KR20080015924A - 트리페닐알켄 유도체 및 그것의 선택적 에스트로겐 수용체조절자로서의 용도 - Google Patents
트리페닐알켄 유도체 및 그것의 선택적 에스트로겐 수용체조절자로서의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080015924A KR20080015924A KR1020087000375A KR20087000375A KR20080015924A KR 20080015924 A KR20080015924 A KR 20080015924A KR 1020087000375 A KR1020087000375 A KR 1020087000375A KR 20087000375 A KR20087000375 A KR 20087000375A KR 20080015924 A KR20080015924 A KR 20080015924A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- tenyl
- chlorophenyl
- phenoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/09—Diamines
- C07C211/10—Diaminoethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/16—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 신규한 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 화합물과 그것의 비독성의 약리학적으로 수용가능한 염, 에스테르 및 이들의 혼합물을 제공하고, 이 화합물들은 중요한 약리학적 특성을 나타낸다:
여기서 R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, a) H, 할로겐, OCH3 또는 OH; 또는 b) 식 (Ⅱ)의 화합물; 또는 c) -Y-(CH2)nCH2-O-R6; 또는 d) 2,3-디하이드록시프록포시, 2-메틸설파밀에톡시, 2-클로로에톡시, 1-에틸-2-하이드록시에톡시, 2,2-디에틸-2-하이드록시에톡시 또는 카르복시메톡시이고; 및 R3는 H, 할로겐, OH 또는 -OCH3이다. 식 (Ⅱ)의 화합물에서 X는 O, NH 또는 S이고; n은 1 내지 4의 정수이고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 1 내지 4의 탄소 알킬, H, -CH2C≡CH 또는 -CH2CH2OH이거나; 또는 R4 및 R5는 N-함유 5- 또는 6-원 고리 또는 헤테로 방향족 고리이다. -Y-(CH2)nCH2-O-R6에서 Y는 O, NH 또는 S이고; n은 1 내지 4의 정수이고; R6는 H, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2Cl이다.
Description
본 발명은 트리페닐알켄 유도체와 그것의 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)로서의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경 특히, 실시에 관련된 추가적인 상세한 사항을 제공하는 경우를 설명하기 위해서 여기서 이용된 문헌과 다른 물질들은 참고문헌으로 소개되었다.
에스트로겐은 여성 성 호르몬으로 알려져 있다. 그러나 최근 많은 에스트로겐에 관한 조직 특이(tissue-specific) 특성이 전통적으로 에스트로겐 민감성이거나 에스트로겐 반응성이 아닌 것으로 여겨지는 기관에서 설명되어 왔다. 폐경기 동안에 에스트로겐의 분비는 극적으로 감소한다. 결과적으로 초로의 여성들에게는 안면홍조(hot flush), 발한, 불면증, 우울증, 두통, 질건조(vaginal dryness), 심혈관증상, 요실금, 팽만감(swelling feeling), 가슴압통(breast tenderness), 피로 등을 포함하는 통상 갱년기 증후군이 발생한다. 장기간의 에스트로겐 결핍은 심혈관장애이나 골절과 입원의 위험을 증대시키는 골다공증을 일으키며, 이는 사회적으 로 매우 높은 비용이다. 에스트로겐은 갱년기 증후군의 치료에 점점 더 사용되나, 반면 에스트로겐의 사용은 자궁이나 유방암의 위험을 증가시킨다(Lobo, 1995). 또한, 에스트로겐은 알츠하이머병(Herderson, 1997)의 예방과 LDL-콜레스테롤 수치를 낮춰서, 심혈관질환를 예방하는데 좋다(Grodstein & Stampfer). 에스트로겐의 유용성을 가지나 발암 위험이 없는 치료법들이 요구된다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)가 이러한 요구를 충족시키기 위해 개발되었다(Macgregor & Jordan, 1998). 그러나 현재 사용되는 SERM은 최적과는 상당한 거리가 있는 특성을 갖는다. 예컨대, 라록시펜(raloxifen) 이용은 이것의 강력한 항에스트로겐(antiestrogenic) 효과에 의해 제한되었고, 이것은 비록 뼈에 대한 효과가 유용할지라도 갱년기 증후군을 일으키거나 악화시킨다(Khovidhunkit & Shoback, 1999). 조직 특이 에스트로겐이 개발되고, 이것이 여성에서 발암 위험이 없이 폐경기 증후군, 골다공증, 알츠하이머병 및/또는 심혈관장애의 치료에 사용될 수 있는 것이 가장 바람직하다. 가장 좋은 새로운 SERM은 에스트로겐(estrogenic) 부작용(여성형유방증, 성욕감퇴 등) 없이 골다공증, 심혈관질환 및 알츠하이머병에 대해 보호하기 위해 남성에게 주어질 수 있었다.
본 발명의 한 목적은 신규한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 화합물, 또는 약리학적으로 수용가능한 이들의 비-독성 염, 그리고 이들의 약리학적으로 적합한 수용가능한 운반체를 조직 특이 에스트로겐 효과 및/또는 항에스트로겐 효과를 생산하기에 효과적인 양으로 포함하는 약리학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 환자에게 상기 신규한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 화합물 또는 비-독성의 약리학적으로 수용가능한 이들의 염을 소정의 효과를 생산하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는 조직 특이 에스트로겐 효과 및/또는 항에스트로겐 효과를 그러한 효과가 요구되는 환자 내에서 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
따라서 한 면으로는 본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 신규한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 화합물:
여기서 R1 및 R2는 동일하거나 상이하며,
a) H, 할로겐, OCH3 또는 OH이거나; 또는
b) 
여기서 X는 O, NH 또는 S; n은 1 내지 4의 정수; 및
R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 1 내지 4의 탄소 알킬, H, -CH2C≡CH 또는 -CH2CH2OH; 또는
R4 및 R5는 N-함유 5- 또는 6-원 고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고; 또는
c) 
여기서 Y는 O, NH 또는 S; n은 1 내지 4의 정수; 및
R6는 H, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2Cl이고; 또는
d) 2,3-디하이드록시프록포시, 2-메틸설파밀에톡시, 2-클로로에톡시, 1-에틸-2-하이드록시에톡시, 2,2-디에틸-2-하이드록시에톡시 또는 카르복시메톡시이고; 및
R3는 H, 할로겐, OH 또는 -OCH3이고; 및
이들의 비-독성의 약학적 허용 염 및 에스테르와 이들의 혼합물에 관계되며,
a) R2가 페닐의 4-위치에서 
인 경우,
여기서 R4 및 R5는
ⅰ) 동일하고, 메틸 또는 에틸이거나; 또는
ⅱ) N-함유 5-원 고리를 형성함;
R1 및 R3는 동시에 H일 수 없고; 및
b) R2가 페닐의 4-위치에서 
인 경우,
여기서 R4 및 R5는 동일 또는 상이하고, 메틸 또는 H임; 또는
R2가 페닐의 4-위치에서 -O-CH2CH2 -OH 또는 -O-CH2COOH인 경우,
R1 및 R3는 동시에 페닐의 4-위치에서 H 또는 OH가 될 수 없고; 및
R1이 페닐의 4-위치에서 OH이면, R3는 H가 될 수 없다는 것을 조건으로 한다.
다른 면으로는 발명은 상기 신규한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 화합물 또는 비-독성의 약학적으로 수용가능한 이들의 염, 그리고 약리학적으로 적합한 수용가능한 이들의 운반체를 조직 특이 에스트로겐 효과 및/또는 항에스트로겐 효과를 생산하기에 효과적인 양으로 포함하는 약리학적 조성물에 관계된다.
추가적인 면에 따라서, 본 발명은 환자에 상기 신규한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 화합물 또는 비-독성의 약리학적으로 수용가능한 이들의 염을 소정의 효과를 생산하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는 조직 특이 에스트로겐 효과 및/또는 항에스트로겐 효과를 그러한 효과가 요구되는 환자 내에서 생산하는 방법에 관계된다.
본 발명은 신규한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)의 이용과 남성과 여성에 있어서 에스트로겐 결핍에 기인한 퇴행성 질병 및 증후군의 치료에 있어서 이들의 약리학적 조제에 관한 것이다. 유방 조직에서는 항에스트로겐성인 반면, 전형적으로 뼈와 심장혈관계에서 SERM은 에스트로겐으로 작용한다. SERM은 다른 조직에서도 또한 작동작용(agonistic effect) 또는 길항작용을 가질 수 있다. 그들의 화학적 구조와 호르몬적 특성에 따라서, 몇몇 화합물은 다른 것들(이것들은 여성화 에스트로겐이 아니다)이 남성에게서 골다공증, 심혈관질환 및 알츠하이머 질병을 예방하는데 또한 사용될 수 있는 반면, 초로의 여성에게 골다공증의 예방을 위해 특히 적합할 수 있다. 몇몇 화합물들은 특히 폐경기 여성의 갱년기 증후군의 치료를 위해 특히 적합할 수 있다. 이들이 젖샘에서 항에스트로겐성이고, 유방암세포의 증식을 억제한다는 것은 기술된 신규한 화합물의 통상의 특성이다. 이들은 또한 자궁에서 약한 에스트로겐일 수 있고, 잘 알려진 SERM인 타목시펜(Tamoxifen)의 부작용인 자궁암을 유발하지 않는다.
따라서 본 발명의 신규한 SERM은 조직-특이 에스트로겐 효과 및/또는 항에스트로겐 효과를 생체 내(in vitro)에서 그리고 시험관 내(in vivo)에서 가지며, 여성에게서 유방암과 갱년기증후군의 치료뿐만 아니라 남성과 여성에게서 골다공증, 심혈관질환 및 알츠하이머 질병의 치료와 예방에 유용하다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 화학식(Ⅲ)의 유기금속 화합물과 반응시켜 화학식(Ⅳ)의 화합물을 생성하는 반응을 포함하는 공정에 의해서 제조된다:
여기서 R7는 앞서 정의된 R1 또는 R2와 동일하거나 또는 보호된 그러한 그룹이고, R3'는 앞서 정의된 R3이거나 또는 보호된 OH이고, R8은 벤질 또는 테트라하이드로피라닐이고,
여기서 R9는 수소, 앞서 정의된 것으로서 R1 또는 R2이거나 그러한 그룹으로서 보호된 것이며, M 은 -Mg-할로겐이고,
여기서 R3', R7, R8 및 R9는 앞서 정의된 것이며, R7 또는 R9가 -X-(CH2)nCH2-OR6(여기서 X 및 n은 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같다)일 때 R8은 테트라하이드로피라닐이다.
화합물(Ⅳ)는 적절한 산 촉매, 바람직하게는 아세틱엔하이드라이드/아세틸틀 로라이드에 의해서 탈수되어 화학식 (Ⅴ)의 트리페닐에틸렌 유도체를 생성한다:
여기서 R8'은 H 또는 벤질, R7' 및 R9'은 R1 및 R2 또는 벤질 보호된 OH 또는 벤질 보호된 -XCH2CH2OR6이다. R3, R7, R8 및 R9에서 가능한 보호하는 테트라하이드로피나닐 그룹은 이 공정에서 제거되어 라디칼 R3, R7', R8' 및 R9'을 생성한다.
가능한 벤질 R8'의 제거는 톨루엔에서 Zn 및 아세틸클로라이드로 처리하여 수행될 수 있고, 화학식(Ⅵ)의 트리페닐부텐놀이 생성된다:
.
하이드록시 화합물 (Ⅵ)은 유기용매에서 시오닐클로라이드 또는 트리페닐포스핀-카본 테트라클로라이드로 처리되어 상응하는 클로라이드로 전환되어 화합물 (Ⅶ)을 생성할 수 있다:
.
청구된 화합물 (Ⅰ)은 화학식 (Ⅶ)의 화합물로부터 제조되고, 여기서 R7' 및 R9' 은 유기용매에서 Zn 와 아세틸클로라이드 또는 촉매 수소화로 처리된 벤질 보호된 -XCH2CH2OR6 이다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물을 제조하기 위한 다른 공정은 화학식 (Ⅷ)의 "스타이렌" 유도체와 화학식 (Ⅸ)의 벤조페논 유도체의 하이드로알루미늄화 반응이다:
여기서 R10은 -CHO,-CH2OH,-COOH 또는 상응하는 에스터이고 R3 는 앞서 정의된 것이고,
.
발명의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 공정은 화학식 (Ⅴ)의 화합물(여기서 R7' 및/또는 R9'은 OH이다)을 화학식 (Ⅹ)의 알킬할라이드 유도체와 O-알킬화반응시켜 화학식 (ⅩI)을 제공하는 것을 포함한다:
R11-(CH2)m-할로겐 (X)
여기서 m은 1 내지 5의 정수이고, R11은 할로겐, 
또는 -OR6'이고, 여기서 R6'은 R6 또는 보호된 R6, 또는 -COOR이고,
.
R11이 할로겐인 화학식 (ⅩI)의 화합물은 화학식 
의 아민과 반응하여 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 제공한다:
.
화학식 (Ⅶ)의 화합물의 제조를 위한 또 다른 공정은 화학식(ⅩⅢ)의 벤조페논 유도체와 화학식(ⅩⅣ)의 3-클로로프로피오페논 유도체의 맥머리(McMurry) 반응을 포함한다:
여기서 R7' 및 R9'은 앞서 정의된 것이고,
여기서 R3 는 앞서 정의된 것이다.
R1 또는 R2가 2,2-디에틸-2-하이드록시에톡시인 청구된 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 m은 1이고 R11은 -COOR인 화학식 (ⅩI)과 에틸마트네슘브로마이드의 반응에 의해 제조될 수 있다.
R1 또는 R2가 1-에틸-2-하이드록시에톡시인 화학식 (Ⅰ)의 청구된 화합물은 R7' 또는 R9'이 OH인 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 에틸 α-브로모부티레이트의 O-알킬화반응에 의해 그리고 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의한 생성된 에스터의 환원에 의해 제조될 수 있다.
실험적 부분
방법
시험관
MCF
-7 셀 성장 실험에서 화합물의 에스트로겐 특성과
항에스트로겐
특성의 수치화
에스트로겐-민감성 인간 유방암 세포인 MCF-7(McGrath clone)이 10% 페이털 카프 혈청(fetal calf serum), 2mM L-글루타미, 10㎍/㎖ 인슐린 및 10㎍/㎖ 젠타미신(gentamicin)으로 공급되는 RPMI-1640 배양기에 유지되었다. 세포들은 95% 공기와 5% 이산화탄소의 대기, 37℃의 배양기 내에서 75㎠ 플라스틱 조직 배양 플라스크(Nunc, Roskilde, Denmark)에서 25㎖ 배지로 단층 배양되었고, 일주일에 두 번 2 차 배양되었다.
호르몬과 항-호르몬 치료를 포함하는 실험을 위해서, 지수적 증가상에 있는 세포들이 하루 동안 에스트라디올(estradiol)의 부재 하에서 선배양되었다. 세포들은 96-웰 마이크로타이터 플레이트(Nunclon, Roskilde, Denmark)에서 3.5×103 셀/웰의 농도로 평판배양되었으며, 24시간 동안 37℃, 95% 공기, 5% 이산화탄소의 RPMI-1640 배양기(상기와 같이 L-글루타민 및 젠타미신)에서 5% 스트립된(stripped) 페이털 카프 혈청(스테로이드를 제거하기 위해서 덱스트란-코팅된 숯으로 두 번 스트립됨)으로 페놀레드 없이 배양되었다. 배양기간이 경과 후 배양기는 제거되었다. 시험약물에의 노출은 5% 스트립된 혈청을 신선한 배양기에 투입한 후 즉시 시작되었다. 세포의 절반은 에스트라디올과 함께, 나머지 절반은 에스트라디올이 없이 배양되었다. 시험 화합물(에탄올에 0.01M 농도로 녹아서, 성장 배양기에 적절하게 희석됨)이 첨가되었다. 화합물의 최종 농도는 1, 10 및 100nM 및 1, 10μM이었다. 세포들은 4일 동안 배양되었다.
살아있는 세포의 양이 4일 후 ATP의 양을 기본으로 하는 광도계와 Kangas 등(1984)에 의해 설명된 것과 같은 루시페라제 반응에 의해서 측정되었다. 이 방법은 에스트라디올의 부재 하에서 에스트로겐-의존 세포의 성장을 자극하는 화합물의 능력에 기초한 에스트로겐도의 수치화를 가능하게 한다. 에스트로겐도는 시험 화합물의 (임의의 농도에서) 최대 성장 자극을 퍼센트로 에스트라디올(100% 자극)에 의한 성장자극에 비교하는 것에 의해 측정된다. 본 시험에서 길항작용은 이론적인 전 부(100%) 길항작용, 이것은 에스트라디올-자극의 완전한 저해를 의미하며, 퍼센트로서 1μM/ℓ의 농도에서 측정된다. 고농도에서 분자들은 또한 독성을 나타낸다. 독성은 죽은 세포의 분율(즉, 100%는 노출 중 모든 세포가 죽은 것을 의미함)로 측정되었다. 결과는 표 2에 나타난다.
에스트로겐도 및
항에스트로겐도의
생체 내에서의 측정
에스트로겐 및 항에스트로겐 효과를 측정하는 전형적인 방법은 미숙한 쥐 또는 쥐자궁(Terenius, 1971)이다. 동물들은 3일 동안 화합물에 노출되었고, 생후 18일에 연구되었다. 제4일에 동물들은 이산화탄소로 질식되고, 몸무게와 자궁무게가 기록되었다. 에스트로겐은 자궁의 무게와 크기를 증가시키고(유테로트로픽 (uterotropic) 효과) 항에스트로겐은 이러한 작용을 방해한다. 그러므로, 화합물은 작동작용과 길항작용 양자를 수치화하기 위해서 단독으로 그리고 에스트라디올과 함께 주어진다. 표 3에서는 에스트로겐 자극(100%)의 퍼센트 및 에스트로겐 작용(전부 방해는 100%)의 방해로서 결과를 보여준다. 수치들은 두 가지 투여(dose) 수준으로, 낮은 즉, 3∼5㎎/㎏ 및 높은 즉, 10∼50㎎/㎏으로 주어진다. 에스트로겐 활성도는 또한 자궁 크기에 기초하여 난소절제된 쥐의 4주 처리 후 측정될 수 있다. 이러한 측정은 선택된 분자에서 표 4에 나타난 것과 같이 수행된다.
콜레스테롤 및 뼈에 대한 효과의 측정
화합물들은 암컷 쥐에게 4 또는 5주일 동안 매일 p.o.로 주어졌다. 마지막에 혈액 샘플이 채취되었다. 혈청은 원심분리기와 냉각에 의해서 콜레스테롤의 총량에 대해 분석될 때까지 분리되었다. 뼈 시료들은 척추와 경골에서 채취되었다. 뼈의 물리적 강도는 Peng 등(1994)에 의해서 기술된 것처럼 연구되었다. 뼈의 평가를 포함하였다.
경골
골단(epiphyses)의
재(
ash
) 중량
한 경골의 골단은 조심스럽게 제조되고 태워졌다. 샘플들은 태워져서 물과 유기물질이 제거되었다. 재 무게는 뼈의 미네랄 함량에 관계된다. 더구나, 뼈 시료들은 히스토모포메트리(histomorphometry)를 연구하기 위하여 채취되었다. 몇몇의 경우 뼈 형성은 테트라시클린(50㎎/㎏ i.p. 검시 전 10일)의 주입과 칼세인(20㎎/㎏ i.p. 검시 전 3일)을 주입하는 것으로 연구되었다. 방법은 테트라시클린의 성장하는 뼈로의 영구결합과 형광에 의한 이것의 검출(Peng 등)에 기초한다.
뼈의 물리적 시험
뼈의 물리적 시험은 물질시험기계를 이용하여 수행되었고, Oulu 대학교(메디칼 페컬티(Faculty)의 기술서비스부) 내에 설치된 물질측정기계로 수행되었다. 이 시험 계는 지레팔 원리에 기초한다. 철 지레의 한 끝이 고정된다. 압축 봉과 구동모터가 지레팔에 연결되고 모멘트비는 12.5㎝/50㎝=1/4이다. 구동모터로서 수평작동기(SEY 10 Magnetic Elektromotoren AG, 스위스)가 일정한 수직 운동(0.62㎝/s)을 얻기 위해 사용된다. 내부교환할 수 있는 압축 헤드가 시편에 압축력을 전달하는 다른 시험을 위해 압축 봉에 설치되고, 일정한 속도 0.155㎜/s의 속도로 1200N의 최대 하중 용량까지 움직인다. 압축 봉은 수직움직임을 유지하기 위해 축 볼베어링을 통해서 유도된다. 압축력은 온도-보상된 힘 센서에 의해서 측정되고, 이것은 압축단계의 고정부에 붙어있다. 측정하는 전기기구는 센서 캘리브레이션과 조절 장치를 포함한다.
대퇴부 목의 강도
대퇴부에서 최대 하중이 칸틸레버 굴곡 시험을 통해서 측정되었다. 뼈에 대한 지지대는 여러 개의 다른 크기의 구멍이 나있는 두꺼운 폴리메틸메타아크릴레이트 판이었다. 각 구멍의 한쪽 측면 상에, 대퇴부의 세 번째 전자를 위해 홈이 새겨졌다. 대퇴부는 정확하게 중간과 축의 낮은 세 번째 사이에 잘렸다. 뼈는 직각으로 꽉맞게 지지대에 있는 적절한 홀에 삽입되었다. 각 뼈의 더 적은 전자가 판의 표면에 접촉되었다. 이 절차는 다른 추가적인 끼워지는 물질을 이용함이 없이 뼈의 신속하고 안정적인 고정을 가능하게 한다. 2.5㎜ 직경의 오목한 압축 헤드는 알루미늄으로 되어 있다. 대퇴부의 헤드-넥 복합체는 축에 평행한 힘으로 헤드에 하중을 가하여 부러질 때까지 시험되었다.
항암 활성의 생체 내 측정
항암성이 DMBA(디메틸벤젠안트라센) 모델을 이용하여 측정되었다. 단 하나의 DMBA 경구 투약(12㎎)이 젓샘 발암을 일으킨다. 새로운 화합물들이 5주 동안 손으로 만질 수 있는 종양이 나타났을 때 투여되었다. 종양의 크기와 새로운 종양의 수가 종료시까지 매주 한 번씩 측정되었다. 모델은 kangas 등(1986)에 의해서 기술되었다. 종양의 성장은 매주 한 번씩 측정되었다. 모든 종양은 그들의 성장, 안정, 퇴보의 특성에 따라 분류되었다. 사라진 종양들은 별도로 계산되었다. 종양들은 만일 종양 부피가 5주의 투약기간 동안 8배보다 많이 자라면 진행하는 것으로 고려되었고, 종양의 부피가 1/4 또는 초기의 부피로부터 적게 감소하면 퇴보로 고려되었 다. 만일 종양 부피가 작게 바뀌거나 또는 변하지 않으면 종양은 안정한 것으로 고려되었다.
결과
표 1에 나열되고 번호가 매겨진 실시예 화합물의 리스트에 포함된 46 화합물들이 전부 상기에 기술된 방법으로 수치화되었다.
[표 1] 참조 번호(No.)와 실시예 화합물들의 이름
| No. 화합물 |
| 1. (E)-(2-{4-[4-클로로-1-(4-플로로페닐)-2-페닐부-1-테닐]페녹시}에틸)디메틸아민 2. (Z)-(2-{4-[4-클로로-1-(4-플로로페닐)-2-페닐부-1-테닐]페녹시}에틸)디메틸아민 3. (E)-(2-{4-[4-클로로-1-(4-클로로페닐)-2-페닐부-1-테닐]페녹시}에틸)디메틸아민 4. (E)-(2-{4-[4-클로로-1,2-비스(4-클로로페닐)부-1-테닐]페녹시}에틸)디메틸아민 5. (Z)-(2-{4-[4-클로로-1,2-비스(4-클로로페닐)부-1-테닐]페녹시}에틸)디메틸아민 6. (E)-4-클로로-1-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-1,2-비스(4-클로로페닐)-부-1-텐 7. (Z)-4-클로로-1-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-1,2-비스(4-클로로페닐)-부-1-텐 8. (E)-2-{4-[4-클로로-2-페닐]-1-(4-플로로페닐)부-1-테닐]페녹시}에탄올 9. (E)-2-{4-[4-클로로-1,2-비스(4-클로로페닐)부-1-테닐]페녹시}-에탄올 10. (E)-3-{4-[4-클로로-1-(4-클로로페닐)-2-페닐-부-1-테닐]페녹시}-프로판-1,2-디올 11. (Z)-4-클로로-1-[4-(2-메틸설파닐-에톡시)페닐]-1,2-디페닐-부-1-텐 12. (E)-{4-[4-클로로-1-(4-클로로페닐)-2-페닐부-1-텐닐]페녹시}아세틱산 13. (Z)-{4-[4-클로로-1-(4-클로로페닐)-2-페닐부-1-텐닐]페녹시}아세틱산 14. (E)-1-(4-{2-[(2-클로로에톡시]에톡시}페닐)-4-클로로-1-(4-클로로-페닐)-2-페닐-부-1-텐 15. (E)-1-(4-{2-[(2-클로로에톡시]에톡시}페닐)-4-클로로-1-(4-플로로페닐)-2-페닐-부-1-텐 16. 2-(4-{4-클로로-1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-2-페닐-부-1-테닐}-페녹시)-1-에탄올 17. (E)-2-{4-[4-클로로-2-페닐-1-(4-클로로페닐)부-1-텐닐]페녹시}에탄올 18. (Z)-2-[3-(4-클로로-1,2-디페닐-부-1-텐닐)페녹시]에탄올 19. (Z)-2-{2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부-1-텐닐]페녹시}에탄올 20. (Z)-3-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부-1-텐닐)페녹시]프로판-1,2-디올 21. (Z)-1-{2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부-1-텐닐)페녹시]에틸}-1H-이미다졸 22. (Z)-2-({2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부-1-텐닐)페녹시]에틸}메틸아미노)에탄올 23. (Z)-(2-{4-[4-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-페닐부-1-텐닐]페녹시}에틸)디메틸아민 24. (E)-(2-{4-[4-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-페닐부-1-텐닐]페녹시}에틸)디메틸아민 25. (Z)-(2-{4-[4-클로로-2-(4-플로로페닐)-1-페닐부-1-텐닐]페녹시}에틸)디메틸아민 26. (Z)-(2-{4-[4-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)부-1-텐닐]페녹시}에틸)디메틸아민 27. (E)-(2-{4-[4-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)부-1-텐닐]페녹시}에틸)디메틸아민 28. (Z)-1-(2-{4-[4-클로로-2-(3-메톡시페닐)-1-페닐부-1-텐닐]페녹시}에틸)피페리딘 29. (E)-1-(2-{4-[4-클로로-2-(3-메톡시페닐)-1-페닐부-1-텐닐]페녹시}에틸)피페리딘 30. (Z)-1-(2-{4-[4-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-페닐부-1-텐닐]페녹시}에틸)피페리딘 31. (E)-1-(2-{4-[4-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-페닐부-1-텐닐]페녹시}에틸)피페리딘 32. (Z)-1-[4-(2-디메틸아미노에틸설페닐)페닐]-1,2-디페닐-4-클로로-부-1-텐 33. (Z)-{2-[3-(4-클로로-1,2-디페닐부-1-텐닐)페녹시]에틸}디메틸아민 34. (E)-3-{4-클로로-1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-2-페닐-부-1-텐닐}-페놀 35. (Z)-3-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부-1-텐닐)페녹시]프로판-1-온 36. (Z)-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부-1-텐닐)-페닐설페닐]에탄올 37. (Z)-2-{4-[4-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)부-1-텐닐]페녹시}에탄올 38. (Z)-1-(2-{4-[4-클로로-2-(2-클로로페닐)-1-페닐부-1-텐닐]페녹시}에틸)피레리딘 39. (E)-3-{4-클로로-1-[4-(2-이미다졸-1-닐-에톡시)페닐]-2-페닐-부-1-텐닐}-페놀 40. (Z)-3-{4-클로로-1-[4-(2-이미다졸-1-닐-에톡시)페닐]-2-페닐-부-1-텐닐}-페놀 41. (Z)-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부-1-텐닐)페닐아미노]에탄올 42. (Z)-4-{1-(2-클로로에틸)-2-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-2-페닐비닐}페놀 43. (E)-4-{1-(2-클로로에틸)-2-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-2-페닐비닐}페놀 44. (Z)-{2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부-1-텐닐)페녹시]에틸}메틸프로-2-피닐아민 45. (Z)-3-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부-1-텐닐)페녹시메틸]펜탄-3-올 46. (Z)-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부-1-텐닐)페녹시]부탄-1-올 47. N-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부-1-텐닐)페닐]-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 |
실시예 화합물들의 구조는 하기와 같이 요약되었다:
디메틸아미노에톡시
말단을 갖는 화합물
디메틸아미노에톡시
말단을 갖는 화합물
알코올들
생체 시험에서 몇몇 화합물들의 세포독성 효과뿐만 아니라 에스트로겐 효과 또는 항에스트로겐 효과가 표 2에 나타나 있다. 화합물들의 호르몬적 활성의 스펙트럼은 변화하고, 그래서 다른 치료적 조건에서는 화합물들의 이용 가능성을 준다는 것을 알 수 있다.
가장 높은 연구된 농도(10μM)에서 MCF-7 세포(인간 유방암 세포)를 효과적으로 죽이는, 약한 호르몬 활성을 갖는 화합물이 유방암의 치료에서 바람직하게 사용될 수 있다. 이러한 화합물들은 다른 화합물 No. 1, 3, 16, 19, 26, 27, 39 및 40(표 2) 중에 있다. 이러한 화합물 및 다른 몇몇은 잘 알려진 유방암 치료제 타목시펜과 토레미펜보다 덜 효과적인 에스트로겐 및 항에스트로겐이다(표 3). 특히 No.19 화합물은 DMBA로 유도된 쥐 유방암 모델의 생체시험에서 매우 낮은 복용에서도 임상적으로 사용되는 타목시펜 및 토레미펜보다 효과적인 항암치료제이기 때문에 흥미롭다(표 6).
약한 에스트로겐 작용 그리고 항에스트로겐 작용이 전혀 없는 화합물은 특히 골다공증 및 갱년기 증후군의 치료와 예방에 특히 적합하다. 그러한 화합물들은 (다른 화합물 중에서) 화합물 No. 3, 10, 11, 18, 19, 20, 25, 32, 36 및 44이다(표 2, 3 및 4).
콜레스테롤을 저하시키는 화합물들은 심혈관 치료제로서 유용하다. 여성에게 그러한 화합물을 위한 약간의 에스트로겐도가 허용될 수 있으나, 에스트로겐이 아니거나 또는 매우 약한 에스트로겐 및 콜레스테롤를 감소시키는 에스트로겐은 심혈관질환의 치료와 예방을 위해서 남성에게만 사용될 수 있다. 그러한 화합물들은 (다른 화합물 중에서) 화합물 No. 3 ,19, 20(또한 남성을 위해서) 및 33(여성을 위해서)을 포함한다(표 4). 동일한 화합물들이 알츠하이머 질병의 치료와 예방을 위해서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 후자의 경우 화합물의 세포 독성이 약해야 하며, 예를 들면 화합물 No. 33과 같다(표 2). 화합물 No. 19는 DMBA로 유도된 유방암 모델에서 활성인 복용량에서 전립선의 중량에서 어떤 에스트로겐 작용도 나타내지 않는다는 것을 알아야 한다(표 6 및 7). 그러므로 이것은 남성에게 있어, 특별한 이점이 있으며, 전립선암의 치료에 있어서, 상기 언급된 조건 이외에의 이점일 수 있다.
화합물의 호르몬적 프로파일은 몇몇의 경우 실험관에서와 생체 내에서 다를 수 있으며, 예를 들면, 화합물 No. 1이 시험관적으로는 어떤 에스트로겐 작용도 없으나(표 2), 생체시험에서는 약한 에스트로겐이라는 것이다(표 3). 그러므로 상기 실시예들은 다른 조건에서 유용성의 예로서 이해되어야 한다. 이들은 다른 임상적 지표들에서 이들의 가능한 사용에 대한 제한으로 이해되어서는 안 된다.
[표 2] MCF-7 세포에서 연구 화합물의 에스트로겐, 항에스트로겐 및 세포독성 효과. 측정의 상세한 사항은 텍스트에 주어진다. 에스트라디올의 부재 하에서 최대 에스트로겐성 작동작용(agonism)은 에스트라디올-자극(100%)의 퍼센트로 계산된다. 항에스트로겐성 특성은 이론적인 전 길항작용(antagonism)을 100퍼센트로 고려할 경우 1μmol/ℓ의 농도에서 계산되었다. 10μmol/ℓ의 농도에서 독성은 대조구와 비교할 때 죽은 세포의 분율로 계산되었다(즉, 100은 모든 세포가 죽은 것을 의미한다). 알려진 항에스트로겐이 참조로 사용되었다.
[표 3] 미숙한 암쥐에서 3일 우테로트로픽 평가에 있어 연구 화합물의 우테로트로픽(예컨대, 에스트로겐성) 및 에스트로겐 길항작용. 에스트로겐 효과는 최대 에스트로겐-유도된 작용의 퍼센트로서 특정되었다. 항에스트로겐 효과는 에스트로겐 작용의 이론적으로 완전한 저해의 퍼센트(100%)로 표현된다.
[표 4] 4주 동안의 투약 후 자궁절제된(OVX) 쥐에서 화합물 No. 3, 19 및 20의 쥐 혈청 콜레스테롤 수위에서의 효과. 에스트라디올은 비교를 위하여 한 그룹에 주어졌다. 결과는 자궁절제가 콜레스테롤의 수준의 증가를 일으킨다. 에스트라디올 화합물 No. 3, 19 및 20이 매우 낮은 복용량에서 이러한 증가를 막고, 샴(sham) 수술된 수준 이하로 수준을 감소시켰다. 동물의 수는 그룹마다 8이다.
[표 5] 4주의 투약 후 자궁 절제된 쥐에서 뼈에 대한 화합물 No. 3, 19, 20의 효과. 쥐들은 자궁절제되었다(대조구는 샴 수술되었다). 화합물들은 4주 동안 지시된 복용양(㎎/㎏)이 주어졌다. p.o. 자궁절제 후 초기 첫주. 경골 골단 및 대퇴부 목이 뼈의 질을 측정하기 위해서 제조되었다.
[표 6] DMBA-유도된 쥐 젖선 암에 있어서 화합물 No. 19의 항종양효과. 화합물 No. 19가 p.o. 매일 5주 동안 지시된 복용량으로 주어졌다. 종양들은 텍스트에 기재된 것과 같이 성장, 안정, 퇴보 및 사라짐으로 분류되었다. 각 그룹에서 종양의 수가 계산되고, 총 종양 수의 퍼센트로 계산되었다. 각 그룹의 동물 수는 7이었다. 화합물 No. 19는 동물의 체중에 대해서 컨트롤과 비교할 때 영향이 없었다.
[표 7] 거세된 것과 손대지않은 수컷 쥐에 있어서 두 가지 다른 복용으로 4주 동안 매일 처리한 후 전립선 중량에 대한 화합물 No. 19의 효과. 거세는 전립선 중량을 매우 감소시키고, 에스트로겐도 동일한 것을 하는 것으로 알려졌다. 화합물 No. 19는 0.5㎎/㎏에서 에스트로겐 효과가 없었고, 5.0㎎/㎏에서는 약한 에스트로겐 효과가 있다. 이 화합물은 0.5㎎/㎏ 복용량에서 DMBA 유도된 유방암 모델에서 충분한 항암효과를 가지는 것을 주목하라(표 6).
이러한 발명의 목적에서, 신규한 SERM 또는 이들의 약학적 허용 염은 다양한 경로를 통해서 투여될 수 있다. 적정한 투약 형태는 예를 들면, 구강 제형, 정맥, 근육내, 피내 및 피하 주입을 포함하는 비경구적 주입, 경피 또는 직장 제형을 포함한다. 적절한 구강 제형은 예컨대 통상의 또는 서방형 정제와 젤라틴 캡슐을 포함한다.
요구되는 신규한 SERM의 복용은 치료되는 특별한 조건, 조건의 심각성, 치료기간, 투약 경로 및 이용되는 특정 화합물에 따라 변화할 것이다. 전형적으로 성인에 대한 매일 복용량은 5∼200㎎이고, 바람직하게는 20∼100㎎이다. SERM은 정제, 또는 젤라틴 캡슐 단독 또는 의약산업에서 사용되는 어떤 임상적으로 수용가능한 비독성의 성분과 함께 혼합된 다른 형식으로 주어질 수 있다.
본 발명의 신규한 SERM은 조직-특이 에스트로겐 효과 및/또는 항에스트로겐 효과를 생체 내 및 시험관 내에서 가지며, 여성에게서 유방암과 갱년기증후군의 치료뿐만 아니라 남성과 여성에게서 골다공증, 심혈관질환 및 알츠하이머 질병의 치료와 예방에 유용하다.
실시예 1
a) 4- 하이드록시벤조페논 유도체의 O-알킬화
상 전환 촉매(
PTC
)조건에서
[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-(4-
플로로페닐
)
메타논
4-하이드록시벤조페논(28.1g, 0.13몰)이 톨루엔(140㎖)에 용해된다. 테트라부틸암노늄 브로마이드(TBABr)(2.1g)가 첨가되었다. 48% 소듐하이드록시(140㎖) 수용액이 50 내지 55℃에서 삽입되었다. 혼합물은 80℃로 가열되고 2-클로로에틸디메틸아민 하이드로클로라이드(총 20.0g, 0.14몰)가 적은 분량으로 삽입되고, 반응혼합물은 3시간 동안 97∼100℃로 교반되었다. 층이 분리되고, 유기층은 물로 세척되고, 소듐설페이트에서 건조되어 건조체까지 증발되었다. 수율 33.0g, 88%. 생성물은 더 이상 정제없이 다음 단계에서 사용된다.
동일한 방법을 이용하여 다음 화합물이 제조된다:
(4-
클로로페닐
)-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]
메타논
[4-(2-
벤질록시에톡시
)
페닐
]-(4-
플로로페닐
)
메타논
[4-(2-
벤질록시에톡시
)
페닐
]-(4-
클로로페닐
)
메타논
산 촉매작용에 의해
(4-
클로로페닐
)-[4-
테트라하이드로피라닐록시
)
페닐
]
메타논
4-클로로-4'-하이드록시벤조페논(50g, 0.215몰)이 디클로로메탄(400㎖)에 용해된다. 3,4-디하이드로-2H-피란(21.7g, 0.257몰) 및 p-톨루엔설포닉 산의 촉매적 양이 용액에 투입된다. 용액은 6시간 동안 실온에서 교반되고, 그 후 밤새 정치된다. 1N 수용액 소듐하이드록시 용액(100㎖)이 반응혼합물에 투입되고 15분 동안 교반된다. 유기층은 분리되고 1N 소듐하이드록시 용액으로 2번, 물로 1번 세척된다. 디클로로메탄 용액이 건조되고 건조체까지 증발된다. 수율은 68.6g.
동일한 방법을 이용하여 하기 화합물이 제조된다:
비스[4-(
테트라하이드록시피라닐녹시
)
페닐
]
메타논
염기로서
NaH
(4-
클로로페닐
)-[4-(2,2-디메틸-[1,3]
디옥소란
-4-
닐메톡시
)-
페닐
]
메타논
오일에서 소듐하이드라이드(3.4g, 0.072몰)가 헵탄으로 세척되고, 디메틸포름아미드(DMF)(120㎖)와 혼합된다. DMF에서 4-클로로-4'-하이드록시벤조페논(12g, 0.052몰)이 방울씩 용액에 투입되고, 반응혼합물은 한 시간 동안 실온에서 교반된다. 이 후 DMF 내의 톨루엔-4-설포닉산 2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-닐 메틸에스터 (17.7g, 0.0618몰, S-1,2-O-이소프로필 글리세롤 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드에서 제조됨)가 방울씩 용액에 한 시간 동안 투입된다. 혼합물은 60℃로 가열되고, 그 온도에서 2일간 교반된다. 1N 소듐하이드록시 수용액(200㎖)이 반응 혼합물에 투입되고, 용액은 톨루엔(60㎖)으로 3회 추출된다.톨루엔층은 혼합되고, 물(60㎖)로 2회 세척되고, 건조되고 건조체까지 증발된다. 잔류물은 메탄올로부터 결정화된다. 수율은 13.7g, 76.7%.
b) 벤조페논 유도체의 신남알데히드 또는 메틸시나메이트의 하이드로알루미네이션 반응
1-[4-(2-N,N-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-1-(4-
플로로페닐
)-2-
페닐부탄
-1,4-
디 올
질소분위기 하에서 리튬알루미늄 하이드라이드(2.6g, 0.068몰)이 드라이하이드로퓨란(120㎖)에 투입된다. 드라이테트라하이드로퓨란(30㎖) 내의 신남알데히드(13.8g, 0.1몰)가 24∼28℃에서 투입된다. 반응혼합물은 1시간 동안 주위 온도에서 교반된다. 드라이테트라하이드로퓨란(60㎖) 내의 [4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-(4-플로로페닐)-메타논(29.6g, 0.103몰)이 50∼55℃에서 투입된다. 반응혼합물은 60℃에서 3시간 교반된다. 대부분의 테트라하이드로퓨란은 증발된다. 톨루엔(300㎖), 48% 소듐하이드록시(118㎖) 수용액, 물(30㎖)이 투입된다. 혼합물은 10분 동안 환류되고, 수용액층은 따듯할 동안 분리된다. NaOH 처리가 반복된다. 톨루엔층은 뜨거운 물로 2회 세척된다. 생성물은 톨루엔으로부터 스테레오이성체의 혼합물로서 결정화된다(26.4g, 62%).
동일한 방법을 이용하여 다음의 화합물이 제조된다:
1-(4- 클로로페닐 )-1-[4-(2-N,N- 디메틸아미노에톡시 ) 페닐 ]-2- 페닐부탄1 ,4- 디올 , 스테레오이성체의 혼합물.
1-[4-(2- 벤질녹시에톡시 ) 페닐 ]-1-(4- 플로로페닐 )-2- 페닐부탄 -1,4- 디올, 스테레오이성체의 혼합물
1-[4-(2- 벤질녹시에톡시 ) 페닐 ]-1,2- 비스(4-클로로페닐)부탄 -1,4- 디올, 스테레오이성체의 혼합물
4-클로로시나믹 산 메틸에스터는 시남알데히드 대신 사용된다.
1,2- 비스 (4- 클로로페닐 )-1-[4-(2- 디메틸아미노에톡시 ) 페닐 ]부탄-1,4- 디올, 스테레오이성체의 혼합물.
4-클로로시나믹 산 메틸에스터는 시남알데히드 대신 사용된다
1,1-비스[4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)
페닐
]-2-
페닐부탄
-1,4-
디올
1-(4-
클로로페닐
)-2-
페닐
-1-[4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)
페닐
]-부탄-1,4-디올
1-(4- 클로로페닐 )-[4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥소란 -4- 닐메톡시 )- 페닐 ]-2- 페닐부탄 -1,4-디올
1,2-
디페닐
-1-[3-(
테트라하이드로피라닐녹시
)
페닐
]-부탄-1,4-
디올
이것은 페닐-[3-(테트라하이드로피라닐녹시)페닐]메타논과 시남알데히드로부터 시작하여 제조된다. 혼합물은 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용된다.
c) 1,1,2- 트리아릴부탄 -1,4- 디올 유도체의 디하이드레이션
4-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-4-(4-
플로로페닐
)-3-
페닐부
-3-텐-1-올
1-[4-(2-N,N-디메틸아미노에톡시)페닐]-1-(4-플로로페닐)-2-페닐부탄-1,4-디올(8.46g, 0.02몰)이 아세트엔하이드라이드 80㎖ 내에서 3시간 동안 환류된다. 혼합물은 60℃로 냉각되고, 아세틸클로라이드(7.85g, 0.1몰)이 투입된다. 혼합물은 80∼90℃에서 4시간 동안 교반된다. 용매는 증발된다. 80% 수성메탄올에서 소듐하이드록사이드 5%를 함유하는 용액이 투입되고, 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반된다. 메탄올은 증발된다. 물이 투입되고, 생성물은 에틸아세테이트로 추출된다. 유기층은 물로 세척되고, 건조되고 증발된다. 잔류물(9.5g)은 생성물의 E- 및 Z-이 성체의 혼합물이다. 이성체는 플래시 크로마토그래피(용리액: 톨루엔:트리에틸아민 9:1)에 의해서 분리된다.
동일한 방법을 이용하여 다음 화합물들이 제조된다:
4-(4-
클로로페닐
)-4-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-3-
페닐부
-3-텐-1-올
4-[4-(2-
벤조일녹시에톡시
)
페닐
]-4-(4-
플로로페닐
)-3-
페닐부
-3-텐-1-올
4-[4-(2-
벤조일녹시에톡시
)
페닐
]-3,4-
비스
(4-
클로로페닐
)-부-3-텐-1-올
3,4-
비스
(4-
클로로페닐
)-4-[4-(2-
하이드록시에톡시
)
페닐
]부-3-텐-1-올
이것은 1-[4-(2-벤질녹시에톡시)페닐]-1,2-비스(4-클로로페닐)부탄-1,4-디올의 디하이드레이션 반응의 부산물로 생성된다.
3,4-
비스
(4-
클로로페닐
)-4-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]부-3-텐-1-올
4,4-
비스
(4-
하이드록시페닐
)-3-
페닐부
-3-텐-1-올
보호하는 테트라하이드로피라닐(THP) 기가 디하이드레이션 반응에서 제거된다.
4-(4-
클로로페닐
)-4-(4-
하이드록시페닐
)-3-
페닐부
-3-텐-1-올
보호하는 THP 기가 디하이드레이션반응에서 제거된다.
4-(4-
클로로페닐
)-4-[4-(2,3-
디하이드록시프로필록시
)
페닐
]-3-
페닐부
-3-텐-1-올
2,2-디메틸-[1,3]디옥소란 고리가 반응에서 깨어진다.
3-(4-하이드록시-1,2-
디페닐부
-1-
테닐
)페놀
보호하는 THP-기가 디하이드레이션 반응에서 제거된다.
d) 3,3,4- 트리아릴부 -3-텐-1-올의 클로린으로의 전환
시오닐
클로라이드에 의해서
(E)-(2-{4-[4-
클로로
-1-(4-
플로로페닐
)-2-
페닐부
-1-
테닐
]
페녹시
}
에틸디메틸아민
(
No
.1)
(E)-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-4-(4-플로로페닐)-3-페닐부-3-텐-1-올(0.8g, 2mmol)이 톨루엔(30㎖)에 용해되고, 시오닐클로라이드(0.7g, 6mmol)가 투입된다. 혼합물은 한 시간 동안 환류된다. 톨루엔은 부분적으로 증발된다. 결정화된 생성물의 하이드로클로라이드염은 걸러지고, 침전물은 톨루엔으로 세척된다. 수 율은 0.79g, 86%이다.
동일한 방법을 이용하여 다음 화합물들이 제조된다:
(Z)-(2-{4-[4-
클로로
-1-(4-
플로로페닐
)-2-
페닐부
-1-
테닐
]
페녹시
}
에틸디메틸아민
(
No
.2)
(E)-(2-{4-[4-
클로로
-1-(4-
클로로페닐
)-2-
페닐부
-1-
테닐
]
페녹시
}에틸)디메틸아민(
No
.3)
(2-{4-[4-
클로로
-1,2-
비스(4-클로로페닐)부
-1-
테닐
]
페녹시
}에틸)디메틸아민(No. 4 및 5)
(E)-1-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-4-
클로로
-1-(4-
플로로페닐
)-2-
페닐부
-1-텐
(E)-1-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-4-
클로로
-1,2-
비스
(4-
클로로페닐
)-부-1-텐
4-
클로로
-1-[4-(2-
클로로에톡시
)
페닐
]-1,2-
비스
(4-
클로로페닐
)-부-1-텐(
No
. 6 및 7)
이것은 3,4-비스(4-클로로페닐)-4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]부-3-텐-1-올로부터 제조된다.
트리페닐포스핀-
카본테트라클로라이드에
의해서
1-(2,2-디메틸-[1,3]
디옥소란
-4-
닐에톡시
)
페닐
-4-
클로로
-1-(4-
클로로페닐
)-2-페닐-부-1-텐
트리페닐포스핀(0.19g, 0.73mmol)이 아세토니트릴(4㎖)에 용해된다. 카본테트라클로라이드(0.237g, 1.3mmol)과 트리에틸아민(0.043g, 0.43mmol)이 용액에 투입되고, 혼합물은 주위 온도에서 30분간 교반된다. 4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-닐메톡시)페닐-4-(4-클로로페닐)-3-페닐-부-3-텐-1-올(0.2g, 0.43mmol, 아세토나이드로서 디올그룹을 보호하는 것에 의해서 4-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,3-디하이드록시프로필녹시)페닐]-3-페닐부-3-엔-1-올로부터 제조됨)이 아세토나이트릴에 용해되고, 반응혼합물에 투입되고, 추가적으로 2시간 동안 교반된다. 그 후 용매는 증발되고, 잔류물은 20㎖의 메탄올-물 용액(8:2)에 용해된다. 용액은 두 번 페트롤늄(petroleum) 에테르(20㎖)로 비등점에서 추출된다. 페트롤늄 에테르 상은 혼합되고, 다시 한번 뜨거운 메탄올-물 용액으로 세척된다. 수율은 0.07g.
e) 보호기의 제거
(E)-2-{4-[4-
클로로
-2-
페닐
]-1-(4-
플로로페닐
)부-1-
테닐
]
페녹시
}에탄올(
No
.8)
(E)-1-[4-(2-벤질녹시에톡시)페닐]-4-클로로-1-(4-플로로페닐)-2-페닐부-1-텐(400mg, 0.8mmol)이 톨루엔에 용해된다. Zn(106mg, 1.6mmol)과 아세틸클로라이드(126mg, 1.6mmol)이 질소분위기 하에서 투입된다. 혼합물은 실온에서 6시간 동안 교반된다. 혼합물은 걸러지고, 용매는 증발된다. 잔류물은 소듐하이드록사이드 5% 를 함유하는 80% 수용액메탄올에 용해된다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되고, 메탄올은 증발된다. 약간의 물이 투입되고, 생성물은 에틸아세테이트로 추출된다. 혼합물은 건조되고, 용매는 증발된다. 생성물은 플래시 크로마토그래피로 정제된다(용리액 톨루엔:메탄올 9:1).
동일한 방법을 이용하여 본 발명에 포함된 하기의 화합물이 제조된다:
(E)-2-{4-[(Z)-4-
클로로
-1,2-
비스(4-클로로페닐)부
-1-
테닐
]
페녹시
}-에탄올(
No
.9)
(E)-3-{4-[(Z)-4-
클로로
-1-(4-
클로로페닐
)-2-
페닐
-부-1-
테닐
]
페녹시
}-프로판-1,2-디올(
No
.10)
1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-닐메톡시)페닐-4-클로로-1-(4-클로로페닐)-2-페닐-부-1-텐(0.5g, 1.0mmol)이 에탄올에 용해되고, 2N 하이드로겐 클로라이드(5㎖)가 용액에 투입된다. 혼합물은 40℃까지 가열되고, 교반이 1시간 동안 지속된다. 이후 에탄올은 증발되고, 생성물은 톨루엔에 추출되고, 이것은 물로 세척되고, 건조되고, 건조체까지 증발된다. 수율은 0.45 g.
실시예 2
a) 4-(1,2- 디아릴 -4- 하이드록시부 -1- 텐닐 )페놀 유도체의 O-알킬화
4,4-비스[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-3-
페닐부
-3-엔-1-올
이것은 4,4-비스(4-하이드록시페닐)-3-페닐부-3-텐-1-올(실시예 1c) 및 벤질 2-브로모에틸 에테르로부터 PTC 반응에 의해서 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 제조된다.
동일한 방법을 이용하여 다음 화합물이 제조된다:
(E)-4-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-4-(4-
클로로페닐
)-3-
페닐
-부-3-텐-1-올
(Z)-4-[3-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-3,4-
디페닐
-부-3-텐-1-올
(Z)-4-[4-(2-
메틸설파닐에톡시
)
페닐
]-3,4-
디페닐
-부-3-텐-1-놀
화합물은 실시예 1a에서 기술된 방법을 이용하여 4-(4-하이드록시페닐)-3,4-디페닐-부-3-텐-1-놀(미국특허 제4,996,225호에서 기술된 제법)과 2-클로로에틸메틸설파이드에서 출발하여 제조된다.
(Z)-4-[4-(3-
벤질녹시프로폭시
)
페닐
]-3,4-
디페닐
-부-3-텐-1-올
이것은 시약으로서 3-브로모프로필 에테르를 이용하는 동일한 방법에 의해서 제조된다.
(E)-4-(4-
클로로페닐
)-3-
페닐
-4-(4-{2-[2-(
테트라하이드로피라닐녹시
)
에톡시
]-
에톡시
}
페닐
)부-3-텐-1-올
NaH(0.09g, 2.69mmol)이 디메틸포름아미드(DMF)(30㎖)와 혼합된다. (E)-4-(4-클로로페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-3-페닐부-3-텐-1-올이 용액에 용해되고, 혼합물이 60℃까지 가열되고, 30분 동안 교반된다. 2-[(2-(테트라하이드로피라닐녹시)에톡시]에틸클로라이드(0.83g, 4.03mmol)이 DMF(5㎖)에 용해되고, 용액에 투입되고 3시간 동안 가열된다. 포화된 암모늄클로라이드 용액(30㎖)과 톨루엔(30㎖)이 냉각된 반응 혼합물에 투입되고, 교반이 10분간 지속된다. 층들이 분리되고, 수용액 층은 톨루엔(30㎖)으로 추출된다. 톨루엔층은 혼합되고, 2N 소듐하이드록시 수용액으로 세척되고, 물로 3회 세척된다. 유기상은 건조되고 건조될 때까지 증발된다. 수율은 1.4g, 99%.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물이 제조된다:
(Z)-3,4-
디페닐
-4-(4-{2-[(2-(
테트라하이드록피라닐녹시
)
에톡시
]-
에톡시
}
페 닐
)부-3-텐-1-올
이것은 4-(4-하이드록시페닐)-3,4-디페닐-부-3-텐-1-올(미국특허 제 4,996,225호에 기술된 것으로 제조) 및 2-[2-(테트라하이드로피라닐녹시)에톡시]에틸클로라이드로부터 출발하여 상기 화합물처럼 제조된다.
4-(4-
플로로페닐
)-3-
페닐
-4-(4-{2-[2-(
테트라하이드록시피라닐녹시
)
에톡시
]에톡시}
페닐
)부-3-텐-1-올
(Z)-4-[4-(2,2-디메틸-[1,3]-
디옥소란
-4-
닐메톡시
)
페닐
]-3,4-
디페닐부
-3-텐-1-올
{4-[1-(4-
클로로페닐
)-4-하이드록시-2-
페닐부
-1-
텐닐
]
페녹시
}
아세틱산
에틸 에스테르
이것은 4-(4-클로로페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-3-페닐부-3-텐-1-올(실시예 1c)과 에틸부로모아세테이트로부터 실시예 1a에서 기술된 절차에 따라 NaH를 염기로 이용하여 제조된다.
b) 하이드로시 그룹의 클로라이드로의 전환
1,1-비스[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-4-
클로로
-2-
페닐
-부-1-텐
하이드록시 그룹의 클로라이드로의 전환이 시올클로라이드를 시약으로 이용하여 실시예 1d에서 기술된 절차에 따라 수행된다.
동일한 방법을 이용하여 하기 화합물이 제조된다:
(E)-1-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-4-
클로로
-1-(4-
클로로페닐
)-2-
페닐
-부-1-텐
(Z)-4-
클로로
-1-[4-(2-
메틸설파닐에톡시
)
페닐
]-1,2-
디페닐
-부-1-텐(
No
.11)
(Z)-1-[3-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-4-
클로로
-1,2-
디페닐
-부-1-텐
(Z)-1-[4-(3-
벤질녹시프로폭시
)
페닐
]-4-
클로로
-1,2-
디페닐
-부-1-텐
{4-[4- 클로로 -1-(4- 클로로페닐 )-2- 페닐부 -1- 텐닐 ] 페녹시 } 아세틱산 에틸에스테르 및 상응하는 산 (No. 12 및 No. 13)
에스테르가 소듐하이드록시 5%를 함유하는 80% 메탄올 수용액에서 상응하는 산으로 수화된다.
(Z)-1,2-
디페닐
-4-
클로로
-4-(4-{2-[2-(
테트라하이드록피라닐녹시
)
에톡시
]-
에톡시
}
페닐
)부-1-텐
하이드록시 그룹의 클로라이드로의 전환이 Ph3P 및 CCl4를 시약으로 이용하 여 실시예 1d에 기술된 절차에 따라서 수행된다.
동일한 방법을 이용하여 하기 화합물이 제조된다:
(Z)-4-[4-(4-
클로로
-1,2-
디페닐
-부-1-
텐닐
)
페녹시메틸
]-2,2-디메틸-[1,3]
디옥소란
(E)-1-(4-{2-[(2-
클로로에톡시
]
에톡시
}
페닐
)-4-
클로로
-1-(4-
클로로
-
페닐
)-2-페닐-부-1-텐(
No
. 14)
테트라하이드피라닐녹시 그룹이 또한 반응에서 클로라이드로 전환된다.
(E)-1-(4-{2-[(2-
클로로에톡시
]
에톡시
}
페닐
)-4-
클로로
-1-(4-
플로로페닐
)-2-페닐-부-1-텐(
No
. 15)
테트라하이트로피라닐녹시 그룹이 또한 클로린으로 반응에서 전환된다.
c) 보호기의 제거
2-(4-{4-
클로로
-1-[4-(2-
하이드록시에톡시
)
페닐
]-2-
페닐
-부-1-
테닐
}-
페녹시
) -1-에탄올(
No
.16)
벤질기가 Zn 및 AcCl을 시약으로 이용하여 실시예 1e에 기재된 방법에 따라 제거된다.
동일한 방법을 이용하여 하기 발명에 포함되는 화합물들이 제조된다:
(E)-2-{4-[4-
클로로
-2-
페닐
-1-(4-
클로로페닐
)부-1-
텐닐
]
페녹시
}에탄올 (
No
.17)
(Z)-2-[3-(4-
클로로
-1,2-
디페닐
-부-1-
텐닐
)
페녹시
]에탄올(
No
.18)
(Z)-2-{2-[4-(4-
클로로
-1,2-
디페닐부
-1-
텐닐
]
페녹시
}에탄올 (
No
.19)
테트라하이드로피라닐 에테르가 실시예 1e에 기술된 방법을 이용하여 H + /EtOH 와 쪼개진다.
동일한 방법을 이용하여 발명에 포함되는 하기 화합물들이 제조된다:
(Z)-3-[4-(4-
클로로
-1,2-
디페닐부
-1-
텐닐
)
페녹시
]프로판-1,2-
디올
(
No
.20)
실시예 3
(Z)-4-[4-(2-
이미다졸
-1-닐-
에톡시
)
페닐
]-3,4-
디페닐
-부-3-텐-1-올
(Z)-4-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-3,4-디페닐부-3-텐-1-올(미국특허 제 4,996,225호에 기술된 제조)(4.97g, 0.0117mol)이 메틸에틸케톤(50㎖)에 용해되고, 포타슘카보네이트(4.8g, 0.035mol)과 이미다졸 소듐 염(2.11g, 0.0234mol)이 용액에 투입된다. 혼합물은 교반되고 5시간 동안 환류된다. 그 후 용액은 걸러지고 건조될 때까지 증발된다. 잔류물은 에틸아세테이트에 용해되고, 2N 소듐하이드록사이드 수용액과 물로 세척되고, 건조되고 완전히 건조될 때까지 증발된다. 잔류물은 톨루엔과 아세토니트릴의 혼합물로부터 재결정화된다.
(Z)-4-[4-(2-
메틸아미노에톡시
)
페닐
]-3,4-
디페닐
-부-3-텐-1-올
(Z)-4-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3,4-디페닐부-3-텐-1-올(미국특허 제 4,996,225호에 기술된 (Z)-4-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-3,4-디페닐부-3-텐-1-올 제조로서 제조됨)(2.0g, 0,0052mol) 및 40% 수용액에서 메틸아민(5㎖, 0.065mol)이 디메틸포름아미드(8㎖)와 혼합된다. 혼합물은 밀봉된 튜브에서 60℃로 8시간 동안 가열된다. 혼합물에 물 60㎖가 투입되고, 에틸아세테이트로 추출된다. 에틸아세테 이트 상은 2N 하이드로겐클로라이드 수용액으로 세척된다. 물상은 2N 소듐하이드록사이드 용액으로 알카린으로 만들어지고, 에틸아세테이트로 추출된다. 에틸아세테이트상은 물로 세척되고, 마그네슘 설페이트로 건조되고, 건조될 때까지 증발된다. 수율은 1.5g.
b) (Z)-4-(4-{2-[(2- 벤질녹시에틸 ) 메틸아미노 ] 에톡시 } 페닐 )-3,4- 디페닐 -부-3-텐-1-올
벤질 2-브로모에틸 에테르를 시약으로 이용하여 실시예 1a의 방법과 같이 동일한 PTC 방법을 이용하여 제조된다.
c) (Z)-1-{2-[4-(4- 클로로 -1,2- 디페닐부 -1- 텐닐 ) 페녹시 ]에틸}-1H-이미다졸( No . 21)
이것은 실시예 1d에 따라서 트리페닐포스핀과 카본테트라클로라이드를 시약으로 이용하여 제조된다. 생성물의 정제는 아세토니트닐을 증발하는 것과 잔류물을 아세틱 메탄올-물(8:2) 용액에 용해하는 것과 트리페닐포핀을 톨루엔(3회, 실온)으로 추출하는 것으로 만들어진다. 메탄올-물-용액은 알카린으로 만들어지고, 생성물은 톨루엔으로 추출되었다. 톨루엔상은 두 번 물로 세척되고, 건조될 때까지 증발된다. 생성물은 에틸아세테이트로부터 HCl-염으로 결정화되었다. 수율은 46%.
(Z)-(2-
벤질녹시에틸
)-{2-[4-(4-
클로로
-1,2-
디페닐
-부-1-
텐닐
)
페녹시에틸
}메틸아민
이것은 실시예 1d에 따라서 시올클로라이드를 시약으로 이용하여 제조된다.
d) (Z)-2-({2-[-4-(4- 클로로 -1,2- 디페닐 -부-1- 텐닐 ) 페녹시 ]에틸} 메틸아미노 )에탄올 ( No .22)
이것은 1e와 같은 방법에 의해서 Zn 및 아세틸클로라이드를 시약으로 이용하여 제조된다.
실시예 4
a) 2-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 메톡시페닐 ) 에탄온
아니솔(13.9g. 0.13mol)이 트리플로로아세틱 엔하이드라이드(16.5㎖, 0.12mol)에서 4-클로로페닐아세틱산(20.0g, 0.12mol)의 교반된 용액에 투입된다. 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반된다. 얼음물이 투입되고, 결정화된 생성물이 신터(sinter)에 모여지고, 물로 세척된다. 생성물은 에탄올로부터 재결정화된다. 수율은 20.4g, 67%이다.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물들이 제조된다:
2-(4-
플로로페닐
)-1-(4-
메톡시페닐
)
에탄온
1-(4-
메톡시페닐
)-2-
페닐
-
에탄온
b) 2-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 하이드록시페닐 ) 에탄온
알루미늄클로라이드(29.8g, 0.223mol)이 적은 분량씩 톨루엔(300㎖)에 2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)에탄온(19.4g, 0.074mol)의 교반된 용액에 투입된다. 혼합물은 60℃까지 가열되고 교반이 2시간 동안 지속된다. 묽은 하이드로클로라이드 산은 냉각된 혼합물에 투입된다. 에틸아세테이트는 생성물을 용해하기 위하여 투입된다. 층들이 분리되고, 수용액상이 에틸아세테이트로 추출된다. 혼련된 유기층들은 건조되고, 용매가 증발된다. 생성물은 톨루엔으로부터 재결정화된다. 수율은 17g, 93%이다.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물들이 제조된다:
2-(4-
플로로페닐
)-1-(4-
하이드록시페닐
)
에탄온
1-(4-
하이드록시페닐
)-2-
페닐에탄온
c) 4- 하이드록시데속시벤조인 유도체의 O-알킬화
PTC
조건에서
2-(4-
클로로페닐
)-1-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]
에탄온
10% 소듐하이드록사이드 수용액이 2-(4-클로로페닐)-1-(4-하이드록시페닐)에탄온(6.0g, 0.024mol), TBABr(0.9g)이 톨루엔(60㎖)에 함유하는 혼합물에 60℃에서 투입된다. 혼합물은 30분 동안 교반된다. N,N-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(3.6g, 0.025mol)에 투입되고 교반이 70∼75℃에서 3시간 동안 지속된다. 층들은 분리되고, 수용액층은 톨루엔으로 추출된다. 혼련된 톨루엔층은 생성물(1.85g, 24%)을 생성하기 위해서 증발된다.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물들이 제조된다:
1-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-2-(4-
플로로페닐
)
에탄온
2-
부탄온에서
K
2
CO
3
를 이용하여
1-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-2-
페닐에탄온
1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐에탄온(17g, 0.08mol)이 2-부탄온(200㎖)에 용해되고, 포타슘카보네이트(33.1g, 0.24mol) 및 2-벤질녹시에틸 브로마이드(25.8g, 0.12mol)이 용액에 투입된다. 혼합물은 교반되고, 3시간 동안 환류된다. 그 후 용액은 여과되고, 여과액은 건조될 때까지 증발된다. 잔류물은 톨루엔에 용해되고, 2N 소듐하이드록사이드 수용액과 물로 세척되고, 건조되고, 건조될 때까지 증발된다. 생성물은 에탄올로부터 결정화된다. 수율은 23.2g, 84%.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물들이 제조된다:
1-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-2-(4-
클로로페닐
)
에탄온
2-(3-
메톡시페닐
)-1-[4-(2-피페리딘-1-
닐에톡시
)
페닐
]
에탄온
1-(4-하이드록시페닐)-2-(3-메톡시페닐)에탄온 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로크로라이드가 출발물질로 사용된다.
2-(2-
메톡시페닐
)-1-[4-(2-피페리딘-1-
닐에톡시
)
페닐
]
에탄온
1-(4-하이드록시페닐)-2-(2-메톡시페닐)에탄온 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로크로라이드가 출발물질로 사용된다.
d) 데속시벤조인 유도체의 C-알킬화
4-
벤질녹시
-2-(4-
클로로페닐
)-1-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]부탄-1-온
톨루엔(70㎖)에 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]에탄온(6.3g, 0.020mol) 및 TBABr(0.5g)를 함유하는 혼합물이 70℃까지 가열되고, 소듐하이드록사이드 48% 수용액(70㎖)이 투입된다. 혼합물은 30분 동안 교반되고, (2- 브로모에톡시메틸)벤젠(5.5g, 0.025mol)이 방울씩 80∼95℃에서 투입된다. 반응 혼합물은 95∼100℃에서 3시간 동안 교반된다. 층들은 분리되고, 수용액층은 톨루엔으로 추출된다. 혼련된 유기층들은 물로 세척되고, 용매들이 증발된다. 잔류 생성물(9.0g)은 다음 반응 단계에서 더 정제없이 사용된다.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물들이 제조된다:
4-
벤질녹시
-1-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-2-(4-
플로로페닐
)부탄-1-온
4-
벤질녹시
-2-(4-
클로로페닐
)-1-(4-
메톡시페닐
)부탄-1-온
1-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-2-
페닐
-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-온
1-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-2-(4-
클로로페닐
)-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-온
1,2-
비스페닐
-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-온
2-(3-
메톡시페닐
)-1-[4-(2-피페리딘-1-
닐에톡시
)
페닐
]-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-온
2-(2-
메톡시페닐
)-1-[4-(2-피페리딘-1-
닐에톡시
)
페닐
]-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-온
e)
데속시벤조인
유도체의
그리나드
반응
4-
벤질녹시
-2-(4-
클로로페닐
)-1-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)-
페닐
]-1-
페닐부탄
-1-올
4-벤질녹시-2-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]부탄-1-온(9.4g, 0.021mol)이 드라이 테트라하이드로퓨란에서 브로모벤젠(13.1g, 0.083mol) 및 Mg의 턴닝(turning)(2.0g, 0.083mol)로부터 제조된 그리나드 시약에 투입된다. 혼합물은 3시간 동안 환류된다. 포화된 암모늄 클로라이드 용액이 냉각된 반응 혼합물에 투입되고, THF 층은 분리되고, 수용액층은 톨루엔으로 추출된다. 혼합된 유기층은 물로 세척되고, 용매는 건조된다. 잔류생성물(10.7g)은 다음 단계에서 더 이상 정제없이 사용된다.
동일한 방법을 이용하여 다음 화합물들이 제조된다:
4-
벤질녹시
-1-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-2-(4-
플로로페닐
)-1-
페닐부탄
-1-올
이것은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
4-
벤질녹시
-2-(4-
클로로페닐
)-1-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-1-(4-
메톡시페닐
)부탄-1-올
이것은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
1-(3-
벤질녹시페닐
)-1-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-2-
페닐
-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-올
이것은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
1-[4-(
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-2-(4-
클로로페닐
)-1-(4-
메톡시페닐
)-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-올
이것은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
2-(3-
메톡시페닐
)-1-
페닐
-1-[4-(2-피페리딘-1-
닐에톡시
)
페닐
]-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-올
이것은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
2-(2-
메톡시페닐
)-1-
페닐
-1-[4-(2-피페리딘-1-
닐에톡시
)
페닐
]-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-올
이것은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
1-[3-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-1,2-
디페닐
-4-(
테트라하이드로피라닐녹 시
)부탄-1-올
이것은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
1-[4-(2-
벤질녹시에틸설페닐
)
페닐
]-1,2-
디페닐
-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-올
이것은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
1-[4-(2-
디메틸아미노에틸설페닐
)
페닐
]-1,2-
디페닐
-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-올
이것은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
f)
트리아릴부탄디올
유도체의
디하이드레이션
(2-{4-[4-
벤질녹시
-2-(4-
클로로페닐
)-1-
페닐부
-1-
텐닐
]-
페녹시
}에틸)디메틸아민
4-벤질녹시-2-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-1-페닐부탄-1-온(10.7g)이 메탄올(70㎖)에 용해되고, 농축된 하이드로클로릭 산이 산성 용액을 만들기 위해서 투입된다. 혼합물은 4.5시간 동안 실온에서, 이후 50℃에서 1시간 동안 교반된다. 용매는 증발되고, 생성물은 플래시 크로마토그래피(용리액 톨루엔:트리에틸아민 24:1)로 정제된다. 수율은 E- 및 Z-이성체(1:2)의 혼합물로서 5.6g이다.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물들이 제조된다:
(2-{4-[4-
벤질녹시
-2-(4-
플로로페닐
)-1-
페닐부
-1-
텐닐
]
페녹시
}에틸)디메틸아민
(2-{4-[4-
벤질녹시
-2-(4-
클로로페닐
)-1-(4-
메톡시페닐
)부-1-
텐닐
]-
페녹시
}에틸)디메틸아민
4-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-3-(4-
클로로페닐
)-4-(4-
메톡시페닐
)부-3-텐-1-올
이것은 실시예 1c의 절차에 따라서 제조된다. Z- 및 E-이성체들은 플레쉬 크로마토그래피에 의해서 분리되고, 용리액 톨루엔:메탄올 99:1.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물들이 제조된다:
3-(3-
메톡시페닐
)-4-
페닐
-4-[4-(2-피페리딘-1-
닐에톡시
)
페닐
]부-3-텐-1-올
3-(2-
메톡시페닐
)-4-
페닐
-4-[4-(2-피페리딘-1-
닐에톡시
)
페닐
]부-3-텐-1-올
(E)-4-(3-
벤질녹시페닐
)-4-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-3-
페닐
-부-3-텐-1-올
(Z)-4-[4-(2-
벤질녹시에틸설페닐
)
페닐
]-3,4-
디페닐
-부-3-텐-1-올
(Z)-4-[4-(2-
디메틸아미노에틸설페닐
)
페닐
]-3,4-
디페닐
-부-3-텐-1-올
MS: EI, m/e 403(M+, 1%), 332(1%), 72(12%), 58(100%)
g)보호하는 벤질기 제거
3-(4-
클로로페닐
)-4-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-4-
페닐부
-3-텐-1-올
(2-{4-[4-벤질녹시-2-(4-클로로페닐)-1-페닐부-1-텐닐]페녹시}에틸)디메틸아민(1.1g, 2.1mmol)이 톨루엔에 용해되고, Zn 파우더(0.4g, 6.1mmol)및 아세틸클로라이드(0.6g, 7.6mmol)이 투입되고, 혼합물이 40℃에서 3시간 동안 교반된다. 추가적인 Zn(0.5g) 및 아세틸클로라이드(0.6g)가 투입되고, 교반이 5시간 동안 더 진행된다. 에틸아세테이트가 투입되고, 침전물이 여과된다. 용매는 증발되고, 잔류물은 메탄올에 용해된다. 생성물의 아세테이트에스테르는 48% 소듐하이드록사이드와 알카린 혼합물을 만들고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 가수분해된다. 메탄올은 증발되고, 잔류물은 톨루엔에 용해되고, 물로 세척된다. 톨루엔은 증발되고, 생성물의 이성체는 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 분리된다. Z-이성체의 수율은 0.25g이고 E-이성체의 수율은 0.15g이다.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물들이 제조된다:
4-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-3-(4-
플로로페닐
)-4-
페닐부
-3-텐-1-올
3-(4-
클로로페닐
)-4-[4-(2-
디메틸아미노에톡시
)
페닐
]-4-(4-
메톡시페닐
)부-3-텐-1-올
h)
하이드록실기의
클로린으로의
전환
(Z)-(2-{4-[4-
클로로
-2-(4-
클로로페닐
)-1-
페닐부
-1-
텐닐
]-
페녹시
}에틸)디메틸아민(
No
.23)
(Z)-3-(4-클로로페닐)-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-4-페닐부-3-텐-1-올(0.22g, 0.5mmol)이 톨루엔에 용해된다. 시올클로라이드(0.2g, 1.7mmol)가 투입되고, 혼합물이 45분 동안 환류된다. 톨루엔은 부분적으로 증발되고, 침전된 생성물의 하이드로클로라이드염이 여과된다. 수율은 0.2g이다.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물들이 제조된다:
(E)-(2-{4-[4-
클로로
-2-(4-
클로로페닐
)-1-
페닐부
-1-
텐닐
]
페녹시
}에틸)디메틸아민(
No
.24)
(Z)-(2-{4-[4-
클로로
-2-(4-
플로로페닐
)-1-
페닐부
-1-
텐닐
]
페녹시
}에틸)디메틸아민(
No
.25)
2-{4-[4-
클로로
-2-(4-
클로로페닐
)-1-(4-
메톡시페닐
)부-1-
텐닐
]
페녹시
}에틸)디메틸아민(
No
.26, 27)
1-(2-{4-[4-
클로로
-2-(3-
메톡시페닐
)-1-
페닐부
-1-
텐닐
]
페녹시
}에틸)피페리딘(
No
.28 및 29)
1-(2-{4-[4-
클로로
-2-(2-
메톡시페닐
)-1-
페닐부
-1-
텐닐
]
페녹시
}에틸)피페리딘(
No
.30 및 31)
(Z)-1-[4-(2-
벤질녹시에틸설페닐
)
페닐
]-1,2-
디페닐
-4-
클로로
-부-1-텐
(Z)-1-[4-(2-
디메틸아미노에틸설페닐
)
페닐
]-1,2-
디페닐
-4-
클로로
-부-1-텐(
No
.32)
1-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-4-
클로로
-2-(4-
클로로페닐
)-1-(4-
메톡시페닐
)-부-1-텐
(E)-1-(3-
벤질녹시페닐
)-1-[4-(2-
벤질녹시에톡시
)
페닐
]-4-
클로로
-3-
페닐
-부-1-텐
화합물이 실시예 1d에 기술된 방법에서 Ph3P 및 CCl4를 시약으로 이용하여 제조된다.
(Z)-{2-[3-(4-
클로로
-1,2-
디페닐부
-1-
텐닐
)
페녹시
]에틸}디메틸아민(
No
.33)
1-[3-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디페닐-4-(테트라하이드로피라닐록시)부탄-1-올(0.93g, 1,9mmol)이 톨루엔(10㎖)에 용해된다. 트리에틸아민(1.9mmol)이 용액에 투입되고 혼합물은 -10℃까지 냉각된다. 시올클로라이드(5.8mmol)이 혼합물에 -10∼±0℃ 사이에서 투입된다. 혼합물은 1시간 동안 0∼5℃에서 교반되었고, 80℃까지 데워졌고, 이러한 온도에서 3시간 동안 교반되었다. 용매는 증발되었고, 잔류물은 톨루엔에 용해되고, 2N NaOH와 물로 세척되었다. Z-이성체 생성물은 에틸아세테이트로부터 HCl염으로 결정화된다. 수율은 0.15g.
i)보호기의 제거
(E)-3-{4-
클로로
-1-[4-(2-
하이드록시에톡시
)
페닐
]-2-
페닐
-부-1-
텐닐
}-페놀(
No
.34)
(E)-4-(3-벤질녹시페닐)-4-[4-(2-벤질녹시에톡시)페닐]-4-클로로-3-페닐-부-1-텐(1.95g, 3.39mmol)이 트리에틸아민(3.4mmol) 및 탄소(0.195g) 상에 10% 팔라듐을 촉매로서 함유하는 에탄올-에틸아세테이트(5㎖:20㎖)에서 수소화된다. 촉매는 여과되고 용매는 증발된다. 생성물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제되고 톨루엔-메탄올(9:1)로부터 결정화된다. 수율은 0.23g.
동일한 방법을 이용하여 하기의 본 발명에 포함되는 화합물들이 제조된다:
(Z)-3-[4-(4-
클로로
-1,2-
디페닐부
-1-
텐닐
)
페녹시
]프로판-1-온(
No
.35)
(Z)-2-[4-(4-
클로로
-1,2-
디페닐
-부-1-
텐닐
)-
페닐설페닐
]에탄올(
No
.36)
이것은 실시예 2g의 절차에 따라서 제조된다.
동일한 방법을 이용하여 하기의 본 발명에 포함되는 화합물들이 제조된다:
(Z)-2-{4-[4-
클로로
-2-(4-
클로로페닐
)-1-(4-
메톡시페닐
)부-1-
텐닐
]
페녹시
}에탄올(
No
.37)
실시예 5
a) 1-[4-(2- 클로로에톡시 ) 페닐 ]-2-(2- 클로로페닐 ) 에탄온
1-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-(2-클로로페닐)에탄온이 2-클로로에톡시벤젠 및 2-클로로페닐아세트산을 출발물질로 하여 실시예 4a에서 기재된 방법에 따라서 제조된다.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물들이 제조된다:
1-[4-(2-
클로로에톡시
)
페닐
]-2-
페닐에탄온
b) 2-(2- 클로로페닐 )-1-[4-(2- 피페리딘닐에톡시 ) 페닐 ] 에탄온
80% 아세톤 수용액(50㎖)에서 1-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-(2-클로로페닐)에탄온(4g, 13mmol)및 피페리딘(5.8g, 68mmol) 혼합물이 12시간 동안 환류된다. 피페리딘 0.3g의 추가분이 4시간 간격으로 3번 혼합물에 투입된다. 용매는 증발된다. 디에틸 에테르가 투입되고, 침전된 피페리딘 하이드로클로라이드가 여과된다. 디에틸 에테르는 증발되고, 잔류 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(용리액 톨루엔:트리에틸아민 9:1)로 정제된다. 수율은 4.1 g 89 % 이다.
1-[4-(2-
이미다졸
-1-닐-
에톡시
)
페닐
]-2-
페닐에탄온
이것은 1-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-페닐에탄온 및 이미다졸로부터 DMF에서 소듐하이드라이드를 염기로 이용해서 실시예 1a에 기술된 절차에 따라서 제조된다.
c) 2-(2- 클로로페닐 -1-[4-(2- 피페리딘닐에톡시 ) 페닐 ]-4-( 테트라하이드로피라닐녹시 )부탄-1-온
2-(2-클로로페닐-1-[4-(2-피페리딘에톡시)페닐]-4-(테트라하이드로피라닐녹시)부탄-1-온이 2-(2-클로로페닐)-1-[4-(2-피페리딘닐에톡시)페닐]-에탄온(1.5g, 4.2mmol)및 2-테트라하이드로피라닐녹시-1-요오드에탄(1.3g, 5.1mmol)을 출발물질로 하여 PTC 반응에 의해서 실시예 4d에 기술된 방법에 따라서 제조된다. 생성 물(1.6g)은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
동일한 방법을 이용하여 하기의 화합물들이 제조된다:
1-[4-(2-
이미다졸
-1-닐-
에톡시
)
페닐
]-2-
페닐
-4-(
테트라하이드로피라닐녹시
)부탄-1-온
d) 2-(2- 클로로페닐 -1- 페닐 -1-[4-(2- 피페리딘닐에톡시 ) 페닐 ]-4-( 테트라하이드로피라닐녹시 )부탄-1-올
이것은 실시예 4e에 기술된 절차에 따라서 제조된다. 생성물은 하기의 반응단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
동일한 방법에 의해서 하기의 화합물들이 제조된다:
1-[4-(2-
이미다졸
-1-닐-
에톡시
)
페닐
]-2-
페닐
-4-(
테트라하이드로
-
피라닐녹시
)-1-[3-(테
트라하
이드로-
피라닐녹시
)
페닐
]-부탄-1-올
화합물은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
e) 1-(2-{4-[-(2- 클로로페닐 )-4- 페닐 -4-[4-(2-피페리딘-1- 닐에톡시 )- 페닐 ]부-3-텐-1-올
2-(2-클로로페닐-1-페닐-1-[4-(2-피페리딘닐에톡시)페닐]-4-(테트라하이드로 피라닐녹시)부탄-1-올이 실시예 1c에 기술된 절차에 따라서 디하이드레이트 된다. Z-이성체 생성물은 플래쉬크로라토그라피로 정제된다(용리액 톨루엔-트리에틸아민 13:1)
동일한 방법을 이용하여 하기 화합물이 제조된다:
3-{4-하이드록시-1-[4-(2-
이미다졸
-1-닐-
에톡시
)
페닐
]-2-
페닐
-부-1-
텐닐
}페놀
f) (Z)-1-(2-{4-[4- 클로로 -2-(2- 클로로페닐 )-1- 페닐부 -1- 텐닐 ] 페녹시 }에틸)피레리딘( No . 38 )
이것은 실시예 1 d에 기술된 절차에 따라서 제조된다.
동일한 방법을 이용하여 발명에 포함되는 다음 화합물들이 제조된다.
3-{4-
클로로
-1-[4-(2-
이미다졸
-1-닐-
에톡시
)
페닐
]-2-
페닐
-부-1-
텐닐
}-페놀(
N o
.39,
No
.40)
실시예 6
a) (4-아미노- 페닐 ) 페닐 - 메탄온
4-니트로벤조페논(5.0g, 0.022mol)이 에탄올-디클로로메탄(40㎖:30㎖)에 용해되고, 실온에서 탄소(0.5g) 상에 10% 팔라듐을 촉매로 수소화된다. 촉매는 여과되고, 여과액은 건조될 때까지 증발된다. 생성물은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다. 수율은 5.2g.
b) McMurry 반응
4-(4-
클로로
-1,2-
디페닐
-부-1-
텐닐
)
페닐아민
아연(10.0g, 0.154mol) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(120㎖)가 반응용기에 투입되어 -10℃까지 냉각된다. 혼합물에는 티탄 테트라클로라이드(14.0g, 0.076mol)가 약 -10℃에서 방울씩 투입된다. 투입이 끝난 후 혼합물은 2시간 동안 환류된다. 이후 40℃로 냉각되고, (4-아미노-페닐)페닐-메탄온(5.1g, 0.0258mol) 및 3-클로로프로피오페논(4.36g, 0.0258mol)이 THF (50㎖)에 용해되어 혼합물에 투입된다. 환 류가 추가로 3.5시간 동안 이루어진다. 냉각된 반응 혼합물은 포타슘카보네이트 수용액에 부어지고(14 g K2CO3 +140㎖ 물) 밤새 정치된다. 혼합물은 여과되고, 침전물은 THF로 3회 세척된다. 여과액은 건조될 때까지 증발된다. 잔류물은 에틸아세테이트에 용해되고, 물로 세척된다. 수율은 유일한 이성체인 9.6g Z-이성체이다.
동일한 방법을 이용하여 발명에 포함되는 하기 화합물들이 제조된다.
N-[4-(4- 클로로 -1,2- 디페닐 -부-1- 텐닐 )- 페닐 ]- N' , N' -디메틸에탄-1,2-디아민( No .47)
[4-(2-디메틸아미노에틸아미노)페닐]페닐메탄온(미국특허 제5,693,674호에서 기술된 제조) 및 3-클로로프로피오페논으로부터 출발.
c) (Z)-[4-(4- 클로로 -1,2- 디페닐 -부-1- 텐닐 )페닐아미노] 아세틱산에틸에스테르
(Z)-4-(4-클로로-1,2-디페닐-부-1-텐닐)페닐아민(2.0g, 5.99mmol), 에탄올(30㎖), 에틸브로모아세테이트(2.5g, 15mmol)및 소듐아세테이트(2.4g, 17.9mmol)이 반응용기에 투입되고, 3시간 동안 환류된다. 이후 용매는 증발되고, 잔류물은 물과 에틸아세테이트에 용해된다. 에틸아세테이트 상은 건조되고, 완전건조될 때까지 증발된다. 수율은 2.9g.
d) (Z)-2-[4-(4- 클로로 -1,2- 디페닐 -부-1- 텐닐 )페닐아미노]에탄올( No .41)
(Z)-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-부-1-텐닐)페닐아미노]아세틱산에틸에스테르(2.9g, 6.9mmol)이 테트라하이드로퓨란에 용해되고 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.34g, 8.97mmol)이 15분 동안 적은 분량으로 투입된다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반된다. 이 후 용매는 건조될 때까지 증발되고, 잔류물은 에틸아세테이트에 용해되고,물로 세척된다. 에틸아세테이트 상은 건조될 때까지 증발되고, 생성물은 플래쉬크로마토그래피로 톨루엔:메탄올:트리레틸아민 용액(10:0.3:0.3)을 용리액으로 이용하여 정제된다. 수율은 0.47g.
실시예 7
a) 4-{2-[4-(2- 벤질녹시에톡시 ) 페닐 ]-1-(2- 클로로에틸 )-2- 페닐비닐 }페놀
이것은 실시예 6b의 방법에 따라서 [(4-벤질녹시에톡시)페닐]페닐메탄온 및 3-클로로-1-(4-하이드록시페닐)프로판-1-온을 출발물질로 하여 제조된다. 생성물은 Z- 및 E-이성체의 혼합물이다.
b) 4-{1-(2- 클로로에틸 )-2-[4-(2- 하이드록시에톡시 ) 페닐 ]-2-페닐비닐}페 놀( No . 42 및 43)
이것은 실시예 1e의 절차에 따라서 제조된다. 이성체들은 플래쉬 크로마토그래피(용리액 디클로로메탄-메탄올-트리에틸아민 98:2:1)에 의해서 정제된다.
실시예 8
{2-[4-(4-
클로로
-1,2-
디페닐부
-1-
텐닐
)
페녹시
]에틸}
메틸프로피
-2-닐아민(
No
.44)
이것은 Z-4-클로로-1,2-디페닐-1[4-[2-(N-메틸아미노)에톡시]-페닐]-1-부텐(미국특허 제5,491,173호에 기재된 제조)으로부터 출발하여 제조된다.
실시예 9
a) (Z)-[4-(4-하이드록시-1,2- 디페닐 -부-1- 텐닐 ) 페닐록시 ] 아세틱산에틸에스테르
이것은 (Z)-(4-하이드록시-1,2-디페닐부-1-텐닐)페놀(미국특허 제4,996,225 호에 기술된 제조) 및 에틸브로모아세테이트로부터 실시예 1a의 절차에 따라서 NaH 를 염기로 이용하여 제조된다.
(Z)-2-[4-(4-하이드록시-1,2-
디페닐
-부-1-
텐닐
)
페녹시
]
부티릭산에틸에스테르
이것은 에틸 2-브로모부티레이트를 알킬화제로 이용하여 동일한 절차에 따라 제조된다.
b) (Z)-[4-(4- 클로로 -1,2- 디페닐 -부-1- 텐닐 ] 페녹시 ) 아세틱산에틸에스테르
이것은 Ph3P 및 CCl4를 시약으로 이용하여 실시예 1d에 기술된 절차에 따라서 제조된다.
동일한 방법을 이용하여 다음 화합물들이 제조된다.
(Z)-2-[4-(4-
클로로
-1,2-
디페닐부
-1-
텐닐
)
페녹시
]
부티르산에틸에스테르
c) (Z)-3-[4-(4- 클로로 -1,2- 디페닐부 -1- 텐닐 ) 페녹시메틸 ]펜탄-3-올( No .45)
그리나드 시약은 Mg 턴닝(0.29g, 12mmol) 및 브로모에탄(1.25g, 12mmol)으로부터 테트라하이드로퓨란(4㎖)에서 제조된다. 테트라하이드로퓨란(11㎖) 안에 있는 (Z)-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부-1-텐닐]페녹시)아세틱산에틸에스테르(1.0g, 23mmol, 실시예 9b로부터)가 실온에서 투입되고, 반응 혼합물은 2시간 동안 환류된다. 포화된 암모늄 클로라이드가 투입되고, 테트라하이드로퓨란이 증발된다. 생성물은 에틸아세테이트로 추출된다. 유기층은 건조되고, 완전 건조될 때까지 증발된다. 수율은 1.0g.
실시예 10
(Z)-2-[4-(4-
클로로
-1,2-
디페닐부
-1-
텐닐
)
페녹시
]부탄-1-올(
No
.46)
(Z)-2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부-1-텐닐)페녹시]부티르산에틸에스테르(0.98g, 2.2mmol)가 리튬알루미늄하이드라이드(0.041g, 1.1mmol)에 의해서 환원된다. 얼음물이 투입되고, 테트라하이드로퓨란이 증발된다. 생성물은 에틸아세테이트로 추출되고, 건조되고, 용매는 증발된다. 수율은 0.55g.
실시예 11
E-3-(4-
클로로
-1-{4-[2-(2-
하이드록시에톡시
)
에톡시
]
페닐
}-2-
페닐부
-1-
텐닐
)페놀
a) 1-{4-[2-(2- 벤질녹시에톡시 ) 에톡시 ] 페닐 }-2- 페닐에탄온
이것은 실시예 4c에 따라서 1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐에탄온(실시예 4a∼b에 따라서 제조)(10.0g, 47.1mmol) 및 2-(2-벤질녹시에톡시)에틸클로라이드(11.0g, 51.8mmol)로부터 출발하여 제조된다. 생성물은 세 번 따듯한 헵탄으로 부산물을 제거하기 위해서 적정된다. 수율은 9.6g, 52%이다.
b) 1-{4-[2-(2- 벤질녹시에톡시 ) 에톡시 ] 페닐 }-2- 페닐 -4-( 테트라하이드로퓨란 -2-닐 녹 시)부탄-1-온
이것은 실시예 4d에 기재된 방법을 이용하여 1-{4-[2-(2-벤질녹시에톡시)에톡시]페닐}-2-페닐에탄온(8.4g, 21.5mmol) 및 2-(테트라하이드로퓨란-2-닐녹시)에틸 요오다이드(6.6g, 25.8mmol)로부터 출발하여 제조된다. 생성물(11.7g)은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
c) 1-{4-[2-(2- 벤질녹시에톡시 ) 에톡시 ] 페닐 }-2- 페닐 -4-( 테트라하이드로퓨란 -2-닐 녹 시)-1-[3-( 테트라하이드로퓨란 -2- 닐녹시 ) 페닐 ]부탄-1-올
이것은 실시예 4e에 기재된 방법을 이용하여 1-{4-[2-(2-벤질녹시에톡시)에톡시]페닐}-2-페닐-4-(테트라하이드로퓨란-2-닐녹시)부탄-1-온(10.0g, 19.2mmol) 및 3-(테트라하이드로퓨란-2-닐녹시)페닐브로마이드(9.8g, 38mmol)로부터 제조된다. 생성물은 플레쉬 크로마토그래피로 톨루엔-메탄올(50:1)을 용리액으로 하여 정제된다. 수율은 5.7g, 43%.
d) Z,E-3-(1-{4-[2-(2- 벤질녹시에톡시 ) 에톡시 ] 페닐 }-4-하이드록시-2- 페닐부 -1-텐닐)페놀
이것은 1-{4-[2-(2-벤질녹시에톡시)에톡시]페닐}-2-페닐-4-(테트라하이드로퓨란-2-닐녹시)-1-[3-(테트라하이드로퓨란-2-닐녹시)페닐]부탄-1-올(5.7g, 8.2 mmol)로부터 톨루엔이 아세틱엔하이드라이드(30㎖) 대신에 사용되고 트리에틸아민(0.91g, 0.9mmol)이 투입되는 것을 제외하고는 실시예 1c에서 기술된 방법을 이용하여 제조된다. 생성물(3.8g)은 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다.
e) Z,E-3-(1-{4-[2-(2- 벤질녹시에톡시 ) 에톡시 ] 페닐 }-4- 클로로 -2- 페닐부 -1- 텐닐 )페놀
이것은 Z,E-3-(1-{4-[2-(2-벤질녹시에톡시)에톡시]페닐}-4-하이드록시-2-페닐부-1-텐닐)페놀(3.8g, 7.4mmol)로부터 트리에틸아민(1.64g, 16.2mmol)이 반응 혼합물에 투입된다는 것을 제외하고는 실시예 4h에 기재된 방법을 이용하여 제조된다. 생성물은 플레쉬 크로마토그래피로 정제된다. 수율은 2.5g.
f)E-3-(4- 클로로 -1-{4-[2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 ] 페닐 }-2- 페닐부 -1- 텐닐 )페놀
Z,E-3-(1-{4-[2-(2-벤질녹시에톡시)에톡시]페닐}-4-클로로-2-페닐부-1-텐닐)페놀(2.0g, 3.78mol)이 에틸아세테이트(30㎖)에 용해된다. Zn(0.062g, 0.95mmol) 및 아세틸클로라이드(0.74g, 9.5mmol)이 질소분위기 하에서 투입된다. 혼합물은 50℃에서 3시간 동안 교반된다. 혼합물은 여과되고, 용매는 증발된다. 잔류물은 3% 소듐하이드록사이드를 함유하는 80% 메탄올 수용액에 용해된다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되고, 메탄올은 증발된다. 물(5㎖)이 투입되고, 생성물은 에틸아세테이트(10㎖)로 추출된다. 혼합물은 건조되고 용매는 증발된다. 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(용리액 톨루엔:메탄올 9:1)로 먼저 정제되고, 다음 톨루엔으로부터 결정화되고, 톨루엔-아세톤으로부터 재결정화된다. 수율은 0.15g.
참고문헌
Claims (4)
- 하기 식 (Ⅰ)의 화합물 및 이것의 비독성 약학적 허용 염 및 에스테르 및 이들의 혼합물:
여기서 R1은 H, 할로겐, OCH3 또는 OH이고;R2는a) -O-(CH2)nCH2-OH (여기서 n은 1 내지 4의 정수); 또는b) 카르복시메톡시이고; 및R3은 H, 할로겐, OH 또는 -OCH3이고;단, R2가 페놀의 4-위치에서 -O-CH2CH2-OH 또는 -O-CH2COOH인 경우, R1 및 R3는 H 또는 OH일 수 없다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:2-{4-[4-클로로-2-페닐-1-(4-플로로페닐)부-1-테닐]페녹시}에탄올,2-{4-[4-클로로-2-페닐-1-(4-클로로페닐)부-1-테닐]페녹시}에탄올,3-{4-클로로-1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-2-페닐-부-1-테닐}-페놀,4-{1-(2-클로로에틸)-2-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-2-페닐비닐}페놀,2-{4-[4-클로로-1,2-비스(4-클로로페닐)부-1-테닐]페녹시}에탄올,2-{4-[4-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)부-1-테닐]페녹시}에탄올,2-[3-(4-클로로-1,2-디페닐-부-1-테닐)페녹시]에탄올,3-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부-1-테닐)페녹시]프로판-1-올, 및3-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부-1-테닐)페녹시메틸]펜탄-3-올.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 {4-[4-클로로-1-(4-클로로페닐)-2-페닐부-1-테닐]페녹시}아세트산인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 조직 특이 에스트로겐 효과, 조직 특이 항에스트로겐 효과, 또는 조직 특이 에스트로겐 및 항에스트로겐 효과를 나타내는 유효량의 제1항에 따른 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 화합물 또는 그것의 비독성 약학적 허용 염; 및 약학적 허용 캐리어;를 포함하는 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16582899P | 1999-11-16 | 1999-11-16 | |
| US60/165,828 | 1999-11-16 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027006302A Division KR100877487B1 (ko) | 1999-11-16 | 2000-11-01 | 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자로서의 트리페닐알켄유도체들 및 이들의 이용 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080015924A true KR20080015924A (ko) | 2008-02-20 |
Family
ID=22600649
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027006302A KR100877487B1 (ko) | 1999-11-16 | 2000-11-01 | 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자로서의 트리페닐알켄유도체들 및 이들의 이용 |
| KR1020087000375A KR20080015924A (ko) | 1999-11-16 | 2000-11-01 | 트리페닐알켄 유도체 및 그것의 선택적 에스트로겐 수용체조절자로서의 용도 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027006302A KR100877487B1 (ko) | 1999-11-16 | 2000-11-01 | 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자로서의 트리페닐알켄유도체들 및 이들의 이용 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6576645B1 (ko) |
| EP (1) | EP1235776B1 (ko) |
| JP (1) | JP4202647B2 (ko) |
| KR (2) | KR100877487B1 (ko) |
| CN (2) | CN100441556C (ko) |
| AT (1) | ATE317378T1 (ko) |
| AU (1) | AU778296B2 (ko) |
| BG (1) | BG65853B1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0014901B8 (ko) |
| CA (1) | CA2390116C (ko) |
| CZ (1) | CZ304738B6 (ko) |
| DE (1) | DE60025938T2 (ko) |
| DK (1) | DK1235776T3 (ko) |
| EE (1) | EE05126B1 (ko) |
| ES (1) | ES2253268T3 (ko) |
| HK (1) | HK1051850A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20020223C1 (ko) |
| HU (1) | HU228512B1 (ko) |
| IL (2) | IL148198A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA02002154A (ko) |
| NO (2) | NO328010B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ518542A (ko) |
| PL (1) | PL201512B1 (ko) |
| PT (1) | PT1235776E (ko) |
| RU (1) | RU2247715C2 (ko) |
| SK (1) | SK287752B6 (ko) |
| TW (1) | TW593256B (ko) |
| UA (1) | UA76409C2 (ko) |
| WO (1) | WO2001036360A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200201433B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019031754A1 (ko) * | 2017-08-10 | 2019-02-14 | 고려대학교 산학협력단 | 당 부가된 오스페미펜, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| FI111710B (fi) | 2001-05-04 | 2003-09-15 | Hormos Medical Oy Ltd | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi |
| US20040248989A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| MXPA06001094A (es) | 2003-07-28 | 2006-04-11 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos quimicos. |
| US7196119B2 (en) | 2003-10-21 | 2007-03-27 | The Regents Of The University Of California | Development of new selective estrogen receptor modulators |
| MX2007002606A (es) * | 2004-09-03 | 2007-05-15 | Hormos Medical Ltd | Uso de un modulador del receptor selectivo a estrogeno para la elaboracion de una preparacion farmaceutica para uso en un metodo para el tratamiento o prevencion de la deficiencia de androgenos. |
| CA2628964A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-09-07 | Hormos Medical Ltd. | Formulations of fispemifene |
| JP2009519225A (ja) * | 2005-11-22 | 2009-05-14 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化学化合物 |
| US20080234199A1 (en) * | 2005-11-22 | 2008-09-25 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical Compounds |
| JP2009516694A (ja) * | 2005-11-22 | 2009-04-23 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
| EP1951043A2 (en) * | 2005-11-22 | 2008-08-06 | SmithKline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| AU2007252991B2 (en) | 2006-05-22 | 2012-08-02 | Hormos Medical Ltd. | Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis |
| WO2008099060A2 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| ES2524002T3 (es) | 2007-02-14 | 2014-12-03 | Forendo Pharma Ltd. | Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico |
| WO2008157335A2 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Quatrx Pharmaceuticals Company | Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene |
| ME00996B (me) | 2007-10-16 | 2012-10-20 | Repros Therapeutics Inc | Trans-klomifen za liječenje metaboličkog sindroma |
| WO2009120999A2 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Use of an endoxifen prodrug for treatment of breast cancer |
| US8318667B2 (en) | 2009-02-25 | 2012-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
| PL2526080T3 (pl) * | 2010-01-19 | 2014-08-29 | Cambrex Karlskoga Ab | Nowe sposoby wytwarzania pochodnych benzofenonu |
| JP2013529237A (ja) * | 2010-05-20 | 2013-07-18 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | トリス（２−ヒドロキシフェニル）メタン誘導体並びにその製造及び使用法 |
| DE102010027016A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Universitätsklinikum Jena | Steroid-Styrylfarbstoff-Konjugate zur Simulation und direkten lichtoptischen Detektion des Verhaltens von Steroiden im lebenden biologischen Gewebe und in Gegenwart von steroidbindenden Proteinen |
| GB2483736B (en) | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| KR101308258B1 (ko) * | 2010-10-15 | 2013-09-13 | 씨제이제일제당 (주) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 |
| CN102584687A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-07-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物 |
| CN105658628A (zh) * | 2011-12-30 | 2016-06-08 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用 |
| CN102532073A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-07-04 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物 |
| CA2865234A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| NZ630124A (en) | 2012-03-20 | 2016-01-29 | Seragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| EP2909163A1 (en) | 2012-10-19 | 2015-08-26 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| JP6174156B2 (ja) * | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| IN2013MU00646A (ko) * | 2013-03-04 | 2015-06-26 | Intas Pharmaceuticals Ltd | |
| US9744177B2 (en) * | 2014-03-10 | 2017-08-29 | Endorecherche, Inc. | Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM |
| MX2017003290A (es) * | 2014-09-16 | 2017-06-21 | Shionogi & Co | Proceso para la preparacion de derivados de trifenilbuteno. |
| CA2971216A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | The Regents Of The University Of California | Methods for immunomodulation of cancer and infectious disease therapy |
| AU2016352592B2 (en) | 2015-11-10 | 2023-04-27 | Paracrine Therapeutics Ab | Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen |
| WO2017159669A1 (ja) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | フェノキシエタノール誘導体の製造方法 |
| CN109563054B (zh) * | 2016-06-27 | 2022-08-05 | 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 | 新型芳基乙烯衍生物以及以该新型芳基乙烯为有效成分的药物组合物 |
| KR101819639B1 (ko) * | 2016-06-27 | 2018-01-17 | 주식회사 케미메디 | 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
| US11325883B2 (en) | 2017-11-22 | 2022-05-10 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Functionalized N,N-dialkylamino phenyl ethers and their method of use |
| CN117050002A (zh) * | 2018-11-21 | 2023-11-14 | 冰洲石生物科技公司 | 具有雌激素受体α降解活性的新型化合物及其用途 |
| CA3161892A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Jie Fan | Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer |
| US11413270B2 (en) | 2020-06-22 | 2022-08-16 | Novmetapharma Co., Ltd. | Method for the treatment of pancreatitis |
| CN116113409A (zh) | 2020-08-04 | 2023-05-12 | 诺麦塔制药有限公司 | 细胞因子释放综合征的治疗方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE637389A (ko) | 1962-09-13 | |||
| GB2042519B (en) * | 1979-01-17 | 1983-03-23 | Biorex Laboratories Ltd | 1,1,2-triphenylethane and -ehylene derivatives |
| US4656187A (en) | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| FI77839C (fi) * | 1982-05-27 | 1989-05-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. |
| FI67538C (fi) * | 1982-05-27 | 1985-04-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten |
| GB2126576B (en) * | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| US5491173A (en) | 1982-06-25 | 1996-02-13 | Orion-Yhtyma Oy | Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use |
| US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| GB2196003A (en) * | 1986-09-11 | 1988-04-20 | Nat Res Dev | Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives |
| US5189212A (en) | 1990-09-07 | 1993-02-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity |
| US5219548A (en) | 1990-10-01 | 1993-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof |
| US6096874A (en) | 1990-10-01 | 2000-08-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity tamoxifen derivatives |
| ATE130293T1 (de) | 1990-10-01 | 1995-12-15 | Univ Texas | Tamoxifenderivate mit hoher affinität und ihre verwendung. |
| US5118667A (en) | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
| US5196435A (en) | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
| GB9207437D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
| US5446203A (en) | 1992-08-25 | 1995-08-29 | New York University | Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes |
| DE4335876A1 (de) | 1993-10-17 | 1995-04-20 | Schering Ag | Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen |
| US5650425A (en) | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
| US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
| US5604248A (en) | 1994-05-05 | 1997-02-18 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs |
| US5470883A (en) | 1994-05-23 | 1995-11-28 | Stromberg; Brent V. | Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate |
| US5441986A (en) | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
| GB9418067D0 (en) * | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US5658931A (en) | 1994-09-20 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds |
| JPH10509962A (ja) | 1994-11-29 | 1998-09-29 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 骨粗鬆症の治療および予防におけるトリアリール−エチレン誘導体の使用方法 |
| US5821254A (en) | 1995-02-17 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer |
| GB9509572D0 (en) * | 1995-05-11 | 1995-07-05 | Cancer Res Campaign Tech | Cancer therapy |
| DE19526146A1 (de) | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Schering Ag | Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| GB9604577D0 (en) | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
| GB9803521D0 (en) * | 1998-02-19 | 1998-04-15 | Orion Yhtymo Oy | New compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| US6465445B1 (en) * | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
-
2000
- 2000-10-20 TW TW089122073A patent/TW593256B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 IL IL14819800A patent/IL148198A0/xx unknown
- 2000-11-01 CZ CZ2002-1623A patent/CZ304738B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 RU RU2002115871/04A patent/RU2247715C2/ru active
- 2000-11-01 BR BRPI0014901A patent/BRPI0014901B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 SK SK671-2002A patent/SK287752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 CN CNB200610084709XA patent/CN100441556C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 MX MXPA02002154A patent/MXPA02002154A/es active IP Right Grant
- 2000-11-01 AT AT00972945T patent/ATE317378T1/de active
- 2000-11-01 PT PT00972945T patent/PT1235776E/pt unknown
- 2000-11-01 CA CA002390116A patent/CA2390116C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 DE DE60025938T patent/DE60025938T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 AU AU11503/01A patent/AU778296B2/en not_active Ceased
- 2000-11-01 PL PL355708A patent/PL201512B1/pl unknown
- 2000-11-01 UA UA2002065002A patent/UA76409C2/uk unknown
- 2000-11-01 KR KR1020027006302A patent/KR100877487B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-01 DK DK00972945T patent/DK1235776T3/da active
- 2000-11-01 ES ES00972945T patent/ES2253268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 KR KR1020087000375A patent/KR20080015924A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-01 EE EEP200200190A patent/EE05126B1/xx unknown
- 2000-11-01 HU HU0204029A patent/HU228512B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 JP JP2001538315A patent/JP4202647B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 EP EP00972945A patent/EP1235776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 CN CNB008156255A patent/CN1263720C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 NZ NZ518542A patent/NZ518542A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 WO PCT/FI2000/000946 patent/WO2001036360A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-15 US US09/712,252 patent/US6576645B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-14 BG BG106413A patent/BG65853B1/bg unknown
- 2002-02-17 IL IL148198A patent/IL148198A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-20 ZA ZA200201433A patent/ZA200201433B/en unknown
- 2002-03-14 HR HR20020223 patent/HRP20020223C1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 NO NO20022317A patent/NO328010B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-08 US US10/408,303 patent/US6875775B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 HK HK03104083A patent/HK1051850A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-20 NO NO20093175A patent/NO332328B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019031754A1 (ko) * | 2017-08-10 | 2019-02-14 | 고려대학교 산학협력단 | 당 부가된 오스페미펜, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080015924A (ko) | 트리페닐알켄 유도체 및 그것의 선택적 에스트로겐 수용체조절자로서의 용도 | |
| FI118755B (fi) | Trifenyylietyleenejä käytettäväksi osteoporoosin ehkäisyyn ja hoitoon | |
| FI116525B (fi) | Estrogeeniagonisteja/antagonisteja, niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia, niiden käyttö ja välituote | |
| JPH10204028A (ja) | １−アリールオキシ−２−アリールナフチル化合物、中間体、組成物及び方法 | |
| KR100312441B1 (ko) | 펜알킬아민 및 이를 포함하는 콜레스테롤 저하제 | |
| DK163144B (da) | Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| JPH1087577A (ja) | ジヒドロナフタレン及びナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法 | |
| DK163182B (da) | Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US20020156301A1 (en) | Triphenylmethane derivatives and use thereof | |
| EP1000925A1 (en) | Triphenylmethane derivatives and use thereof | |
| EP1705169A2 (en) | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators | |
| JPH10109966A (ja) | ジヒドロベンゾフルオレン化合物、中間体、組成物及び方法 | |
| JPH1087578A (ja) | ナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法 | |
| JPH10147559A (ja) | ナフトフルオレン化合物、中間体、組成物、および方法 | |
| JPH04330071A (ja) | トリフェニルエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物 | |
| PT81096B (en) | Process for preparing substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |