4.15 (m, 5H) , 6.56 (d, 2H) , 6.77 (d, 2H) , 7.1-7.4 (m, 9H) Exemplo 2 a) O-alquilação de derivados de 4-(1,2-diaril-4-hidróxi-but-l-enil)fenol 4,4-Bis[4-(2-benzilóxi-etóxi) fenil]-3-fenil-but-3-en-l-ol é preparado a partir de 4,4-bis(4-hidróxi-fenil)-3-fenil-but-3-en-l-ol (exemplo lc) e benzil-2-bromoetil- éter pela reação de PTC, de acordo com o método descrito no exemplo la. 1H NMR (CDC13) : 2.78 (t, 2H) , 3.59 (q, 2H) , 3.74, 3.84, 4.02 e 4.17 (4 dist.t, junto 8H) , 4.59 (s, 2H) , 4.65 (s, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.09-7.40 (m, 17H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: (E)-4- [4-{2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-but-3-en-l-ol 1H NMR (CDC13) : 2.74 (t, 2H) , 3.56 (t, 2H) , 3.71-3.76 (m, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.57 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 14H) (Ζ)-4-[3-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-l-ol 1H NMR (CDC13) : 2.75 (t, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 3.63-3.66 (rn, 2H) , 3.81-3.85 (m, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 6.47-7.40 (m, 19H) (Z)-4-[4-(2-Metil-sulfanil-etóxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-l-ol O composto é preparado usando o método descrito no exemplo la partindo de 4-(4-hidróxi-fenil)-3,4-difenil-but-3-en-l-ol (preparação descrita na patente no US 4.996.225) e metil-sulfeto de 2-cloro-etila. 1H NMR (CDC13) : 2.16 (s, 3H) , 2.75 (t, 2H) , 2.79 (t, 2H) , 3.59 (q, 2H) , 4.02 (t, 2H) , 6.55 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.05-7.40 (m, 10H) (Z)-4-[4-(3-Benzilóxi-propóxi)fenil]-3,4-dífenil-but-3-en-l-ol é preparado pelo mesmo método usando benzil-3-bromo-propil-éter como um reagente. 1H NMR (CDC13) : 2.00 (quint., 2H) , 2.75 (t, 2H) , 3.59 (2x t, 4H), 3.95 (t, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 6.54 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.11-7.40 (m, 15H) (E)-4-(4-Cloro-fenil)-3-fenil-4-(4-{2- [2-(tetraidropiranilóxi)etóxi]etóxi}fenil)but-3-en-l-ol NaH (0,09 g, 2,69 mmol) é misturado com dimetil-formamida (DMF) (30 ml). (E)-4-(4-Cloro-fenil)-4-(4-hidróxi-fenil)-3-fenil-but-3-en-l-ol é dissolvido na solução e a mistura é aquecida até 60 °C e agitada por meia hora. O cloreto de 2-[(2-(tetraidropiranilóxi)-etóxi] etila (0.83 g, 4.03 mmol) dissolvido em DMF (5 ml) é adicionado à solução e continua-se o aquecimento por 3 horas. Adiciona-se solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 ml) e tolueno (30 ml) à mistura da reação resfriada, e continua-se a agitação por 10 minutos. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com tolueno (30 ml) . As fases de tolueno são combinadas e lavadas com solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e três vezes com água. A fase orgânica é secada e evaporada até secar. Rendimento 1,4 g, 99%. 1H NMR (CDC13) : 1.40-1.90 (m, 6H) , 2.70 (t, 2H), 3.4-3.94 (m, 10H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.05-7.35 (m, 9H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: (Z)-3,4-Difenil-4-(4-{2-[(ΣΙ tetraidropiranilóxi) etóxi]etóxi}fenil)but-3-en-l-ol é preparado pelo mesmo método que o composto anterior, partindo de 4-(4-hidróxi-fenil)-3,4-difenil-but-3-en-l-ol (preparação descrita na patente no US 4.996.225) e cloreto de 2— [ 2 — (tetraidropiranilóxi)etóxi]etila 1H NMR (CDC13) : 1.40-1.91 (m, 6H) , 2.74 (t, 2H) , 3.4-4.0 (m, 12H), 4.61 (m, 1H) , 6.55 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.05-7.35 (m, 10H) 4-(4-Fluoro-fenil)-3-fenil-4-(4—{2—[2-(tetraidropiranilóxi)etóxi]etóxi}fenil)but-3-en-l-ol Isômero E, 1H NMR (CDC13) : 1.38-1.90 (m, 6H) , 2.75 (t, 2H), 3.32-4.03 (m, 10H), 4.00 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.04 (t, 2H), 7.00-7.20 (m, 5H) , 7.27 (dd, 2H) Isômero Z, 1H NMR (CDC13) : 1.40-1.90 (m, 6H) , 2.79 (t, 2H}, 3.43-4.03 (m, 10H), 4.15 (m, 2H) , 4.65 (m, 1H) , 6.69 (t, 2H), 6.83 (dd, 2H) , 6.90 (d, 2H) , 7.05-7.20 (m, 5H), 7.19 (d, 2H) (Z> —4—[4—(2,2-Dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il-metóxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-l-ol 1H NMR (CDC13) : 1.37 e 1.41 (2s, junto 6H) , 2.75 (t, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 3.70-4.10 (m, 4H) , 4.39 (quinteto, 1H) , 6.56 (d, 2H) , 6.78 (d, 2H) , 7.10-7.40 (m, 10H) Éster etílico do ácido {4-[1-(4-Cloro-fenil)- 4-hidróxi-2-fenil-but-l-enil]fenóxi}acético é preparado a partir de 4-(4-cloro-fenil)-4-(4-hidróxi-fenil)-3-fenil-but-3-en-l-ol (exemplo lc.) e bromo-acetato de etila, de acordo com o procedimento descrito no exemplo la, usando NaH como base.
Isômero E, 1H NMR (CDC13) : 1.25 (t, 3H) , 2.74 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.56 (d, 2H) , 6.77 (d, 2H) , 7.0-7.4 (m, 9H) Isômero Z, 1H NMR (CDC13) : 1.31 (t, 3H) , 2.78 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.89 (d, 2H) , 6.98 (d, 2H) , 7.15-7.30 (πι, 7H) b) Conversão do grupo hidroxila em cloro 1,1-Bis[4-(2-benzilóxi-etóxi) fenil]-4-cloro-2-fenil-but-l-eno A conversão do grupo hidróxi em cloro é conduzida usando cloreto de tionila como um reagente, de acordo com o procedimento descrito no exemplo ld. 1H NMR (CDC13) : 2.94 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H) , 3.73 e 3.83 (2 dist.t., junto 4H) , 4.00 e 4.16 (2 dist.t., junto 4H), 4.58 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 17H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: (E)-1-[4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-4-cloro-l-(4-cloro-fenil)-2-fenil-but-l-ene 1H NMR (CDC13): 2.91 (t, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 3.71-3.76 (m, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H) , 4.60 (s, 2H), 6.57 (d, 2H) , 6.75 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 14H) (Z)-4-Cloro-l-[4-(2-metil-sulfanil-etóxi)fenil]-1,2-difenil-but-l-eno (No 11) 1H NMR (CDC13) : 2.16 (s, 3H) , 2.79 (t, 2H) , 2.92 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 6.55 (d, 2H) , 6.78 (d, 2H), 7.05-7.45 (m, 10H) (Z)-1- [3-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-4-cloro- 1.2- difenil-but-l-eno 1H NMR (CDC13) : 2.92 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.63-3.67 (m, 2H) , 3.81-3.85 (m, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 6.47-7.40 (m, 19H) (Z) -1-[4-(3-Benzilóxi-propóxi)fenil]- 4-cloro- 1.2- difenil-but-l-eno 1H NMR (CDC13) : 2.0 (quinteto, 2H) , 2.92 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.54 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.11-7.40 (m, 15H) Éster etílico do ácido {4-[4-Cloro-l-(4-cloro-fenil)-2-fenil-but-l-enil]fenóxi}acético e o ácido correspondente (Nos 12 e 13) Isômero E, éster etílico, 1H NMR (CDC13): 1.25 (t, 3H) , 2.91 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.57 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H) O éster é hidrolisado para o ácido correspondente em solução aquosa de metanol a 80% contendo 5% de hidróxido de sódio.
Isômero E, ácido (No 12), 1H NMR (CDC13): 2.91 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 4.47 (s, 2H), 6.58 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H) Isômero Z, éster etílico, 1H NMR (CDC13): 1.31 (t, 3H), 2.95 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.91 (d, 2H) , 6.98 (d, 2H) , 7.15-7.30 (m, 7H) Isômero Z, ácido (No 13) 1H NMR (CDC13) : 2.95 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.10-7.30 (m, 7H) (Z)-1,2-Difenil-4-cloro-4-(4—{2—[2— (tetraidropiranilóxi)etóxi]etóxi}fenil)-but-l-eno A conversão do grupo hidróxi em cloro é conduzida usando Ph3P e CC14 como reagentes, de acordo com o procedimento descrito no exemplo ld. 1H NMR (CDC13) : 1.30-1.90 (m, 6H) , 2.92 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H), 3.4-4.0 (m, 10H), 4.62-4.65 (m, 1H) , 6.55 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.05-7.35 (m, 10H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: (Ζ)-4- [4- (4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)fenóxi-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano 1H NMR (CDC13) : 1.37 e 1.41 (2s, junto 6H) , 2.91 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.7-4.1 (m, 4H), 4.39 (quinteto, 1H) , 6.55 (d, 2H) , 6.77 (d, 2H) , 7.10-7.41 (m, 10H) (E)—1—(4—{2—[(2-Cloro-etóxi]etóxi}fenil)-4-cloro-1-(4-cloro-fenil)-2-fenil-but-l-eno (No 14) O grupo tetraidropiranilóxi também é convertido em cloro na reação. 1H NMR (CDC13) : 2.94 (t, 2H) , 3.43 (t, 2H) , 3.65 (dist. t, 2H) , 3.8-3.85 (m, 4H), 4.0-4.06 (m, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 9H) (E)—1—(4—{2-[(2-Cloro-etóxi]etóxi}fenil)-4-cloro-1-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-but-l-eno (No 15) 0 grupo tetraidropiranilóxi também é convertido em cloro na reação. 1H NMR (CDC13) : 2.91 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.62 (dist. t, 2H) , 3.74-3.85 (m, 4H) , 4.01 (dist.t, 2H ), 6.57 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.06 (t, 2H), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.27 (dd, 2H) c) Remoção dos grupos protetores 2- (4-{4-Cloro-l-[4-(2-hidróxi-etóxi)fenil]-2-fenil-but-l-enil}fenóxi)-1-etanol (No 16) Os grupos benzila são removidos usando Zn e AcCl como reagentes, de acordo com o método descrito no exemplo le. 1Η NMR (CDC13) : 2.95 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H) , 3.80- 4.20 (m, 8H), 6.56 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.10-7.26 (m, 7H) Uando o mesmo método, os seguintes compostos incluídos na invenção são preparados: (E)-2-{4 - [4-Cloro-2-fenil-l-(4-cloro-fenil)but-l-enil]fenóxi}etanol (No 17) 1H NMR (CDC13) : 2.92 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.80- 4.00 (m, 4H), 6.57 {d, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 9H) (Z)-2- [3 - (4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenóxi]etanol (No 18) 1H NMR (CDC13) : 2.93 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.70-3.80 (m, 4H), 6.40-7.40 (m, 14 H) (Z)—2 — (2—[4—(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)fenóxi]etóxijetanol (No 19) O éter de tetraidropiranila é clivado com H+/EtOH, usando o método descrito no exemplo le. 1H NMR (CDC13) : 2.92 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.61, 3.68, 3.77 (3dist.t, 6H), 4.00 (dist.t, 2H), 6.56 (d, 2H) , 6.78 (d, 2H) , 7.1-7.4 (m, 10H) Usando o mesmo método, o seguinte composto incluído na invenção é preparado: (Z)-3-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-l-enil)fenóxi]propano-1,2-diol (No 20) 1H NMR (CDC13) : 2.92 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.58-4.10 (m, 5H), 6.53 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.10-7.41 (m, 10H) Exemplo 3 a) (Z)-4-[4-(2-Imidazol-l-il-etóxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-l-ol (Z)-4-[4-(2-Bromo-etóxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-l-ol (preparação descrita na patente no US 4.996.225) (4,97 g, 0,0117 mol) é dissolvido em metil- etil-cetone (50 ml) e carbonato de potássio (4.8 g, 0,035 mol) e o sal sódico de imidazol (2,11 g, 0,0234 mol) é adicionado à solução. A mistura é agitada e refluxada por cinco horas. Depois, a solução é filtrada e o filtrado é evaporado até secar. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, lavado com solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio e com água, secado e evaporado até secar. O resíduo é recristalizado a partir da mistura de tolueno e acetonitrila. 1H NMR (CDC13) : 2.75 (t, 2H) , 3.59 (dist. t, 2H) , 4.07 (dist. t, 2H) , 4.23 (dist. t, 2H) , 6.51 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (s, 1H) , 7.05-7.40 (m, 10H), 7.51 (s, 1H) (Z)-4- [4-(2-Metil-amino-etóxi) fenil]-3,4-difenil-but-3-en-l-ol (Z)-4 - [4-(2-Cloro-etóxi)fenil] - 3, 4-difenil-but-3-en-l-ol (preparado como (Z)-4-[4-(2-bromo- etóxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-l-ol, cuja preparação está descrita na patente no US 4.996.225)(2,0 g, 0,0052 mol) e metil- amina em solução aquosa a 40% (5 ml, 0,065 mol) é misturada com dimetil-formamida (8 ml). A mistura é aquecida em um tubo selado até 60 °C por 8 horas. Adiciona-se 60 ml de água à mistura e extrai-se com acetato de etila. A fase de acetato de etila é lavada com solução aquosa de ácido clorídrico 2 N. A fase aquosa é tornada alcalina com solução 2 N de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etila. A fase de acetato de etila é lavada com água, secada com sulfato de magnésio e evaporada até secar. Rendimento 1,5 g. 1H NMR (CDC13) : 2.39 (s, 3H) , 2.70 (t, 2H) , 2.84 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 6.59 (d, 2H) , 6.77 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 10H ) b)________(Z) -4- (4 — {2- [ (2-Benzilóxi-etil)metil- amino]etóxi}fenil)-3,4-difenil-but-3-en-l-ol Preparado usando o mesmo método de PTC que no exemplo la, usando benzil-2-bromoetil-éter como um reagente. 1H NMR (CDC13): 2.35 (s, 3H), 2.70, 2.75, 2,79 (3 t, 6H) , 3.56 (t, 2H) , 3.60 (t, 2H) , 3.94 (t, 2H) , 4.50 (s, 2H), 6.54 (d, 2H), 6.77 (d, 2H) , 7.10-7.20 (m, 5H), 7.25-7.35 (m, 10H ) c] _____(Z) —1 — {2— [4— (4-Cloro-l, 2-difenil-but-1- enil)fenóxi]etil}-IH-imidazol (Ho 21) é preparado de acordo com o exemplo ld, usando trifenil-phosphina e tetracloreto de carbono como reagentes. A purificação do produto é feita evaporando a acetonitrila e dissolvendo o resíduo em solução ácida de metanol:água (8:2) e extraindo a trifenil-fosfina com tolueno (três vezes, à temperatura ambiente). A solução metanol/água foi tornada alcalina e o produto foi extraído com tolueno. A fase de tolueno foi lavada duas vezes com água e evaporada até secar. 0 produto foi cristalizado em acetato de etila como sal de HC1.
Rendimento 46%. 1H NMR (sal de HC1, MeOH-d4) : 2.89 (t, 2H) , 3.39 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.60 (t, 2H) , 6.60 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 10H ), 7.54 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H), 8.98 (s, 1H) (Z)-(2-Benzilóxi-etil)-{2-[4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil)fenóxi-etil}metil-amina é preparada de acordo com o exemplo ld, usando cloreto de tionila como um reagente. 1H NMR (CDC13) : 2.35 (s, 3H) , 2.70, 2.79 (2 t, 4H), 2.92 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.54 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 15H) d) _____(Z)-2- ({2-[-4-(4-Cloro-l,2-difenil-but- 1-enil)fenóxi]etil}metil-amino)etanol (No 22) é preparado pelo mesmo método que le, usando Zn e cloreto de acetila como reagentes. 1Η NMR (CDC13) : 2.32 (s, 3H) , 2.60 (t, 2H) , 2.78 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.42 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H), 3.91 (t, 2H) , 6.54 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.05-7.40 (m, 1 OH 1 Exemplo 4 a) 2-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metóxi-fenil)etanona Anisol (13,9 g, 0,13 mol) é adicionado a uma solução de ácido 4-cloro-fenil-acético, sob agitação (20,0 g, 0,12 mol) em anidrido trifluoro-acético (16,5 ml, 0,12 mol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 24 h. Adiciona-se água gelada e o produto cristalizado é coletado em um cadinho e lavado com água. O produto é recristalizado em etanol. 0 rendimento é 20,4 g, 67%. 1H NMR (CDC13) : 3.86 (s, 3H) , 4.20 (s, 2H) , 6.93 (d, 2H), 7.20 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H), 7.98 (d, 2H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: 2-(4-Fluoro-fenil)-1-(4-metóxi-fenil)etanona 1H NMR (CDC13) : 3.87 (s, 3H) , 4.21 (s, 2H) , 6.94 (d, 2H), 7.01 (t, 2H), 7.22 (dd, 2H), 7.99 (d, 2H) 1- (4-Metóxi-fenil)-2-fenil-etanona 1H NMR (CDC13) : 3.84 (s, 3H) , 4.23 (s, 2H) , 6.92 (d, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.99 (d, 2H) b) 2-(4-Cloro-fenil)-1-(4-hidróxi-fenil)etanona Adiciona-se cloreto de alumínio (29,8 g, 0,223 mol) em pequenas parcelas a uma solução de 2-(4-cloro~ fenil)-1-(4-metóxi-fenil)etanona (19,4 g, 0,074 mol) em tolueno (300 ml) sob agitação. A mistura é aquecida até 60 °C e continua-se a agitação por 2 h. Adiciona-se ácido clorídrico diluído à mistura resfriada. Adiciona-se acetato de etila para dissolver o produto. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas e os solventes são evaporados. O produto é recristalizado em tolueno. O rendimento é 17 g, 93%. 1H NMR (CDC13 + MeOH-d4) : 4.19 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) Usando o mesmo método, os sguintes compostos são preparados: 2-(4-Fluoro-fenil)-1-(4-hidróxi-fenil)etanona 1H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 4.20 (s, 2H) , 6.86 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 7.22 (dd, 2H) , 7.91 (d, 2H) 1-(4-Hidróxi-fenil)-2-fenil etanona 1H NMR (CDC13 + MeOH-d4) : 4.20 (s, 2H) , 6.84 (d, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H ) 7.90 (d, 2H) c) O-Alquilação de derivados de 4-hidróxi-desoxibenzoína Em condições de PTC 2- ( 4-Cloro-fenil)-1-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]etanona Adiciona-se solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% à mistura contendo 2-(4-cloro-fenil)-1-(4-hidróxi-fenil)etanona (6,0 g, 0,024 mol), TBABr (0,9 g) em tolueno (60 ml) a 60 °C. A mistura é agitada por 30 min. Adiciona-se cloridrato de cloreto de N,N-dimetil-amino-etila (3,6 g, 0,025 mol) e continua-se a agitação a 70-75 °C por 3 h. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com tolueno. As fases de tolueno combinadas são evaporadas, para dar o produto (1,85 g, 24%) . 1H NMR (CDC13) : 2.34 (s, 6H), 2.75 (t, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 6.95 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.97 (d, 2H) Usando o mesmo método, o seguinte composto é preparado: 1- [4- (2-Dimetil-amino-etóxí)fenil]-2-(4-fluoro-fenil)etanona 1H NMR (CDC13) : 2.34 (s, 6H), 2.75 (t, 2H) , 4.12 (t, 2H), 4.21 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.01 (t, 2H), 7.22 (dd, 2H), 7.98 (d, 2H) Com K2C03 em 2-butanona 1-[4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-2-fenil-etanona 1-(4-Hidróxi-fenil)-2-fenil-etanona (17 g, 0,08 mol) é dissolvida em 2-butanona (200 ml) e adiciona-se carbonato de potássio (33,1 g, 0,24 mol) e brometo de 2-benzilóxi-etila (25,8 g, 0,12 mol) à solução. A mistura é agitada e refluxada por três horas. Depois, a solução é filtrada e o filtrado é evaporado até secar. O resíduo é dissolvido em tolueno, lavado com solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio e com água, secado e evaporado até secar. 0 produto é cristalizado em etanol. Rendimento 23,2 g, 84%. 1H NMR (CDC13) : 3.80-3.86 (m, 2H) , 4.20-4.22 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.20-7.40 (m, 10H ), 7.90 (d, 2H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: 1- [4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-2-(4-cloro-fenil)etanona 1H NMR (CDC13): 3.84 (dist.t., 2H), 4.20 (dist.t., 2H), 4.20 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H ), 7.96 (d, 2H) 2- (3-Metóxi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-l-il-etóxi)fenil]etanona 1- (4-hidróxi-fenil)-2-(3-metóxi-fenil)etanona e cloridrato de 1-(2-cloro-etil)piperidina são usados como materiais de partida. 1H NMR (CDC13) : 1.37-1.52 (m, 2H) , 1.52-1.68 (m, 4H), 2.50 (br.t, 4H) , 2.78 (t, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 4.14 (t, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.73-6.90 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.96 (d, 2H) 2- (2-Metóxi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-l-il-etóxi)fenil]etanona 1-(4-hidróxi-fenil)-2-(2-metóxi-fenil)etanona e cloridrato de 1-(2-cloro-etil)piperidina são usados como materiais de partida. 1Η NMR (CDC13) : 1.40-1.53 (m, 2H) , 1.53-1.70 (m, 4H) , 2.51 (br.t, 4H) , 2.79 (t, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.16 (t, 2H}, 4.22 (s, 2H), 6.84-7.00 (m, junto 4H) sob o qual 6.92 (d, 2H), 7.14-7.30 (m, 2H), 8.00 (d, 2H) d) C-Alquilação de derivados de desoxibenzoína 4-Benzilóxi-2-(4-cloro-fenil) -1-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]butan-l-ona A mistura contendo 2-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]etanona (6,3 g, 0,020 mol) e TBABr (0,5 g) em tolueno (70 ml) é aquecida até 70 °C e adiciona-se solução aquosa de hidróxido de sódio a 48% (70 ml). A mistura é agitada por 30 min. e adiciona-se (2-bromo-etóxi-metil)benzeno (5,5 g, 0,025 mol) em gotas a 85-90 °C. A mistura da reação é agitada a 95-100 °C por 3 h. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com tolueno. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e o solvente é evaporado. 0 produto residual (9,0 g ) é usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional. 1H NMR (CDC13) : 1.93-2.15 e 2.38-2.58 (2m, junto 2H) , 2.32 (s, 6H), 2.72 (t, 2H) , 3.25-3.55 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.42 (s, 2H) , 4.82 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.15-7.40 (m, 9H), 7.92 (d, 2H) Usando o mesmo método, os seguintes compoostos são preparados: 4-Benzilóxi-l-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]-2-(4-fluoro-fenil)butan-l-ona 1H NMR (CDC13) : 1.95-2.15 e 2.40-2.60 (2m, junto 2H) , 2.31 (s, 6H) , 2.71 (t, 2H) , 3.25-3.55 (m, 2Η) , 4.07 (t, 2H), 4.42 (s, 2H) , 4.83 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.94 (t, 2H ), 7.10-7.40 (m, 7H) , 7.93 (d, 2H) 4-Benzilóxi-2-(4-cloro-fenil)-1-(4-metóxi-fenil)butan-l-ona 1H NMR (CDC13): 1.95-2.15 e 2.35-2.55 (2m, junto 2H) , 3.30-3.55 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.42 (s, 2H), 4.82 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 9H), 7.93 (d, 2 H) 1-[4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-2-fenil-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ona 1H NMR (CDC13 ): 1.4-1.9 (m, 6H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.4-2.65 (m, 1H) , 3.2-4.05 (m, 6H), 4.1-4.2 (m, 2H) , 4.45-4.5 (m, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.80 (t, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 7.1-7.4 (m, 10H) , 7.96 (d, 2H) 1-[4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-2-(4-cloro-fenil)-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ona 1H NMR (CDC13 }: 1.30-1.90 (m, 6H) , 1.95-2.15 e 2.38-2.58 (2m, together 2H), 3.20-4.05 (m, 6H), 4.16 (dist.t., 2H) , 4.75-4.85 (m, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.80 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.13-7.40 (m, 9H ), 7.94 (d, 2H) 1,2-Bisfenil-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l- ona 1H NMR (CDC13 ): 1.4-1.9 (m, 6H) , 2.0-2.2 (m, 1H) , 2.4-2.65 (m, 1H), 3.2-3.9 (m, 4H), 4.45-4.5 (m, 1H) , 4.85 (t, 1H), 7.1-7.5 (m, 8H), 8.00 (d, 2H) 2-(3-Metóxi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-l-il-etóxi)fenil]-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ona 1H NMR (CDC13 ): 1.40-1.90 (m, 13H) , 1.95-2.2 (m, 1H) , 2.48 (br.t, 4H) , 2.75 (t, 2H) , 3.20-3.90 (m, 4H) sob o qual 3.76 (s, 3H) , 4.11 (t, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 6.73 (dd, 2H) , 6.80-6.95 (m, 4H) , 7.21 (t, 1H), 7.96 (d, 2H) 2-(2-Metóxi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-l-il-etóxi)fenil]-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ona 1H NMR (CDC13 ): 1.30-1.90 (m, 13H), 1.95-2.15 (m, 1H), 2.48 (m, 4H) , 2.74 (t, 2H) , 3.20-4.00 (m, 4H) sob o qual 3.88 (s, 3H), 4.09 (t, 2H) , 4.45-4.55 (m, 1H) , 5.22 (m, 1H) , 6.73-6.90 (m, 4H) 7.14-7.30 (m, 2H) , 7.97 (d, 2H) e) Reação de Grignard com derivados de desoxibenzoina 4-Benzilóxi-2-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]-1-fenil-butan-l-ol 4-Benzilóxi-2-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]butan-l-ona (9,4 g, 0,021 mol) é adicionada ao reagente de Grignard preparado a partir de bromo-benzeno (13,1 g, 0,083 mol) e raspas de Mg (2,0 g, 0,083 mol) em tetraidrofurano seco. A mistura é refluxada por 3 h. Adiciona-se solução saturada de cloreto de amônio à mistura da reação resfriada, a camada de THF é separada e a fase aquosa é extraída com tolueno. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e os solventes são evaporados. O produto residual (10,7 g) é usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional.
Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: 4-Benzilóxi-l-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]-2-(4-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-l-ol é usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional. 4-Benzilóxi-2-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]-1-(4-metóxi-fenil)butan-l-ol é usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional. 1-(3-Benzilóxi-fenil)-1-[4-(2-benzilóxi-etóxi)fenil]-2-fenil-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ol é usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional. 1- [4-(Benzilóxi-etóxi)fenil]-2-(4-cloro-fenil) -1-(4-metóxi-fenil)-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ol é usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional. 2- (3-Metóxi-fenil)-1-fenil-l-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)fenil]-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ol é usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional. 2-(2-Metóxi-fenil)-1-fenil-l-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)fenil]-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ol é usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional. 1- [3- (2-Dimetil-amino-etóxi)fenil]-1,2-difenil-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ol é usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional. 1- [4- (2-Benzilóxi-etil-sulfanil)fenil]-1, 2-difenil-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ol é usado na próxima etapa de reação sem purificação adiconal. 1-[4-(2-Dimetil-amino-etil-sulfanil)fenil]-1,2-difenil-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ol é usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional. f) Desidratação dos derivados de triaril- butanodiol (2 — {4 —[4-Benzilóxi-2-(4-cloro-fenil)-1-fenil-but-l-enil]fenóxi}etil)dimetil-amina 4-Benzilóxi-2-(4-cloro-fenil) -1-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]-1-fenil-butan-l-ol (10,7 g) é dissolvido em metanol (70 ml) e adiciona-se ácido clorídrico concentrado para tornar ácida a solução. A mistura é agitada por 4,5 h à temperatura ambiente e depois a 50 °C por 1 h. 0 solvente é evaporado e o produto é purificado por cromatografia de coluna (eluente tolueno:trietil-amina 24:1). O rendimento é 5,6 g como uma mistura de isômeros E e Z (1:2). 1H NMR (mistura de isômeros Z e E, CDC13) : 2.28 e 2.34 (2s, 6H), 2.64 e 2.73 (2t, 2H), 2.78 e 2.83 (2t, 2H), 3.40 e 3.42 (2t, 2H) , 3.93 e 4.07 (2t, 2H) , 4.36 e 4.38 (2s, 2H) , 6.55-7.40 (m, 18H) a partir do qual pode ser identificado 6.58 e 6.75 {2d, 4H) .
Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: (2—{4 —[4-Benzilóxi-2-(4-fluoro-fenil)-1-fenil-but-l-enil]fenóxijetil)dimetil-amina 1H NMR (mistura de isômeros Z e E, CDC13) : 2.28 e 2.34 (2s, 6H), 2.65 e 2.74 (2t, 2H) , 2.78 e 2.83 (2t, 2H) , 3.41 e 3.43 (2t, 2H) , 3.93 e 4.07 (2t, 2H) , 4.37 e 4.39, (2s, 2H) , 6.50-7,40 (m, 18 H) a partir do qual pode ser identificado 6.58 e 6.75 (2d, 4H). (2 — {4—[4-Benzilóxi-2- (4-cloro-fenil)-1-(4-metóxi-fenil)but-l-enil]fenóxi}etil)dimetil-amina 1H NMR (mistura de isômeros Z e E, CDC13) : 2.30 e 2.35 (2s, 6H) , 2.67 e 2.76 (2t, 2H) , 2.81 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.69 e 3.81 (2s, 3H) , 4.38 (s, 2H) , 6.56 e 6.86 (2d, 2H) , 6.58 e 6.85 (2d, 2H) , 6.75 (d, 2H) , 6.76 (d, 2H), 7.0-7.4 (m, 11H) 4-[4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-3-(4-cloro-fenil)-4-(4-metóxi-fenil)but-3-en-l-ol é preparado de acordo com o procedimento do exemplo lc. Os isômeros Z e E são separados por cromatografia de coluna, eluente toluenormetanol 99:1.
Isômero Z 1H NMR (CDC13) : 2.76 (t, 2H), 3.57 (br.t, 2H), 3.75 (dist.t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.03 (dist.t, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.59 (d, 2H) , 6.76 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.19 (d, 2H) , 7.27-7.40 (m, 5H) Isômero E 1H NMR (CDC13) : 2.76 (t, 2H), 3.58 (br.t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (dist.t, 2H), 4.17 (dist.t, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.57 (d, 2H ), 6.77 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.06 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados. 3-(3-Metóxi-fenil)-4-fenil-4-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)fenil]but-3-en-l-ol Isômero Z: 1H NMR (CDC13) : 1.33-1.50 (m, 2H) , 1.50-1.65 (m, 4H), 2.45 (br.t., 4H) , 2.67 (t, 2H), 2.73 (t, 2H, ), 3.58 (t, 2H) , 3.65 (s, 3H ), 3.96 (t, 2H) , 6.55 (d, 2H), 6.63-6.77 (m, 3H) , 6.79 (d, 2H) , 7.10 (t, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H) Isômero E: 1H NMR (CDC13) : 1.40-1.55 (m, 2H) , 1.55-1.70 (m, 4H), 2.51 (br.t., 4H) , 2.77 (t, 2H), 2.80 (t, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.62 (t, 2H) , 3.94 (t, 2H), 6.6- 7.25 (m, 13H) 3-(2-Metóxi-fenil)-4-fenil-4-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)fenil]but-3-en-l-ol Isômero Z: 1H NMR (CDC13) : 1.33-1.48 (m, 2H) , 1.48-1.65 (m, 4H), 2.43 (br.t., 4H), 2.20-2.50 (t, 2H) , 2.65 (t, 2H), 3.43-3.60 (t, 2H), 3.62 (s, 3H ), 3.93 (t, 2H) , 6.52 (d, 2H), 6.70-6.90 (m, 2H) sob o qual 6.82 (d, 2H), 7.05-7.43 (m, 7H) Isômero E: 1H NMR (CDC13) : 1.38-1.52 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 4H) , 2.51 (br.t., 4H), 2.38-2.58 (t, 2H) , 2.77 (t, 2H), 3.59 (s, 3H ), 3.45-3.65 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 6.6-7.35 (m, 13H) (Ε)-4-(3-Benzilóxi-fenil)-4-[4-(2-benzilóxi-etóxi)fenil]-3-fenil-but-3-en-l-ol 1H NMR (CDC13 ): 2.73 (t, 2H) , 3.5-3.6 (m, 2H) , 3.7-3.76 (m, 2H) , 4.0-4.03 (m, 2H), 4.60 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 6.56 (d, 2H) , 6.78 (d, 2H) , 6.8-6.95 (m, 2H), 7.05-7.35 (m, 17H) (Z)-4-[4-(2-Benzilóxi-etil-sulfanil)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-l-ol 1H NMR (CDC13) : 2.75 (t, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 3.56 (t, 4H), 4.47 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.96 (d, 2H) , 7.1-7.4 (m, 15H) (Z)-4-[4-(2-Dim.etil-amino-etil-sulfanil)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-l-ol MS: EI, m/e 403 (M+, 1 %), 332 (1 %), 72 (12 %), 58 (100%) g) Remoção do grupo protetor benzila 3-(4-Cloro-fenil)-4-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]-4-fenil-but-3-en-l-ol (2 — {4— [4-Benzilóxi-2-(4-cloro-fenil)-1-fenilbut-l-enil]fenóxiJetil)dimetil-amina (1,1 g, 2,1 mmol) é dissolvida em tolueno, pó de Zn (0,4 g, 6,1 rranol) e adiciona-se cloreto de acetila (0,6 g, 7,6 rranol) e a mistura é agitada a 40 °C por 3 h. Adiciona-se mais Zn (0,5 g) e cloreto de acetila (0,6 g) e continua-se a agitação por outras 5 h. Adiciona-se acetato de etila e o precipitado é removido por filtração. Os solventes são evaporados e o resíduo é dissolvido em metanol. O éster acetato do produto é hidrolisado tornando a mistura alcalina com solução aquosa de hidróxido de sódio a 48% e agitando a mistura à temperatura ambiente por 2 h. 0 metanol é evaporado, o resíduo é dissolvido em tolueno e lavado com água. 0 tolueno é evaporado e os isômeros do produto são separados por cromatografia de coluna. 0 rendimento do isômero Z é 0,25 g e do isômero E, 0,15 g.
Isômero Z: 1H NMR (CDC13) : 2.28 (s, 6H) , 2.65 (t, 2H), 2.72 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H) , 3.94 .(t, 2H), 6.58 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.20- 7.40 (m, 5H) Isômero E: 1H NMR (CDC13) : 2.34 (s, 6H) , 2.74 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.80- 7.30 (m, 13H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: 4-[4-(2-Dimetil-amino-etóxi)fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-but-3-en-l-ol Isômero Z: 1H NMR (CDC13) : 2.27 (s, 6H) , 2.64 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.86 (t, 2H), 7.00-7.40 (m, 7H) Isômero E: 1H NMR (E-isomer, CDC13) : 2.35 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 2.78 (t, 2H) , 3.60 (t, 2H), 4.08 (t, 2H) , 6.75-7.40 (m, 13H) 3- (4-Cloro-fenil)-4-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]-4-(4-metóxi-fenil)but-3-en-l-ol Isômero Z: 1H NMR (CDC13) : 2.28 (s, 6H) , 2.65 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (t, 2H) , 6.58 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.87 (d, 2H}, 7.05 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) Isômero E: 1H NMR (CDC13) : 2.33 (s, 6H) , 2.74 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.17 (d, 2H) h) Conversão do grupo hidroxila em cloro (Z)-(2-{4-[4-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-1-fenil-but-l-enil]fenóxi}etil)dimetil-amina (No 23) (Z)-3-(4-Cloro-fenil)-4-[4-(2-dimetil-amino-etóxi)fenil]-4-fenil-but-3-en-l-ol (0,22 g, 0,5 mmol) é dissolvido em tolueno. Adiciona-se cloreto de tionila (0,2 g, 1,7 inmol) e a mistura é refluxada por 45 min. O tolueno é parcialmente evaporado e o sal cloridrato precipitado do produto é filtrado. O rendimento é 0,2 g- 1H NMR (sal de HC1, CDC13) : 2.88 e 2.90 (s, junto 6H) , 2.91 (t, 2H) , 3.40 (m, 4H) , 4.40 (m, 2H) , 6.58 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.19 (d, 2H) , 7.20-7.50 (m, 5H) Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: (E)—(2—{4—[4-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-1-fenil-but-l-enil]fenóxijetil)dimetil-amina (No 24) 1H NMR (sal de HC1, CDC13): 2.35-3.02 (m, 2H) , 2.95 (s, 6H), 3.35-3.55 (m, 4H), 4.46-4.60 (m, 2H), 6.75-7.30 (m, 13H) (Z)-(2 — {4-[4-Cloro-2-(4-fluoro-fenil)-1-fenil-but-l-enil]fenóxi}etil)dimetil-amina (No 25) 1Η NMR (sal de HC1, CDC13): 2.88 (s, 6H), 2.94 (t, 2H) , 3.41 (m, 4H) , 4.39 (m, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.91 (t, 2H), 7.10 (dd, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H) 2-{4-[4-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-1-(4-metóxi-fenil)but-l-enil]fenóxi}etil)dimetil-amina (Nos 26 e 27) Isômero Z (No 26): 1H NMR (sal de HC1, CDC13 + MeOH-d4): 2.89 (s, 6H), 2.94 (t, 2H) , 3.41 (m, 4H) , 3.84 (s, 3H) , 4.34 (m, 2H) , 6.59 (d, 2H) , 6.81 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.18 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) Isômero E (No 27): 1H NMR (sal de HC1, CDC13 + MeOH-d4): 2.91 (t, 2H) , 2.98 (s, 6H), 3.41 (t, H) , 3.54 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 4.45 (m, 2H) , 6.59 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.17-7.18 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) 1-(2-{4-[4-Cloro-2-(3-metóxi-fenil)-1-fenil-but-l-enil]fenóxi}etil)piperidina (Nos 28 e 29) Isômero Z (No 28) : 1H NMR (sal de HC1, MeOH- d4) : 1.45-2.10 (m, 6H) , 2.92 (t, 2H) , 3.06 (dt, 2H) , 3.44 (t, 2H) , 3.47-3.66 (m, 4H) , 3.68 (s, 3H) , 4.27 (dist.t., 2H) , 6.70-6.85 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 7.15 (dt, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H) Isômero E (No 29) : 1H NMR (sal de HC1, MeOH-d4) : 1.45-2.15 (m, 6H) , 2.96 (t, 2H) , 3.12 (dt, 2H) , 3.47 (t, 2H) , 3.58-3.75 (m, 4H) , 3.62 (s, 3H) , 4.44 (dist.t., 2H, 6.65-6.83 (m, 3H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.01-7.18 (m, 6H), 7.31 (d, 2H) 1-(2 — {4 —[4-Cloro-2-(2-metóxi-fenil)-1-fenil-but-l-enil]fenóxi}etil)piperidina (Nos 30 e 31) Isômero Z (No 30) : 1H NMR (sal de HC1, MeOH-d4) : 1.50-2.05 (m, 6H) , 2.88 (t, 2H) , 3.05 (dtf 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.45-3.65 (m, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 4.25 (dist.t., 2H) , 6.65-6.79 (m, 3H) , 6.88-7.00 (m, 4H ), 7.20 (dt, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H) Isômero E (No 31) : 1H NMR (sal de HC1, MeOH-d4) : 1.55-2.20 (m, 6H) , 2.92 (t, 2H) , 3.13 (dt, 2H) , 3.43 (t, 2H) , 3.58-3.75 (m, 4H) , 3.84 (s, 3H) , 4.45 (dist.t., 2H) , 6.73 (dt, 1H) , 6.89-7.30 (m, 7H) , 7.08 (d, 2H) , 7.18 (dt, 1H) , 7.32 (d, 2H) (Z)-1- [4- (2-Benzilóxi-etil-sulfanil)fenil]- 1,2-difenil-4-cloro-but-l-eno 1H NMR (CDC13) : 2.92 (t, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 15H) (Z)-1-[4-(2-Dimetil-amino-etil-sulfanil)fenil]-1,2-difenil-4-cloro-but-l-eno (No 32) 1H NMR (CDC13) : 2.28 (s, 6H) , 2.46 (dist. t, 2H) , 2.85-2.95 (m, 4H) , 3.41 (dist. t, 2H) , 6.79 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.00-7.40 (m, 10H) 1-[4-(2-Benzilóxi-etóxi)fenil]-4-cloro-2- (4-cloro-fenil)-1-(4-metóxi-fenil)but-l-eno Isômero Z, 1H NMR (CDC13) : 2.93 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (dist.t, 2H) , 4.04 (dist.t, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.77 (d, 2H) , 6.87 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.19 (d, 2H) , 7.27-7.40 (m, 5H) Isômero E 1H NMR (CDC13) : 2.93 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (dist.t, 2H) , 4.18 (dist.t, 2Η), 4.65 (s, 2H) , 6.57 (d, 2H ), 6.79 (d, 2H) , 6.92 (2H), 7.06 (d, 2H), 7.16 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 7.27- 7.40 (m, 5H) (E)-1- (3-Benzilóxi-fenil)-1-[4-(2-benzilóxi-etóxi)fenil]-4-cloro-3-fenil-but-l-eno O composto é preparado usando o método descrito nos exemplos ld, usando Ph3P e CC14 como reagentes. 1H NMR (CDC13) : 2.93 (t, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 3.71-3.76 (m, 2H) , 3.98-4.05 (m, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 5.06 (s, 2H), 6.60 (d, 2H) , 6.78 (d, 2H), 6.85-7.50 (m, 19H) (Z)-{2-[3-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)fenóxi]etil}dimetil-amina (No 33} 1-[3-(2-Dimetil-amino-etóxi)fenil]-1,2-difenil-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ol (0,93 g, 1,9 mmol) é dissolvido em tolueno (10 ml) . Adiciona-se trietil-amina (1,9 mmol) à solução e a mistura é resfriada até -10 °C. Adiciona-se cloreto de tionila (5,8 mmol) à mistura a -10 - ±0 °C. A mistura é agitada por 1 hora a 0-5 °C, aquecida até 80 °C e agitada a esta temperatura por 3 horas. O solvente é evaporado, o resíduo é dissolvido em tolueno, lavado com NaOH 2 N e com água. O isômero Z do produto é cristalizado a partir de acetato de etila como sal de HC1. Rendimento 0,15 g. 1H NMR (sal de HC1, CDC13): 2.79 (s, 6H), 2.94 (t, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.12-4.20 (m, 2Η), 6.40 (s, 1H), 6.51-6.62 (m, 2H) , 6.98 (t, 1H) , 7.10-7.45 (m, 10H) i) Remoção dos grupos protetores (E)-3-{4-Cloro-1-[4-(2-hidróxi-etóxi)fenil]-2-fenil-but-l-enil}-fenol (No 34) (E)-4-(3-Benzilóxi-fenil)-4-[4-(2-benzilóxi-etóxi)fenil]-4-cloro-3-fenil-but-l-eno (1,95 g, 3,39 mmol) é hidrogenado em etanol:acetato de etila (5 ml: 20 ml) contendo trietil-amina (3,4 mmol) e 10% de paládio sobre carvão (0,195 g) como catalisador. O catalisador é removido por filtração e o solvente é evaporado. O produto é purificado por cromatografia de coluna e cristalizado em toluene:metanol (9:1). Rendimento 0,23 g· 1H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 2.95 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.8-4.0 (m, 4H) , 6.56 (d, 2H), 6.75-6.82 (m, 4H), 7.10-7.25 (m, 7H) Usando o mesmo método, o seguinte composto incluído na invenção é preparado: (Z)-3-[4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)fenóxi]propan-l-ol (No 35) 1H NMR (CDC13) : 1.96 (quint., 2H) , 2.92 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.80 (q, 2H), 3.98 (t, 2H) , 6.55 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.11-7.40 (m, 10H ) (Z)-2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-l-enil)-fenil-sulfanil]etanol (No 36) é preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2g. 1Η NMR (CDC13) : 2.93 (t, 2H) , 3.00 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H), 3.64 (t, 2H) , 6.81 (d, 2H) , 7.01 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 10H) Usando o mesmo método, o seguinte composto incluído na invenção é preparado. (Z)—2—{4—[4-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-1-(4-metóxi-fenil)but-l-enil]fenóxi}etanol (No 37) 1H NMR (CDC13) : 2.94 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.83 (s, 3H), 3.85-4.00 (m, 4H), 6.59 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.06 (d, 2H) , 7.16 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) Exemplo 5 a) 1-[4-(2-Cloro-etóxi)fenil]-2-(2-cloro-fenil)etanona 1-[4-(2-Cloro-etóxi)fenil]-2-(2-cloro-fenil) etanona é preparada de acordo com o método descrito no exemplo 4a, usando 2-cloro-etóxi-benzeno e ácido 2-cloro-fenil-acético como materiais de partida. 1H NMR (CDC13) : 3.85 (t, 2H) , 4.30 (t, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 6.98 (d, 2H) , 7.22-7.26 (m, 3H), 7.39-7.50 (m, 1H), 8.04 (d, 2H) Usando o mesmo método, o seguinte composto é preparado: 1- [4-(2-Cloro-etóxi)fenil]-2-fenil-etanona 1H NMR (CDC13) : 3.83 (t, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 4.28 (t, 2H), 6.94 (d, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) , 8.00 (d, 2H) b) 2-(2-Cloro-fenil)-1-[4- 2- piperidinil-etóxi)fenil]etanona A mistura de 1- [4- (2-cloro-etóxi) fen.il]-2- (2-cloro-fenil)etanona (4 g, 13 mmol) e piperidina (5,8 g, 68 mmol) em solução aquosa de acetona a 80% (50 ml) é refluxada por 12 h. Parcelas adicionais de 0,3 g de piperidina são adicionadas três vezes em intervalos de 4 h à mistura. Os solventes são evaporados. Adiciona-se dietil-éter e o cloridrato de piperidina precipitado é removido por filtração. O dietil-éter é evaporado e o produto residual é purificado por cromatografia de coluna (eluente tolueno:trietil-amina 9:1). O rendimento é 4,1 g, 89%. 1H NMR (CDC13) : 1.38-1.56 (m, 2H) , 1.56-1.68 (m, 4H), 2.45-2.62 (m, 4H), 2.79 (t, 2H) , 4.17 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.19-7.25 e 3.37-7.44 (2m, together 4H), 8.01 (d, 2H) 1- [4-(2-Imidazol-l-íl-etóxi)fenil]-2-fenil- etanona é preparada a partir de 1-[4-(2-cloro-etóxi) fenil]-2-fenil-etanona e imidazol em DMF, usando hidreto de sódio como base, de acordo com o procedimento descrito no exemplo la. 1H NMR (CDC13) : 4.22 (s, 2H) , 4.20-4.37 (m, 4H), 6.88 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.20-7.37 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.97 (d, 2H) c]________2- (2-Cloro-fenil-l- [4- (2-piperidinil- etóxi)fenil]-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ona 2- (2-Cloro-fenil-l-[4-(2-piperidinil- etóxi)fenil]-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ona é preparada por reação de PTC, de acordo com o método descrito no exemplo 4d, usando 2-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2-piperidinil-etóxi)fenil]-etanona (1,5 g, 4,2 mmol) e 2-tetraidropiranilóxi-l-iodo-etano (1,3 g, 5,1 mmol) como materiais de partida. 0 produto (1,6 g) é usado para a etapa de reação seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (CDC13): a partir do complexo, o espectro pode ser identificado 2.40-2.60 (m, 4H) , 2.75 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.50-4.62 (m, 1H), 5.24-5.36 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.10-7.25 e 3.37-7.44 (2m, junto 4H), 7.98 (d, 2H) Usando o mesmo método, o seguinte composto e preparado. 1-[4-(2-Imidazol-l-il-etóxi)fenil]-2-fenil-4-(tetraidro-piranilóxi)butan-l-ona 1H NMR (CDC13) : 1.4-1.9 (m, 6H) , 1.95-2.2 (m, 1H), 2.4-2.60 (m, 1H) , 3.2-3.9 (m, 4H) , 4.2-4.37 (m, 4H), 4.45-4.55 (m, 1H) , 4.79 (dt, 1H) , 6.80 (dd, 2H) , 6.99 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.15-7.3 ( m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (d, 2H) d]_________2- (2-Cloro-fenil-l-fenil-l- [4- (2-piperidinil- etóxi)fenil]-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ol é preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 4e. O produto é usado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional.
Usando o mesmo método, os seguintes compostos são preparados: 1- [4-(2-Imidazol-l-il-etóxi)fenil]-2-fenil-4-(tetraidro-piranilóxi)-1-[3-(tetraidro- piranilóxi)fenil]-butan-l-ol 0 composto é usado na próxima etapa da reação sem purificação adicional. e) 1—(2—{4—[—(2-Cloro-fenil)-4-fenil-4-[4 —(2— piperidin-l-il-etóxi)fenil]but-3-en-l-ol 2- (2-Cloro-fenil-l-fenil-l-[4-(2-piperidinil- etóxi)fenil]-4-(tetraidropiranilóxi)butan-l-ol é desidratado de acordo com o procedimento descrito no exemplo lc. 0 isômero Z do produto é purificado por cromatografia de coluna {eluente toluenertrietil-amina 13:1) Isômero Z: 1H NMR {CDC13) : 1.35-1.48 (m, 2H) , 1.48-1.68 (m, 4H), 2.38-2.48 (m, 4H), 2.66 (t, 2H) , 2.58-2.87 (m, 2H) , 3.47-3.67 (m, 2H) , 3.94 (t, 2H), 6.54 (d, 2H) , 6.84 (d, 2H) , 7.07-7.41 (m, 9H) Usando o mesmo método, o seguinte compousto é preparado. 3- {4-Hidróxi-l-[4-(2-imidazol-l-il-etóxi)fenil]-2-fenil-but-l-enil}-fenol Isômero E: 1H NMR (CDC13+MeOH-d4) : 2.83 (t, 2H) , 3.60 (t, 2H) , 4.11 (dist. t, 2H) , 4.20 (t, 2H) , 6.48 (d, 2H) , 6.76 (d, 2H) , 6.66-6.9 (m, 4H) , 6.92 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.08-7.32 ( m, 5H), 7.36 (s, 1H) Isômero Z: 1H NMR (CDC13+MeOH-d4) : 2.73 (t, 2H) , 3.54 (t, 2H), 4.23-4.4 (m, 4H) , 6.35-7.23 (m, 15H) , 7.55 (s, 1H) f) (Z)-1-(2-{4-[4-Cloro-2-(2-cloro-fenil)-1-fenil-but-l-enil]fenóxi}etil)piperidina (No 38) é preparada de acordo com o procedimento descrito no exemplo Id. 1H NMR (CDC13) : 1.33-1.49 (m, 2H) , 1.49-1.68 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 4H)r 2.67 (t, 2H) , 2.80-3.50 (m, 2H) , 3.25-3.56 (m, 2H) , 3.95 (t, 2H) , 6.54 (d, 2H) , 6.85 (d, 2H), 7.06-7.43 (m, 9H] Usando o mesmo método, o seguinte composto incluído na invenção é preparado. 3- {4-Cloro-1-[4-(2-imidazol-l-il-etóxi)fenil]-2-fenil-but-l-enil}-fenol (Nos 39 e 40) Isômero E (No 39): 1H NMR (CDC13) : 2.94 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 4.07 (dist. t, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 6.50 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.70-6.81 (m, 2H ), 6.98 (s, 2H), 7.10-7.24 (m, 7H), 7.51 (s, 1H) Isômero Z (No 40) : 1H NMR (CDC13+MeOH-d4, sal de HC1) : 2.90 (dist.t, 2H), 3.40 (dist.t, 2H), 4.33 (dist. t, 2H) , 4.65 (dist.t, 2H) , 6.35-7.25 (m, 13H) , 7.38 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 9.20 (s, 1H) Exemplo 6 a) (4-Ãmino-fenil)fenil-metanona 4- Nitro-benzofenona (5,0 g, 0,022 mol) é dissolvida em etanol:dicloro-metano (40 ml : 30 ml) e hidrogenada à temperatura ambiente com 10% de paládio sobre carvão (0,5 g) como catalisador. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é evaporado até secar. O produto é usado na próxima etapa da reação sem purificação adicional. Rendimento 5,2 g. 1Η NMR (CDC13): 6.67 (d, 2H) , 7.4-7.6 (m, 3H) , 7.7-7.6 (m, 4H) b) Reação de McMurry 4-(4-Cloro-l, 2-difenil-but-l-enil)fenil-amina Zinco (10,0 g, 0,154 mol) e tetraidrofurano (THF) (120 ml) são adicionados ao vaso de reação e resfriados até -10 °C. Adiciona-se tetracloreto de titânio em gotas (14,4 g, 0,076 mol) à mistura a cerca de -10 °C. Depois de completada a adição, a mistura é refluxada por duas horas. Depois, ela é resfriada até 40 °C, e (4-amino-fenil)fenil-metanona (5,1 g, 0,0258 mol) e 3-cloro-propiofenona (4,36 g, 0,0258 mol) são dissolvidos em THF (50 ml) e adicionadas à mistura. Continuou-se a refluxar por mais 3,5 horas. A mistura da reação resfriada é vertida sobre solução aquosa de carbonato de potássio (14 g de K2C03 + 140 ml de água) e deixada descansando por toda a noite. A mistura é filtrada e o precipitado é lavado três vezes com THF. O filtrado é evaporado até secar. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com água. Rendimento 9,6 g do isômero Z que é o único isômero.
Isômero Z: 1H NMR (CDC13) : 2.90 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H), 6.32 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.0-7.4 (m, 10H) Usando o mesmo método, o seguinte composto incluído na invenção é preparado N-[4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)-fenil]-N1,N'-dimetil-etano-1,2-diamina (No 47) partindo de [4-(2-dimetil-amino-etil- amino)fenil]fenil- metanona (preparação descrita na patente no US 5.693.674) e 3-cloro-propiofenona.
Isômero Z: 1H NMR (como sal de HC1, MeOH-d4) : 2.95 (s , 6H), 2.99 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.15-7.40 (m, 10H) c) Éster etilico do ácido (Z)-[4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)fenil-amino]acético (Z)-4-(4-Cloro-1, 2-difenil-but-l-enil)fenil-amina (2,0 g, 5,99 nimol) , etanol (30 ml), bromo-acetato de etila (2,5 g, 15 mmol) e acetato de sódio (2,4 g, 17,9 mmol) são adicionados ao vaso da reação e refluxados por três horas. Depois, o solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido em água e acetato de etila. A fase de acetato de etila é secada e evaporada até secar. Rendimento 2,9 g. 1H NMR (CDC13): 1.26 (t, 3H) , 2.90 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 4.20 (q, 2H), 6.25 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 10H) d) _____ (Z)-2- [4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l- enil) fenil-amino] etanol (No 41) O éster etilico do ácido (Z)-[4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)fenil-amino]acético (2,9 g, 6,9 mmol) é dissolvido em tetraidrofurano e adiciona-se hidreto de alumínio e lítio (0,34 g, 8,97 mmol) em parcelas pequenas durante 15 min. A mistura é agitada à temperatura ambiente por duas horas. Depois, o solvente é evaporado até secar e o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A fase de acetato de etila é evaporada até secar e o produto é purificado por cromatografia de coluna com solução de tolueno:metanol:trietil-amina 10:0,3:0,3) como eluente. Rendimento 0,47 g. 1H NMR (CDC13): 2.89 (t, 2H) , 3.17 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.73 (t, 2H), 6.29 (d, 2H), 6.67 (d, 2H) , 7.10-7.40 (m, 10H) Exemplo 7 a) ____4 — {2 — [4- (2-Benzilóxi-etóxi) fenil] -1- (2- cloro-etil)-2-fenil-vinil}fenol é preparado de acordo com o método do exemplo 6b, usando [ (4-benzilóxi-etóxi)fenil]fenil-metanona e 3-cloro-1-(4-hidróxi-fenil)propan-l-ona como materiais de partida. 0 produto é uma mistura dos isômeros Z e E. 1H NMR (CDC13) : 2.88 e 2.93 (2t, 2H) , 3.42 e 3.43 (2t, 2H) , 3.74 e 3.84 (2dist.t, 2H) , 4.01 e 4.16 (2dist.t, 2H), 4.58 e 4.65 (2s, 2H), 6.55-7.40 (m, 18H) b) ________4-{ 1- (2-Cloro-etil) -2 - [4 - (2-hidróxi- etóxi)fenil]-2-fenil-vinil}fenol (Nos 42 e 43) é preparado de acordo com o procedimento do exemplo le. Os isômeros são purificados por cromatografia de coluna (eluente dicloro- metano:metanol:trietil-amina 98:2:1) Isômero Z (No 42): 1H NMR (CDC13) : 2.87 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H) , 3.90-3.97 (m, 2H), 6.56 (d, 2H) , 6.66 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.96 (d, 2H) , 7.20-7.40 (m, 5H) Isômero E (No 43): 1H NMR (CDC13) : 2.92 (t, 2H) , 3.38 (t, 2H) , 3.90-4.02 (m, 2H) , 4.03-4.14 (m, 2H) , 6.63 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.85-7.17 (m, 5H) Exemplo 8 {2- [4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)fenóxi]etil}metil-prop-2-inil-amina (No 44) é preparada de acordo com o exemplo la, partindo de Z-4-cloro-l,2-difenil-l[4-[2-(N-metil-amino)etóxi]-fenil]-1-buteno (preparação descrita na patente no US 5.491.173) e brometo de propargila. 1H NMR (sal citrato, MeOH-d4) : 2.74 (s, 3H) , 2.82 e 2.86 (2s, 4H) , 2.93 (t, 2H)f 3.06 (t, 1H), 3.29 (dist. t, 2H) , 3.44 (t, 2H), 3.85 (d, 2H) , 4.16 (dist. t, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.15-7.47 (m, 10H) Exemplo 9 a) Éster etilico do ácido (Z)-[4-(4-hidróxi- 1.2- difenil-but-l-enil)fenilóxi]acético é preparado a partir de (Z)-(4-hidróxi-l,2-difenil-but-l-enil)fenol (preparação descrita na patente no US 4.996.225) e bromo-acetato de etila, de acordo com o procedimento descrito no exemplo la, usando NaH como base. 1H NMR (CDC13) : 1.25 (t, 3H) , 2.74 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.10-7.45 (m, 10H) Éster etilico do ácido (Z)-2-[4-(4-hidroxi- 1.2- difenil-but-l-enil)fenóxi]butirico é preparado de acordo com o mesmo procedimento, usando 2-bromo-butirato de etila como reagente alquilante. 1Η NMR (MeOH-d4) : 0.98 (t, 3H) , 1.17 (t, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.50 (dd, 1H), 6.50 (d, 2H) , 6.76 (d, 2H) , 7.0-7.4 (m, 10H) b) Ester etilico do ácido (Z)-[4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil]fenóxi)acético é preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo ld, usando Ph3P e CC14 como reagentes. 1H NMR (CDC13) : 1.25 (t, 3H) , 2.92 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 4.23 (q, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 6.55 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.10-7.45 (m, 10H) Usando o mesmo método, o seguinte composto é preparado: Éster etilico do ácido (Z)-2-[4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil)fenóxi]butírico 1H NMR (MeOH-d4) : 1.01 (t, 3H) , 1.16 (t, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.40 (dd, 1H) , 6.52 (d, 2H), 6.76 (d, 2H) , 7.0-7.4 (m, 10H) c_)________(Z) -3- [4- (4-Cloro-l, 2-difenil-but-l- enil)fenóxi-metil]pentan-3-ol (No 45) O reagente de Grignard é preparado a partir de raspas de Mg (0,29 g, 12 mmol) e bromo-etano (1,25 g, 12 mmol) em tetraidrofurano (4 ml) . O éster etilico do ácido (Z) -[4-(4-cloro-l,2-difenil — but-l-enil]fenóxi)acético (1,0 g, 23 mmol, do exemplo 9b) em tetraidrofurano (11 ml) é adicionado à temperatura ambiente e a mistura da reação é refluxada por 2 h. Adiciona-se solução saturada de cloreto de amônio e o tetraidrofurano é evaporado. 0 produto é extraído com acetato de etila. A camada orgânica é secada e evaporada até secar. 0 rendimento é 1,0 g. 1H NMR. (CDC13) : 0.87 (t, 6H) , 1.58 (q, 4H) , 2.92 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 6.56 (d, 2H) , 6.78 (d, 2H), 7.10-7.45 (irt, 10H) Exemplo 10 (Z)-2 - [4 - (4-Cloro-1,2-difenil-but-l-enil)fenóxi]butan-l-ol (No 46) O éster etílico do ácido Z-2-[4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil)fenóxi]butírico (0,98 g, 2,2 mmol) é reduzido por hidreto de alumínio e lítio (0,041 g, 1,1 mmol) em tetraidrofurano. Adicionou-se gelo-água e o tetraidrofurano é evaporado. O produto é extraído com acetato de etila, secado e o solvente é evaporado. Rendimento 0,55 g. 1H NMR (CDC13) : 0.89 (t, 3H) , 1.54-1.70 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.58-3.76 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.10-7.40 (m, 10H) Exemplo 11 E-3-______________(4-Cloro-l-{4 - [2 - (2-hidróxi- etóxi)etóxi]fenil}-2-fenil-but-l-enil)fenol a) 1—{4—[2-(2-Benzilóxi-etóxi)etóxi]fenil}-2- fenil etanona é preparada de acordo com o exemplo 4c, partindo de 1-(4-hidróxi-fenil)-2-fenil-etanona (preparada de acordo com os exemplos 4 a-b) (10,0 g, 47,1 mmol) e cloreto de 2-(2-benzilóxi-etóxi)-etila (11,0 g, 51,8 mmol} . O produto foi lavado três vezes com heptano quente, para remover os subprodutos. Rendimento 9,6 g, 52%. 1H NMR (CDC13): 3.60-3.79 (m, 4H) , 3.85 (dist. t, 2H) , 4.16 (dist. t, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.20-7.41 (m, 10H), 7.96 (d, 2H) b) 1—{4 —[2-(2-Benzilóxi-etóxi)etóxi]fenil}-2-fenil -4-(tetraidropiran-2-ilóxi)butan-l-ona é preparada usando o método descrito no exemplo 4d, partindo de iodeto de l-{4-[2-(2-benzilóxi-etóxi)etóxi]fenil}-2-fenil-etanona (8,4g, 21,5 mmol) e 2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etila (6,6 g, 25,8 mmol). O produto (11,7 g) é usado na próxima etapa da reação sem purificação adicional. 1H NMR (CDC13 ): 1.40-1.95 (m, 6H) , 2.00-2.20 e 2.40-2.60 (2m, together 2H) , 3.60-3.80 (m, 8H) , 3.83 (dist.t, 2H), 4.13 (dist.t, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.14-7.39 (m, 10H) , 7.96 (d, 2H) c) 1—{4-[2-(2-Benzilòxi-etóxi)etóxi]fenil}-2-fenil-4-(tetraidropiran-2-ilóxi)-1-[3-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]butan-l-ol é preparado usando o método descrito no exemplo 4e, partindo de l-{4-[2-(2-benzilóxi-etóxi)etóxi]fenil}-2-fenil-4-(tetraidropiran-2-ilóxi)butan-l-ona (10 g, 19,2 mmol) e brometo de 3-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenila (9,8 g, 38 mmol). O produto é purificado por cromatografia de coluna com tolueno:metanol (50:1) como eluente. Rendimento 5,7 g, 43%. 1H NMR (CDC13 ): 1.40-2.20 (m, 10H), 3.5-4.1 (m, 14H) , 4.30-4.50 (2m, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 4.53 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.90-7.40 (m, 16H) . d) Z,E—3—(1-{4—[2—(2-Benzilóxi- etóxi)etóxi]fenil}-4-hidróxi-2-fenil-but-l-enil)fenol é preparado a partir de l-{4-[2-(2-benzilóxi-etóxi)etóxi]fenil)-2-fenil-4-(tetraidropiran-2-ilóxi)-1-[3-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]butan-l-ol (5,7 g, 8,2 mmol), usando o método descrito no exemplo lc, exceto que tolueno é usado ao invés de anidrido acético (30 ml) e adiciona-se trietil-amina (0,91 g, 0,9 mmol). O produto (3,8 g) é usado na próxima etapa da reação sem purificação adicional. 1H NMR (CDC13 ): 2.78 (t, 2H) , 3.55-4.20 (m, 10H), 4.55 e 4.58 (2s, 2H) , 6.56 (d, 2H) , 6.73-6.93 (m, 3H), 7.1-7.4 (m, 13H). e) Z,E-3- (l-{4-[2-(2-Benzilóxi-etôxi)etóxi] fenil} -4-cloro-2-fenil-but-l-enil)fenol é preparado a partir de Z,E-3- (1—{4—[2—(2- benzilóxi-etóxi)etóxi]fenil}-4-hidróxi-2-fenil-but-l-enil)fenol (3,8 g, 7,4 mmol), usando o método descrito no exemplo 4h, exceto que trietil-amina (1,64 g, 16,2 mmol) é adicionada à mistura da reação. O produto é purificado por cromatografia de coluna. Rendimento 2,5 g· 1Η NMR (CDC13 ): 2.92 (t, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 3.58- 4.17 (m, 8H) 4.53 e 4.57 (2s, 2H) , 6.53 (d, 2H) , 6.71-6.9 (m, 6H) , 7.1-7.4 (m, 10H). f) E-3- (4-Cloro-l-{4-[2-(2-hidróxi-et6xi) etóxi] fenil}-2-fenil-but-l-enil)fenol Z,E—3— (1—{4—[2—(2-Benzilóxi- etóxi)etóxi]fenil}-4-cloro-2-fenil-but-l-enil)fenol (2,0 g, 3,78 mmol) é dissolvido em acetato de etila (30 ml). Adicona-se Zn (0,062 g, 0,95 mmol) e cloreto de acetila (0,74 g, 9,5 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada a 50 oC por 3 h. A mistura é filtrada e o solvente é evaporado. O resíduo é dissolvido em solução aquosa de metanol a 80% contendo 3% de hidróxido de sódio. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 h e o metanol é evaporado. Adicona-se água (5 ml) e o produto é extraído com acetato de etila (10 ml). A mistura é secada e o solvente é evaporado. 0 produto é purificado primeiro por cromatografia de coluna (eluente toluenormetanol 9:1) e depois cristalizado em tolueno e recristalizado em tolueno/acetona. Rendimento 0,15 g. 1H NMR (CDC13 ): 2.94 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.59- 3.63 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H) , 3.78 (dist.t, 2H), 4.01 (dist.t, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.70-6.90 (m, 3H) , 7.1-7.3 (m, 6H) .
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REIVINDICAÇÕES

Claims (4)

1. Composto, caracterizado por ser selecionado no grupo que consiste de 2 —{2 —[4-(4-cloro-l,2-difenil-but-1-enil) fenóxi] etóxi} etanol e seus sais atóxicos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz para produzir um efeito estrogênico e/ou antiestrogênico, especifico de tecido, do dito composto modulador de receptores seletivos de estrogênios, conforme descrito na reivindicação 1, ou um de seus sais atóxicos farmaceuticamente aceitáveis.
3.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 2-{2-[4-(4-cloro -1,2-difenil-but-l-enil) fenóxi] etóxi} etanol.
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